KR20140113918A - 루게릭병의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물 - Google Patents

루게릭병의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20140113918A
KR20140113918A KR1020147017115A KR20147017115A KR20140113918A KR 20140113918 A KR20140113918 A KR 20140113918A KR 1020147017115 A KR1020147017115 A KR 1020147017115A KR 20147017115 A KR20147017115 A KR 20147017115A KR 20140113918 A KR20140113918 A KR 20140113918A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbamate
chlorophenyl
group
dichlorophenyl
hydroxypropyl
Prior art date
Application number
KR1020147017115A
Other languages
English (en)
Inventor
최용문
Original Assignee
(주)바이오팜솔루션즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (주)바이오팜솔루션즈 filed Critical (주)바이오팜솔루션즈
Publication of KR20140113918A publication Critical patent/KR20140113918A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/02—Carbamic acids; Salts of carbamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/36—Polyhydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

본 발명은 페닐카바메이트 화합물; 유효성분으로 상기 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 ALS 치료 및/또는 예방용 조성물; 상기 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 ALS 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 ALS 치료 및/또는 예방 방법; 및 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 ALS 치료 및/또는 예방 용도를 제공한다.

Description

루게릭병의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물 {PHENYL CARBAMATE COMPOUNDS FOR USE IN PREVENTING OR TREATING ALS}
본 발명은 페닐카바메이트 화합물; 유효성분으로 상기 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 근 위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료 및/또는 예방용 조성물; 상기 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 ALS 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 ALS 치료 및/또는 예방 방법; 및 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 ALS 치료 및/또는 예방 용도를 제공한다.
루게릭병이라고도 불리는 근 위축성 측삭 경화증(ALS)은 상위 운동 뉴런 (UMN) 및 하위 운동 뉴런(LMN) 모두의 축퇴를 동반하고, 신경성 위축, 쇄약, 및 섬유속연축으로 표시될 수 있다. ALS의 병인이 해결되기 위해 남아있는 동안, 흥분독성은 ALS 과정에 참여하도록 예정된다. 구체적으로, ALS 환자는 세포 외 글루타메이스 수준의 증가와 글루타메이트 수용에 결함을 보이다. 흥분독소의 투여는 ALS 환자의 척수 내의 병리학적 변화를 모방한다 [Rothstein. Clin. Neurosci.3:348-359 (1995); Ikonomidou, Qin, Labruyere, and Olney J. Neuropathol. Exp. Neurol.55:211-224 (1996)].
UMN 신호는 과다반사, 신근 발바닥 반응 및 쇄약을 포함한다. LMN 신호는 쇄약, 반사감약, 및 섬유속연축을 포함한다. 초기의 발표는 다르다. 발병한 사람은 일반적으로 극도의 비대칭적인 중심 쇄약 (발부리 걸림 또는 약한 악력) 또는 연수 장애 (구음장애, 연하곤란)증상을 보인다. 초기증상에 관계없이, 위축 및 쇄약은 결국 다른 근육에 영향을 준다. 가족력이 없는 개인의 발병 평균연령은 56세이고 1 이상의 가족력이 있는 개인의 발명 평균연령은 46세이다 (가족성 ALS 또는 FALS). 평균 질환 지속 기간은 3년이지만, 그 기간은 상당히 다를 수 있다. 사망은 일반적으로 호흡 근육의 멈춤에 의해 발생한다.
ALS의 예후는 임상적 특징, 전기 진단 테스트, 및 증상과 관련된 다른 건강상태의 배제를 기반으로 한다. ALS와 관련된 몇몇의 유전자와 관련된 임상 실험에서 사용할 수 있는 분자 유전자 검사는, 유전적 유형 진단 및 유전상담에서 중요한 역할을 한다.
근 위축성 측삭 경화증은 상염색체 우성, 상 염색체 열성, 또는 X-연관 방법에 의해서 유전될 수 있다. 유전상담 및 위험 평가는 특정 유전자 진단의 정확한 진단에 달려있다.
치료는 완화이다. ALS를 가진 개인은 신경과 전문의, 특수 교육을 받은 간호사, 흉부외과 전문의, 언어 치료사, 물리 치료사, 작업치료사, 호흡 치료사, 영양사, 심리학자, 사회 복지사, 전문 유전학자를 포함하는 종합 팀에 의해 치료 혜택을 누릴 수 있다. 릴루졸(Riluzole)은 루게릭병의 치료를 위해 현재 유일하게 FDA 승인을 얻은 약물이다. 연수 증상이 있는 사람의 구강 분비물은 항우울제 및 다른 항-콜린제에 의해 감소될 수 있다. 가연수성(Pseudobulbar) 영향은 항우울제를 통해 관리 할 수 있다. 삼키는데 겪는 어려움은 걸쭉한 액체와 단단한 음식의 퓨레화, 결국, 칼로리와 수분을 섭취하는데 도움을 주는 위루관을 통해 완화될 수 있다. 알파벳 보드와 컴퓨터를 이용한 장치는 소통에 도움이 될 수 있다. 다른 보조장치, 예를들어 보조기, 휠체어, 욕실의 개조, 병원 침대, 및 호이어 리프트(Hoyer lifts)들은 일상 생활의 활동에 도움이 될 수 있다. 환기 지원은 BIPAP 및/또는 기계 환기를 포함할 수 있다. 터미널 단계에서의 호스피스 캐어는 환자에게 도움이 된다.
ALS는 발병 후 3 내지 5년 내에 환자를 죽음에 이르게 하는 치명적인 마비 질환이다. 입상 증상은 주로 척수와 뇌간에 있는 운동뉴런의 점진적인 퇴행의 결과로 인한 인식능력의 상당한 결핍이다. 상기 질병은 가족력이 전혀 없는 경우의 건강한 개인의 90%이상에서 우발적으로 삶의 중반부터 영향을 미친다. 비록 남성이 여성보다 60세 이전에 영향을 받지만, 양성 모두 노령시기에는 비슷한 영향을 받는다. 고령화와 함께, 점점 더 많은 개인은 세 번째로 흔한 신경 퇴행성 장애인 ALS를 겪고 있다.
따라서, 루게릭병(ALS)에 치료 효과를 나타내는 약물의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 일례는 유기 화합물, 예를 들어, 페닐카바메이트 화합물을 제공한다. 더욱 구체적으로, 일례는 다음의 화학식 1의 페닐카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 할로겐, 예컨대, 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
N은 치환체 X의 수를 의미하는 것으로, 1 내지 5의 정수, 예컨대, 1 또는 2이며,
R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 또는 부틸기이고,
A는 수소 또는 화학식
Figure pct00002
로 표시되는 카바모일 유도체이고,
B는 수소, 화학식
Figure pct00003
로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸실릴(TBDMS) 등등), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐실릴기(TBDPS) 등등), 또는 트리알킬 실릴에테르기이며, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄형, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게 페닐기일 수 있고,
A와 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니고,
R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4, 예컨대 C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬, C3 내지 C8, 예컨대, C3 내지 C7의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 더욱 자세하게는 R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
상기 화합물은 독성이 매우 낮을 뿐만 아니라 루게릭병(ALS) 치료 및/또는 예방에 현저한 효과가 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 특히 루게릭병(ALS) 치료 및/또는 예방을 위한 약물로서 유용하다.
또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 ALS 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예는, 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 유효량을 ALS의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 ALS의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 구현예는, 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 ALS 예방 및/또는 치료, 또는 ALS 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물의 제조 용도를 제공한다.
본 발명자들은 ALS 분야에서 연구를 계속하여, 항-ALS 약물의 개발에 대한 연구 결과로, 하기 화학식 1의 페닐카바메이트 화합물이 다양한 에뮬레이션 모델에서 현저히 우수한 항-ALS 활성을 나타낼 뿐만 아니라 동시에 독성이 매우 적음을 확인하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
일 구현예는 유기 화합물, 구체적으로, 페닐카바메이트 화합물, 더욱 구체적으로, 하기 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 할로겐, 예컨대, 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
N은 치환체 X의 수를 의미하는 것으로, 1 내지 5의 정수, 예컨대, 1 또는 2이며,
R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 또는 부틸기이고,
A는 수소 또는 화학식
Figure pct00005
로 표시되는 카바모일 유도체이고,
B는 수소, 화학식
Figure pct00006
로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸실릴(TBDMS), 및 그와 유사한 치환기), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐실릴기(TBDPS) 및 그와 유사한기), 또는 트리알킬 실릴에테르기이며, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄형, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
A와 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니고,
R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4, 예컨대 C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬, C3 내지 C8, 예컨대, C3 내지 C7의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 더욱 자세하게는 R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
구체예에서, 상기 페닐카바메이트 화합물은 하기 화합물로 이루어진 그룹에서 선택된 것일 수 있다:
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-아이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-아이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
1-(2-플로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-요오도페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-요오도페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
본 발명의 화?물에 있어서, X가 치환된 페닐기로부터 1번 및 2번 위치에 비대칭 탄소(Chiral carbon)가 2개 존재하여 라세믹체 뿐만 아니라, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
또한 상기 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 산 또는 염기의 부가염 및 그의 입체화학적 이성체 형태를 모두 포함하며, 예컨대, 유기산 또는 무기산의 부가염일 수 있다. 상기 염에는 투여 대상에서 모화합물(parent compound)의 활성을 유지하며 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 이러한 염에는 무기염과 유기염이 포함되며, 예를 들어, 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 락트산(lactic acid), 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 푸마르산, 글루셉트산, 에실린산, 파모익산, 글루코닉산, 메틸니트릭산, 말론산, 히드로클로린산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄설포닉산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산일 수 있다. 또한, 상기 염기성 염의 형태로는 예를 들어, 암모늄염, 리튬염, 소듐염, 포타슘염, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속의 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염과 같은 유기 염기를 갖는 염 및 예를 들어, 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 또한, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다.
후술하는 시험예에서 확인되는 바와 같이, 상기 화학식 1의 화합물, 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 루게릭병 예방 및/또는 치료에 현저한 효과가 있다.
그러므로, 또 다른 구현예는 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 루게릭병 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예는, 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 유효량을 루게릭병의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 루게릭병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 투여하는 단계 전에 상기 환자를 루게릭병의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자로 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. "약학적 유효량"이라는 용어는 루게릭병의 예방 및/또는 치료 효과를 나타낼 수 있는 투약양을 의미한다.
또 다른 구현예는 루게릭병 예방 및/또는 치료 용도, 또는 루게릭병 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물의 제조 용도의 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물, 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 또 다른 구현예는 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물, 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 루게릭병 예방 및/또는 치료용 또는 루게릭병 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물의 제조 용도를 제공한다.
근 위축성 측삭 경화증(ALS)은 상위 운동 뉴런 (UMNs) 및 하위 운동 뉴런 (LMNs)을 모두 포함한다. 전두엽의 운동 피질에 위치한 상위 운동 뉴런은 큰 피질원심성로(great corticofugal tracts)를 통해 그들의 축삭을 뇌간 (피질연수뉴런)과 척수 (피질척수뉴런)에 보내 하위 운동 뉴런(LMS)의 패턴 활동에 영향을 미친다. LMN에 대한 UMN의 추가적 영향은 뇌간의 하강 경로(descending pathways)를 통해 전달된다. UMN 신호는 과다반사, 신근 발바닥 반응 및 쇄약을 포함한다. 뇌간과 척수에 위치하고 있는 하위 운동 뉴런은 가로 무늬 근육에 신경을 통하게 한다. LMN 신호는 쇄약, 반사감약, 및 섬유속연축을 포함한다.
초기 질병에 존재하는 증상은 다양할 수 있다. 발병한 사람은 일반적으로 극도의 비대칭적인 중심 쇄약 (발부리 걸림 또는 약한 악력) 또는 연수 장애 (구음장애, 연하곤란)증상을 보인다. 다른 조사 결과는 증상으로 불안정성을 포함하고 있으나, 무드(mood)가 반드시 필요한 것은 아니다. 일반적으로 다른 질환에서 볼 수 없는, ALS의 진단 요소는 근육 위축 분절 지역에서의 감각 장애가 동반되지 않는 반사항진의 존재이다.
사지의 관여는 연수의 관여보다 더욱 자주 발생한다. 하반신에서의 발병은 가족성 ALS에서 가장 흔하다 [Mulder et al 1986, Siddique 1991]. 다양한 ALS 아형이 확인될 수 있다:
● 말하기 장애와 삼키는 어려움을 동반하는 "점진적인 연수 마비";
● 사지 발병 ALS;
● 하위 운동 뉴런만 관련된 점진적인 근육 위축; 및
● UMN-우위 ALS.
초기 증상과 상관없이, 결국 위축 및 쇄약은 다른 근육으로 퍼진다.
안구운동뉴런은 일반적으로 ALS의 퇴행에 저항성이 있지만, 오랜 투병기간을 가진 개인은, 특히 호흡기에 지원에 의해 생명이 연장되는 경우에 영향을 받을 수 있다. 일단 의사소통과 표현을 위한 모든 근육들이 마비되고, 개인은 "락 인(locked in)" 된다. 일부의 경우, 안구 운동 능력이 손상되지 않아, 특별한 기구를 이용하여 의사소통을 할 수 있다. 사망은 일반적으로 호흡 근육의 멈춤의 결과로 발생한다.
구체예에서, 상기 루게릭병은 루게릭병과 관련된 신경퇴화를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 루게릭병은 루게릭병과 관련된 근육경련(muscle spasm)은 포함하지 않을 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 경구 투여 형태 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭서제(elixirs) 등의 임의의 경구 투여용 제형으로 될 수 있다. 이러한 경구 투여용 제형은 각 제형의 통상적인 구성에 따라 상기 유효 성분 외에, 예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등의 희석제나, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글라이콜 등의 활택제 등의 제약상 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
또한, 상기 경구 투여용 제형이 정제인 경우, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등의 결합제를 포함할 수 있고, 경우에 따라, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제나, 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제 등을 포함할 수도 있다.
그리고, 상기 약학 조성물은 비경구투여 형태로 제형화될 수도 있는데, 이러한 경우 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 비경구투여 방법에 의해 투여된다. 이때, 상기 비경구투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 상기 약학 조성물은 유효 성분이 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합되어 용액 또는 현탁액으로 제조되고, 이러한 용액 또는 현탁액이 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
그리고, 상기 유효 성분은, 사람을 포함하는 포유류에 대하여, 하루에 0.01 내지 750 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중)의 약학적 유효량으로 투여될 포함될 수 있다. 상기 약학적 유효량은 1일 1회 또는 2회 이상 분할되어 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 약학적 유효량 및 투여 경로는 당업계에서 통상의 지식을 가진 자가 환자의 상태, 원하는 효과 등을 고려하여 적절히 조절될 수 있다.
상기 환자는 사람을 포함하는 포유류 또는 사람을 포함하는 포유류로부터 분리된 세포 및/또는 조직일 수 있다.
본 발명의 카바메이트 화합물은 하기의 반응식을 통하여 제조될 수 있다.
반응식 I: 디올의 합성-1
Figure pct00007
카바메이트 화합물의 합성에 사용된 디올(Diol)화합물은 트랜스 이중결합(trans-Olefin) 화합물로부터 이중수산화반응(dihydroxylation)으로 합성할 수 있다. 광학활성이 있는 디올화합물은 샤플리스(Sharpless)의 비대칭 이중수산화반응(asymmetric dihydroxylation) 촉매를 사용할 수 있다.
반응식 II : 디올의 합성-2
Figure pct00008
반응식 II에 나타나 있는 바와 같이, 디올의 광학 활성 물질은 할로만델릭 액시드(Haloro-Mandelic acid)를 이용하여 하이드록시-케톤(Htdroxy-Ketone) 화합물을 합성 후 안티환원시약(Anti reduction reagent)를 이용하여 합성할 수 있다. 반응식 II에 있어서, PG는 트리알킬실릴기 (TMS, TES, TIPS, TBDMS, TBDPS), 에터기 [BOM(Benzyloxymethyl ether), MTM(Methylthiomethyl ether), SEM(2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl ether), PMBM(p-Methoxybenzyl ether), THP(Tetrahydropyranyl ether), Allyl ether, Trityl ether], 에스터기[Ac(acetate), Bz(Benzoate), Pv(Pivaloate), Cbz(Benzyl carbonate), BOC(t-Butyl carbonate), Fmoc(9-Fulorenylmethyl)carbaonate, Alloc(Allyl Carbonate), Troc(Trichloroehtyl carbonate), 또는 p-Methoxybenzoate, Methyl Carbonate] 등 일수 있다.
반응식 III : 카바매이션 반응-1
Figure pct00009
페닐 고리에 할로젠 치환기가 있는 디올의 단일 카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)의 높은 선택성을 갖는다. (실시예 1 내지 14, 및 36 내지 67은 반응식 III에 의해 합성되었다.)
반응식 IV : 카바매이션 반응-2
Figure pct00010
페닐고리에 할로겐 치환기가 있는 디올의 단일 카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer) 형태의 두 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)로 분리하여 두 가지 단일 카바메이트 화합물을 얻을 수 있다. (실시예 15 내지 35, 및 68 내지 115는 반응식 IV에 의해 합성되었다.)
반응식 V: 보호화 반응
Figure pct00011
상기 반응식 V에서, PG는 트리알킬실릴기 (TMS, TES, TIPS, TBDMS, TBDPS), 에터기 [BOM(Benzyloxymethyl ether), MTM(Methylthiomethyl ether), SEM(2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl ether), PMBM(p-Methoxybenzyl ether), THP(Tetrahydropyranyl ether), Allyl ether, Trityl ether], 에스터기[Ac(acetate), Bz(Benzoate), Pv(Pivaloate), Cbz(Benzyl carbonate), BOC(t-Butyl carbonate), Fmoc(9-Fulorenylmethyl)carbaonate, Alloc(Allyl Carbonate), Troc(Trichloroehtyl carbonate), 또는 p-Methoxybenzoate, Methyl Carbonate] 등 일수 있다.
본 발명은 다양한 에뮬레이션 모델에서 현저히 우수한 항-ALS 활성을 나타낼 뿐만 아니라 동시에 독성이 매우 적은, 페닐카바메이트 화합물, 유효성분으로 상기 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 근 위축성 측삭 경화증(ALS)의 치료 및/또는 예방용 조성물, 상기 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 ALS 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 ALS 치료 및/또는 예방 방법, 및 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 ALS 치료 및/또는 예방 용도를 제공한다.
도 1은 생존 시간에 따른 생존율(%)을 나타낸 그래프이다.
도 2는 발병 시간에 따른 생존율(%)을 나타낸 그래프이다.
도 3은 각 그룹의 몸무게 (g)를 나타낸 그래프이다.
도 4는 각 그룹의 임상점수를 나타낸 그래프이다.
도 5는 각 그룹의 이동 거리를 나타낸 그래프이다. "JBPOS0101"는 용어는 화합물 1을 지칭하는 것이다.
본 발명을 다음의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠다. 그러나 이 실시예는 본 발명을 다음의 실시예로 한정하는 것은 아니다.
제조예 1: 1-(2- 클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00012
플라스크에 2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde, 48ml, 0.42mol)와 3-펜탄온(3-Pentanone, 49.7ml, 0.47mol)을 헥산(Hexane, 600)mL에 녹인 후 교반하며 승온시켰다. 상기 반응물에 환류 조건에서 보론트리플로라이드이서레이트(BF3OEt2, 53.6ml, 0.42mol)를 주입하였다. 반응이 완료되면 물을 주입하였다. 층분리 후, 유기층을 1M 수산화나트륨 용액 (1M NaOH)으로 2회 세척한 후, 분리한 유기층을 물로 세척하였다. 분리된 유기층에 MgSO4를 처리하여 수분을 제거하고 농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(38g, 수율 58%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11~7.51(m, 4H)
제조예 2: 1-(2- 클로로페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00013
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 3-헵탄온(3-heptanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.9g, 수율 83%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.29~2.33(m, 2H), 6.28(dt, J=16Hz, 6.4Hz, 1H), 6.78(d, J=15.6Hz, 1H), 7.13~7.54(m, 4H)
제조예 3: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00014
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 2,6-디메틸-4-헵탄온(2,6-dimethyl-heptan-4-one)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(8.0g, 수율 50~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6.8Hz, 6H), 2.25~2.57(m, 1H), 6.20(dd, J=16Hz, 7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=16Hz, 1H), 7.12~7.54(m, 4H)
제조예 4: 1-(2- 클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 합성
Figure pct00015
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 6-운데칸온(6-undecanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(10g, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.33~1.56(m, 4H), 2.26~2.32(m, 4H), 6.24(dt, J=15.6Hz, 7Hz, 1H), 6.78(d, J=16Hz, 1H), 7.13~7.54(m, 4H)
제조예 5: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00016
2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde) 대신에 2,4-디클로로벤젠알데히드(2,4-dichlorobenzenaldehyde)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율57%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.72(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.44(m, 3H)
제조예 6: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00017
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 3-헵탄온(3-heptanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.20~2.33(m, 2H), 6.26(dt, J=16Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 7: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00018
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 2,6-디메틸-4-헵탄온(2,6-dimethyl-heptan-4-one)을 제외하고, 제조예 5과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.23g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53~2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 8: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 합성
*
Figure pct00019
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 6-운데칸온(6-undecanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율40~80%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38~1.52(m, 4H), 2.25~2.31(m, 2H), 6.22(dt, J=15.6Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 9: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00020
2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde) 대신에 2,6-디클로로벤젠알데히드(2,6-dichlorobenzenaldehyde)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.4g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.98(d, J=8Hz, 3H), 6.23~6.31(m, 1H), 6.40(d, J=16Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 10: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00021
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 3-헵탄온(3-heptanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.17(t, J=7.6Hz, 3H), 2.30~2.37(m, 2H), 6.29(dt, J=16.4Hz, 6Hz, 1H), 6.37(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 11: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00022
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 2,6-디메틸-4-헵탄온(2,6-dimethyl-heptan-4-one)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.23g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53~2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 12: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 제조
Figure pct00023
3-펜탄온(3-Pantanone)대신에 6-운데칸온(6-undecanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.2g, 수율10~40%)을 수득하였다.
*1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.99(t, J=7.2Hz, 3H),1.14~1.59(m, 4H), 2.30~2.36(m, 2H), 6.24(dt, J=16Hz, 6.6Hz, 1H), 6.38(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.33(m, 3H)
제조예 13: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00024
2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde)대신에 2,3-디클로로벤젠알데히드(2,3-Dichlorobenzenaldehyde)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.2g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11~7.51(m, 3H)
제조예 14: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00025
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(1.5g, 제조예 1)을 t-BuOH/H2O의 1:1(V/V) 혼합물 30mL에 녹인 후, 0℃에서 AD-mix-α(Aldrich, 미국)(13.7g)을 투입하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액과 에틸아세테이트(EA)를 주입하여 세척한 후, 유기층을 무수황산나트륨(MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.65g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
13CNMR(100MHz,CDCl3) δ18.8, 71.5, 74.4, 127.1, 128.1, 128.9, 129.5, 132.6, 138.9
제조예 15: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00026
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(2.5g, 제조예 1)을 t-BuOH/H2O의 1:1(V/V) 혼합물 50mL 에 녹인 후 0℃에서 AD-mix-α(Aldrich, 미국)(23.5g)을 투입하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액과 에틸아세테이트(EA)를 주입하여 세척한 후, 유기층을 무수황산나트륨(MgSO4)로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(2.96g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
제조예 16: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물 합성
Figure pct00027
및
Figure pct00028
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(6.53g, 제조예 1)을 아세톤/t-BuOH/H2O(5:1:1 V/V)의 혼합물 45mL에 녹인 후, 상온에서 N-메틸모폴린-N-옥사이드(7.51g)와 OsO4(0.54g)을 투입하고 2~3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 물과 메틸렌클로라이드(MC)를 주입하여 세척한 후 유기층을 무수황산나트륨(MgSO4)로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(6.42g, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
제조예 17: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00029
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.36g, 수율95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 18: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00030
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.84g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 19: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물 합성
Figure pct00031
및
Figure pct00032
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(5.1g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 20: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00033
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.96g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 21: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00034
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(4.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.82~1.90(m, 1H), 1.93(d, J=5.6Hz, 1H), 2.79(d, J=6Hz, 1H), 3.53~3.57(m, 1H), 5.23~5.25(m, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 22: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 혼합물 합성
Figure pct00035
및
Figure pct00036
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.8g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.90(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 23: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00037
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.37g, 수율90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.2Hz, 1H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 24: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00038
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(4.2g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=6.6Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.8Hz, 1H), 2.70(d, J=5.2Hz, 1H), 3.80~3.83(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.24~7.56(m, 4H)
제조예 25: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-헥산디올의 혼합물 합성
Figure pct00039
및
Figure pct00040
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(7.9g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.26~1.55(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.6Hz, 1H), 3.78~3.84(m, 1H), 5.04(t, J=3.2Hz, 1H), 7.24~7.55(m, 4H)
제조예 26: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00041
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.33g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 27: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00042
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.45g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 28: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 혼합물 합성
Figure pct00043
및
Figure pct00044
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.5g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 29: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00045
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.32g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 30: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00046
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.43g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 31: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올 혼합물의 합성
Figure pct00047
및
Figure pct00048
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.33g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 77.31~7.49(m, 3H)
제조예 32: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00049
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.25g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 33: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00050
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.36g, 수율 60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 34: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올 혼합물의 합성
Figure pct00051
및
Figure pct00052
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1)대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.26g, 수율 60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 35: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00053
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.1g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 36: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00054
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 8)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율60~95%)을 수득하였다.
*1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 37: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올 혼합물의 합성
Figure pct00055
및
Figure pct00056
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 8)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.67g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 38: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00057
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.9g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 39: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00058
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.84g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 40: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올 혼합물의 합성
Figure pct00059
및
Figure pct00060
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.91g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 41: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.23g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 42: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00062
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.96g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 43: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올
Figure pct00063
및
Figure pct00064
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.86g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 44: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00065
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.25g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 45: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00066
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.37g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 46: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올 혼합물의 합성
Figure pct00067
및
Figure pct00068
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1)대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.47g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 47: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00069
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.36g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 48: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure pct00070
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.58g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 49: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올 혼합물의 합성
Figure pct00071
및
Figure pct00072
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.62g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 50: 메틸 2-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시아세테이트의 합성
Figure pct00073
(R)-2-클로로만델릭액시드((R)-2-chloromandelic acid, 15g)를 플라스크에 넣고 메탄올(CH3OH, 150ml)과 포스포러스 클로라이드 옥사이드(POCl3, 0.76ml)을 넣고 혼합물을 자기 교반장치로 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 황산나트륨(Na2SO3) 수용액과 에틸아세테이트(EA)를 주입하여 세척한 후, 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(15.64g, 수율 95%)을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.59(d, J=5.2, 1H), 3.79(t, J=6.0, 3H), 5.59(d, J=5.2, 1H), 7.28~7.43(m, 4H)
제조예 51: 2-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-N- 메톡시 -N- 메틸아세타미드의 합성
Figure pct00074
N,O-디메틸하이드록실아민염산염(N,O-dimethylhydroxylamine.HCl, 15.2g)을 다이클로로메탄(DCM, 150ml)에 녹인 후, 아이스배스를 이용하여 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸알루미늄(Trimethylaluminium 2.0M in Hexane, 77.7ml)을 30분 동안 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 아이스배스를 제거해주고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(DCM, 150ml)에 녹인 (R)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시아세테이트(15.64g)를 상온에서 30분간 첨가한 후, 12시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료되면 0℃로 냉각시킨 후, 0.5M 염산(HCl, 200ml)을 천천히 첨가하여 세척한 후 유기층을 증류수와 브라인(brine)으로 씻어준 뒤, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 한다. 농축잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(14.68g, 수율 82%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.23(s, 3H), 3.28(s, 3H), 4.33(d, J=6.0Hz, 1H), 5.81(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.42(m, 4H)
제조예 52: 2-(2- 클로로페닐 )-N- 메톡시 -(R)-2-(t- butyl dimethlysiloxy )-N-메틸아세타미드의 합성
Figure pct00075
제조예 51에서 수득한 2-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸아세타미드 (0.81g, 3.52mmol)을 디클로로메탄(DCM)에 녹인후, 0℃로 냉각시킨다. 이미다졸(Imedazole) (0.36g, 5.28mmol)) 을 천천히 첨가한 후, 교반하였다. TBDMS-Cl (t-butyldimethylsily chloride, 0.79g, 5.28mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 물로 냉각시켰다. 유기층을 분리하여 모았다. CH2Cl2로 수용액층을 추출하고, 진공 하에서 MgSO4로 건조하여 표제 화합물.(0.97g, 80~95%)을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.03(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.97(s, 3H), 3.02(s, 3H), 5.83(s, 1H), 7.25~7.60(m, 4H)
제조예 53: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-(t- 부틸디메틸 - 실록시 )프로판-2-온의 합성
Figure pct00076
제조예 52에서 수득한 2-(2-클로로페닐)-N-메톡시-(R)-2-(t-부틸디메틸실록시)-N-메틸아세타이미드(0.9g)을 테트라하이드로퓨란(THF, 150ml)에 녹인 뒤, 0℃로 냉각시켰다. 3.0M 메틸마그네슘브로마이드 용액(methylmagnesium bromide(MeMgBr) 2.18ml)을 30분 동안 첨가한 후, 0℃에서 교반하였다. 반응이 완료되면 다이에틸에테르(ether)를 주입 후, 10%황산수소칼륨(KHSO4, 100ml)으로 세척 후, 브라인(brine)으로 다시 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 하였다. 농축잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(0.69g, 수율 85~90%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.3(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.18(s, 3H), 5.50(s, 1H), 7.27~7.56(m, 4H)
제조예 54: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-(t- 부틸디메틸 - 실록시 )-(S)-2- 프로판올의 합성
Figure pct00077
제조예 53에서 수득한 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실록시)프로판-2-온(0.14g)을 에테르(ether)에 녹인 뒤, -78℃로 냉각시켰다. 징크 보로하이드라이드(Zn(BH4)2)를 천천히 첨가한 뒤 교반하였다. 반응이 완료되면 물로 세척한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 한다. 농축잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(0.04g, 수율 25~33%, cis:트랜스 = 2:1)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.11(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.93(S, 9H), 1.07(d, J=6.4 3H), 2.05(d, J=6.4 1H), 4.01~4.05(m, 1H), 5.18(d, J=4.0, 1H), 7.20~7.56(m, 4H))
제조예 55: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00078
제조예 54에서 수득한 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실록시)-(S)-2-프로판올(10.38g)을 메탄올(CH3OH, 100ml)에 녹인 뒤, 0℃로 냉각시킨다. 8M 염산(HCl, 56.2ml)을 천천히 첨가한 뒤, 천천히 상온으로 온도를 올려주고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 0℃로 냉각시킨 후, 5N 수산화나트륨(NaOH, 30ml)을 천천히 넣어주고 유기용매를 감압농축시킨다. 반응물을 에틸아세테이트에 묽힌뒤, 유기층을 증류수로 씻어주고 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 한다. 농축잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(7.05g, 수율 60~90%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.01(d, J=5.6, 1H), 2.61(s, 1H), 4.21~4.27(m, 1H), 5.24(d, J=3.6, 1H), 7.22~7.64(m, 4H)
제조예 56: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00079
(R)-2-클로로만델릭액시드((R)-2-chloromandelic acid)대신에 (S)-2-클로로만델릭산((S)-2-chloromandelic acid)을 사용하여 제조예 50 내지 55와 동일한 방법으로 표제화합물(5.04g, 수율 84%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.00(d, J=5.6, 1H), 2.54(d, J=3.6, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.25(t, J=3.2, 1H), 7.22~7.65(m, 4H)
제조예 57: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00080
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.9g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 58: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00081
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.84g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~ (m, 3H)
제조예 59: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올 혼합물의 합성
Figure pct00082
및
Figure pct00083
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.91g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 60: 1-(2- 플루오로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00084
2-클로로벤젠알데히드 대신에 2-플루오로벤젠알데히드를 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(6.67g, 수율 61%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=6.8Hz, 3H), 6.30~6.38(m, 1H), 6.57(d, J=16Hz, 1H), 7.00~7.41(m, 4H)
제조예 61: 1-(2- 플루오로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 60)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(6.64g, 수율78%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 62: 1-(2- 플루오로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00086
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 60)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.29g, 수율79%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 63: 2- 요오도벤젠알데히드의 합성
Figure pct00087
플라스크에서 2-요오도벤질 알코올(4g, 17.09mmol)을 디클로로메탄(MC, 85ml)에 녹인 뒤, 산화망가니즈(MnO2, 14.86g, 170.92mmol)를 첨가하였고, 환류조건에서 교반하였다. 반응이 완료되면 실온에서 식혀주었고, 셀라이트를 이용하여 여과하여 농축하였고, 표제 화합물(3.6g, 수율91%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.30~7.99(m, 4H), 10.10(s, 1H)
제조예 64: 1-(2- 요오도페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure pct00088
2-클로로벤젠알데히드 대신에 2-요오도벤젠알데히드(제조예 63)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율65%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.09~6.18(m, 1H), 6.60(dd, J=15.66Hz, 1.8Hz, 1H), 6.89~7.84(m, 4H)
제조예 65: 1-(2- 요오도페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure pct00089
3-펜탄온 대신에 3-헵탄온을 사용한 것을 제외하고, 제조예 64와 동일한 방법으로 표제 화합물(8.5g, 수율75%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.46(t, J=7.6Hz, 3H), 2.26~2.34(m, 2H), 6.17(dt, J=15.6Hz, 6.6Hz 1H), 6.57(d, J=15.6Hz, 1H), 6.89~7.85(m, 4H)
제조예 66: 1-(2- 요오도페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00090
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-요오도페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 64)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율88%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.26(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 67: 1-(2- 요오도페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure pct00091
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-요오도페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 64)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(7.4g, 수율84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 2.35(br s, 1H), 2.85(br d, J=4.0Hz, 1H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.80(dd, J=5.0, 4.4Hz, 1H), 7.00~7.87(m, 4H)
제조예 68: 1-(2- 요오도페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure pct00092
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-요오도페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 65)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(9.5g, 수율84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60~1.71(m, 2H), 2.07(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 69: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00093
CH2Cl2 (670ml)에서 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14, 67g, 0.35mol)의 교반한 용액에 Et3N (200mL, 1.43mol)와 TMSCl (113.9mL, 0.89mol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 0℃에서 물로 냉각시켰다. 유기층을 분리하여 모았다. CH2Cl2로 수용액층을 CH2Cl2 (300mL)로 추출하고, 진공 하에서 MgSO4로 건조하여 표제 화합물(104.18g, 117.44%)을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.207~7.165(m,1H), 7.321~7.245(m, 2H), 7.566~7.543(m, 1H)
제조예 70: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00094
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예15)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(8.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 71: 1-(2- 클로로페닐 )--1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00095
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 16)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(5.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 72: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00096
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-프로판디올(제조예 56)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 73: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure pct00097
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-프로판디올(제조예 55)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 74: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 합성
Figure pct00098
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 17)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m,4H)
제조예 75: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 합성
Figure pct00099
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 18)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m,4H)
제조예 76: 1-(2- 클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 합성
Figure pct00100
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 19)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.0g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m,4H)
제조예 77: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00101
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 20)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m,4H)
제조예 78: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00102
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 21)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m,4H)
제조예 79: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00103
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 22)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m,4H)
제조예 80: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00104
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 23)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m,4H)
제조예 81: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00105
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 24)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m,4H)
제조예 82: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00106
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 25)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m,4H)
제조예 83: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00107
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 26)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 84: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00108
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 38)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.13~7.36(m, 3H)
제조예 85: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00109
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 57)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H,), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 86: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00110
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 29)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 87: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00111
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 41)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 88: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00112
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 32)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 89: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00113
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 44)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 90: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00114
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 90)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.6(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 91: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산
Figure pct00115
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 47)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 92: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00116
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 27)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 93: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00117
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 39)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 94: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00118
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 58)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.9g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 95: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00119
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 30)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 96: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00120
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 42)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 97: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00121
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 33)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 98: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00122
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 45)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 99: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00123
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 36)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 100: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산
Figure pct00124
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 48)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 101: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00125
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 28)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 102: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00126
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 40)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 103: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00127
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 59)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 104: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00128
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 31)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.9g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 105: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00129
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 43)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 106: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00130
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 34)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 107: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00131
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 46)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 108: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00132
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 37)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 109: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure pct00133
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 110: 1-(2- 플루오로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00134
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 61)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 111: 1-(2- 플루오로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00135
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 62)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 112: 1-(2- 요오도페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판
Figure pct00136
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 66)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 113: 1-(2- 요오도페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure pct00137
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 67)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.88(d, J=4.4Hz, 1H), 7.00~7.87(m, 4H)
제조예 114: 1-(2- 요오도페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure pct00138
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 68)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60~1.71(m, 2H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
실시예 1: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (1)
Figure pct00139
.
톨루엔(670mL)에서 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판(제조예 69, 104g, 0.31mol)의 교반된 용액에 클로로설포닐 아이소시아네이트(62.5mL, 0.71mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 얼음물로 냉각시킨 후 여분의 차가운 물(500mL)로 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리한 후, 수용액은 NaHCO3(400mL)로 pH 2~3으로 조정하고 EtOAc로 추출하였다(300mL x3). EtOAc 층을 NaHCO3(500mL)와 물(500mL)로 세척하였다. 유기상을 차콜(Charcol)에서 1.5시간 동안 처리하고, 셀라이트(Cellite)로 여과한 후, MgSO4로 건조시켰다. 여과하고 진공 하에서 농축하여 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(수율 85%(71.1g), ee = 99.9% MP = 83~84℃, [α]D=+57.8(c=0.25, MeOH)).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ16.4, 73.1, 75.0, 127.0, 128.4, 129.1, 129.5, 132.7, 138.0, 156.6
실시예 2: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (2)
Figure pct00140
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 70)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(5.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 3: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (3)
Figure pct00141
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 71)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(3.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 4: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (4)
Figure pct00142
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 72)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 5: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성(5)
Figure pct00143
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 73)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 6: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (6)
Figure pct00144
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예74)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.57~1.73(m, 2H), 3.01(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 4.95(dt, J = 7.2, 8.8Hz, 1H), 5.23(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.22~7.54(m, 4H)
실시예 7: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (7)
Figure pct00145
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 75)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.53~1.73(m, 2H), 2.92(s, 1H), 4.78(br s, 2H), 4.91~4.96(m, 1H), 5.22(d, J=5.5Hz, 1H), 7.20~7.54(m, 4H)
실시예 8: 1-(2- 클로로페닐 )-1- 히드록시부틸 -2- 카바메이트의 합성 (8)
Figure pct00146
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 76)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.94(d, J=6Hz, 1H), 4.69(br s, 2H), 4.94~4.99(m, 1H), 5.24(t, J=6Hz, 1H), 7.23~7.56(m, 4H)
실시예 9: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트의 합성 (9)
Figure pct00147
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 77)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.75(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.58(br s, 2H), 4.85~4.88(m, 1H), 5.34~5.37(m, 1H), 7.22~7.33(m, 2H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.51~7.53(m, 1H)
실시예 10: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트의 합성 (10)
Figure pct00148
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 78)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.73(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.57(br s, 2H), 4.85~4.88(m, 1H), 5.34~5.37(m, 1H), 7.24~7.30(m, 2H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.51~7.53(m, 1H)
실시예 11: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트의 합성 (11)
Figure pct00149
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 79)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.76(d, J=6.0Hz, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.87(dd, J=7.2Hz, 4.4Hz, 1H), 5.36(t, J=4.6, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 12: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (12)
Figure pct00150
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 80)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7Hz, 3H), 1.33~1.42(m, 4H), 1.53~1.71(m, 2H), 2.89(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.64(br s, 2H), 5.04(dt, J = 5.0, 9.0Hz, 1H), 5.20(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
실시예 13: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (13)
Figure pct00151
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 81)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(dd, J=5Hz, 3H), 1.28~1.43(m, 4H), 1.52~1.58(m, 1H), 1.65~1.72(m, 1H), 2.90(d, J=6Hz, 1H), 4.64(br s, 2H), 5.01~5.06(m, 1H), 5.22(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 14: 1-(2- 클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트의 합성 (14)
Figure pct00152
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 82)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(dd, J=5Hz, 3H), 1.31~1.43(m, 4H), 1.63~1.70(m, 1H), 1.52~1.60(m, 1H), 3.06(d, J=6Hz, 1H), 4.75(br s, 2H), 5.00~5.05(m, 1H), 5.21(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 15: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 메틸카바메이트의 합성 (15)
Figure pct00153
제조예 14에서 얻은 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(2.4g), 테트라하이드로퓨란(THF, 12ml) 및 카보닐디이미다졸(CDI, 3.12g)를 플라스크에 넣고 상온에서 교반하였다. 약 3시간 후에, 메틸아민 용액(CH3NH2, 4ml(33% in EtOH))을 첨가하였다. 반응이 완료되면, 1M의 염산 용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 분리된 유기층은 MgSO4로 수분을 제거하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.6g, 수율 51%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.03~1.25(m, 3H), 2.76(s, 3H), 3.34(s, 1H), 4.80(br s 1H), 5.04(t, J=12.5Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 16: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 프로필카바메이트의 합성 (16)
Figure pct00154
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.79g, 수율 25%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=5.96Hz, 3H), 1.49(dd, J=14.2Hz, 2H), 3.11(d, J=6.28Hz, 2H), 3.34(s, 1H), 4.84(br s, 1H), 5.05(t, J=5.88Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.22~7.53(m, 4H)
실시예 17: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (17)
Figure pct00155
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.5g, 수율 41%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(dd, J=6.5Hz, 6H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 3.21(s, 1H), 3.73~3.82(m, 1H), 4.59(br s, 1H), 5.01~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.8Hz, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 18: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (18)
Figure pct00156
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 43%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50~0.56(m, 2H), 0.74(d, J=7.21Hz, 2H), 1.25(s, 3H), 2.56~2.61(m, 1H), 3.72(s, 1H), 4.98(br s, 1H), 5.05~5.11(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 19: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (19)
Figure pct00157
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로헥실아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.1g, 수율 26%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.06~1.40(m, 7H), 1.56~1.61(m, 2H), 1.69~1.71(m, 2H), 1.87~1.94(m, 2H), 3.19(d, J=4.32Hz, 1H), 3.45(s, 1H), 4.64(br s 1H), 5.02~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=6.08Hz, 1H) 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 20: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 벤질카바메이트의 합성 (20)
Figure pct00158
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 벤질아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율 18%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=10Hz, 3H), 3.12(d, J=5Hz, 1H), 4.37(d, J=6Hz, 2H), 5.12~5.19(m, 3H), 7.15~7.56(m, 9H)
실시예 21: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-바이시클로[2,2,1] 헵탄카바메이트 (21)의 합성
Figure pct00159
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 2-아미노노보네인을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 32%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 22: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 메틸카바메이트의 합성 (22)
Figure pct00160
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 15)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.36g, 수율 60%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.20(d, J=4.4Hz, 1H), 4.75(br s, 1H), 5.03~5.09(m, 1H), 5.14~5.17(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 23: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 프로필카바메이트의 합성 (23)
Figure pct00161
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 53%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 3.09~3.14(m, 2H), 3.28(d, J=4.4Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 5.03~5.09(m, 1H), 5.14~5.17(m, 1H), 7.22~7.55(m. 4H)
실시예 24: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (24)
Figure pct00162
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.16g, 수율 27%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88~1.16(m, 6H), 1.19~1.26(m, 3H), 3.34(s, 1H), 3.71~3.78(m, 1H), 4.62(br s, 1H), 5.03(t, J=5.8Hz, 1H), 5.13(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 25: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (25)
Figure pct00163
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.7g, 수율 60%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.49~0.54(m, 2H), 0.74(d, J=7.2Hz, 2H), 1.22(s, 3H), 2.55~2.60(m, 1H), 3.16(s, 1H), 5.00(s, 1H), 5.04~5.11(m, 1H), 5.16(s, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 26: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (26)
Figure pct00164
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로헥실아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 28%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.05~1.38(m, 8H), 1.58~1.70(m, 3H), 1.85~1.95(m, 2H), 3.39~3.47(m, 1H), 3.56(s, 1H), 4.79(br s, 1H), 5.01~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.2Hz, 1H), 7.20~7.54(m, 4H)
실시예 27: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 벤질카바메이트의 합성 (27)
Figure pct00165
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 벤질아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.52g, 수율 19%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 1.64(s, 1H), 3.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.37(d, J=5.6Hz, 2H), 5.12~5.19(m, 2H), 7.23~7.55(m, 9H)
실시예 28: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트의 합성 (28)
Figure pct00166
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 2-아미노노보네인을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 20~50%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 29: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 메틸카바메이트의 합성 (29)
Figure pct00167
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 16)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 45%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6Hz, 3H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 3.14(d, J=4Hz, 1H), 4.72(br s, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 30: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 프로필카바메이트의 합성 (30)
Figure pct00168
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.0g, 수율 17%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.53(dd, J=7Hz, 2H), 3.13(dd, J=7Hz, 2H), 3.28(d, 1H), 4.82(S, 1H), 5.06(dd, J=7Hz, 1H), 5.16(t, J=5Hz, 1H), 7.21~7.56(m, 4H)
실시예 31: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (31)
Figure pct00169
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.54g, 수율 16%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.16(dd, J=6Hz, 6H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 3.23(d, J=6Hz, 1H), 3.75~3.84(m, 1H), 4.61(br s, 1H), 5.06(t, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 32: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 시클로프로필카바메이트의 합성
Figure pct00170
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.0g, 수율 17%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50(t, J=6Hz, 2H), 0.77(t, J=3Hz, 2H), 1.12(d, J=7Hz, 3H), 2.53~2.59(m, 1H), 3.22(d, J=4Hz, 1H), 5.08(dd, J=6Hz, 1H), 5.15(S, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 33: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (33)
Figure pct00171
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로헥실아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 33%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07~1.17(m, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.29~1.42(m, 3H), 1.72(dd, J=6Hz, 2H), 1.92(dd, J=6Hz, 2H), 3.26(d, J=4Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.68(d, J=6Hz, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 34: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 벤질카바메이트의 합성 (34)
Figure pct00172
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 벤질아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.3g, 수율 19%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 3.16(d, J=4Hz, 1H), 4.36(d, J=6Hz, 2H), 5.14(dd, J=6Hz, 3H), 7.23~7.56(m, 9H), 수율:19%(1.3g)
실시예 35: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트의 합성 (35)
Figure pct00173
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 2-아미노노보네인을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 20~50%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 36: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (36)
Figure pct00174
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 83)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 37: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (37)
Figure pct00175
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 84)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
실시예 38: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (38)
Figure pct00176
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 85)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 39: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (39)
Figure pct00177
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 86)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 40: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00178
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 87)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 41: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트의 합성 (41)
Figure pct00179
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 88)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 42: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트의 합성 (42)
Figure pct00180
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 89)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 43: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (43)
Figure pct00181
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 90)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m 3H)
실시예 44: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (44)
Figure pct00182
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 91)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 45: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00183
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 92)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 46: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (46)
Figure pct00184
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 93)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 47: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (47)
Figure pct00185
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 94)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.0g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 48: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (48)
Figure pct00186
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 95)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 49: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (49)
Figure pct00187
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 96)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 50: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트의 합성
*
Figure pct00188
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 97)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 51: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트의 합성 (51)
Figure pct00189
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 98)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 52: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (52)
Figure pct00190
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 99)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m, 3H)
실시예 53: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (53)
Figure pct00191
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 100)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 54: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (54)
Figure pct00192
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 101)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 55: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (55)
Figure pct00193
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 102)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 56: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (56)
Figure pct00194
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 103)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 57: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1- 히드록시부틸 -2- 카바메이트의 합성 (57)
Figure pct00195
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 104)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 58: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1- 히드록시부틸 -2- 카바메이트의 합성 (58)
Figure pct00196
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 105)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 59: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트의 합성 (59)
Figure pct00197
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 106)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 60: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트의 합성 (60)
Figure pct00198
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 107)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 61: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트의 합성 (61)
Figure pct00199
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 108)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m, 3H)
실시예 62: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트의 합성 (62)
Figure pct00200
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 109)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 63: 1-(2- 플루오로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00201
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 110)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99~5.06(m, H), 7.04~7.48(m, 4H)
실시예 64: 1-(2- 플루오로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (64)
Figure pct00202
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 111)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99~5.06(m, H), 7.04~7.48(m, 4H)
실시예 65: 1-(2- 요오도페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성
Figure pct00203
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 112)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00~5.10(m, 2H), 7.00~7.76(m, 4H)
실시예 66: 1-(2- 요오도페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (66)
Figure pct00204
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 113)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.95(d, J=3.6Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.01~5.11(m, 2H), 7.01~7.86(m, 4H)
실시예 67: 1-(2- 요오도페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (67)
Figure pct00205
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 114)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00~5.10(m, 2H), 7.00~7.76(m, 4H)
실시예 68: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성 (68)
Figure pct00206
제조예 14에서 얻은 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(2.33g, 제조예 14), 테트라하이드로퓨란(THF, 12ml) 및 카보닐디이미다졸(CDI, 3.04g)를 플라스크에 넣고 상온에서 교반하였다. 약 3시간 후에, 암모니아 용액(NH4OH, 4ml)을 첨가하였다. 반응이 완료되면, 1M의 염산 용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 분리된 유기층은 MgSO4로 수분을 제거하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.28g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.13(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.12~4.16(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 69: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (69)
Figure pct00207
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올 (제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올 (제조예 15)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 70: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트의 합성 (70)
Figure pct00208
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올 (제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올 (제조예 16)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.16g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 71: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 메틸카바메이트의 합성 (71)
Figure pct00209
실시예 15와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.70g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09~4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 72: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 메틸카바메이트의 합성 (72)
Figure pct00210
실시예 22와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.69g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09~4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 73: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 메틸카바메이트의 합성
Figure pct00211
실시예 29와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.73g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6Hz, 3H), 2.15(d, J=4Hz, 1H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 4.12(dd, J=6Hz, 1H), 4.83(br s, 1H), 6.00(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 74: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 프로필카바메이트의 합성 (74)
Figure pct00212
실시예 16와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.15g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 75: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 프로필카바메이트의 합성
Figure pct00213
실시예 23와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 76: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 프로필카바메이트의 합성
Figure pct00214
실시예 30와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.15g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 77: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- N- 아이소프로필카바메이트의 합성
Figure pct00215
실시예 17와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.42g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.0Hz, 3H), 1.15~1.19(m, 6H), 2.41(s, 1H), 3.76~4.08(m, 1H), 4.34(s, 1H), 4.83(br s 1H), 5.95(d, J=5.3Hz, 1H), 7.19~7.39(m, 4H)
실시예 78: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (78)
Figure pct00216
실시예 24와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.5g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6Hz, 3H), 1.20(dd, J=9.2Hz, 6H), 2.23(s, 1H), 3.77~3.82(m, 1H), 4.10(s, 1H), 4.76(br s, 1H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 79: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (79)
Figure pct00217
실시예 31와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6Hz, 3H), 1.21(dd, J=6Hz, 6H), 2.16(d, J=5Hz, 1H), 3.81(t, J=6Hz, 1H), 4.11(d, J=5Hz, 1H), 4.73(br s, 1H), 5.98(d, J=5Hz, 1H), 7.24~741(m, 4H)
실시예 80: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (80)
Figure pct00218
실시예 18와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.53g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53~0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11~4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 81: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (81)
Figure pct00219
실시예 25와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.58g, 수율 10%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53~0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11~4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 82: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 시클로프로필카바메이트의 합성
Figure pct00220
실시예 32와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.38g, 수율 14%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.71(s, 2H), 1.19(d, J=6Hz, 3H), 2.45(S, 1H), 2.57(S, 1H), 4.08~4.12(m, 1H), 5.26(s, 1H), 5.97(d, J=4Hz, 1H), 7.22~7.54(m, 4H)
실시예 83: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (83)
Figure pct00221
실시예 19와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.24g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10~1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71~1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10~4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 84: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 시클로헥실카바메이트의 합성
Figure pct00222
실시예 26와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.35g, 수율 10%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10~1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71~1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10~4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 85: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (85)
Figure pct00223
실시예 33와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.26g, 수율 10%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.12~1.19(m, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.27~1.37(m, 1H), 1.71(t, J=6Hz, 2H), 1.86~1.88(m, 1H), 1.97~2.00(m, 1H), 2.18(d, J=4Hz, 1H), 3.47(S, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.78(S, 1H), 5.97(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 86: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 벤질카바메이트의 합성 (86)
Figure pct00224
실시예 20와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.19g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 87: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 벤질카바메이트의 합성
Figure pct00225
실시예 27와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 88: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 벤질카바메이트의 합성 (88)
Figure pct00226
실시예 34와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.21g, 수율 14%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 89: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성 (89)
Figure pct00227
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 26)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.05g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(d, J=2.0Hz, 2H), 7.50(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H)
실시예 90: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성
Figure pct00228
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 38)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.07g, 수율 24%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 91: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성 (91)
Figure pct00229
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 57)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.08g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 92: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시부틸 -(S)-1- 카바메이트의 합성
Figure pct00230
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 29)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.07g, 수율 24%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 93: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시부틸 -(S)-1- 카바메이트의 합성 (93)
Figure pct00231
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 41)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.11g, 수율 29%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 94: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-1- 카바메이트의 합성 (94)
Figure pct00232
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 32)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 95: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-1- 카바메이트 (95)
Figure pct00233
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 44)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.03g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 96: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시헥실 -(S)-1- 카바메이트의 합성 (96)
Figure pct00234
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 35)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 97: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시헥실 -(S)-1- 카바메이트의 합성 (97)
Figure pct00235
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 47)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.06g, 수율 29%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 98: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (98)
Figure pct00236
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 27)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 99: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (99)
Figure pct00237
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 39)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 100: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (100)
Figure pct00238
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 58)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.25g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 101: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시부틸 -(R)-1- 카바메이트의 합성 (101)
Figure pct00239
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 30)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.08g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 102: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시부틸 -(R)-1- 카바메이트의 합성
Figure pct00240
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 42)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 103: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-1- 카바메이트의 합성 (103)
Figure pct00241
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 33)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 104: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-1- 카바메이트의 합성 (104)
Figure pct00242
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 45)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 105: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시헥실 -(R)-1- 카바메이트의 합성 (105)
Figure pct00243
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 36)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 106: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시헥실 -(R)-1- 카바메이트의 합성 (106)
Figure pct00244
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 48)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 107: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트의 합성 (107)
Figure pct00245
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 28)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.05g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 108: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트의 합성 (108)
Figure pct00246
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 40)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.06g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 109: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (109)
Figure pct00247
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 59)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.02g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 110: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 히드록시부틸 -1- 카바메이트의 합성 (110)
Figure pct00248
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 31)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 111: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2- 히드록시부틸 -1- 카바메이트의 합성 (111)
Figure pct00249
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 43)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.10g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 112: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-1- 카바메이트의 합성 (112)
Figure pct00250
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-프로판디올(제조예 34)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 113: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-1- 카바메이트의 합성 (113)
Figure pct00251
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-프로판디올(제조예 46)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 114: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 히드록시헥실 -1- 카바메이트의 합성 (114)
Figure pct00252
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 37)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 115: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2- 히드록시헥실 -1- 카바메이트의 합성 (115)
Figure pct00253
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
상기 실시예 1 내지 115에서 제조된 화합물 1 내지 115를 아래의 표 1 및 표 2에 정리하였다.
A는 카바모일 유도체이고, B는 수소인 화학식 1의 구조를 가지는 화합물 1 내지 67
No. X n
(위치)		 1st 카이랄 2nd 카이랄 R1 A B
A = 카바모일 유도체
R2 = 		B = H
1 Cl 1(2-) S S Me H H
2 Cl 1(2-) R R Me H H
3 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H H
4 Cl 1(2-) S R Me H H
5 Cl 1(2-) R S Me H H
6 Cl 1(2-) S S Et H H
7 Cl 1(2-) R R Et H H
8 Cl 1(2-) Rac. Rac. Et H H
9 Cl 1(2-) S S 아이소프로필 H H
10 Cl 1(2-) R R 아이소프로필 H H
11 Cl 1(2-) Rac. Rac. 아이소프로필 H H
12 Cl 1(2-) S S 부틸 H H
13 Cl 1(2-) R R 부틸 H H
14 Cl 1(2-) Rac. Rac. 부틸 H H
15 Cl 1(2-) S S Me Me H
16 Cl 1(2-) S S Me 프로필 H
17 Cl 1(2-) S S Me 아이소프로필 H
18 Cl 1(2-) S S Me 시클로프로필 H
19 Cl 1(2-) S S Me 시클로헥실 H
20 Cl 1(2-) S S Me 벤질 H
21 Cl 1(2-) S S Me 바이시클로[2.2.1]헵탄 H
22 Cl 1(2-) R R Me Me H
23 Cl 1(2-) R R Me 프로필 H
24 Cl 1(2-) R R Me 아이소프로필 H
25 Cl 1(2-) R R Me 시클로프로필 H
26 Cl 1(2-) R R Me 시클로헥실 H
27 Cl 1(2-) R R Me 벤질 H
28 Cl 1(2-) R R Me 바이시클로[2.2.1]헵탄 H
29 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me Me H
30 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me 프로필 H
31 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me 아이소프로필 H
32 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me 시클로프로필 H
33 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me 시클로헥실 H
34 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me 벤질 H
35 Cl 1(2-) Rac, Rac. Me 바이시클로[2.2.1]헵탄 H
36 Cl 2(2,4-) S S Me H H
37 Cl 2(2,6-) S S Me H H
38 Cl 2(2,3-) S S Me H H
39 Cl 2(2,4-) S S Et H H
40 Cl 2(2,6-) S S Et H H
41 Cl 2(2,4-) S S 아이소프로필 H H
42 Cl 2(2,6-) S S 아이소프로필 H H
43 Cl 2(2,4-) S S 부틸 H H
44 Cl 2(2,6-) S S 부틸 H H
45 Cl 2(2,4-) R R Me H H
46 Cl 2(2,6-) R R Me H H
47 Cl 2(2,3-) R R Me H H
48 Cl 2(2,4-) R R Et H H
49 Cl 2(2,6-) R R Et H H
50 Cl 2(2,4-) R R 아이소프로필 H H
51 Cl 2(2,6-) R R 아이소프로필 H H
52 Cl 2(2,4-) R R 부틸 H H
53 Cl 2(2,6-) R R 부틸 H H
54 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. Me H H
55 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. Me H H
56 Cl 2(2,3-) Rac, Rac. Me H H
57 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. Et H H
58 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. Et H H
59 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. 아이소프로필 H H
60 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. 아이소프로필 H H
61 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. 부틸 H H
62 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. 부틸 H H
63 F 1(2-) S S Me H H
64 F 1(2-) R R Me H H
65 I 1(2-) S S Me H H
66 I 1(2-) R R Me H H
67 I 1(2-) S S Et H H
A는 수소이고, B는 카바모일 유도체인 화학식 1의 구조를 가지는 화합물 68 내지 115
No. X n
(위치)		 1st 카이랄 2nd 카이랄 R1 A B
A=H B= 카바모일 유도체
R3=
68 Cl 1(2-) S S Me H H
69 Cl 1(2-) R R Me H H
70 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H H
71 Cl 1(2-) S S Me H Me
72 Cl 1(2-) R R Me H Me
73 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H Me
74 Cl 1(2-) S S Me H 프로필
75 Cl 1(2-) R R Me H 프로필
76 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H 프로필
77 Cl 1(2-) S S Me H 아이소프로필
78 Cl 1(2-) R R Me H 아이소프로필
79 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H 아이소프로필
80 Cl 1(2-) S S Me H 시클로프로필
81 Cl 1(2-) R R Me H 시클로프로필
82 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H 시클로프로필
83 Cl 1(2-) S S Me H 시클로헥실
84 Cl 1(2-) R R Me H 시클로헥실
85 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H 시클로헥실
86 Cl 1(2-) S S Me H 벤질
87 Cl 1(2-) R R Me H 벤질
88 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H 벤질
89 Cl 2(2,4-) S S Me H H
90 Cl 2(2,6-) S S Me H H
91 Cl 2(2,3-) S S Me H H
92 Cl 2(2,4-) S S Et H H
93 Cl 2(2,6-) S S Et H H
94 Cl 2(2,4-) S S 아이소프로필 H H
95 Cl 2(2,6-) S S 아이소프로필 H H
96 Cl 2(2,4-) S S 부틸 H H
97 Cl 2(2,6-) S S 부틸 H H
98 Cl 2(2,4-) R R Me H H
99 Cl 2(2,6-) R R Me H H
100 Cl 2(2,3-) R R Me H H
101 Cl 2(2,4-) R R Et H H
102 Cl 2(2,6-) R R Et H H
103 Cl 2(2,4-) R R 아이소프로필 H H
104 Cl 2(2,6-) R R 아이소프로필 H H
105 Cl 2(2,4-) R R 부틸 H H
106 Cl 2(2,6-) R R 부틸 H H
107 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. Me H H
108 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. Me H H
109 Cl 2(2,3-) Rac. Rac. Me H H
110 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. Et H H
111 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. Et H H
112 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. 아이소프로필 H H
113 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. 아이소프로필 H H
114 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. 부틸 H H
115 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. 부틸 H H
생물 시험예 1: 근육 이완 활동 시험
1.1. 동물
실험을 위해서, 수컷 마우스(ICR)를 ORIENT BIO INC. (한국)에서 구입하여, 각 그룹을 6마리로 하여 몇 그룹으로 나누고, 4-5일 동안 적응시켰다. 19g 내지 26g의 몸무게의 쥐를 실험에 사용하였다. 근육 이완에 대한 화합물의 약리 효과는 로타로드(Rotarod) 시험, 악력 시험, 근력(와이어 메달리기) 시험을 통해 측정되었다. 모든 마우스는 시험 시작 1시간 전에 시험 환경에서 적응시켰다.모든 시험 화합물의 약리효과는 마우스의 복강 투여를 통해 평가되었다 (10 ul/g, bw).
1.2. 가속조건 로타에서 지구력 시간을 통한 근육 이완 활동 측정
시험 24시간 전에, 시험할 마우스를 5분간 분당 6회전하는 막대에서 미리 훈련시켰다. 시험 화합물의 근육 이완에 대한 약리 효과는 마우스를 막대가 시험 시간 동안 분당 4회 회전에서부터 40회 회전까지 가속되는 막대 위에서 5분간 관찰하여 평가하였다. 각 마우스가 가속 회전하는 막대 위에서 떨어지지 않는 시간을 기록하였다. 평가용 시험 시간으로서, 5분을 최대치로 하였다. 시험 시간동안 마우스가 막대에서 떨어지지 않는 경우, 그 시간을 5분으로 기록하였다. 모든 시험 화합물은 마우스에게 시험 15분, 30분, 1시간, 및 2시간 전에 복강 투여 (10 ul/g, bw)하고, 중간유효농도(ED50)는 약이 최대의 약리효과를 나타내는 시간에 결정되었다. 얻어진 결과를 다음 표 1에 나타내었다. 본 실험은 하기 문헌에 기재된 방법에 따라 수행하였다, 'Monville et al. (2006) Comparison of incremental and accelerating protocol of the rotarod test for the assessment of motor deficits in the 6-OHDA model. J. Neurosci. Meth. 158: 219-223'.
1.3. 등속회전 로타에서 체류시간을 통한 근육 이완 활동 측정
시험할 모든 마우스는 5분간 분당 15회 전하는 막대에서 미리 훈련시켰다. 2분내에 막대에서 떨어지는 마우스는 시험에서 제외되었다. 시험 후, 모든 마우스는 45-60 분간 휴식을 할 수 있었다. 시험 화합물 투여 전에, 마우스는 상기 탈락한 마우스가 실험에서 제외된 동일한 조건하에서 1분 더 훈련을 실시하였다. 모든 시험 화합물은 시험 전 15분, 30분, 1시간, 및 2시간 전에 마우스에게 복강 투여하고 (10 ul/g, bw), 중간유효농도(ED50)는 약이 최대의 약리효과를 나타내는 시간(일반적으로 15분, 30분, 또는 60분)에 결정되었다. 시험이 끝날 때까지 막대 위에 마우스가 머문 경우, 시간을 10분으로 기록하였다. 평가용 시험 시간으로서, 10분을 최대치로 하였다. 얻어진 결과를 다음 표 3에 나타내었다. 본 실험은 하기 문헌에 기재된 방법에 따라 수행하였다, 'Yasuda et al. (2005) Antipyretic, analgesic and muscle relaxant activities of Pueraria isoflavonoids and their metabolites from Pueraria lobata Ohwi - a traditional Chinese drug. Biol. Pharm. Bull. 28: 1224-1228'.
1.4. 악력을 통한 근육 이완 활동의 측정
동물의 앞발을 이용한 악력 시험은 삼각 고리를 가지고 있는 장비를 이용하여 수행하였고, 실험 동물들의 앞발로 쉽게 잡을 수 있도록 디자인된 Ugo Basile Inc.(Ugo Basile, Model47106, 이탈리아)에서 만들어진 장비를 사용하였다. 시험은 화합물의 효과를 평가하기 위하여 화합물의 투여 전 및 후에 수행하였다. 모든 시험 화합물은 시험 전 15분, 30분, 1시간, 및 2시간 전에 마우스에게 복강 투여하고 (10 ul/g, bw), 중간유효농도(ED50)는 약이 최대의 약리효과를 나타내는 시간(일반적으로 15분, 30분, 또는 60분)에 결정되었다. 마우스는 앞발로 막대기를 잡도록 되었고, 동물의 꼬리는 마우스가 막대로부터 떨어지는 힘이 기록되는 곳에서 끌어당겨졌다. 장비는 악력을 표시하였다. 모든 마우스는 3번의 시험기회가 주어졌으며, 시험 중에서 3개의 가장 높은값을 선택하고, 평균값을 시험 결과로 이용하였다. 얻어진 결과를 표 3에 나타내었다. 본 실험은 다음 참고문헌에 기재된 방법에 따라 수행하였다 'Nevins et al. (1993) Quantitative grip strength assessment as a means of evaluating muscle relaxation in mice. Psychopharmacol. 110: 92-96'.
1.5. 와이어에 의한 근육 이완 활동의 측정
본 실험은 소프트 패드로 덮인 바닥으로부터 약 40cm 높이의 두 개의 기둥 사이에 매단 30cm 길이의 금속 와이어를 이용하여 실시하였다. 모든 시험 화합물은 시험 전 15분, 30분, 1시간, 및 2시간 전에 마우스에게 복강 투여하고 (10 ul/g, bw), 중간유효농도(ED50)는 약이 최대의 약리효과를 나타내는 시간(일반적으로 15분, 30분, 또는 60분)에 결정되었다. 각각의 마우스는 두 개의 앞발을 이용해 와이어를 잡도록 하였고, 마우스가 와이어로부터 바닥에 떨어지기 전의 시간을 초단위로 기록하였다. 각각의 마우스는 본 시험에 2분 간격으로 5번의 기회가 주어졌다. 모든 마우스는 3번의 시험기회가 주어졌으며, 시험 중에서 3개의 가장 높은 값을 선택하고, 평균 값을 시험 결과로 이용하였다. 얻어진 결과를 표 3에 나타내었다. 본 실험은 다음 참고문헌에 기재된 방법에 따라 수행하였다, 'Jacqueline N. Crawley (1999) Behavioral phenotyping of transgenic and knockout mice: experimental design and evaluation of general health, sensory functions, motor abilities, and specific behavioral tests. Brain Res. 835: 18-26'.
[통계 분석]
실험결과는 평균표준편차(mean±sem)로 나타내었다. 그룹간의 차이에 대한 통계학적 분석은 ANOVA로 분석하고 다시 더넷분석법(Dunnett's test) 또는 본페로니 분석법(Bonferroni test)를 이용하여 검정하였다. p값이 0.05보다 작은 경우 그룹간의 차이가 통계학적으로 유의성이 있다고 판단하였다.
[결과]
상기 생물 실험예 1.2 내지 1.4의 페닐카바메이트 화합물의 근육 이완 활성 측정 결과는 하기 표 3에 나타내었다. 표 3에서, ED50는 담체만 처리한 것(100%)과 비교하여 50%의 근육 이완 활성을 보이는 농도를 나타낸 것이다.
페닐카바메이트 화합물의 근육 이완 활성 측정 결과
No. MR 시험 (ED50; mg/kg, bw) 대조군
I II III IV
1 39.7 23.3 40.9 13.3 1
2 66.3 76.5 110.0 43.3 1
3 57.1 47.7 72.6 34.0 1
4 69.3 65.0 124.2 40.0 1
5 66.9 65.5 95.0 52.5 1
6 - - 70.7 - 1
7 - - 248.4 - 1
8 50.6 - 69.5 - 1
9 - - 103.9 - 1
11 102.5 - 126.1 - 1
15 51.4 42.8 83.6 25.4 1
16 48.7 61.6 67.8 16.1 2
17 73.1 66.4 91.5 41.4 2
18 59.2 61.2 87.4 29.5 2
19 95.3 - 109.8 28.5 2
22 25.7 25.1 28.3 22.4 1
23 - - 73.8 46.0 2
24 38.6 44.3 48.8 17.8 2
25 30.0 18.3 46.1 32.9 1
26 - - - 63.8 2
29 30.2 41.0 46.0 38.0 2
30 - - 65.4 31.7 2
31 - - 50.4 52.1 1
32 - - 45.2 36.6 2
33 - - - 74.6 2
63 118.3 100a
(84.2%)		 1
64 120a
(35.4%)		 100a
(30.8%)		 1
65 28.0 42.9 23.4 2
66 67.9 46.0 76.3 2
67 30.2 69.1 26.2 2
I = 가속조건 (가속조건 시험; 생물 시험예 1.2),
II= 15 r.p.m. 고정 등속조건 (끊임없는 회전 로타로드 시험; 생물 시험예 1.3),
III = 악력 (생물 시험예 1.4),
IV = 근력 (생물 시험예 1.5)
a = 담체만 처리한 대조군 값과 비교한 투여된 농도 및 효과 (%)
대조군 1: 담체만 처리 (담체 1: 30% PEG400(폴리에틸렌 글라이콜 400))
대조군 2: 담체만 처리 (담체 2: 20% Tween 80)
생물 시험예 2: ALS 형질전환 동물의 생물학적 행동의 관찰
2.1. 동물
모든 동물실험은 국립보건원(NIH)의 실험동물 사용과 관리에 대한 가이드라인에 따라서 수행되었고, 핀란드 남부의 주 도청의 승인을 받아야 했다. 돌연 변이된 인간 SOD1-G93A 이식유전자가 발현된 80마리의 수컷 및 암컷 마우스(heterozygous TgN-SOD1-G93A-1Gur; Gurney et al. (1994), Science 264, 1772. 1775) 및 그들의 야생형 한배 새끼 15마리를 실험을 위해 사용하였다. 동물들은 음식과 물에 자유롭게 접근 가능한 표준 온도 (22 ± 2℃) 및 밝기가 조절된 환경(밝기 7AM 내지 8PM)에서 보관하였다. PCR은 실험 시작 전에 유전자형 확인을 위해 사용하였다.
다음과 같이 동물을 그룹 지었다:
<형질전환되지 않은 수컷 마우스>
●그룹 1: 생후 60일부터 시작하여 종료점까지 계속 담체를 처리한 WT 마우스 15마리 (30%(w/v) 폴리에틸렌 글라이콜 400(PEG400), 하루에 한번, p.o.)
<형질전환 G93A SOD1 수컷 마우스: ALS-형질전환 마우스>
●그룹 2: 생후 60일부터 시작하여 종료점까지 계속 담체를 처리한 형질전환 마우스 20마리 (30%(w/v) 폴리에틸렌 글라이콜 400(PEG400), 하루에 한번, p.o.)
●그룹 3: 생후 60일부터 시작하여 종료점까지 계속 약을 (화합물 1) 3mg/kg 용량으로 처리한 형질전환 마우스 20마리 (하루에 한번, p.o.)
●그룹 4: 생후 60일부터 시작하여 종료점까지 계속 화합물 1을 10mg/kg 용량으로 처리한 형질전환 마우스 20마리 (하루에 한번, p.o.)
●그룹 5: 생후 60일부터 시작하여 종료점까지 계속 화합물 1을 50mg/kg 용량으로 처리한 형질전환 마우스 20마리 (하루에 한번, p.o.)
동물들에게, 체중측정, 임상 점수, 및 생존율과 같은 다양한 실험과 개방공간 시험이 하기와 같이, 생후 60일부터 시작하여 종료점까지 (생후 150일) 수행되었다.
2.2. 사육
제공된 모든 마우스(단일 성별, 수컷)는 케이지 당 최대 5마리의 그룹으로 일반적인 밤-낮 주기 (7AM부터 8PM까지 불이 켜짐)와 함께 온도(22 ± 2℃) 및 습도(30-70 %)가 조절된 환경에서 보관되었다. 모든 마우스는 바닥에 건조한 침구가 필요할 때마다 교체되는 우드칩(woodchip) 침구가 깔린 케이지에 보관되었다. 이 기본 환경은 igloo(호박색, 인증됨, 투명, BioServ)에 충실하였다. 음식(표준 실험실 식사) 및 물은 케이지에서 마우스가 자유롭게 사용할 수 있었다. 100일령이 될 때 또는 마우스가 3점에 도달할 때(하기 예제 2.8 참조) 중 먼저 도달할 때까지, 형질전환 G93A SOD1 마우스는 케이지의 바닥 위에 컵 안에 위치한 축축한 가루 식품 (물과 혼합된 반죽형태의 표준 실험실 식사)을 공급받았다. 또한, 물 주둥이는 마우스가 바닥에서도 쉽게 접근 가능할 수 있을 정도로 길었다.
2.3. 번식 및 이유( Weaning )
80마리의 형질전환 G93A SOD1 마우스와 15마리의 WT 한배 새끼를 반접합성(hemizygous) TG 수컷 마우스(strain 002726M; B6SJL TG SOD1 x G93A 1GUR/J, JAX)와 WT 암컷 마우스(strain 10012, JAX)를 Charles River Germany (Cerebricon 라이선스 하에) 교배하여 번식시켰다. 새끼는 어미로부터 이유되고 수컷을 위한 새로운 케이지로 케이지 당 4-5마리가 넘지 않도록 분리되었다. 꼬리/귀 자르기는 아래에 설명된 유전자형 분석을 위한 3주차에 수행되는 이유과정 중에 수행하였다.
2.4. 유전자형 분석
3주령에 귀에 표시가 된 마우스 및 귀/꼬리 샘플을 PCR을 통한 유전자형 분석을 위해 같은 시간에 수집하였다. 유전자형은 다음 조건에서 Charles River 표준 PCR을 통해서 결정되었다.
<프라이머>
Figure pct00254
<반응 요소>
Figure pct00255
<사이클링>
Figure pct00256

2.5. 마우스 실험의 준비
체계적인 약물 시험을 위해 다음과 같은 최상의 방법이 적용되었다:
시험을 위한 그룹 설정에서 (예를 들어, 담체 또는 약물 처리), 형질전환 마우스는 몸무게에 기초하여 처리 시작 직전에 무작위화 하였고, 또한 모든 결과에서의 '쓰레기 효과(litter effect)'를 피하기 위해서 하나의 실험 그룹 내에서 끝나지 않도록 마우스의 모든 쓰레기를 그룹을 분류하였다.
마우스는 4-5마리(최대 5마리)의 그룹으로 보관되었으며, 공격적인 행동이 발생된 경우에는, 홀로 보관이 이루어졌다.
실험은 맹검 방식으로 수행되었다. 예를 들어, 실험자는, 담체 또는 약물을 쥐에게 투여하는 것은 실험자가 실제로 표현형 시험을 실행하는 것과는 달랐다. 또한, 만약 동일한 실험자가 투여와 표현형 시험을 수행한 경우, 실험자는 마우스가 약물 또는 담체를 받기 위한 코드를 가지고 있지 않았고, 담체 또는 약물이 담긴 유리병은 구별이 되지 않도록 표시했다.
2.6. 약물 투여
약물(화합물 1)의 처리는 60일령부터 시작하여 마우스가 150일령이 될 때까지 계속하였다. 약물은 하루에 한번 오전 8-12시에 경구 투여하였다. 약물은 30%(w/v) 폴리에틸렌글라이콜 400(PEG400)에 용해하였고, 얻어진 용액을 짧게 교반하고 20분간 상온에서 초음파 처리하였다. 약물 치료 용약을 매일 신선하게 제조하였다.
2.7. 체중과 사망의 측정
S체중 감소는 질병의 발전과 상관관계가 입증되었고 질병 단계와 공동으로 쉽게 득점하기 때문에, 마우스는 60일령 내지 90일령에는 1주일에 1번씩, 91일령(13주)에 도달한 후에는 1주일에 3번씩 계량되었다.
마우스는 하루에 2번씩 "생존" 여부를 실험요원(8 am 내지 4 pm)에 의해 관찰되었다. 그것은 마우스가 IACUC (동물실험윤리위원회) 제한에 의해 금지된 탐지 가능한 심장박동이 없을 때 "진정한 생존"을 측정하기에 가장 적합한 방법이다. 따라서 "생존"의 종료점은 몸무게의 25% 이상의 손실로 정의하였다. 자발적으로 죽은 마우스의 생존 (케이지에서 수명에 따른 죽음)과 결합된 "생존" 데이터 (몸무게 또는 온도 감소)는 대체 측정에 적합하다. 어떠한 조직도 종결된 또는 자발적으로 죽은 마우스로부터 수집되지 않았다.
측정된 각 그룹의 생존률(%)은 도 1 및 2에 나타내었다 (TG: 형질전환 G93A SOD1). 도 1은 생존시간은 ALS의 초기단계에 화합물 1을 투여에 의해 연장될 수 있고, 이는 화합물 1이 ALS의 초기 단계에서의 생존율을 증가시키는 약리학적 효과가 있음을 나타난다. 이러한 약리학적 효과는 화학식 1의 화합물을 10mg/kg 처리한 그룹에서 특히 현저하다. 도 2는 화합물 1이 질병의 발병을 늦추는 효과가 있음을 보여주고, 이런 효과는 화합물 1을 10mg/kg 처리한 그룹에서 현저함을 보여준다. 생존율의 증가와 발병의 늦춤은 SOD1 형질전환 마우스 모델의 높은 사망에 모두 매우 의미 있는 결과이다.
또한, 각 그룹의 측정된 평균 몸무게를 도 3에 나타내었다. 도 3에서 나타나듯이, WT 그룹과 비교하여 몸무게 감소는 투여량-의존적으로 투여량에 따라서 감소하였다.
2.8. 임상 점수
형질전환 G93A SOD1 마우스에서, 이른 발명 (ALS) (~100일) 및 영향을 받은 마우스는 최종 단계에 평균 40일 이내에 도달하는 빠른 쇠약(일반적으로 130 내지 160일간 생존)이 보고되었다.
마우스는 90일령이 될 때까지 1주일에 1번씩 및 91일령 이후에는 1주일에 2번씩 주의 깊게 실험되었다.
초기 임상 증상은 꼬리에 의해 공중에 잠시 매달린 경우 사지의 떨림 및 진동이었다. 임상 점수 시스템은 1 내지 5의 스케일이다; 1은 안락사를 위한 최종지점이고 5는 발병 증상이 없거나 약간 있는 건강한 상태. 동물은 꼬리에 의해 조심스럽게 들어 올려져 떨림, 경직 및 사지를 신장하는 능력을 관찰하여 점수를 주었다.
보다 구체적인 점수 시스템의 내역은 다음과 같다:
●5 = 건강함
●4-5 = 가장 건강함, 매우 활동적, 모든 사지 신장
●4 = 모든 사지 신장, 매우 활동적
●3-4 = 약간의 경직, 매우 활동적
●3 = 사지의 경직, 약간의 마비, 활동적
●2-3 = 부분 마비, 경직, 모든 사지 신장 곤란, 활동적
●2 = 마비, 다소 활동
●1-2 = 뒷다리 마비, 뒷다리 신장 없음, 안락사가 동물의 활동 및 30초 내 동물의 제어 능력에 따라 수행될 수 있음
●1 = 종료점, 동물 스스로 제어할 수 없음
각 마우스의 발병은 질병의 4단계에 도달하면 기록되었다.
측정된 임상 점수를 도 4에 나타내었다. 상기 용어"scoring day"는 채점 시스템에서 임상 징후를 측정하기 위해 실험자가 선택한 시험 동물의 특정 연령의 특정 날짜를 의미한다. 도 4에 나타나듯이, 임상 점수는 TG 담체 그룹과 비교하여 투여량-의존적으로 약물의 투여량에 따라 증가한다.
2.9. 개방공간 시험
개방공간 시험 측정은 투여가 시작되기 전(baseline), 대충 90일(13주령) 및 110일(16주령)에 수행되었다. 태어난 지 2-4일 이내의 마우스들은 개방공간 시험을 위해 모아졌다. 활동실(Med Associates Inc., St. Albans, VT; 27x27x10.3 cm)은 IR(Infrared Ray)빔이 장착되었다. 마우스는 방의 중심에 배치하고 그들의 행동을 10분동안 기록하였다. 다음 매개변수를 기록하였다: 이동거리.
얻어진 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5는 측정된 이동거리(여행)를 보여준다. 형질전환 마우스 그룹간에 약간의 차이가 있었다.
2.10. 통계 분석
모든 값은 평균 ± 표준편차 (SD) 또는 표준 오차 (SEM)로 표시하고, 차이는 P<0.05 수준에서 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 통계 분석은 StatsDirect 통계 소프트웨어를 이용하여 수행되었다. 그룹간 평균의 차이는 Dunnet의 사후분석법에 따른 일원 ANOVA와 비교하고, 그룹 내 차이는 Dunnet의 사후분석법에 따른 이원 ANOVA에 의해 평가되었다 (비교 기준 = 60일). Kaplan-Meyer 생존 곡선은 질병의 단계 점수와 발병과 생존을 위해 제공되었다. 비-매개변수 데이터는 Kruskal-Wallis ANOVA (그룹 간) 또는 Friedman ANIVA (그룹 내)를 이용해 분석하였다.
생물 시험예 3 : MES ( maximal electroshock seizure ) 시험
MES 시험에서(Ref., G. Villetti et al. Neuropharmacology 40(2001) 866-878), Shocker(IITC Life Science Company)에 의해 공금된 11A 전기 자극은 각막 전극을 통해 전달되었다 (시험동물로, 마우스; 50mA, 60Hz, 0.2sec 및 랫트; 150mA 60Hz, 0.2sec). 피크 타임에 어떤 전기충격이 정해진 모든 마우스 또는 랫트는 시험 전에 경구 적용 식염수 용매에 의해 제조된 30% PEG400에 용해된 각 시험 화합물 시료로 처리되었다. MES 시험에서, 만약 시험 동물의 직선에서의 뒷다리 연신이 관찰되지 않은 경우, 그 결과는 시험 시료는 항-루게릭 활성이 있음을 나타낸다. 시험 시료는 3가지 투여량으로 18 마우스(투여량 당 6 마우스)에게 발작으로부터 50%의 동물들이 보호되는 각각의 투여량(ED50)을 측정하기 위해 경구 투여되었다. ED50(중간 효과 투여량) 값은 용량-반응 관계를 나타내는 Litchfield와 Wicoxon log-probit 방법으로 계산되었다. 그리고, 시험 결과는 하기 표 4에 나타내었다. 실험 동물은, 수컷 ICR 마우스 및 수컷 SD 랫트로, OrientBio 또는 Nara biotech(한국)에서 구입하였고, 4-5일 동안 캐이지 당 4-5마리씩 사육되었다. 마우스의 몸무게 범위는 19 내지 26 그램이고, 랫트의 몸무게 범위는 100 내지 130 그램이었다.
실험결과는 평균표준편차(mean±sem)로 나타내었다. 그룹간의 차이에 대한 통계학적 분석은 ANOVA로 분석하고 다시 더넷분석법(Dunnett's test) 또는 본페로니 분석법(Bonferroni test)를 이용하여 검정하였다. p값이 0.05보다 작은 경우 그룹간의 차이가 통계학적으로 유의성이 있다고 판단하였다.
시험 동물(마우스 및 랫트)에서 화합물의 항-루게릭 활성 측정 결과
화합물
No.		 MES 시험(po)
ED50(mg/kg) Peak Time(h)
1 13.0 2
2 51.0 0.25
3 31.4 2
4 82.4 0.5
5 84.1 0.5
6 22.2 1
8 100 a(100%)
9 67.1 0.5
12 100 a(75%)
13 200 a(75%)
14 200 a(100%)
15 100 a(75%)
16 200 a(25%)
18 200 a(100%)
23 200 a(25%)
25 200 a(25%)
29 200 a(75%)
30 200 a(25%)
31 200 a(25%)
32 200 a(100%)
36 82.8
37 25.8 0.25
38 91.4 2
39 41.2 1
40 46.9
42 35.2 0.5
43 100 a(25%)
44 100 a(75%)
45 200 a(0%)
46 35.2 1
63 50 a(100%)
65 50 a(100%)
67 100a(100%)
# a: 주사량(mg/kg), 보호%(4 마우스);
b: 주사량(mg/kg), 보호%(6 랫트);
생물 시험예 4: MES 를 통한 약학적 유효성 지속 시간 측정
시간에 따른 ED50 값은 생물 시험예 I에서 기재된 바와 같이 시험 화합물 1의 경구적 투여 후에 시험 동물(마우스 및 랫트)에서 측정하였다. 시험 결과는 하기 표 5 및 도 1에 나타내었다.
MES 시험에서 ED 50(mg/kg)의 지속(경구투여)
No 종 시간
0.25h 0.5h 1h 2h 3h 4h 6h 8h 12h
1 마우스 21.2 22.5 13.3 13.0 14.7 18.7 30.0 49.4 118.8
랫트 - 5.9 3.3 1.4 - 6.9 - 14.4 36.1
표 5와 도 1에서 볼 수 있듯이, 시험 화합물 1은 시험 랫트 및 마우스 모두에서 최소 12시간의 유효 지속 시간을 나타내는 것을 확인하였다.

Claims (12)

  1. 다음의 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 루게릭병(근 위축성 측삭 경화증(ALS))의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]

    Figure pct00257

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00258
    로 표시되는 카바모일 유도체이고;
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00259
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬실릴기, 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3개), 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 C1 내지 C4의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고, 상기 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8의 아릴기로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 내지 C8의 시클로알킬기 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X는 염소, 불소, 요오드, 또는 브롬기이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R1은 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 또는 부틸기이고;
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00260
    로 표시되는 카바모일 유도체이고;
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00261
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, 트리아이소프로필실릴(TIPS)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 C1 내지 C4의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인, 약학적 조성물:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2-플로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오도페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오도페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 형태인 것인, 약학적 조성물.
  5. 루게릭병(근위축성 측삭 경화증(ALS))의 예방 또는 치료 용도로 사용되는, 다음의 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00262

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00263
    로 표시되는 카바모일 유도체이고;
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00264
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬실릴기, 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3개), 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 C1 내지 C4의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고, 상기 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8의 아릴기로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    A 및 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 내지 C8의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 X는 염소, 불소, 요오드, 또는 브롬기이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R1은 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 또는 부틸기이고;
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00265
    로 표시되는 카바모일 유도체이고;
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00266
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, 트리아이소프로필실릴(TIPS)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 C1 내지 C4 의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    단, A 및 B는 동시에 카바모일 유도체기가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것인, 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인, 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2-플로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오도페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오도페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 형태인 것인, 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 다음의 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 루게릭병(근위축성 측삭 경화증(ALS)) 예방 또는 치료용 의약의 제조 용도:
    [화학식 1]
    Figure pct00267

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00268
    로 표시되는 카바모일 유도체이고;
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00269
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬실릴기, 트리알킬아릴실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3개), 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 C1 내지 C4의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고, 상기 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8의 아릴기로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    단, A 및 B는 동시에 카바모일 유도체기가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 내지 C8의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 X는 염소, 불소, 요오드, 또는 브롬기이고;
    N은 1 또는 2이고;
    R1은 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 또는 부틸기이고;
    A는 수소 또는 화학식
    Figure pct00270
    로 표시되는 카바모일 유도체이고;
    B는 수소, 화학식
    Figure pct00271
    로 표시되는 카바모일 유도체, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, 트리아이소프로필실릴(TIPS)기, t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, t-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 또는 트리알킬실릴에테르기이고, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 C1 내지 C4 의 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬기로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    단, A 및 B는 동시에 카바모일 유도체기가 아니며,
    R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것인, 용도.
  11. 제9항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인, 용도:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
    1-(2-플로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오도페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오도페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 형태인 것인, 용도.
KR1020147017115A 2011-12-27 2012-12-26 루게릭병의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물 KR20140113918A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161580409P 2011-12-27 2011-12-27
US61/580,409 2011-12-27
PCT/KR2012/011475 WO2013100571A1 (en) 2011-12-27 2012-12-26 Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating als

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140113918A true KR20140113918A (ko) 2014-09-25

Family

ID=48655156

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147017965A KR101862203B1 (ko) 2011-12-27 2012-12-26 페닐알킬카바메이트 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR1020147017115A KR20140113918A (ko) 2011-12-27 2012-12-26 루게릭병의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물
KR1020147016928A KR101795562B1 (ko) 2011-12-27 2012-12-26 뇌졸중의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물
KR1020147020773A KR101795563B1 (ko) 2011-12-27 2012-12-26 페닐 카바메이트 화합물의 통증의 완화 또는 치료 용도
KR1020147017116A KR20140113919A (ko) 2011-12-27 2012-12-26 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물
KR1020147015403A KR101880584B1 (ko) 2011-12-27 2012-12-26 페닐 카바메이트 화합물의 간질의 예방 또는 치료 용도

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147017965A KR101862203B1 (ko) 2011-12-27 2012-12-26 페닐알킬카바메이트 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147016928A KR101795562B1 (ko) 2011-12-27 2012-12-26 뇌졸중의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물
KR1020147020773A KR101795563B1 (ko) 2011-12-27 2012-12-26 페닐 카바메이트 화합물의 통증의 완화 또는 치료 용도
KR1020147017116A KR20140113919A (ko) 2011-12-27 2012-12-26 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물
KR1020147015403A KR101880584B1 (ko) 2011-12-27 2012-12-26 페닐 카바메이트 화합물의 간질의 예방 또는 치료 용도

Country Status (13)

Country Link
US (6) US9162975B2 (ko)
EP (6) EP2797878B1 (ko)
JP (8) JP6298765B2 (ko)
KR (6) KR101862203B1 (ko)
CN (6) CN104870421A (ko)
AU (2) AU2012360362B2 (ko)
BR (2) BR112014015568B1 (ko)
CA (2) CA2859129C (ko)
ES (3) ES2716832T3 (ko)
IN (2) IN2014MN01432A (ko)
MX (2) MX353024B (ko)
RU (2) RU2632659C2 (ko)
WO (6) WO2013100566A1 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023014160A1 (ko) 2021-08-05 2023-02-09 (주)바이오팜솔루션즈 페닐카바메이트 결정형 및 이의 제조 방법
US11795139B2 (en) 2021-08-05 2023-10-24 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same
US12054449B2 (en) 2021-08-05 2024-08-06 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9018253B2 (en) 2010-07-02 2015-04-28 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
WO2013100566A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl alkyl carbamate derivative compound and pharmaceutical composition containing the same
JP6062077B2 (ja) * 2013-03-12 2017-01-18 バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド 小児てんかん及びてんかん関連症侯群の予防又は治療用フェニルカルバメート化合物｛ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｆｏｒｕｓｅｉｎｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｏｒｔｒｅａｔｉｎｇｐｅｄｉａｔｒｉｃｅｐｉｌｅｓｙａｎｄｅｐｉｌｅｓｙ−ｒｅｌａｔｅｄｓｙｎｄｒｏｍｅｓ｝
WO2014142549A1 (en) * 2013-03-12 2014-09-18 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compound and a composition for preventing or treating a memory loss-related disease comprising the same
ES2706184T3 (es) * 2013-12-12 2019-03-27 Bio Pharm Solutions Co Ltd Compuesto derivado de sulfamato para su uso en la prevención o el tratamiento de la epilepsia
EP3443959A1 (en) * 2013-12-12 2019-02-20 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Sulfamate derivative compounds for use in treating or alleviating pain
US10351519B2 (en) * 2016-02-29 2019-07-16 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Sulfamate derivative compounds, processes for preparing them and their uses
US20200237799A1 (en) 2017-10-16 2020-07-30 Voyager Therapeutics, Inc. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
KR102005019B1 (ko) 2018-04-04 2019-07-31 한국과학기술연구원 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물
AU2019299861A1 (en) 2018-07-02 2021-01-14 Voyager Therapeutics, Inc. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis and disorders associated with the spinal cord
US20210361318A1 (en) 2018-07-02 2021-11-25 Voyager Therapeutics, Inc. Cannula system and use thereof
KR102427769B1 (ko) 2020-08-07 2022-08-02 한국과학기술연구원 다발성 경화증 예방 또는 치료용 조성물
KR102531540B1 (ko) 2020-09-18 2023-05-16 한국과학기술연구원 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물
KR102614653B1 (ko) 2021-06-09 2023-12-20 한국과학기술연구원 신규한 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 이의 제조방법 및 이의 다발성 경화증 예방, 개선, 또는 치료 용도

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2884444A (en) 1956-01-13 1959-04-28 Carter Prod Inc 2-phenyl-1,3 propane diol dicarbamate
US2937119A (en) 1959-06-11 1960-05-17 Carter Prod Inc Nu-monosubstituted-2, 2-dialkyl-1, 3-propanediol dicarbamates
US3313692A (en) 1958-04-21 1967-04-11 Armour Pharma Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates
US3313699A (en) * 1962-06-26 1967-04-11 Armour Pharma Compositions for and method of treating the central nervous system
US3265727A (en) 1962-06-26 1966-08-09 Armour Pharma Phenyl alkyl-1, 2 dicarbamates
US3313696A (en) 1962-06-26 1967-04-11 Armour Pharmacentical Company Carbamate sedative compositions and method of use
US3265728A (en) * 1962-07-18 1966-08-09 Armour Pharma Substituted phenethyl carbamates
US3313700A (en) * 1962-07-18 1967-04-11 Armour Pharmacentical Company Method of treating the central nervous system with substituted phenethyl carbamates and compositions therefor
FR5671M (ko) * 1965-04-23 1968-01-02
US3600427A (en) 1967-05-08 1971-08-17 Anthony J Verbiscar Phenyl carbamate latentiated phenethylamines
JPS61271992A (ja) * 1985-05-28 1986-12-02 Central Glass Co Ltd 光学活性ジオ−ルの製造方法
AU6765394A (en) * 1993-05-25 1994-12-20 Avondale Chemical Company Process for preparing felbamate and intermediates thereto
US5698588A (en) 1996-01-16 1997-12-16 Yukong Limited Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
US20010034365A1 (en) * 1996-01-16 2001-10-25 Choi Yong Moon Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
US6242468B1 (en) * 1997-02-27 2001-06-05 Jia-He Li Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
EP1236714B1 (en) * 1999-11-29 2007-01-17 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Acetalsulfonate derivative, process for producing the same, and process for producing styrene oxide derivative
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
DE60220043T2 (de) * 2001-02-27 2008-01-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Carbamatverbindungen zur vorbeugung oder behandlung von neurodegenerativen störungen
AU2002254015B2 (en) * 2001-02-27 2006-08-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Carbamate compounds for use in the treatment of pain
MXPA03008999A (es) 2001-04-02 2004-02-12 Astrazeneca Ab Composicion farmaceutica solida que comprende 4-ciano -trifluor-3 -(4-fluorfenilsulfonil) -2-hidroxi-2 -metilpropino -m-toluidida y pvp.
JP4378616B2 (ja) 2001-06-25 2009-12-09 エスケー ホルディングス カンパニー リミテッド ２−ヘテロ環式−１，２−エタンジオールのカルバメート
KR20040016994A (ko) 2001-07-16 2004-02-25 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 신경병증 통증 및 군발성 및 편두통성 두통-관련 통증의예방 또는 치료를 위해 사용하기 위한 카바메이트 화합물
JP4610899B2 (ja) * 2001-12-21 2011-01-12 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド カルバミン酸２−（置換フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルの製造方法
FR2836915B1 (fr) * 2002-03-11 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
AU2003263574A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Patel, Hetalkumar, Virendrabhai A process for the preparation of phenylcarbamates
TWI375677B (en) * 2003-04-23 2012-11-01 Schering Corp 2-alkynyl-and 2-alkenyl-pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidine adenosine a2a receptor antagonists
EP1696929A4 (en) * 2003-11-05 2010-02-24 Unimed Pharmaceuticals Inc DELTA-9-THC COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING MULTIPLE SCLEROSIS-RELATED SYMPTOMS
TW200538118A (en) * 2004-04-21 2005-12-01 Schering Corp Pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidine adenosine A2a receptor antagonists
EP3121176A1 (en) * 2004-06-08 2017-01-25 Families of Spinal Muscular Atrophy 2,4-diaminoquinazolines for the treatment of spinal muscular atrophy
JP2008513466A (ja) * 2004-09-16 2008-05-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 癲癇発生および癲癇を処置するための２−フェニル−１，２−エタンジオール（ｄｉ）カルバメートの使用
CN101076327A (zh) * 2004-10-15 2007-11-21 詹森药业有限公司 用于治疗神经变性疾病的氨基甲酸酯化合物
US7442438B2 (en) 2005-05-04 2008-10-28 3M Innovative Properties Company Wet and dry stick adhesive, articles, and methods
TW200800954A (en) 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
SA07280403B1 (ar) * 2006-07-28 2010-12-01 إيساي أر أند دي منجمنت كو. ليمتد ملح رباعي لمركب سيناميد
CN101472913A (zh) * 2006-07-28 2009-07-01 卫材R&D管理有限公司 肉桂酰胺化合物的前药
MX2009003755A (es) * 2006-10-06 2009-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv Cristal novedoso de (s)-(+)-2-(2-clorofenil)-2-hidroxietil carbamato.
WO2008048802A1 (en) 2006-10-13 2008-04-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Phenylalkyl carbamate compositions
EP2079465A2 (en) 2006-10-27 2009-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Methods for treatment of cochlear and vestibular disorders
CA2667949A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Methods for treating depression
PE20081775A1 (es) * 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
WO2008124848A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
WO2009022345A1 (en) 2007-08-14 2009-02-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Phenyl carbamates for the treatment of multiple sclerosis
US20090105498A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Porstmann Frank Improved process for preparing 2-(substituted phenyol)-2-hydroxy-ethyl-carbamates
CA2734651A1 (en) 2008-08-21 2010-02-25 Richter Gedeon Nyrt. Methods for treating neuropathic pain
JP2011219387A (ja) * 2010-04-06 2011-11-04 Kaneka Corp イオン液体の製造方法
CN104628603B (zh) * 2010-07-02 2017-08-15 比皮艾思药物研发有限公司 苯基氨基甲酸酯化合物及含有苯基氨基甲酸酯化合物的肌肉松弛剂
US9018253B2 (en) 2010-07-02 2015-04-28 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
KR101551041B1 (ko) * 2011-01-13 2015-09-07 (주)바이오팜솔루션즈 페닐 카바메이트 유도체의 제조방법
ES2543050T3 (es) * 2011-02-28 2015-08-14 Array Biopharma, Inc. Inhibidores de serina/treonina quinasa
WO2013100566A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl alkyl carbamate derivative compound and pharmaceutical composition containing the same

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023014160A1 (ko) 2021-08-05 2023-02-09 (주)바이오팜솔루션즈 페닐카바메이트 결정형 및 이의 제조 방법
US11795139B2 (en) 2021-08-05 2023-10-24 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same
US12054449B2 (en) 2021-08-05 2024-08-06 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same

Also Published As

Publication number Publication date
CN104169253B (zh) 2016-11-09
EP2797879A1 (en) 2014-11-05
WO2013100571A1 (en) 2013-07-04
BR112014015568A8 (pt) 2017-07-04
JP2015506934A (ja) 2015-03-05
KR20140108226A (ko) 2014-09-05
EP2797876A4 (en) 2015-10-07
WO2013100567A8 (en) 2014-02-20
EP2797879B1 (en) 2018-12-26
WO2013100570A1 (en) 2013-07-04
JP2015508398A (ja) 2015-03-19
WO2013100566A8 (en) 2014-02-20
EP2797876A1 (en) 2014-11-05
EP2797880A4 (en) 2015-10-07
JP2015504053A (ja) 2015-02-05
RU2014124028A (ru) 2016-02-20
MX2014008020A (es) 2014-12-08
CN104136415A (zh) 2014-11-05
ES2710902T3 (es) 2019-04-29
JP6298765B2 (ja) 2018-03-20
MX353024B (es) 2017-12-18
MX338554B (es) 2016-04-20
US9029589B2 (en) 2015-05-12
US20130165408A1 (en) 2013-06-27
KR101795562B1 (ko) 2017-11-08
BR112014015568A2 (pt) 2017-06-13
CA2859129A1 (en) 2013-07-04
CN104136416B (zh) 2016-11-09
JP6298766B2 (ja) 2018-03-20
US20130184338A1 (en) 2013-07-18
EP2797878A4 (en) 2015-10-07
WO2013100569A1 (en) 2013-07-04
CN104136415B (zh) 2016-09-07
MX2014008021A (es) 2014-08-01
CA2858977A1 (en) 2013-07-04
KR101795563B1 (ko) 2017-11-08
AU2012360362B2 (en) 2017-08-31
KR20140113919A (ko) 2014-09-25
KR101880584B1 (ko) 2018-07-20
EP2797878B1 (en) 2017-08-16
ES2624989T3 (es) 2017-07-18
CN104136416A (zh) 2014-11-05
JP2018108996A (ja) 2018-07-12
EP2797881B1 (en) 2018-11-14
EP2797878A1 (en) 2014-11-05
CN104870421A (zh) 2015-08-26
WO2013100571A9 (en) 2014-09-18
JP6089045B2 (ja) 2017-03-01
EP2797877A1 (en) 2014-11-05
JP6155280B2 (ja) 2017-06-28
US9034848B2 (en) 2015-05-19
KR101862203B1 (ko) 2018-05-29
BR112014015482A8 (pt) 2017-07-04
JP2015503550A (ja) 2015-02-02
EP2797879A4 (en) 2015-10-07
BR112014015482A2 (pt) 2017-06-13
IN2014MN01436A (ko) 2015-07-03
WO2013100567A1 (en) 2013-07-04
KR20140108245A (ko) 2014-09-05
ES2716832T3 (es) 2019-06-17
JP2015504055A (ja) 2015-02-05
EP2797877A4 (en) 2015-10-07
AU2012360365B2 (en) 2017-08-31
US20130165410A1 (en) 2013-06-27
EP2797880A1 (en) 2014-11-05
AU2012360362A1 (en) 2014-08-07
US20130203846A1 (en) 2013-08-08
US20130165509A1 (en) 2013-06-27
CN104169253A (zh) 2014-11-26
CN104136414A (zh) 2014-11-05
KR20140113914A (ko) 2014-09-25
IN2014MN01432A (ko) 2015-07-03
RU2632659C2 (ru) 2017-10-09
US9624164B2 (en) 2017-04-18
RU2014124029A (ru) 2016-02-20
KR20150023217A (ko) 2015-03-05
US9162975B2 (en) 2015-10-20
EP2797881A4 (en) 2016-01-13
CN104136413B (zh) 2016-10-26
EP2797881A1 (en) 2014-11-05
WO2013100566A1 (en) 2013-07-04
AU2012360365A1 (en) 2014-08-07
CA2858977C (en) 2020-06-23
CN104136413A (zh) 2014-11-05
JP2015504054A (ja) 2015-02-05
BR112014015568B1 (pt) 2022-03-29
CA2859129C (en) 2020-07-14
WO2013100568A1 (en) 2013-07-04
US20130165409A1 (en) 2013-06-27
EP2797880B1 (en) 2017-03-01
JP2017193577A (ja) 2017-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140113918A (ko) 루게릭병의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물
KR101717871B1 (ko) 페닐카바메이트 화합물 및 이를 포함하는 기억 손실-관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR101717873B1 (ko) 간질 또는 간질-관련 증후군의 예방 또는 치료용 페닐카바메이트 화합물
CN104628603B (zh) 苯基氨基甲酸酯化合物及含有苯基氨基甲酸酯化合物的肌肉松弛剂

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid