JP2017193577A - てんかんの予防または治療に使用するためのフェニルカルバメート化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】てんかんの予防または治療に使用するためのフェニルカルバメート化合物を提供する。
【解決手段】本発明は、フェニルカルバメート化合物、フェニルカルバメート化合物を有効成分として含む、てんかんの予防および/または治療用組成物およびフェニルカルバメート化合物のてんかんの予防および/または治療用途を提供する。
【選択図】図1
【解決手段】本発明は、フェニルカルバメート化合物、フェニルカルバメート化合物を有効成分として含む、てんかんの予防および/または治療用組成物およびフェニルカルバメート化合物のてんかんの予防および/または治療用途を提供する。
【選択図】図1
Description
本発明は、フェニルカルバメート化合物、フェニルカルバメート化合物を有効成分として含む、てんかんの予防および/または治療用薬学的組成物およびフェニルカルバメート化合物のてんかんの予防および/または治療用途を提供する。
てんかんは、慢性的な神経障害で、世界的に約5千万人が影響を受けている広い範囲の疾病であり、これは、世界人口の1%がてんかんに相当し、女性の乳癌や男性の肺癌と同じ程度である。てんかんには多くの形態と原因があることから、てんかんは、一つの疾病単位というよりは、臨床的現象によるものである。
発作のある患者の診断および治療において必須の段階は、起こる発作の類型を決定することである。他のカテゴリーの発作と区分される主な特徴は、発作活動が部分または全身ということである。
臨床および脳電図現象の基本において、てんかんは、4つに細分化される。大発作(grand mal epilepsy)(下位グループ:全身、部分、ジャクソン型)、小発作(petit mal epilepsy)、精神運動または側頭葉てんかん(psychomotor or temporal lobe epilepsy)(下位グループ:逆変またはねずれ運動またはそしゃく(masticatory)現象、記憶喪失を伴う反射的な状態、または幻覚または夢状態の感覚を伴う普通または強直性精神運動)および自発的または間脳発作(顔面紅潮(flushing)、蒼白(pallor)、頻脈(tachycardia)、高血圧、発汗(perspiration)または他の内臓性症状(visceral symptoms)を伴う)。
抗−てんかん薬物の開発のための数多い試みにもかかわらず、てんかんは、依然として、効果において十分でない。そのため、抗−てんかん薬物の開発が必要である。
本発明の一例は、有機化合物、例えば、フェニルカルバメート化合物を提供する。より詳細には、一例は、次の化学式1のフェニルカルバメート化合物、前記化合物のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはエナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物;または前記化合物の薬学的に許容可能な有機酸の塩もしくは無機酸の塩に関するものである。前記化合物は、毒性が非常に低いだけでなく、てんかんの治療に顕著な効果がある。また、化学式1の化合物は、特に、てんかんの治療のための薬物として有用である。
[化学式1]
[化学式1]
式中、
Xは、ハロゲン、例えば、塩素、フッ素、ヨウ素、または臭素基であり、
nは、置換体Xの数を意味するもので、1〜5の整数、例えば、1または2であり、
R1は、C1〜C4の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはブチル基であり、
Aは、水素または
で表されるカルバモイル誘導体であり、
Bは、水素、
で表されるカルバモイル誘導体、トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル(trimethyl silyl(TMS))、トリエチルシリル基(TES)、トリイソプロピルシリル基(TIPS)、t−ブチルジメチルシリル基(TBDMS)、トリアルキルアリールシリル基(前記アルキルおよびアリール基の総数は3:例えば、t−ブチルジフェニルシリル基(TBDPSなど))、またはトリアルキルシリルエーテル基であり、前記アルキル基は、それぞれ独立に、直鎖、分枝鎖もしくは環状のC1〜C4のアルキル基からなる群より選択されてよく、およびアリール基は、それぞれ独立に、C5〜C8のアリール基からなる群より選択されてよいが、好ましくはフェニル基であってよい。
Xは、ハロゲン、例えば、塩素、フッ素、ヨウ素、または臭素基であり、
nは、置換体Xの数を意味するもので、1〜5の整数、例えば、1または2であり、
R1は、C1〜C4の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはブチル基であり、
Aは、水素または
Bは、水素、
AおよびBは、同時にカルバモイル誘導体でなく、
R2およびR3は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、C1〜C4、例えば、C1〜C3の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C3〜C8、例えば、C3〜C7のシクロアルキル基、およびベンジル基からなる群より選択されたものであり、より詳細には、R2およびR3は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン、およびベンジル基からなる群より選択されたものであってよい。
R2およびR3は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、C1〜C4、例えば、C1〜C3の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C3〜C8、例えば、C3〜C7のシクロアルキル基、およびベンジル基からなる群より選択されたものであり、より詳細には、R2およびR3は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン、およびベンジル基からなる群より選択されたものであってよい。
他の実施形態は、化学式1の化合物;前記化合物のラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物;または前記化合物の薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、てんかんの予防および/または治療用薬学組成物を提供する。
他の実施形態は、化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物;ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物;または前記化合物の薬学的に許容可能な塩の薬学的な有効量をてんかんの予防および/または治療が必要な患者に投与する段階を含む、てんかんの予防および/または治療方法を提供する。
他の実施形態は、化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物;ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物;または前記化合物の薬学的に許容可能な塩のてんかんの予防および/または治療用途またはてんかんの予防および/または治療用薬学組成物の製造のための用途を提供する。
本発明者らは、てんかん分野で研究を重ねて、抗−てんかん薬物の開発に対する研究結果として、次の化学式1の置換されたフェニルカルバメート化合物が、多様なエミュレーションモデルにおいて顕著に優れた抗−てんかん活性を示すと同時に、非常に低い毒性を有することを確認して、本発明を完成した。
そのため、一実施形態は、有機化合物、例えば、フェニルカルバメート、より詳細には、次の化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物;ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物;または前記化合物の薬学的に許容可能な塩を提供する。
[化学式1]
[化学式1]
式中、
Xは、ハロゲン、例えば、塩素、フッ素、ヨウ素、または臭素基であり、
Nは、置換体Xの数を意味するもので、1〜5の整数、例えば、1または2であり、
R1は、C1〜C4の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはブチル基であり、
Aは、水素または
で表されるカルバモイル誘導体であり、
Bは、水素、
で表されるカルバモイル誘導体、トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル(trimethyl silyl(TMS))、トリエチルシリル基(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)およびそれと類似の置換基)、トリアルキルアリールシリル基(前記アルキルおよびアリール基の総数は3:例えば、t−ブチルジフェニルシリル基(TBDPS)およびそれと類似の基)、またはトリアルキルシリルエーテル基であり、前記アルキル基は、それぞれ独立に、直鎖状、分枝鎖状もしくは環状のC1〜C4のアルキル基からなる群より選択されてよく、およびアリール基は、それぞれ独立に、C5〜C8のアリール基からなる群より選択されてよいが、好ましくはフェニル基であってよい。
Xは、ハロゲン、例えば、塩素、フッ素、ヨウ素、または臭素基であり、
Nは、置換体Xの数を意味するもので、1〜5の整数、例えば、1または2であり、
R1は、C1〜C4の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはブチル基であり、
Aは、水素または
Bは、水素、
AおよびBは、同時にカルバモイル誘導体基でなく、
R2およびR3は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、C1〜C4、例えば、C1〜C3の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、C3〜C8、例えば、C3〜C7のシクロアルキル基、およびベンジル基からなる群より選択されたものであり、より詳細には、R2およびR3は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン、およびベンジル基からなる群より選択されたものであってよい。
R2およびR3は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、C1〜C4、例えば、C1〜C3の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル、C3〜C8、例えば、C3〜C7のシクロアルキル基、およびベンジル基からなる群より選択されたものであり、より詳細には、R2およびR3は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン、およびベンジル基からなる群より選択されたものであってよい。
具体的な一例として、フェニルカルバメート化合物は、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ベンジルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ビシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−ベンジルカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、および
1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメートからなる群より選択されてよい。
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ベンジルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ビシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−ベンジルカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、および
1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメートからなる群より選択されてよい。
他の具体的な一例として、前記化合物は、1−(2−クロロフェニル)−1,2−プロパンジオール、1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、および1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメートを含まなくてもよい。
本発明の化合物は、毒性が非常に低いだけでなく、てんかんの治療に顕著な効果がある。
本発明の化合物において、Xの置換されたフェニル基から1番および2番の位置に不斉炭素(Chiral carbon)が2個存在し、ラセミ体だけでなく、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形態で存在し得る。
また、前記化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。前記薬学的に許容可能な塩は、酸もしくは塩基の付加塩およびその立体化学的異性体の形態をすべて含み、例えば、有機酸もしくは無機酸の付加塩であってよい。前記塩には、投与対象において親化合物(parent compound)の活性を維持し、好ましくない効果を誘発しない塩であればいずれでも含まれ、特に制限されるものではない。このような塩には、無機塩と有機塩が含まれ、例えば、酢酸、硝酸、アスパラギン酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、グルタミン酸、ギ酸、コハク酸、リン酸、フタル酸、タンニン酸、酒石酸、臭化水素酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ステアリン酸、乳酸(lactic acid)、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、シュウ酸、酪酸、カルシウムエデテート、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、トルエンスルホン酸、フマル酸、グルセプト酸、エシル酸、パモン酸、グルコン酸、硝酸メチル、マロン酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、マンデル酸、粘液酸、ナフチル酸、ムコン酸、p−ニトロメタンスルホン酸、ヘキサミン酸、パントテン酸、モノヒドロゲンリン酸、ジヒドロゲンリン酸、サリチル酸、スルファミン酸、スルファニル酸、メタンスルホン酸であってよい。また、前記塩基性塩の形態としては、例えば、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩のようなアルカリおよびアルカリ土類金属の塩、例えば、ベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン塩のような有機塩基を有する塩および、例えば、アルギニン、リシンのようなアミノ酸を有する塩を含む。さらに、前記塩の形態は、適当な塩基もしくは酸で処理することにより、ガラス形態に転換されてもよい。
後述する試験例から確認されるように、前記化学式1の化合物、前記化合物のラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物、またはこれらの薬学的に許容可能な塩は、てんかんの予防、改善および/または治療に顕著な効果がある。そのため、他の一例は、化学式1の化合物;前記化合物のラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物;または前記化合物の薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、てんかんの予防および/または治療用薬学組成物を提供する。
他の実施形態は、化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物;ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物;または前記化合物の薬学的に許容可能な塩の薬学的な有効量をてんかんの予防および/または治療が必要な患者に投与する段階を含む、てんかんの予防および/または治療方法を提供する。前記方法は、投与する段階の前に、前記患者をてんかんの予防および/または治療が必要な患者として確認する段階を追加的に含むことができる。他の実施形態は、化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物;ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物;または前記化合物の薬学的に許容可能な塩のてんかんの予防および/または治療用途を提供する。他の実施形態は、化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物;ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物;または前記化合物の薬学的に許容可能な塩のてんかんの予防および/または治療のための薬学組成物の製造方法を提供する。
具体的な一例として、前記てんかんは、てんかんに関連する神経退化(脳)を含むことができる。他の具体的な一例として、前記てんかんは、てんかんに関連する筋肉痙攣(muscle spasm、筋痙攣)は含まなくてもよい。
前記薬学組成物は、多様な経口投与形態または非経口投与形態に剤形化されてよい。例えば、錠剤、丸剤、硬軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤(elixirs)などの任意の経口投与用剤形になるとよい。このような経口投与用剤形は、各剤形の通常の構成によって、前記有効成分のほか、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシンなどの希釈剤や、シリカ、タルク、ステアリン酸およびそのマグネシウムまたはカルシウム塩、および/またはポリエチレングリコールなどの滑沢剤などの製薬上許容可能な担体を含むことができる。また、前記経口投与用剤形が錠剤の場合、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリジンなどの結合剤を含むことができ、場合によっては、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩壊剤や、沸騰混合物および/または吸収剤、着色剤、香味剤または甘味剤などを含むこともできる。
そして、前記薬学組成物は、非経口投与形態に剤形化されてもよいが、この場合、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射などの非経口投与方法によって投与される。この時、前記非経口投与用剤形に製剤化するために、前記薬学組成物は、有効成分が安定剤または緩衝剤と共に水で混合されて溶液または懸濁液に製造され、このような溶液または懸濁液がアンプルまたはバイアルの単位投与型に製造されてよい。
また、前記薬学組成物は、滅菌されるか、防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧調整のための塩および/または緩衝剤などの補助剤をさらに含むこともでき、その他治療的に有用な物質をさらに含むこともでき、混合、顆粒化またはコーティングの通常の方法によって製剤化されてよい。
そして、前記有効成分は、人を含む哺乳類に対して、1日に0.01〜750mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜500mg/kg(体重)の薬学的有効量で投与されてよい。前記薬学的有効量は、所望の効果、例えば、てんかんの治療および/または予防効果が得られる量に沿うことができる。前記薬学的有効量は、1日1回または2回以上分割されて経口または非経口的経路(例えば、静脈注射、筋肉注射など)を通して投与されてよい。
本発明の薬学組成物の薬学的有効量および投与経路は、当業界における通常の知識を有する者が患者の状態、所望の効果などを考慮して適切に調整可能である。前記患者は、人を含む哺乳類、または人を含む哺乳類から分離された細胞および/または組織であってよい。
本発明のカルバメート化合物は、下記の反応式により製造できる。
反応式I:ジオールの合成−1
カルバメート化合物の合成に使用されたジオール(Diol)化合物は、トランス二重結合(trans−Olefin)化合物から二重水酸化反応(dihydroxylation)で合成することができる。光学活性のあるジオール化合物は、シャープレス(Sharpless)の不斉二重水酸化反応(asymmetric dihydroxylation)触媒を使用することができる。
反応式II:ジオールの合成−2
反応式IIに示されているように、ジオールの光学活性物質は、ハロロマンデル酸(Haloro−Mandelic acid)を用いてヒドロキシ−ケトン(Htdroxy−Ketone)化合物を合成後、アンチ還元試薬(Anti reduction reagent)を用いて合成することができる。反応式IIにおいて、保護基(protecting group、PG)は、トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル(trimethyl silyl(TMS))、トリエチルシリル基(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)およびそれと類似の置換基)、トリアルキルアリールシリル基(前記アルキルおよびアリール基の総数は3:例えば、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)およびそれと類似の置換基)、エステル基[Ac(アセテート)、Bz(ベンゾエート)、Pv(ピバロエート)、Cbz(ベンジルカーボネート)、BOC(t−ブチルカーボネート)、Fmoc(9−フルオロエニルメチル)カーボネート、Alloc(アリルカーボネート)、Troc(トリクロロエチルカーボネート)、p−メトキシベンゾエート、メチルカーボネートなど]およびそれと類似の基、前記アルキル基は、それぞれ独立に、直鎖状、分枝鎖もしくは環状のC1〜C4のアルキル基からなる群より選択されてよく、およびアリール基は、それぞれ独立に、C5〜C8のアリール基からなる群より選択されてよいが、好ましくはフェニル基であってよい。
反応式III:カルバメーション反応−1(Carbamation reaction−1)
フェニル環にハロゲン置換基があるジオールの単一カルバメートの位置異性体(regioisomer)の高い選択性を有する。
(実施例1〜14および36〜67は、反応式IIIによって合成された。)
(実施例1〜14および36〜67は、反応式IIIによって合成された。)
反応式IV:カルバメーション反応−2
フェニル環にハロゲン置換基があるジオールの単一カルバメートの位置異性体(regioisomer)形態の2つの物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(silica gel column chromatography)で分離し、2種の単一カルバメート化合物を得ることができる。(実施例15〜35および68〜115は、反応式IVによって合成された。)
反応式V:保護化反応(Protection reaction)
前記反応式Vにおいて、保護基(protecting group、PG)は、トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリル(trimethyl silyl(TMS))、トリエチルシリル基(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、t−ブチルジメチルシリル(TBDMS)およびそれと類似の基)、トリアルキルアリールシリル基(前記アルキルおよびアリール基の総数は3:例えば、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)およびそれと類似の基)、エステル基[Ac(アセテート)、Bz(ベンゾエート)、Pv(ピバロエート)、Cbz(ベンジルカーボネート)、BOC(t−ブチルカーボネート)、Fmoc(9−フルオロエニルメチル)カーボネート、Alloc(アリルカーボネート)、Troc(トリクロロエチルカーボネート)、p−メトキシベンゾエート、メチルカーボネートなど]などを含み、前記アルキル基は、それぞれ独立に、直鎖状、分枝鎖もしくは環状のC1〜C4のアルキル基からなる群より選択されてよく、およびアリール基は、それぞれ独立に、C5〜C8のアリール基からなる群より選択されてよいが、好ましくはフェニル基であってよい。
反応式IVおよびVにおいて、R4およびR5は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、C1〜C4、例えば、C1〜C3の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、C3〜C8、例えば、C3〜C7のシクロアルキル基、およびベンジル基からなる群より選択されたものであり、例えば、R4およびR5は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン、およびベンジル基からなる群より選択されたものであってよい。
フェニル環にハロゲン置換基があるジオールの単一カルバメートの位置異性体(regioisomer)形態の2つの物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(silica gel column chromatography)で分離し、2種の単一カルバメート化合物を得ることができる。
本発明を、下記の実施例を挙げてより詳細に説明するが、これらの実施例によって本発明の保護範囲が制限されると解釈されてはならない。
製造例1:1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペンの合成
フラスコに、2−クロロベンゼンアルデヒド(2−Chlorobenzenaldehyde、48ml、0.42mol)と、3−ペンタノン(3−Pentanone、49.7ml、0.47mol)を、ヘキサン(Hexane、600mL)に溶かした後、撹拌し、昇温させた。前記反応物に還流条件でボロントリフルオリドエーテラート(BF3OEt2、53.6ml、0.42mol)を注入した。反応が完了すると、水を注入した。層分離後、有機層を1Mの水酸化ナトリウム溶液(1M NaOH)で2回洗浄した後、分離された有機層を水で洗浄した。分離された有機層にMgSO4を処理して水分を除去し、濃縮した。濃縮残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物(38g、収率58%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11〜7.51(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11〜7.51(m, 4H)
製造例2:1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ブテンの合成
3−ペンタノン(3−Pantanone)の代わりに、3−ヘプタノン(3−heptanone)を使用したことを除き、製造例1と同様の方法で表題化合物(2.9g、収率83%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.29〜2.33(m, 2H), 6.28(dt, J=16
Hz, 6.4Hz, 1H), 6.78(d, J=15.6Hz, 1H), 7.13〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.29〜2.33(m, 2H), 6.28(dt, J=16
Hz, 6.4Hz, 1H), 6.78(d, J=15.6Hz, 1H), 7.13〜7.54(m, 4H)
製造例3:1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテンの合成
3−ペンタノン(3−Pantanone)の代わりに、2,6−ジメチル−4−ヘプタノン(2,6−dimethyl−heptan−4−one)を使用したことを除き、製造例1と同様の方法で表題化合物(8.0g、収率50〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6.8Hz, 6H), 2.25〜2.57(m, 1H), 6.20(dd, J=16
Hz, 7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=16Hz, 1H), 7.12〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6.8Hz, 6H), 2.25〜2.57(m, 1H), 6.20(dd, J=16
Hz, 7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=16Hz, 1H), 7.12〜7.54(m, 4H)
製造例4:1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ヘキセンの合成
3−ペンタノン(3−Pantanone)の代わりに、6−ウンデカノン(6−undecanone)を使用したことを除き、製造例1と同様の方法で表題化合物(10g、収率85%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.33〜1.56(m, 4H), 2.26〜2.32(m, 4H), 6.24(dt, J=15.6Hz, 7Hz, 1H), 6.78(d, J=16Hz, 1H), 7.13〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.33〜1.56(m, 4H), 2.26〜2.32(m, 4H), 6.24(dt, J=15.6Hz, 7Hz, 1H), 6.78(d, J=16Hz, 1H), 7.13〜7.54(m, 4H)
製造例5:1−(2,4−diクロロフェニル)−トランス−1−プロペンの合成
2−クロロベンゼンアルデヒド(2−Chlorobenzenaldehyde)の代わりに、2,4−ジクロロベンゼンアルデヒド(2,4−dichlorobenzenaldehyde)を使用したことを除き、製造例1と同様の方法で表題化合物(2.4g、収率57%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.72(d, J=1
5.6Hz, 1H), 7.18〜7.44(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.72(d, J=1
5.6Hz, 1H), 7.18〜7.44(m, 3H)
製造例6:1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテンの合成
3−ペンタノン(3−Pantanone)の代わりに、3−ヘプタノン(3−heptanone)を使用したことを除き、製造例5と同様の方法で表題化合物(2.1g、収率90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.20〜2.33(m, 2H), 6.26(dt, J=16
Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18〜7.46(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.20〜2.33(m, 2H), 6.26(dt, J=16
Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18〜7.46(m, 3H)
製造例7:1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテンの合成
3−ペンタノン(3−Pantanone)の代わりに、2,6−ジメチル−4−ヘプタノン(2,6−dimethyl−heptan−4−one)を除き、製造例5と同様の方法で表題化合物(0.23g、収率10〜40%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53〜2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16
.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.18〜7.46(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53〜2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16
.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.18〜7.46(m, 3H)
製造例8:1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセンの合成
3−ペンタノン(3−Pantanone)の代わりに、6−ウンデカノン(6−undecanone)を使用したことを除き、製造例5と同様の方法で表題化合物(3.2g、収率40〜80%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38〜1.52(m, 4H), 2.25〜2.31(m, 2H), 6.22(dt, J=15.6Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18〜7.46(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38〜1.52(m, 4H), 2.25〜2.31(m, 2H), 6.22(dt, J=15.6Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18〜7.46(m, 3H)
製造例9:1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペンの合成
2−クロロベンゼンアルデヒド(2−Chlorobenzenaldehyde)の代わりに、2,6−ジクロロベンゼンアルデヒド(2,6−dichlorobenzenaldehyde)を使用したことを除き、製造例1と同様の方法で表題化合物(0.4g、収率10〜40%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.98(d, J=8Hz, 3H), 6.23〜6.31(m, 1H), 6.40(d, J=16Hz, 1H), 7.05〜7.32(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.98(d, J=8Hz, 3H), 6.23〜6.31(m, 1H), 6.40(d, J=16Hz, 1H), 7.05〜7.32(m, 3H)
製造例10:1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテンの合成
3−ペンタノン(3−Pantanone)の代わりに、3−ヘプタノン(3−heptanone)を使用したことを除き、製造例9と同様の方法で表題化合物(1.2g、収率10〜40%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.17(t, J=7.6Hz, 3H), 2.30〜2.37(m, 2H), 6.29(dt, J=16
.4Hz, 6Hz, 1H), 6.37(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05〜7.32(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.17(t, J=7.6Hz, 3H), 2.30〜2.37(m, 2H), 6.29(dt, J=16
.4Hz, 6Hz, 1H), 6.37(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05〜7.32(m, 3H)
製造例11:1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテンの合成
3−ペンタノン(3−Pantanone)の代わりに、2,6−ジメチル−4−ヘプタノン(2,6−dimethyl−heptan−4−one)を使用したことを除き、製造例9と同様の方法で表題化合物(0.23g、収率10〜40%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53〜2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16
.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05〜7.32(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53〜2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16
.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05〜7.32(m, 3H)
製造例12:1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセンの製造
3−ペンタノン(3−Pantanone)の代わりに、6−ウンデカノン(6−undecanone)を使用したことを除き、製造例9と同様の方法で表題化合物(0.2g、収率10〜40%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.99(t, J=7.2Hz, 3H),1.14〜1.59(m, 4H), 2.30〜2.36(m, 2H), 6.24(dt, J=16Hz, 6.6Hz, 1H), 6.38(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05〜7.33(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.99(t, J=7.2Hz, 3H),1.14〜1.59(m, 4H), 2.30〜2.36(m, 2H), 6.24(dt, J=16Hz, 6.6Hz, 1H), 6.38(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05〜7.33(m, 3H)
製造例13:1−(2,3−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペンの合成
2−クロロベンゼンアルデヒド(2−Chlorobenzenaldehyde)の代わりに、2,3−ジクロロベンゼンアルデヒド(2,3−Dichlorobenzenaldehyde)を使用したことを除き、製造例1と同様の方法で表題化合物(0.2g、収率10〜40%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11〜7.51(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11〜7.51(m, 3H)
製造例14:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(1.5g、製造例1)を、t−BuOH/H2Oの1:1(V/V)混合物30mLに溶かした後、0℃でAD−mix−α(Aldrich、米国)(13.7g)を投入し、一晩撹拌した。反応が完了すると、亜硫酸ナトリウム(Na2SO3)水溶液とエチルアセテート(EA)を注入して洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウム(MgSO4)で乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。濃縮残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物(1.65g、収率90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz 1H), 2.92(d, J=4
.4Hz, 1H), 3.93〜3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22〜7.51(m, 4H)
13CNMR(100MHz,CDCl3) δ18.8, 71.5, 74.4, 127.1, 128.1, 128.9, 129.5, 132.6, 13
8.9
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz 1H), 2.92(d, J=4
.4Hz, 1H), 3.93〜3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22〜7.51(m, 4H)
13CNMR(100MHz,CDCl3) δ18.8, 71.5, 74.4, 127.1, 128.1, 128.9, 129.5, 132.6, 13
8.9
製造例15:1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(2.5g、製造例1)を、t−BuOH/H2Oの1:1(V/V)混合物50mLに溶かした後、0℃でAD−mix−α(Aldrich、米国)(23.5g)を投入し、一晩撹拌した。反応が完了すると、亜硫酸ナトリウム(Na2SO3)水溶液とエチルアセテート(EA)を注入して洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウム(MgSO4)で乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。濃縮残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物(2.96g、収率90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93〜3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22〜7.51(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93〜3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22〜7.51(m, 4H)
製造例16:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオールおよび1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの混合物の合成
および
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(6.53g、製造例1)を、アセトン/t−BuOH/H2O(5:1:1V/V)の混合物45mLに溶かした後、常温でN−メチルモルホリン−N−オキシド(N−methylmorpholine−N−oxide)(7.51g)とOsO4(0.54g)を投入し、2〜3時間撹拌した。反応が完了すると、水とメチレンクロライド(MC)を注入して洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウム(MgSO4)で乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。濃縮残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物(6.42g、収率80%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93〜3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22〜7.51(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93〜3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22〜7.51(m, 4H)
製造例17:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例2)を使用したことを除き、製造例14と同様の方法で表題化合物(0.36g、収率95%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4
Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4
Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
製造例18:1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例2)を使用したことを除き、製造例15と同様の方法で表題化合物(0.84g、収率60〜95%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4
Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4
Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
製造例19:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオールおよび1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオールの混合物の合成
および
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例2)を使用したことを除き、製造例16と同様の方法で表題化合物(5.1g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4
Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52〜1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4
Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
製造例20:1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例3)を使用したことを除き、製造例14と同様の方法で表題化合物(0.96g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83〜1.89(m, 1H), 1.92(d, J=5.6
Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83〜1.89(m, 1H), 1.92(d, J=5.6
Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)
製造例21:1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例3)を使用したことを除き、製造例15と同様の方法で表題化合物(4.2g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.82〜1.90(m, 1H), 1.93(d, J=5.6
Hz, 1H), 2.79(d, J=6Hz, 1H), 3.53〜3.57(m, 1H), 5.23〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.82〜1.90(m, 1H), 1.93(d, J=5.6
Hz, 1H), 2.79(d, J=6Hz, 1H), 3.53〜3.57(m, 1H), 5.23〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
製造例22:1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオールおよび1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオールの混合物の合成
および
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例3)を使用したことを除き、製造例16と同様の方法で表題化合物(0.8g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83〜1.90(m, 1H), 1.92(d, J=5.6
Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83〜1.90(m, 1H), 1.92(d, J=5.6
Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)
製造例23:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例4)を使用したことを除き、製造例14と同様の方法で表題化合物(0.37g、収率90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35〜1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.4
Hz, 1H), 2.71(d, J=5.2Hz, 1H), 3.78〜3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.53(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35〜1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.4
Hz, 1H), 2.71(d, J=5.2Hz, 1H), 3.78〜3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.53(m, 4H)
製造例24:1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例4)を使用したことを除き、製造例15と同様の方法で表題化合物(4.2g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=6.6Hz, 3H), 1.35〜1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.8
Hz, 1H), 2.70(d, J=5.2Hz, 1H), 3.80〜3.83(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.24〜7.56(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=6.6Hz, 3H), 1.35〜1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.8
Hz, 1H), 2.70(d, J=5.2Hz, 1H), 3.80〜3.83(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.24〜7.56(m, 4H)
製造例25:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオールおよび1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオールの混合物の合成
および
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例4)を使用したことを除き、製造例16と同様の方法で表題化合物(7.9g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.26〜1.55(m, 6H), 2.08(d, J=4.4
Hz, 1H), 2.71(d, J=5.6Hz, 1H), 3.78〜3.84(m, 1H), 5.04(t, J=3.2Hz, 1H), 7.24〜7.55(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.26〜1.55(m, 6H), 2.08(d, J=4.4
Hz, 1H), 2.71(d, J=5.6Hz, 1H), 3.78〜3.84(m, 1H), 5.04(t, J=3.2Hz, 1H), 7.24〜7.55(m, 4H)
製造例26:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例5)を使用したことを除き、製造例14と同様の方法で表題化合物(0.33g、収率60〜95%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
製造例27:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例5)を使用したことを除き、製造例15と同様の方法で表題化合物(0.45g、収率60〜95%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
製造例28:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオールおよび1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの混合物の合成
および
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例5)を使用したことを除き、製造例16と同様の方法で表題化合物(0.5g、収率60〜95%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
製造例29:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例6)を使用したことを除き、製造例14と同様の方法で表題化合物(0.32g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8
Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8
Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
製造例30:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例6)を使用したことを除き、製造例15と同様の方法で表題化合物(0.43g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8
Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8
Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
製造例31:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオールおよび1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオールの混合物の合成
および
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例6)を使用したことを除き、製造例16と同様の方法で表題化合物(0.33g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8
Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54〜1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8
Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
製造例32:1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例7)を使用したことを除き、製造例14と同様の方法で表題化合物(0.25g、収率60〜95%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0
Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0
Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
製造例33:1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例7)を使用したことを除き、製造例15と同様の方法で表題化合物(0.36g、収率60〜95%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0
Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0
Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
製造例34:1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオールおよび1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオールの混合物の合成
および
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例7)を使用したことを除き、製造例16と同様の方法で表題化合物(0.26g、収率60〜95%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0
Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0
Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
製造例35:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例8)を使用したことを除き、製造例14と同様の方法で表題化合物(1.1g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
製造例36:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例8)を使用したことを除き、製造例15と同様の方法で表題化合物(1.2g、収率60〜95%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
製造例37:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオールおよび1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオールの混合物の合成
および
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例8)を使用したことを除き、製造例16と同様の方法で表題化合物(0.67g、収率60〜95%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
製造例38:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例9)を使用したことを除き、製造例14と同様の方法で表題化合物(0.9g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)
製造例39:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例9)を使用したことを除き、製造例15と同様の方法で表題化合物(0.84g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)
製造例40:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオールおよび1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの混合物の合成
および
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例9)を使用したことを除き、製造例16と同様の方法で表題化合物(0.91g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)
製造例41:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例10)を使用したことを除き、製造例14と同様の方法で表題化合物(1.23g、収率60〜95%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
製造例42:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例10)を使用したことを除き、製造例15と同様の方法で表題化合物(0.96g、収率60〜95%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
製造例43:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオールおよび1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオール
および
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例10)を使用したことを除き、製造例16と同様の方法で表題化合物(0.86g、収率60〜95%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26〜1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
製造例44:1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例11)を使用したことを除き、製造例14と同様の方法で表題化合物(0.25g、収率60〜95%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0
Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0
Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
製造例45:1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例11)を使用したことを除き、製造例15と同様の方法で表題化合物(0.37g、収率60〜95%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0
Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0
Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
製造例46:1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオールおよび1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオールの混合物の合成
および
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−トランス−1−ブテン(製造例11)を使用したことを除き、製造例16と同様の方法で表題化合物(0.47g、収率60〜95%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0
Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60〜1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0
Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
製造例47:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例12)を使用したことを除き、製造例14と同様の方法で表題化合物(0.36g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 2.61〜2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 2.61〜2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18〜7.35(m, 3H)
製造例48:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例12)を使用したことを除き、製造例15と同様の方法で表題化合物(0.58g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 2.61〜2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 2.61〜2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18〜7.35(m, 3H)
製造例49:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオールおよび1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオールの混合物の合成
および
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−トランス−1−ヘキセン(製造例12)を使用したことを除き、製造例16と同様の方法で表題化合物(0.62g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 2.61〜2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 2.61〜2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18〜7.35(m, 3H)
製造例50:メチル2−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシアセテートの合成
(R)−2−クロロマンデル酸((R)−2−chloromandelic acid、15g)をフラスコに入れ、メタノール(CH3OH、150ml)とホスホラスクロライドオキシド(POCl3、0.76ml)を入れ、混合物を磁気撹拌装置で常温で6時間撹拌した。反応が完了すると、硫酸ナトリウム(Na2SO3)水溶液とエチルアセテート(EA)を注入して洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥後、ろ過して、減圧濃縮した。濃縮残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物(15.64g、収率95%)を合成した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.59(d, J=5.2, 1H), 3.79(t, J=6.0, 3H), 5.59(d, J=5.2, 1H), 7.28〜7.43(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.59(d, J=5.2, 1H), 3.79(t, J=6.0, 3H), 5.59(d, J=5.2, 1H), 7.28〜7.43(m, 4H)
製造例51:2−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドの合成
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(N,O−dimethylhydroxylamine.HCl、15.2g)をジクロロメタン(DCM、150ml)に溶かした後、アイスバスを用いて0℃に冷却させた後、トリエチルアルミニウム(Trimethylaluminium 2.0M in Hexane、77.7ml)を30分間徐々に滴加した。滴加後、アイスバスを除去し、常温で2時間撹拌した。ジクロロメタン(DCM、150ml)に溶かした(R)−メチル−2−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシアセテート(メチル−2−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシアセテート、15.64g)を常温で30分間滴加した後、12時間還流させた。反応が完了すると、0℃に冷却させた後、0.5Mの塩酸(HCl、200ml)を徐々に滴加して洗浄した後、有機層を蒸留水とbrineで洗った後、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥後、ろ過して、減圧濃縮する。濃縮残余物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物(14.68g、収率82%)を合成した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.23(s, 3H), 3.28(s, 3H), 4.33(d, J=6.0Hz, 1H), 5.81(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.42(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.23(s, 3H), 3.28(s, 3H), 4.33(d, J=6.0Hz, 1H), 5.81(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.42(m, 4H)
製造例52:2−(2−クロロフェニル)−N−メトキシ−(R)−2−(t−ブチル
ジメチルシロキシ)−N−メチルアセトアミドの合成
製造例51で得られた2−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(0.81g、3.52mmol)をジクロロメタン(DCM)に溶かした後、0℃に冷却させる。イミダゾール(Imedazole)(0.36g、5.28mmol)を徐々に滴加した後、撹拌した。TBDMS−Cl(t−butyldimethylsily chloride、0.79g、5.28mmol)を徐々に滴加した。反応が完了すると、反応混合物を水で冷却させた。有機層を分離して集めた。CH2Cl2で水溶液層を抽出し、真空下でMgSO4で乾燥し、表題化合物(0.97g、80〜95%)を合成した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.03(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.97(s, 3H), 3
.02(s, 3H), 5.83(s, 1H), 7.25〜7.60(m, 4H)
ジメチルシロキシ)−N−メチルアセトアミドの合成
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.03(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.97(s, 3H), 3
.02(s, 3H), 5.83(s, 1H), 7.25〜7.60(m, 4H)
製造例53:1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−(t−ブチルジメチル−シロキシ)プロパン−2−オンの合成
製造例52で得られた2−(2−クロロフェニル)−N−メトキシ−(R)−2−(t−ブチルジメチルシロキシ)−N−メチルアセトアミド(0.9g)をテトラヒドロフラン(THF、150ml)に溶かした後、0℃に冷却させた。3.0Mのメチルマグネシウムブロミド溶液(methylmagnesium bromide(MeMgBr)2.18ml)を30分間滴加した後、0℃で撹拌した。反応が完了すると、ジエチルエーテル(ether)を注入後、10%硫酸水素カリウム(KHSO4、100ml)で洗浄後、brineで再び洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥後、ろ過して、減圧濃縮した。濃縮残余物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物(0.69g、収率85〜90%)を合成した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.3(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.18(s, 3H), 5.50(s, 1H), 7.27〜7.56(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.3(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.18(s, 3H), 5.50(s, 1H), 7.27〜7.56(m, 4H)
製造例54:1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−(t−ブチルジメチル−シロキシ)−(S)−2−プロパノールの合成
製造例53で得られた1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−(t−ブチルジメチル−シロキシ)プロパン−2−オン(0.14g)をエーテル(ether)に溶かした後、−78℃に冷却させた。水素化ホウ素亜鉛(Zn(BH4)2)を徐々に滴加した後、撹拌した。反応が完了すると、水で洗浄する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥後、ろ過して、減圧濃縮する。濃縮残余物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物(0.04g、収率25〜33%、cis:トランス=2:1)を合成した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.11(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.93(S, 9H), 1.07(d, J=6.4 3H), 2.05(d, J=6.4 1H), 4.01〜4.05(m, 1H), 5.18(d, J=4.0, 1H), 7.20〜7.56(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.11(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.93(S, 9H), 1.07(d, J=6.4 3H), 2.05(d, J=6.4 1H), 4.01〜4.05(m, 1H), 5.18(d, J=4.0, 1H), 7.20〜7.56(m, 4H)
製造例55:1−(2−クロロフェニル)−(R,S)−1,2−プロパンジオールの合成
製造例54で得られた1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−(t−ブチルジメチル−シロキシ)−(S)−2−プロパノール(10.38g)をメタノール(CH3OH、100ml)に溶かした後、0℃に冷却させる。8Mの塩酸(HCl、56.2ml)を徐々に滴加した後、徐々に常温に温度を引き上げ、常温で15時間撹拌した。反応が完了すると、0℃に冷却させた後、5Nの水酸化ナトリウム(NaOH、30ml)を徐々に入れ、有機溶媒を減圧濃縮させる。反応物をエチルアセテートで希釈させた後、有機層を蒸留水で洗い、無水硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥後、ろ過して、減圧濃縮する。濃縮残余物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物(7.05g、収率60〜90%)を合成した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.01(d, J=5.6, 1H), 2.61(s, 1H), 4
.21〜4.27(m, 1H), 5.24(d, J=3.6, 1H), 7.22〜7.64(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.01(d, J=5.6, 1H), 2.61(s, 1H), 4
.21〜4.27(m, 1H), 5.24(d, J=3.6, 1H), 7.22〜7.64(m, 4H)
製造例56:1−(2−クロロフェニル)−(S,R)−1,2−プロパンジオールの合成
(R)−2−クロロマンデル酸((R)−2−chloromandelic acid)の代わりに、(S)−2−クロロマンデル酸((S)−2−chloromandelic acid)を使用し、製造例50から55と同様の方法で表題化合物(5.04g、収率60〜90%)を合成した。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.00(d, J=5.6, 1H), 2.54(d, J=3.6, 1H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.25(t, J=3.2, 1H), 7.22〜7.65(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.00(d, J=5.6, 1H), 2.54(d, J=3.6, 1H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.25(t, J=3.2, 1H), 7.22〜7.65(m, 4H)
製造例57:1−(2,3−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例13)を使用したことを除き、製造例14と同様の方法で表題化合物(0.9g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜 (m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜 (m, 3H)
製造例58:1−(2,3−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例13)を使用したことを除き、製造例15と同様の方法で表題化合物(0.84g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜 (m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜 (m, 3H)
製造例59:1−(2,3−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオールおよび1−(2,3−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの混合物の合成
および
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例13)を使用したことを除き、製造例16と同様の方法で表題化合物(0.91g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜(m, 3H)
製造例60:1−(2−フルオロフェニル)−トランス−1−プロペンの合成
2−クロロベンゼンアルデヒドの代わりに、2−フルオロベンゼンアルデヒドを使用したことを除き、製造例1と同様の方法で表題化合物(6.67g、収率61%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=6.8Hz, 3H), 6.30〜6.38(m, 1H), 6.57(d, J=16Hz, 1H), 7.00〜7.41(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=6.8Hz, 3H), 6.30〜6.38(m, 1H), 6.57(d, J=16Hz, 1H), 7.00〜7.41(m, 4H)
製造例61:1−(2−フルオロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例60)を使用したことを除き、製造例14と同様の方法で表題化合物(6.64g、収率78%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04〜7.50(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04〜7.50(m, 4H)
製造例62:1−(2−フルオロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例60)を使用したことを除き、製造例15と同様の方法で表題化合物(3.29g、収率79%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04〜7.50(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90〜3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04〜7.50(m, 4H)
製造例63:2−ヨードベンゼンアルデヒドの合成
フラスコで、2−ヨードベンジルアルコール(4g、17.09mmol)をジクロロメタン(MC、85ml)に溶かした後、酸化マンガン(MnO2、14.86g、170.92mmol)を添加し、還流条件で撹拌した。反応が完了すると、室温で冷やし、セライトを用いてろ過して濃縮し、表題化合物(3.6g、収率91%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.30〜7.99(m, 4H), 10.10(s, 1H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.30〜7.99(m, 4H), 10.10(s, 1H)
製造例64:1−(2−ヨードフェニル)−トランス−1−プロペンの合成
2−クロロベンゼンアルデヒドの代わりに、2−ヨードベンゼンアルデヒド(製造例63)を使用したことを除き、製造例1と同様の方法で表題化合物(3.4g、収率65%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.09〜6.18(m, 1H), 6.60(dd, J=15.66Hz, 1.8Hz, 1H), 6.89〜7.84(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.09〜6.18(m, 1H), 6.60(dd, J=15.66Hz, 1.8Hz, 1H), 6.89〜7.84(m, 4H)
製造例65:1−(2−ヨードフェニル)−トランス−1−ブテンの合成
3−ペンタノンの代わりに、3−ヘプタノンを使用したことを除き、製造例64と同様の方法で表題化合物(8.5g、収率75%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.46(t, J=7.6Hz, 3H), 2.26〜2.34(m, 2H), 6.17(dt, J=15.6Hz, 6.6Hz 1H), 6.57(d, J=15.6Hz, 1H), 6.89〜7.85(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.46(t, J=7.6Hz, 3H), 2.26〜2.34(m, 2H), 6.17(dt, J=15.6Hz, 6.6Hz 1H), 6.57(d, J=15.6Hz, 1H), 6.89〜7.85(m, 4H)
製造例66:1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例64)を使用したことを除き、製造例14と同様の方法で表題化合物(3.4g、収率88%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.26(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3
.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01〜7.87(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.26(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3
.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01〜7.87(m, 4H)
製造例67:1−(2−ヨードフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例64)を使用したことを除き、製造例15と同様の方法で表題化合物(7.4g、収率84%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 2.35(br s, 1H), 2.85(br d, J=4.0Hz, 1H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.80(dd, J=5.0, 4.4Hz, 1H), 7.00〜7.87(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 2.35(br s, 1H), 2.85(br d, J=4.0Hz, 1H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.80(dd, J=5.0, 4.4Hz, 1H), 7.00〜7.87(m, 4H)
製造例68:1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオールの合成
1−(2−クロロフェニル)−トランス−1−プロペン(製造例1)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−トランス−1−ブテン(製造例65)を使用したことを除き、製造例14と同様の方法で表題化合物(9.5g、収率84%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60〜1.71(m, 2H), 2.07(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.71〜3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01〜7.87(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60〜1.71(m, 2H), 2.07(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.71〜3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01〜7.87(m, 4H)
製造例69:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパンの合成
CH2Cl2(670ml)で1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14、67g、0.35mol)の撹拌した溶液に、Et3N(200mL、1.43mol)とTMSCl(113.9mL、0.89mol)を、0℃、N2下で滴加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した後、0℃で水で冷却させた。
有機層を分離して集めた。CH2Cl2で水溶液層をCH2Cl2(300mL)で抽出し、真空下でMgSO4で乾燥し、表題化合物(104.18g、117.44%)を合成した。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.97
7〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.207〜7.165(m,1H), 7.321〜7.245(m, 2H), 7.566〜7.543(m, 1H)
有機層を分離して集めた。CH2Cl2で水溶液層をCH2Cl2(300mL)で抽出し、真空下でMgSO4で乾燥し、表題化合物(104.18g、117.44%)を合成した。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.97
7〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.207〜7.165(m,1H), 7.321〜7.245(m, 2H), 7.566〜7.543(m, 1H)
製造例70:1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例15)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(8.5g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.97
7〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.97
7〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21〜7.54(m,4H)
製造例71:1−(2−クロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)プロパン−1,2−diol(製造例16)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(5.2g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.97
7〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J6.4Hz, 1H), 7.21〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.97
7〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J6.4Hz, 1H), 7.21〜7.54(m,4H)
製造例72:1−(2−クロロフェニル)−(S,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,R)−1,2−プロパンジオール(製造例56)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.4g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.97
7〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.97
7〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21〜7.54(m,4H)
製造例73:1−(2−クロロフェニル)−(R,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,S)−1,2−プロパンジオール(製造例55)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.2g、収率90〜120%)を得た。
H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977
〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21〜7.54(m,4H)
H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977
〜3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21〜7.54(m,4H)
製造例74:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例17)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.6g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52
〜1.65(m, 2H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52
〜1.65(m, 2H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m,4H)
製造例75:1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例18)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.6g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52
〜1.65(m, 2H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52
〜1.65(m, 2H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m,4H)
製造例76:1−(2−クロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−ブタンジオール(製造例19)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.0g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52
〜1.65(m, 2H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m,4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52
〜1.65(m, 2H), 3.69〜3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.54(m,4H)
製造例77:1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例20)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.7g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83
〜1.89(m, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m,4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83
〜1.89(m, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m,4H)
製造例78:1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例21)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.4g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83
〜1.89(m, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m,4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83
〜1.89(m, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m,4H)
製造例79:1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジオール(製造例22)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.8g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83
〜1.89(m, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m,4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83
〜1.89(m, 1H), 3.53〜3.56(m, 1H), 5.22〜5.25(m, 1H), 7.23〜7.55(m,4H)
製造例80:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオール(製造例23)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.1g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35
〜1.65(m, 6H), 3.78〜3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.53(m,4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35
〜1.65(m, 6H), 3.78〜3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.53(m,4H)
製造例81:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオール(製造例24)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.1g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35
〜1.65(m, 6H), 3.78〜3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.53(m,4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35
〜1.65(m, 6H), 3.78〜3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.53(m,4H)
製造例82:1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−ヘキサンジオール(製造例25)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.2g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35
〜1.65(m, 6H), 3.78〜3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.53(m,4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35
〜1.65(m, 6H), 3.78〜3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23〜7.53(m,4H)
製造例83:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例26)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.4g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90
〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2
.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90
〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2
.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
製造例84:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例38)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.4g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47
〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.13〜7.36(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47
〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.13〜7.36(m, 3H)
製造例85:1−(2,3−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例57)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.2g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H,), 4.4
7〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H,), 4.4
7〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
製造例86:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例29)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.1g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54
〜1.61(m, 2H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54
〜1.61(m, 2H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
製造例87:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例41)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.8g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26
〜1.53(m, 2H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26
〜1.53(m, 2H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
製造例88:1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例32)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.7g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60
〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30〜7.53(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60
〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30〜7.53(m, 3H)
製造例89:1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例44)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.3g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60
〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60
〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
製造例90:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオール(製造例90)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.6g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1
.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.6(m, 2H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1
.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.6(m, 2H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
製造例91:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサン
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオール(製造例47)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.8g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20
〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18
〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20
〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18
〜7.35(m, 3H)
製造例92:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例27)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.2g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90
〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90
〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
製造例93:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例39)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.6g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47
〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47
〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)
製造例94:1−(2,3−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例58)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.9g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47
〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47
〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
製造例95:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例30)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.6g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54
〜1.61(m, 2H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54
〜1.61(m, 2H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
製造例96:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例42)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.3g、
収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26
〜1.53(m, 2H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26
〜1.53(m, 2H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
製造例97:1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例33)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.5g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60
〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30〜7.53(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60
〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30〜7.53(m, 3H)
製造例98:1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例45)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.4g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60
〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60
〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
製造例99:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオール(製造例36)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.6g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1
.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4
.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1
.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4
.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
製造例100:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサン
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオール(製造例48)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.3g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20
〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18
〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20
〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18
〜7.35(m, 3H)
製造例101:1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例28)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.6g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90
〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90
〜3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
製造例102:1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例40)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.1g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47
〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47
〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.36(m, 3H)
製造例103:1−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例59)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.7g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47
〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47
〜4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
製造例104:1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−ブタンジオール(製造例31)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.9g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54
〜1.61(m, 2H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54
〜1.61(m, 2H), 3.65〜3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31〜7.49(m, 3H)
製造例105:1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−ブタンジオール(製造例43)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.1g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26
〜1.53(m, 2H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26
〜1.53(m, 2H), 4.22〜4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
製造例106:1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジオール(製造例34)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.7g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60
〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30〜7.53(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60
〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30〜7.53(m, 3H)
製造例107:1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−ブタンジオール(製造例46)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.6g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60
〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60
〜1.65(m, 1H), 4.13〜4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
製造例108:1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−ヘキサンジオール(製造例37)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.7g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1
.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4
.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89〜0.93(m, 3H), 1.30〜1
.39(m, 2H), 1.49〜1.52(m, 2H), 1.56〜1.62(m, 2H), 3.72〜3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4
.8Hz, 1H), 7.28〜7.50(m, 3H)
製造例109:1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ヘキサンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−ヘキサンジオール(製造例49)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.2g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20
〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18
〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20
〜1.31(m, 4H), 1.45〜1.53(m, 2H), 4.28〜4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18
〜7.35(m, 3H)
製造例110:1−(2−フルオロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例61)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.8g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90
〜3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04〜7.50(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90
〜3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04〜7.50(m, 4H)
製造例111:1−(2−フルオロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例62)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.5g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90
〜3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04〜7.50(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90
〜3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04〜7.50(m, 4H)
製造例112:1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−プロパン
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例66)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.1g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.99
(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01〜7.87(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.99
(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01〜7.87(m, 4H)
製造例113:1−(2−ヨードフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−プロパンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例67)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(2.8g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 3.98
(t, J=6.2Hz, 1H), 4.88(d, J=4.4Hz, 1H), 7.00〜7.87(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 3.98
(t, J=6.2Hz, 1H), 4.88(d, J=4.4Hz, 1H), 7.00〜7.87(m, 4H)
製造例114:1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)−ブタンの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例68)を使用したことを除き、製造例69と同様の方法で表題化合物(3.3g、収率90〜120%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60
〜1.71(m, 2H), 3.71〜3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01〜7.87(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60
〜1.71(m, 2H), 3.71〜3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01〜7.87(m, 4H)
実施例1:1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメートの合成(1)
トルエン(670mL)で1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69、104g、0.31mol)の撹拌された溶液に、クロロスルホニルイソシアネート(62.5mL、0.71mol)を0℃で添加した。反応混合物を2時間撹拌し、氷水で冷却させた後、余分の冷たい水(500mL)で2時間撹拌した。有機層を分離した後、水溶液はsat.NaHCO3(400mL)でpH2〜3に調整し、EtOAcに抽出した(300mLx3)。EtOAc層をsat.NaHCO3(500mL)と水(500mL)で洗浄した。有機相をチャコール(Charcol)で1.5時間処理し、セライト(Cellite)でろ過した後、MgSO4で乾燥させた。ろ過して真空下で濃縮し、白色固体の表題化合物を得た(収率85%(71.1g)、ee=99.9%、MP=83〜84℃、[α]D=+57.8(c=0.25、MeOH))。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8
, 1H)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ16.4, 73.1, 75.0, 127.0, 128.4, 129.1, 129.5, 132.7, 138.0, 156.6
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8
, 1H)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ16.4, 73.1, 75.0, 127.0, 128.4, 129.1, 129.5, 132.7, 138.0, 156.6
実施例2:1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメートの合成(2)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例70)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(5.7g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8
, 1H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8
, 1H)
実施例3:1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメートの合成(3)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例71)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(3.8g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8
, 1H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8
, 1H)
実施例4:1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメートの合成(4)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例72)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.4g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8
, 1H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8
, 1H)
実施例5:1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメートの合成(5)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例73)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.3g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8
, 1H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06〜5.09(m, 1H), 5.18〜5.21(m, 1H), 7.23〜7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8
, 1H)
実施例6:1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメートの合成(6)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例74)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.6g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.57〜1.73(m, 2H), 3.01(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 4.95(dt, J = 7.2, 8.8Hz, 1H), 5.23(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.22〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.57〜1.73(m, 2H), 3.01(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 4.95(dt, J = 7.2, 8.8Hz, 1H), 5.23(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.22〜7.54(m, 4H)
実施例7:1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシブチル−(R)−2−カルバメートの合成(7)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例75)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.5g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.53〜1.73(m, 2H), 2.92(s, 1H), 4.78(br s, 2H), 4.91〜4.96(m, 1H), 5.22(d, J=5.5Hz, 1H), 7.20〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.53〜1.73(m, 2H), 2.92(s, 1H), 4.78(br s, 2H), 4.91〜4.96(m, 1H), 5.22(d, J=5.5Hz, 1H), 7.20〜7.54(m, 4H)
実施例8:1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメートの合成(8)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例76)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.9g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.94(d, J=6Hz, 1H), 4.69(br s, 2H), 4.94〜4.99(m, 1H), 5.24(t, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.56(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.94(d, J=6Hz, 1H), 4.69(br s, 2H), 4.94〜4.99(m, 1H), 5.24(t, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.56(m, 4H)
実施例9:1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−2−カルバメートの合成(9)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例77)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.7g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.75(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.58(br s, 2H), 4.85〜4.88(m, 1H), 5.34〜5.37(m, 1H), 7.22〜7.33(m, 2H), 7.35〜7.37(m, 1H), 7.51〜7.53(m, 1H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.75(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.58(br s, 2H), 4.85〜4.88(m, 1H), 5.34〜5.37(m, 1H), 7.22〜7.33(m, 2H), 7.35〜7.37(m, 1H), 7.51〜7.53(m, 1H)
実施例10:1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(R)−2−カルバメートの合成(10)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例78)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.6g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.73(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.57(br s, 2H), 4.85〜4.88(m, 1H), 5.34〜5.37(m, 1H), 7.24〜7.30(m, 2H), 7.35〜7.37(m, 1H), 7.51〜7.53(m, 1H)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例78)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.6g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.73(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.57(br s, 2H), 4.85〜4.88(m, 1H), 5.34〜5.37(m, 1H), 7.24〜7.30(m, 2H), 7.35〜7.37(m, 1H), 7.51〜7.53(m, 1H)
実施例11:1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメートの合成(11)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−3−メチル−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例79)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.7g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.76(d, J=6.0Hz, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.87(dd, J=7.2Hz, 4.4Hz, 1H), 5.36(t, J=4.6, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.76(d, J=6.0Hz, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.87(dd, J=7.2Hz, 4.4Hz, 1H), 5.36(t, J=4.6, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
実施例12:1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシヘキシル−(S)−2−カルバメートの合成(12)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例80)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.3g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7Hz, 3H), 1.33〜1.42(m, 4H), 1.53〜1.71(m, 2H), 2.89(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.64(br s, 2H), 5.04(dt, J = 5.0, 9.0Hz, 1H), 5.20(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7Hz, 3H), 1.33〜1.42(m, 4H), 1.53〜1.71(m, 2H), 2.89(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.64(br s, 2H), 5.04(dt, J = 5.0, 9.0Hz, 1H), 5.20(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.23〜7.55(m, 4H)
実施例13:1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシヘキシル−(R)−2−カルバメートの合成(13)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例81)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.2g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(dd, J=5Hz, 3H), 1.28〜1.43(m, 4H), 1.52〜1.58(m, 1H), 1.65〜1.72(m, 1H), 2.90(d, J=6Hz, 1H), 4.64(br s, 2H), 5.01〜5.06(m, 1H), 5
.22(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.56(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(dd, J=5Hz, 3H), 1.28〜1.43(m, 4H), 1.52〜1.58(m, 1H), 1.65〜1.72(m, 1H), 2.90(d, J=6Hz, 1H), 4.64(br s, 2H), 5.01〜5.06(m, 1H), 5
.22(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.56(m, 4H)
実施例14:1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメートの合成(14)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例82)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.1g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(dd, J=5Hz, 3H), 1.31〜1.43(m, 4H), 1.63〜1.70(m, 1H), 1.52〜1.60(m, 1H), 3.06(d, J=6Hz, 1H), 4.75(br s, 2H), 5.00〜5.05(m, 1H), 5
.21(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(dd, J=5Hz, 3H), 1.31〜1.43(m, 4H), 1.63〜1.70(m, 1H), 1.52〜1.60(m, 1H), 3.06(d, J=6Hz, 1H), 4.75(br s, 2H), 5.00〜5.05(m, 1H), 5
.21(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
実施例15:1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−メチルカルバメートの合成(15)
製造例14で得られた1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(2.4g)、テトラヒドロフラン(THF、12ml)、およびカルボニルジイミダゾール(CDI、3.12g)をフラスコに入れ、常温で撹拌した。約3時間後に、メチルアミン溶液(CH3NH2、4ml(33% in EtOH))を添加した。反応が完了すると、1Mの塩酸溶液およびエチルアセテート(EA)で洗浄した。分離された有機層は、MgSO4で水分を除去し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。濃縮残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物(1.6g、収率51%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.03〜1.25(m, 3H), 2.76(s, 3H), 3.34(s, 1H), 4.80(br s 1H), 5.04(t, J=12.5Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.20〜7.53(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.03〜1.25(m, 3H), 2.76(s, 3H), 3.34(s, 1H), 4.80(br s 1H), 5.04(t, J=12.5Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.20〜7.53(m, 4H)
実施例16:1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−プロピルカルバメートの合成(16)
メチルアミン溶液(CH3NH2 in EtOH)の代わりに、プロピルアミンを使用したことを除き、実施例15と同様の方法で表題化合物(0.79g、収率25%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=5.96Hz, 3H), 1.49(dd, J=14.2Hz, 2H), 3.11(d, J=6.28Hz, 2H), 3.34(s, 1H), 4.84(br s, 1H), 5.05(t, J=5.8
8Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.22〜7.53(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=5.96Hz, 3H), 1.49(dd, J=14.2Hz, 2H), 3.11(d, J=6.28Hz, 2H), 3.34(s, 1H), 4.84(br s, 1H), 5.05(t, J=5.8
8Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.22〜7.53(m, 4H)
実施例17:1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−isoプロピルカルバメートの合成(17)
メチルアミン溶液(CH3NH2 in EtOH)の代わりに、イソプロピルアミンを使用したことを除き、実施例15と同様の方法で表題化合物(1.5g、収率41%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(dd, J=6.5Hz, 6H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 3.21(s, 1
H), 3.73〜3.82(m, 1H), 4.59(br s, 1H), 5.01〜5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.8Hz, 1H), 7.20〜7.53(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(dd, J=6.5Hz, 6H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 3.21(s, 1
H), 3.73〜3.82(m, 1H), 4.59(br s, 1H), 5.01〜5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.8Hz, 1H), 7.20〜7.53(m, 4H)
実施例18:1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメートの合成(18)
メチルアミン溶液(CH3NH2 in EtOH)の代わりに、シクロプロピルアミンを使用したことを除き、実施例15と同様の方法で表題化合物(2.2g、収率43%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50〜0.56(m, 2H), 0.74(d, J=7.21Hz, 2H), 1.25(s, 3H), 2.56〜2.61(m, 1H), 3.72(s, 1H), 4.98(br s, 1H), 5.05〜5.11(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50〜0.56(m, 2H), 0.74(d, J=7.21Hz, 2H), 1.25(s, 3H), 2.56〜2.61(m, 1H), 3.72(s, 1H), 4.98(br s, 1H), 5.05〜5.11(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.23〜7.54(m, 4H)
実施例19:1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメートの合成(19)
メチルアミン溶液(CH3NH2 in EtOH)の代わりに、シクロヘキシルアミンを使用したことを除き、実施例15と同様の方法で表題化合物(1.1g、収率26%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.06〜1.40(m, 7H), 1.56〜1.61(m, 2H), 1.69〜1.71(m, 2H), 1.87〜1.94(m, 2H), 3.19(d, J=4.32Hz, 1H), 3.45(s, 1H), 4.64(br s 1H), 5.02〜5
.07(m, 1H), 5.14(t, J=6.08Hz, 1H) 7.20〜7.53(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.06〜1.40(m, 7H), 1.56〜1.61(m, 2H), 1.69〜1.71(m, 2H), 1.87〜1.94(m, 2H), 3.19(d, J=4.32Hz, 1H), 3.45(s, 1H), 4.64(br s 1H), 5.02〜5
.07(m, 1H), 5.14(t, J=6.08Hz, 1H) 7.20〜7.53(m, 4H)
実施例20:1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−ベンジルカルバメートの合成(20)
メチルアミン溶液(CH3NH2 in EtOH)の代わりに、ベンジルアミンを使用したことを除き、実施例15と同様の方法で表題化合物(1.2g、収率18%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=10Hz, 3H), 3.12(d, J=5Hz, 1H), 4.37(d, J=6Hz, 2H), 5.12〜5.19(m, 3H), 7.15〜7.56(m, 9H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=10Hz, 3H), 3.12(d, J=5Hz, 1H), 4.37(d, J=6Hz, 2H), 5.12〜5.19(m, 3H), 7.15〜7.56(m, 9H)
実施例21:1−(2−クロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−N−biシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメート(21)の合成
メチルアミン溶液(CH3NH2 in EtOH)の代わりに、2−aminonorbornaneを使用したことを除き、実施例15と同様の方法で表題化合物(1.7g、収率32%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08〜1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75〜1.71(m, 1H), 2.14〜2.24(m, 1H), 2.27〜2.30(m, 1H), 3.23〜3.29(m, 1H), 3.47〜3.52(m, 1H), 4.67
(br s, 1H), 5.01〜5.09(m, 1H), 5.12〜5.18(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08〜1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75〜1.71(m, 1H), 2.14〜2.24(m, 1H), 2.27〜2.30(m, 1H), 3.23〜3.29(m, 1H), 3.47〜3.52(m, 1H), 4.67
(br s, 1H), 5.01〜5.09(m, 1H), 5.12〜5.18(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
実施例22:1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−メチルカルバメートの合成(22)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例15)を使用したことを除き、実施例15と同様の方法で表題化合物(3.36g、収率60%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.20(d, J=4.4Hz, 1H), 4.75(br s, 1H), 5.03〜5.09(m, 1H), 5.14〜5.17(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.20(d, J=4.4Hz, 1H), 4.75(br s, 1H), 5.03〜5.09(m, 1H), 5.14〜5.17(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
実施例23:1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−プロピルカルバメートの合成(23)
メチルアミン溶液(CH3NH2 in EtOH)の代わりに、プロピルアミンを使用したことを除き、実施例22と同様の方法で表題化合物(3.1g、収率53%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 3.09〜3.14(m, 2H), 3.28(d, J=4.4Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 5.03〜5.09(m, 1H), 5
.14〜5.17(m, 1H), 7.22〜7.55(m. 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 3.09〜3.14(m, 2H), 3.28(d, J=4.4Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 5.03〜5.09(m, 1H), 5
.14〜5.17(m, 1H), 7.22〜7.55(m. 4H)
実施例24:1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−イソプロピルカルバメートの合成(24)
メチルアミン溶液(CH3NH2 in EtOH)の代わりに、イソプロピルアミンを使用したことを除き、実施例22と同様の方法で表題化合物(0.16g、収率27%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88〜1.16(m, 6H), 1.19〜1.26(m, 3H), 3.34(s, 1H), 3.7
1〜3.78(m, 1H), 4.62(br s, 1H), 5.03(t, J=5.8Hz, 1H), 5.13(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20
〜7.53(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88〜1.16(m, 6H), 1.19〜1.26(m, 3H), 3.34(s, 1H), 3.7
1〜3.78(m, 1H), 4.62(br s, 1H), 5.03(t, J=5.8Hz, 1H), 5.13(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20
〜7.53(m, 4H)
実施例25:1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロプロピルカルバメートの合成(25)
メチルアミン溶液(CH3NH2 in EtOH)の代わりに、シクロプロピルアミンを使用したことを除き、実施例22と同様の方法で表題化合物(3.7g、収率60%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.49〜0.54(m, 2H), 0.74(d, J=7.2Hz, 2H), 1.22(s, 3H), 2.55〜2.60(m, 1H), 3.16(s, 1H), 5.00(s, 1H), 5.04〜5.11(m, 1H), 5.16(s, 1H), 7.2
3〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.49〜0.54(m, 2H), 0.74(d, J=7.2Hz, 2H), 1.22(s, 3H), 2.55〜2.60(m, 1H), 3.16(s, 1H), 5.00(s, 1H), 5.04〜5.11(m, 1H), 5.16(s, 1H), 7.2
3〜7.54(m, 4H)
実施例26:1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−シクロヘキシルカルバメートの合成(26)
メチルアミン溶液(CH3NH2 in EtOH)の代わりに、シクロヘキシルアミンを使用したことを除き、実施例22と同様の方法で表題化合物(1.9g、収率28%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.05〜1.38(m, 8H), 1.58〜1.70(m, 3H), 1.85〜1.95(m, 2H), 3.39〜3.47(m, 1H), 3.56(s, 1H), 4.79(br s, 1H), 5.01〜5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.2Hz, 1H), 7.20〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.05〜1.38(m, 8H), 1.58〜1.70(m, 3H), 1.85〜1.95(m, 2H), 3.39〜3.47(m, 1H), 3.56(s, 1H), 4.79(br s, 1H), 5.01〜5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.2Hz, 1H), 7.20〜7.54(m, 4H)
実施例27:1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−ベンジルカルバメートの合成(27)
メチルアミン溶液(CH3NH2 in EtOH)の代わりに、ベンジルアミンを使用したことを除き、実施例22と同様の方法で表題化合物(0.52g、収率19%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 1.64(s, 1H), 3.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.37(d, J=5.6Hz, 2H), 5.12〜5.19(m, 2H), 7.23〜7.55(m, 9H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 1.64(s, 1H), 3.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.37(d, J=5.6Hz, 2H), 5.12〜5.19(m, 2H), 7.23〜7.55(m, 9H)
実施例28:1−(2−クロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−N−biシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメートの合成(28)
メチルアミン溶液(CH3NH2 in EtOH)の代わりに、2−アミノノルボルナン(2−aminonorbornane)を使用したことを除き、実施例22と同様の方法で表題化合物(1.7g、収率20〜50%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08〜1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75〜1.71(m, 1H), 2.14〜2.24(m, 1H), 2.27〜2.30(m, 1H), 3.23〜3.29(m, 1H), 3.47〜3.52(m, 1H), 4.67
(br s, 1H), 5.01〜5.09(m, 1H), 5.12〜5.18(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08〜1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75〜1.71(m, 1H), 2.14〜2.24(m, 1H), 2.27〜2.30(m, 1H), 3.23〜3.29(m, 1H), 3.47〜3.52(m, 1H), 4.67
(br s, 1H), 5.01〜5.09(m, 1H), 5.12〜5.18(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
実施例29:1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−メチルカルバメートの合成(29)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例16)を使用したことを除き、実施例15と同様の方法で表題化合物(2.6g、収率45%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6Hz, 3H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 3.14(d, J=4Hz, 1H), 4.72(br s, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.56(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6Hz, 3H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 3.14(d, J=4Hz, 1H), 4.72(br s, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.56(m, 4H)
実施例30:1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−プロピルカルバメートの合成(30)
メチルアミン溶液(NH4OHCH3NH2 in EtOH)の代わりに、プロピルアミンを使用したことを除き、実施例29と同様の方法で表題化合物(1.0g、収率17%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.53(dd, J=7Hz, 2H), 3.13(dd, J=7Hz, 2H), 3.28(d, 1H), 4.82(S, 1H), 5.06(dd, J=7Hz, 1H), 5.16(t, J=5Hz, 1H), 7.21〜7.56(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.53(dd, J=7Hz, 2H), 3.13(dd, J=7Hz, 2H), 3.28(d, 1H), 4.82(S, 1H), 5.06(dd, J=7Hz, 1H), 5.16(t, J=5Hz, 1H), 7.21〜7.56(m, 4H)
実施例31:1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−イソプロピルカルバメートの合成(31)
メチルアミン溶液(NH4OHCH3NH2 in EtOH)の代わりに、イソプロピルアミンを使用したことを除き、実施例29と同様の方法で表題化合物(0.54g、収率16%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.16(dd, J=6Hz, 6H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 3.23(d, J=6Hz, 1H), 3.75〜3.84(m, 1H), 4.61(br s, 1H), 5.06(t, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.56(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.16(dd, J=6Hz, 6H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 3.23(d, J=6Hz, 1H), 3.75〜3.84(m, 1H), 4.61(br s, 1H), 5.06(t, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.56(m, 4H)
実施例32:1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロプロピルカルバメートの合成
メチルアミン溶液(NH4OHCH3NH2 in EtOH)の代わりに、シクロプロピルアミンを使用したことを除き、実施例29と同様の方法で表題化合物(1.0g、収率17%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50(t, J=6Hz, 2H), 0.77(t, J=3Hz, 2H), 1.12(d, J=7Hz, 3H), 2.53〜2.59(m, 1H), 3.22(d, J=4Hz, 1H), 5.08(dd, J=6Hz, 1H), 5.15(S, 1H), 7
.22〜7.55(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50(t, J=6Hz, 2H), 0.77(t, J=3Hz, 2H), 1.12(d, J=7Hz, 3H), 2.53〜2.59(m, 1H), 3.22(d, J=4Hz, 1H), 5.08(dd, J=6Hz, 1H), 5.15(S, 1H), 7
.22〜7.55(m, 4H)
実施例33:1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロヘキシルカルバメートの合成(33)
メチルアミン溶液(NH4OHCH3NH2 in EtOH)の代わりに、シクロヘキシルアミンを使用したことを除き、実施例29と同様の方法で表題化合物(2.2g、収率33%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07〜1.17(m, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.29〜1.42(m, 3
H), 1.72(dd, J=6Hz, 2H), 1.92(dd, J=6Hz, 2H), 3.26(d, J=4Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.68(d, J=6Hz, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07〜1.17(m, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.29〜1.42(m, 3
H), 1.72(dd, J=6Hz, 2H), 1.92(dd, J=6Hz, 2H), 3.26(d, J=4Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.68(d, J=6Hz, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
実施例34:1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ベンジルカルバメートの合成(34)
メチルアミン溶液(NH4OHCH3NH2 in EtOH)の代わりに、ベンジルアミンを使用したことを除き、実施例29と同様の方法で表題化合物(1.3g、収率19%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 3.16(d, J=4Hz, 1H), 4.36(d, J=6Hz, 2H), 5.14(dd, J=6Hz, 3H), 7.23〜7.56(m, 9H), 収率:19%(1.3g)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 3.16(d, J=4Hz, 1H), 4.36(d, J=6Hz, 2H), 5.14(dd, J=6Hz, 3H), 7.23〜7.56(m, 9H), 収率:19%(1.3g)
実施例35:1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−biシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメートの合成(35)
メチルアミン溶液(NH4OHCH3NH2 in EtOH)の代わりに、2−aminonorbornaneを使用したことを除き、実施例29と同様の方法で表題化合物(1.7g、収率20〜50%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08〜1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75〜1.71(m, 1H), 2.14〜2.24(m, 1H), 2.27〜2.30(m, 1H), 3.23〜3.29(m, 1H), 3.47〜3.52(m, 1H), 4.67
(br s, 1H), 5.01〜5.09(m, 1H), 5.12〜5.18(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08〜1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75〜1.71(m, 1H), 2.14〜2.24(m, 1H), 2.27〜2.30(m, 1H), 3.23〜3.29(m, 1H), 3.47〜3.52(m, 1H), 4.67
(br s, 1H), 5.01〜5.09(m, 1H), 5.12〜5.18(m, 1H), 7.22〜7.55(m, 4H)
実施例36:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメートの合成(36)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例83)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.8g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23〜7.52(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23〜7.52(m, 3H)
実施例37:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメートの合成(37)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例84)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.6g、収率60〜90%)を得た。
実施例38:1−(2,3−ジクロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメートの合成(38)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例85)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.4g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
実施例39:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメートの合成(39)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例86)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.3g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例40:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメートの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例87)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.7g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30〜1.38(m, 1H), 1.57〜1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40〜5.50(m, 2H), 7.17〜7.34(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30〜1.38(m, 1H), 1.57〜1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40〜5.50(m, 2H), 7.17〜7.34(m, 3H)
実施例41:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−2−カルバメートの合成(41)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例88)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.9g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例42:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−2−カルバメートの合成(42)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例89)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.4g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.16〜7.33(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.16〜7.33(m, 3H)
実施例43:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシヘキシル−(S)−2−カルバメートの合成(43)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例90)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.2g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28〜1.42(m, 4H), 1.52〜1.59(m, 1H), 1.64〜1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96〜5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30〜7.49(m 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28〜1.42(m, 4H), 1.52〜1.59(m, 1H), 1.64〜1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96〜5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30〜7.49(m 3H)
実施例44:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシヘキシル−(S)−2−カルバメートの合成(44)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例91)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.1g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20〜1.35(m, 4H), 1.36〜1.41(m, 1H), 1.59〜1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40〜5.44(m, 1H), 5.52〜5.57(m, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20〜1.35(m, 4H), 1.36〜1.41(m, 1H), 1.59〜1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40〜5.44(m, 1H), 5.52〜5.57(m, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
実施例45:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメートの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例92)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.2g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23〜7.52(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23〜7.52(m, 3H)
実施例46:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメートの合成(46)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例93)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.7g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H)
実施例47:1−(2,3−ジクロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメートの合成(47)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例94)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.0g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
実施例48:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシブチル−(R)−2−カルバメートの合成(48)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例95)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.3g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例49:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシブチル−(R)−2−カルバメートの合成(49)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例96)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.5g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30〜1.38(m, 1H), 1.57〜1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40〜5.50(m, 2H), 7.17〜7.34(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30〜1.38(m, 1H), 1.57〜1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40〜5.50(m, 2H), 7.17〜7.34(m, 3H)
実施例50:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(R)−2−カルバメートの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例97)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.8g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例51:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(R)−2−カルバメートの合成(51)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例98)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.6g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.16〜7.33(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.16〜7.33(m, 3H)
実施例52:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシヘキシル−(R)−2−カルバメートの合成(52)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例99)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.5g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28〜1.42(m, 4H), 1.52〜1.59(m, 1H), 1.64〜1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96〜5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30〜7.49(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28〜1.42(m, 4H), 1.52〜1.59(m, 1H), 1.64〜1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96〜5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30〜7.49(m, 3H)
実施例53:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシヘキシル−(R)−2−カルバメートの合成(53)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例100)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.4g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20〜1.35(m, 4H), 1.36〜1.41(m, 1H), 1.59〜1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40〜5.44(m, 1H), 5.52〜5.57(m, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20〜1.35(m, 4H), 1.36〜1.41(m, 1H), 1.59〜1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40〜5.44(m, 1H), 5.52〜5.57(m, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
実施例54:1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメートの合成(54)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例101)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.7g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23〜7.52(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23〜7.52(m, 3H)
実施例55:1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメートの合成(55)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例102)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.4g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
実施例56:1−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメートの合成(56)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例103)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.6g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
実施例57:1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメートの合成(57)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例104)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.7g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58〜1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例58:1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメートの合成(58)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例105)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.4g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30〜1.38(m, 1H), 1.57〜1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40〜5.50(m, 2H), 7.17〜7.34(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30〜1.38(m, 1H), 1.57〜1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40〜5.50(m, 2H), 7.17〜7.34(m, 3H)
実施例59:1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメートの合成(59)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例106)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.9g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例60:1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメートの合成(60)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例107)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.7g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.16〜7.33(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40〜5.43(m, 1H), 5.49〜5.54(m, 1H), 7.16〜7.33(m, 3H)
実施例61:1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメートの合成(61)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例108)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.6g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28〜1.42(m, 4H), 1.52〜1.59(m, 1H), 1.64〜1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96〜5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30〜7.49(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28〜1.42(m, 4H), 1.52〜1.59(m, 1H), 1.64〜1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96〜5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30〜7.49(m, 3H)
実施例62:1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメートの合成(62)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ヘキサン(製造例109)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.5g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20〜1.35(m, 4H), 1.36〜1.41(m, 1H), 1.59〜1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40〜5.44(m, 1H), 5.52〜5.57(m, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20〜1.35(m, 4H), 1.36〜1.41(m, 1H), 1.59〜1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40〜5.44(m, 1H), 5.52〜5.57(m, 1H), 7.17〜7.35(m, 3H)
実施例63:1−(2−フルオロフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメートの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例110)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.8g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99〜5.06(m, H), 7.04〜7.48(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99〜5.06(m, H), 7.04〜7.48(m, 4H)
実施例64:1−(2−フルオロフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメートの合成(64)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−フルオロフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例111)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.6g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99〜5.06(m, H), 7.04〜7.48(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99〜5.06(m, H), 7.04〜7.48(m, 4H)
実施例65:1−(2−ヨードフェニル)−(S)−1−ヒドロキシプロピル−(S)−2−カルバメートの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例112)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.2g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00〜5.10(m, 2H), 7.00〜7.76(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00〜5.10(m, 2H), 7.00〜7.76(m, 4H)
実施例66:1−(2−ヨードフェニル)−(R)−1−ヒドロキシプロピル−(R)−2−カルバメートの合成(66)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−(R,R)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例113)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(1.7g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.95(d, J=3.6Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.01〜5.11(m, 2H), 7.01〜7.86(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.95(d, J=3.6Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.01〜5.11(m, 2H), 7.01〜7.86(m, 4H)
実施例67:1−(2−ヨードフェニル)−(S)−1−ヒドロキシブチル−(S)−2−カルバメートの合成(67)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)プロパン(製造例69)の代わりに、1−(2−ヨードフェニル)−(S,S)−1,2−(Bis−トリメチルシラニルオキシ)ブタン(製造例114)を使用したことを除き、実施例1と同様の方法で表題化合物(2.1g、収率60〜90%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00〜5.10(m, 2H), 7.00〜7.76(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00〜5.10(m, 2H), 7.00〜7.76(m, 4H)
実施例68:1−(2−クロロフェニル)−(S)−2−ヒドロキシプロピル−(S)−1−カルバメートの合成(68)
製造例14で得られた1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(2.33g、製造例14)、テトラヒドロフラン(THF、12ml)、およびカルボニルジイミダゾール(CDI、3.04g)をフラスコに入れ、常温で撹拌した。
約3時間後に、アンモニア溶液(NH4OH、4ml)を添加した。反応が完了すると、1Mの塩酸溶液およびエチルアセテート(EA)で洗浄した。分離された有機層は、MgSO4で水分を除去し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。濃縮残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物(0.28g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.13(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.12〜4.16(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24〜7.43(m, 4H)
約3時間後に、アンモニア溶液(NH4OH、4ml)を添加した。反応が完了すると、1Mの塩酸溶液およびエチルアセテート(EA)で洗浄した。分離された有機層は、MgSO4で水分を除去し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。濃縮残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物(0.28g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.13(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.12〜4.16(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24〜7.43(m, 4H)
実施例69:1−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシプロピル−(R)−1−カルバメートの合成(69)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例15)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.77g、 収率16%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11〜4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24〜7.43(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11〜4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24〜7.43(m, 4H)
実施例70:1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメートの合成(70)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2−クロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例16)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.16g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11〜4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24〜7.43(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11〜4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24〜7.43(m, 4H)
実施例71:1−(2−クロロフェニル)−(S)−2−ヒドロキシプロピル−(S)−1−N−メチルカルバメートの合成(71)
実施例15と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.70g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09〜4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09〜4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
実施例72:1−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシプロピル−(R)−1−N−メチルカルバメートの合成(72)
実施例22と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.69g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(, s1H), 4.09〜4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(, s1H), 4.09〜4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
実施例73:1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−メチルカルバメートの合成
実施例29と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.73g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6Hz, 3H), 2.15(d, J=4Hz, 1H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 4.12(dd, J=6Hz, 1H), 4.83(br s, 1H), 6.00(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6Hz, 3H), 2.15(d, J=4Hz, 1H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 4.12(dd, J=6Hz, 1H), 4.83(br s, 1H), 6.00(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
実施例74:1−(2−クロロフェニル)−(S)−2−ヒドロキシプロピル−(S)−1−N−プロピルカルバメートの合成(74)
実施例16と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.15g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09〜3.21(m, 2H), 4.09〜4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.47(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09〜3.21(m, 2H), 4.09〜4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.47(m, 4H)
実施例75:1−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシプロピル−(R)−1−N−プロピルカルバメートの合成
実施例23と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.04g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09〜3.21(m, 2H), 4.09〜4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.47(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09〜3.21(m, 2H), 4.09〜4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.47(m, 4H)
実施例76:1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−プロピルカルバメートの合成
実施例30と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.15g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09〜3.21(m, 2H), 4.09〜4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.47(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09〜3.21(m, 2H), 4.09〜4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.47(m, 4H)
実施例77:1−(2−クロロフェニル)−(S)−2−ヒドロキシプロピル−(S)−1−N−イソプロピルカルバメートの合成
実施例17と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.42g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.0Hz, 3H), 1.15〜1.19(m, 6H), 2.41(s, 1H), 3.76〜4.08(m, 1H), 4.34(s, 1H), 4.83(br s 1H), 5.95(d, J=5.3Hz, 1H), 7.19〜7.39(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.0Hz, 3H), 1.15〜1.19(m, 6H), 2.41(s, 1H), 3.76〜4.08(m, 1H), 4.34(s, 1H), 4.83(br s 1H), 5.95(d, J=5.3Hz, 1H), 7.19〜7.39(m, 4H)
実施例78:1−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシプロピル−(R)−1−N−イソプロピルカルバメートの合成(78)
実施例24と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.5g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6Hz, 3H), 1.20(dd, J=9.2Hz, 6H), 2.23(s, 1H), 3.77〜3.82(m, 1H), 4.10(s, 1H), 4.76(br s, 1H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6Hz, 3H), 1.20(dd, J=9.2Hz, 6H), 2.23(s, 1H), 3.77〜3.82(m, 1H), 4.10(s, 1H), 4.76(br s, 1H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
実施例79:1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−イソプロピルカルバメートの合成(79)
実施例31と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.09g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6Hz, 3H), 1.21(dd, J=6Hz, 6H), 2.16(d, J=5Hz, 1H), 3.81(t, J=6Hz, 1H), 4.11(d, J=5Hz, 1H), 4.73(br s, 1H), 5.98(d, J=5Hz, 1H), 7.24〜7.41(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6Hz, 3H), 1.21(dd, J=6Hz, 6H), 2.16(d, J=5Hz, 1H), 3.81(t, J=6Hz, 1H), 4.11(d, J=5Hz, 1H), 4.73(br s, 1H), 5.98(d, J=5Hz, 1H), 7.24〜7.41(m, 4H)
実施例80:1−(2−クロロフェニル)−(S)−2−ヒドロキシプロピル−(S)−1−N−シクロプロピルカルバメートの合成(80)
実施例18と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.53g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53〜0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11〜4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1
H), 7.23〜7.40(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53〜0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11〜4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1
H), 7.23〜7.40(m, 4H)
実施例81:1−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシプロピル−(R)−1−N−シクロプロピルカルバメートの合成(81)
実施例25と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.58g、収率10%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53〜0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11〜4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1
H), 7.23〜7.40(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53〜0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11〜4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1
H), 7.23〜7.40(m, 4H)
実施例82:1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロプロピルカルバメートの合成
実施例32と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.38g、収率14%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.71(s, 2H), 1.19(d, J=6Hz, 3H), 2.45(S, 1H), 2.57(S, 1H), 4.08〜4.12(m, 1H), 5.26(s, 1H), 5.97(d, J=4Hz, 1H), 7.22〜7.54(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.71(s, 2H), 1.19(d, J=6Hz, 3H), 2.45(S, 1H), 2.57(S, 1H), 4.08〜4.12(m, 1H), 5.26(s, 1H), 5.97(d, J=4Hz, 1H), 7.22〜7.54(m, 4H)
実施例83:1−(2−クロロフェニル)−(S)−2−ヒドロキシプロピル−(S)−1−N−シクロヘキシルカルバメートの合成(83)
実施例19と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.24g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10〜1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71〜1.74(m, 2H), 1.8
7(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10〜4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10〜1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71〜1.74(m, 2H), 1.8
7(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10〜4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
実施例84:1−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシプロピル−(R)−1−N−シクロヘキシルカルバメートの合成
実施例26と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.35g、収率10%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10〜1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71〜1.74(m, 2H), 1.8
7(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10〜4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10〜1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71〜1.74(m, 2H), 1.8
7(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10〜4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23〜7.41(m, 4H)
実施例85:1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロヘキシルカルバメートの合成(85)
実施例33と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.26g、収率10%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.12〜1.19(m, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.27〜1.37(m, 1
H), 1.71(t, J=6Hz, 2H), 1.86〜1.88(m, 1H), 1.97〜2.00(m, 1H), 2.18(d, J=4Hz, 1H), 3.47(S, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.78(S, 1H), 5.97(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.12〜1.19(m, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.27〜1.37(m, 1
H), 1.71(t, J=6Hz, 2H), 1.86〜1.88(m, 1H), 1.97〜2.00(m, 1H), 2.18(d, J=4Hz, 1H), 3.47(S, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.78(S, 1H), 5.97(d, J=6Hz, 1H), 7.23〜7.40(m, 4H)
実施例86:1−(2−クロロフェニル)−(S)−2−ヒドロキシプロピル−(S)−1−N−ベンジルカルバメートの合成(86)
実施例20と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.19g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31〜4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27〜7.42(m, 9H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31〜4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27〜7.42(m, 9H)
実施例87:1−(2−クロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシプロピル−(R)−1−N−ベンジルカルバメートの合成
実施例27と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.07g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31〜4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27〜7.42(m, 9H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31〜4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27〜7.42(m, 9H)
実施例88:1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−ベンジルカルバメートの合成(88)
実施例34と同様の方法でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてモノカルバメートの位置異性体(regioisomer)を分離精製し、表題化合物(0.21g、収率14%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31〜4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27〜7.42(m, 9H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31〜4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27〜7.42(m, 9H)
実施例89:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S)−2−ヒドロキシプロピル−(S)−1−カルバメートの合成(89)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例26)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.05g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(d, J=2.0Hz, 2H), 7.50(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(d, J=2.0Hz, 2H), 7.50(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H)
実施例90:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S)−2−ヒドロキシプロピル−(S)−1−カルバメートの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例38)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.07g、収率24%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25〜7.40(m, 3H)
実施例91:1−(2,3−ジクロロフェニル)−(S)−2−ヒドロキシプロピル−(S)−1−カルバメートの合成(91)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例57)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.08g、収率10〜30%)を得た。
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
実施例92:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S)−2−ヒドロキシブチル−(S)−1−カルバメートの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例29)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.07g、収率24%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例93:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S)−2−ヒドロキシブチル−(S)−1−カルバメートの合成(93)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例41)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.11g、収率29%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
実施例94:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−1−カルバメートの合成(94)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例32)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.01g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例95:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(S)−1−カルバメート(95)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(S,S)−1,2−ブタンジオール(製造例44)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.03g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
実施例96:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S)−2−ヒドロキシヘキシル−(S)−1−カルバメートの合成(96)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオール(製造例35)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.21g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例97:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S)−2−ヒドロキシヘキシル−(S)−1−カルバメートの合成(97)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(S,S)−1,2−ヘキサンジオール(製造例47)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.06g、収率29%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4
Hz, 1H), 7.16〜7.34(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4
Hz, 1H), 7.16〜7.34(m, 3H)
実施例98:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシプロピル−(R)−1−カルバメートの合成(98)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例27)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.04g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74
(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74
(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例99:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシプロピル−(R)−1−カルバメートの合成(99)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例39)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.09g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25〜7.40(m, 3H)
実施例100:1−(2,3−ジクロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシプロピル−(R)−1−カルバメートの合成(100)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例58)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.25g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
実施例101:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシブチル−(R)−1−カルバメートの合成(101)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例30)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.08g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例102:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシブチル−(R)−1−カルバメートの合成
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ブタンジオール(製造例42)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.09g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
実施例103:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(R)−1−カルバメートの合成(103)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例33)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.01g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例104:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−(R)−1−カルバメートの合成(104)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−(R,R)−1,2−プロパンジオール(製造例45)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.01g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
実施例105:1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシヘキシル−(R)−1−カルバメートの合成(105)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオール(製造例36)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.21g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例106:1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシヘキシル−(R)−1−カルバメートの合成(106)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−(R,R)−1,2−ヘキサンジオール(製造例48)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.12g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8
.4Hz, 1H), 7.16〜7.34(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8
.4Hz, 1H), 7.16〜7.34(m, 3H)
実施例107:1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメートの合成(107)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例28)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.05g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74
(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74
(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例108:1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメートの合成(108)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例40)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.06g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66〜4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25〜7.40(m, 3H)
実施例109:1−(2,3−ジクロロフェニル)−(R)−2−ヒドロキシプロピル−(R)−1−カルバメートの合成(109)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2−プロパンジオール(製造例59)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.02g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62〜5.69(m, 1H), 7.18〜7.22(m, 3H),
実施例110:1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメートの合成(110)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−ブタンジオール(製造例31)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.07g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2
H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2
H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例111:1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメートの合成(111)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−ブタンジオール(製造例43)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.10g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92〜1.01(m, 1H), 1.18〜1.28(m, 1H), 4.06〜4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
実施例112:1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメートの合成(112)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−プロパンジオール(製造例34)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.04g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例113:1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメートの合成(113)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−3−メチル−1,2−プロパンジオール(製造例46)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.01g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73〜1.79(m, 1H), 3.67〜3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25〜7.40(m, 3H)
実施例114:1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメートの合成(114)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,4−ジクロロフェニル)−1,2−ヘキサンジオール(製造例37)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.21g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30〜7.50(m, 3H)
実施例115:1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメートの合成(115)
1−(2−クロロフェニル)−(S,S)−1,2−プロパンジオール(製造例14)の代わりに、1−(2,6−ジクロロフェニル)−1,2−ヘキサンジオール(製造例49)を使用したことを除き、実施例68と同様の方法で表題化合物(0.12g、収率10〜30%)を得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8
.4Hz, 1H), 7.16〜7.34(m, 3H)
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18〜1.33(m, 4H), 1.48〜1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45〜4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8
.4Hz, 1H), 7.16〜7.34(m, 3H)
前記実施例1〜115で製造された化合物1〜115を下記の表1および表2にまとめた。
生物試験例I:抗−てんかん活性の測定
MES試験(Ref., G. Villetti et al. Neuropharmacology 40(2001) 866-878)、11A Shocker(IITC Life Science Company)によって供給された電気刺激(mice;50mA、60Hz、0.2sec and rats;150mA 60Hz、0.2sec in the test animal)は、角膜電極(corneal electrode)を通して伝達した。ピークタイムで電気衝撃を受けるすべてのマウスまたはラットに対して、試験前に経口を通して生理食塩水(saline solvent)30%PEG400に溶解したそれぞれの試験化合物サンプルを処理した。MES試験において、試験動物が後肢(hind limb)を直線に伸ばすことが観察されなければ、その試験サンプルが抗−てんかん活性があることを表す。試験動物の50%の発作を防止できる投与量(respective doses)(ED50)を評価するために、18匹以上のマウスに対して、経口的に試験サンプルを3回投与した。ED50値(中間有効投与量(median effective dose))は、投与量−反応関係に関するLitchfieldおよびWicoxon log−probit方法によって計算した。実験結果を下記の表3にまとめた。試験動物、雄ICRマウスおよび雄SDラットは、OrientBioまたはNara biotech、Koreaから購入し、4−5日間、ケージあたり4−5匹のマウスとして飼育した。マウスの体重範囲は19〜26g、ラットの体重範囲は100〜130gであった。
MES試験(Ref., G. Villetti et al. Neuropharmacology 40(2001) 866-878)、11A Shocker(IITC Life Science Company)によって供給された電気刺激(mice;50mA、60Hz、0.2sec and rats;150mA 60Hz、0.2sec in the test animal)は、角膜電極(corneal electrode)を通して伝達した。ピークタイムで電気衝撃を受けるすべてのマウスまたはラットに対して、試験前に経口を通して生理食塩水(saline solvent)30%PEG400に溶解したそれぞれの試験化合物サンプルを処理した。MES試験において、試験動物が後肢(hind limb)を直線に伸ばすことが観察されなければ、その試験サンプルが抗−てんかん活性があることを表す。試験動物の50%の発作を防止できる投与量(respective doses)(ED50)を評価するために、18匹以上のマウスに対して、経口的に試験サンプルを3回投与した。ED50値(中間有効投与量(median effective dose))は、投与量−反応関係に関するLitchfieldおよびWicoxon log−probit方法によって計算した。実験結果を下記の表3にまとめた。試験動物、雄ICRマウスおよび雄SDラットは、OrientBioまたはNara biotech、Koreaから購入し、4−5日間、ケージあたり4−5匹のマウスとして飼育した。マウスの体重範囲は19〜26g、ラットの体重範囲は100〜130gであった。
生物試験例II:scPTZを通した抗−てんかん活性の評価
本試験において、各試験化合物サンプルは、生物試験例Iに記載されているように製造し、各試験動物(mice;ICR or Rat;SD)に腹腔内投与した。試験動物、雄ICRマウスおよび雄SDラットは、OrientBioまたはNara biotech、Koreaから購入し、4−5日間、ケージあたり4−5匹のマウスとして飼育した。マウスの体重範囲は19〜26g、ラットの体重範囲は100〜130gであった。投与後、ピークタイム(0.5、1、2and4hr)後、97%の間欠的痙攣(intermittent convulsions)を誘導できる濃度のPTZ(Pentylenetetrazol)(mice:100〜110mg/kg・bw、10μl/g、or rats:90〜110mg/kg・bw、2μl/g)を皮下投与した。
PTZ投与動物において最小3秒間代発作(clonic seizure)が観察されなければ、試験化合物は、抗−てんかん活性を有することを表す。中間有効投与量(ED50)は、ある濃度(全3つの異なる濃度)あたり6匹の動物を用いて決定し、投与量−反応関係(dose−response)に関するLitchfieldおよびWicoxon log−probit方法によって計算した。実験結果を下記の表3にまとめた。
本試験において、各試験化合物サンプルは、生物試験例Iに記載されているように製造し、各試験動物(mice;ICR or Rat;SD)に腹腔内投与した。試験動物、雄ICRマウスおよび雄SDラットは、OrientBioまたはNara biotech、Koreaから購入し、4−5日間、ケージあたり4−5匹のマウスとして飼育した。マウスの体重範囲は19〜26g、ラットの体重範囲は100〜130gであった。投与後、ピークタイム(0.5、1、2and4hr)後、97%の間欠的痙攣(intermittent convulsions)を誘導できる濃度のPTZ(Pentylenetetrazol)(mice:100〜110mg/kg・bw、10μl/g、or rats:90〜110mg/kg・bw、2μl/g)を皮下投与した。
PTZ投与動物において最小3秒間代発作(clonic seizure)が観察されなければ、試験化合物は、抗−てんかん活性を有することを表す。中間有効投与量(ED50)は、ある濃度(全3つの異なる濃度)あたり6匹の動物を用いて決定し、投与量−反応関係(dose−response)に関するLitchfieldおよびWicoxon log−probit方法によって計算した。実験結果を下記の表3にまとめた。
生物試験例III:神経毒性(Neurotoxicity)の評価
試験動物の神経毒性の評価は、DunhamおよびMiya方法[Dunham, N.W. and Miya, T.S. 1957. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice. J.Am.Pharm.Assoc. (Baltimore) 46: 208-209]で行った。前記方法において、試験動物の運動能力は、ロテータ(rotator)から離れずに歩けるかを観察して決定し、それによってそれぞれ化合物の神経毒性値を決定した。用語「TD50」は、試験動物の50%が神経毒性を示す試験化合物の相対的な投与量を表す。試験動物は、ロータロッド(Rotarod;Columbus instrument、rota−max、USA)で試験24時間前に5分間6rpmで予め訓練した。ピークタイムは、0.5、1、2、4時間、試験化合物の任意の投与量の投与によって決定した。化合物の最小神経毒性を評価するために、マウスを6rpmのロータロッド(rod circle;3Cm)に位置させ、1分間1回以上歩くことを維持するのに失敗する場合、試験動物は神経毒性を示すものと確認した。TD50/ED50比率は保護指数といい、これは、薬学的有効性と神経毒性との比較に有用なパラメータである。実験結果を下記の表3にまとめた。
試験動物の神経毒性の評価は、DunhamおよびMiya方法[Dunham, N.W. and Miya, T.S. 1957. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice. J.Am.Pharm.Assoc. (Baltimore) 46: 208-209]で行った。前記方法において、試験動物の運動能力は、ロテータ(rotator)から離れずに歩けるかを観察して決定し、それによってそれぞれ化合物の神経毒性値を決定した。用語「TD50」は、試験動物の50%が神経毒性を示す試験化合物の相対的な投与量を表す。試験動物は、ロータロッド(Rotarod;Columbus instrument、rota−max、USA)で試験24時間前に5分間6rpmで予め訓練した。ピークタイムは、0.5、1、2、4時間、試験化合物の任意の投与量の投与によって決定した。化合物の最小神経毒性を評価するために、マウスを6rpmのロータロッド(rod circle;3Cm)に位置させ、1分間1回以上歩くことを維持するのに失敗する場合、試験動物は神経毒性を示すものと確認した。TD50/ED50比率は保護指数といい、これは、薬学的有効性と神経毒性との比較に有用なパラメータである。実験結果を下記の表3にまとめた。
[統計分析]
実験結果は、平均標準偏差(mean±sem)で示した。グループ間の差に対する統計学的分析はANOVAで分析し、再びダネット分析法(Dunnett’s test)またはボンフェローニ分析法(Bonferroni test)を利用して検定した。p値が0.05より小さい場合、グループ間の差が統計学的に有意性があると判断した。
実験結果は、平均標準偏差(mean±sem)で示した。グループ間の差に対する統計学的分析はANOVAで分析し、再びダネット分析法(Dunnett’s test)またはボンフェローニ分析法(Bonferroni test)を利用して検定した。p値が0.05より小さい場合、グループ間の差が統計学的に有意性があると判断した。
生物試験例IV:MESを通した薬学的有効性持続時間(pharmaceutical efficacy duration time)の評価
時間に応じたED50値は、生物試験例Iで記載されているように、試験化合物1の経口的投与後に、試験動物(マウスおよびラット)で測定した。試験結果は下記の表4および図1に示した。表4は、MES試験において、ED50(mg/kg)の持続(p.o)を示す。
表4および図1から分かるように、試験化合物1は、試験ラットおよびマウスともに最小12時間の有効持続時間を示すことを確認した。
時間に応じたED50値は、生物試験例Iで記載されているように、試験化合物1の経口的投与後に、試験動物(マウスおよびラット)で測定した。試験結果は下記の表4および図1に示した。表4は、MES試験において、ED50(mg/kg)の持続(p.o)を示す。
生物試験例V:scPTZを通した薬学的有効持続時間の評価
時間に応じたED50値は、生物試験例IIで記載されているように、試験化合物1の腹腔内投与後に、試験動物(マウスおよびラット)で測定した。試験結果は下記の表5および図2に示した。表5は、scPTZ試験において、ED50(mg/kg)の持続、(ip)を示す。
表5および図2から分かるように、試験化合物1は、試験ラットおよびマウスともに最小12時間の有効持続時間を示すことを確認した。
薬物の薬学的有効持続時間がより長くなるにつれ、薬物の服用回数は減少し、それによって患者の服用の便宜性が増加する。このような利点は、特に、てんかんのように薬物の長期間服用が要求される疾病で苦しめられる患者に適用可能である。しかも、服用回数の減少は、患者の経済的な側面で有利であり、患者の生活の質の向上に役立つことができる。
時間に応じたED50値は、生物試験例IIで記載されているように、試験化合物1の腹腔内投与後に、試験動物(マウスおよびラット)で測定した。試験結果は下記の表5および図2に示した。表5は、scPTZ試験において、ED50(mg/kg)の持続、(ip)を示す。
薬物の薬学的有効持続時間がより長くなるにつれ、薬物の服用回数は減少し、それによって患者の服用の便宜性が増加する。このような利点は、特に、てんかんのように薬物の長期間服用が要求される疾病で苦しめられる患者に適用可能である。しかも、服用回数の減少は、患者の経済的な側面で有利であり、患者の生活の質の向上に役立つことができる。
Claims (16)
- 化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物。
[化学式1]
Xは、ハロゲンであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1は、C1〜C4の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり;
Aは、水素または
Bは、水素、
AおよびBは、同時にカルバモイル誘導体基でなく;および
R2およびR3は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、C1〜C4の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、C3〜C8のシクロアルキル基、およびベンジル基からなる群より選択されたものである。 - 前記Xは、塩素、フッ素、ヨウ素、または臭素基であり、
nは、1または2であり、
R1は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはブチル基であり、
Aは、水素または化学式
Bは、水素、化学式
AおよびBは、同時にカルバモイル誘導体でなく、
R2およびR3は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン、およびベンジル基からなる群より選択される、請求項1に記載のフェニルカルバメート化合物。 - 次の化合物からなる群より選択される、請求項1に記載の前記フェニルカルバメート化合物。
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ベンジルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−biシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−ベンジルカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、および
1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート。 - 前記化合物は、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形態である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のフェニルカルバメート化合物。
- 次の化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、てんかんの予防または治療用薬学的組成物。
[化学式1]
Xは、ハロゲンであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1は、C1〜C4の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり;
Aは、水素または
Bは、水素、
AおよびBは、同時にカルバモイル誘導体でなく;および
R2およびR3は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、C1〜C4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基、C3〜C8のシクロアルキル基、およびベンジル基からなる群より選択されたものである。 - 前記Xは、塩素、フッ素、ヨウ素、または臭素基であり、
nは、1または2であり、
R1は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはブチル基であり、
Aは、水素または化学式
Bは、水素、化学式
AおよびBは、同時にカルバモイル誘導体基でなく、
R2およびR3は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン、およびベンジル基からなる群より選択されたものである、請求項5に記載の薬学的組成物。 - 前記化合物は、次の化合物からなる群より選択される、請求項5に記載の薬学的組成物。
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ベンジルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−biシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−ベンジルカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、および
1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート。 - 前記化合物は、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形態である、請求項5〜7のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- てんかんの予防または治療用途に使用される、化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物またはその薬学的に許容される塩。
[化学式1]
Xは、ハロゲンであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1は、C1〜C4の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり;
Aは、水素または
Bは、水素、
AおよびBは、同時にカルバモイル誘導体でなく;および
R2およびR3は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、C1〜C4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基、C3〜C8のシクロアルキル基、およびベンジル基からなる群より選択されたものである。 - 前記Xは、塩素、フッ素、ヨウ素、または臭素基であり、
nは、1または2であり、
R1は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはブチル基であり、
Aは、水素または化学式
Bは、水素、化学式
AおよびBは、同時にカルバモイル誘導体基でなく、
R2およびR3は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン、およびベンジル基からなる群より選択されたものである、請求項9に記載のフェニルカルバメート化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、次の化合物からなる群より選択される、請求項9に記載のフェニルカルバメート化合物またはその薬学的に許容される塩。
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ベンジルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−biシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−ベンジルカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、および
1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート。 - 前記化合物は、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形態である、請求項9〜11のいずれか1項に記載のフェニルカルバメート化合物またはその薬学的に許容される塩。
- てんかんの予防または治療用薬学組成物の製造のための、化学式1で表されるフェニルカルバメート化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[化学式1]
Xは、ハロゲンであり;
nは、1〜5の整数であり;
R1は、C1〜C4の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり;
Aは、水素または
Bは、水素、
AおよびBは、同時にカルバモイル誘導体でなく;および
R2およびR3は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、C1〜C4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基、C3〜C8のシクロアルキル基、およびベンジル基からなる群より選択されたものである。 - 前記Xは、塩素、フッ素、ヨウ素、または臭素基であり、
nは、1または2であり、
R1は、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはブチル基であり、
Aは、水素または化学式
Bは、水素、化学式
AおよびBは、同時にカルバモイル誘導体でなく、
R2およびR3は、互いに同一または異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素、メチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ビシクロヘプタン、およびベンジル基からなる群より選択されたものである、請求項13に記載の 使用。 - 前記化合物は、次の化合物からなる群より選択される、請求項13に記載の使用。
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−ベンジルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−N−biシクロ[2,2,1]ヘプタンカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−2−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシヘキシル−2−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−メチルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−プロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−イソプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロプロピルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−シクロヘキシルカルバメート、
1−(2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−N−ベンジルカルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシ−3−メチル−ブチル−1−カルバメート、
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシヘキシル−1−カルバメート、
1−(2−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、
1−(2−ヨードフェニル)−1−ヒドロキシブチル−2−カルバメート、
1−(2,3−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシプロピル−2−カルバメート、および
1−(2,3−ジクロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−1−カルバメート。 - 前記化合物は、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマーの混合物もしくはジアステレオマーの混合物の形態である、請求項13〜15のいずれか1項に記載の使用。
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ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. Vol.48(18), JPN6016033417, 2009, pages 3333 - 3336, ISSN: 0003952083 * |
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. Vol.1(7), JPN6016033418, 1991, pages 349 - 352, ISSN: 0003952084 * |
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