DE60211139T2

DE60211139T2 - Feste arzneizusammensetzung enthaltend 4'-cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl) -2-hydroxy-2-methylpropiono- m toluidide und pvp

Info

Publication number: DE60211139T2
Application number: DE60211139T
Authority: DE
Inventors: Kay Julie Macclesfield CAHILL; Frances Nicola Macclesfield BATEMAN
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-04-02
Filing date: 2002-03-27
Publication date: 2007-03-01
Anticipated expiration: 2022-03-28
Also published as: EE200300476A; ATE324886T1; JP2004525164A; WO2002080902A1; EP1381358A1; EP1381358B1; ES2261655T3; KR20030087048A; BR0208421A; US20040138299A1; NZ528284A; CA2443040A1; NO20034386D0; CN1536993A; PL365330A1; IS6970A; NO20034386L; HUP0303454A3; IL157955A0; CZ20032647A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung, die Bicalutamid (mit dem chemischen Namen 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid) in fester Dispersion mit PVP enthält. Nach einer Ausführungsform werden >50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt. Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Tagesdosis von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid, die durch eine derartige Formulierung bereitgestellt wird. Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung PVP in fester Dispersion mit 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-des(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid (nach einer Ausführungsform, in der >50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt werden) zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids, zur Verringerung der Variabilität der Plasmakonzentrationen von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid zwischen verschiedenen Patienten, zur Erhöhung der Lagerstabilität des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids oder zur Behandlung und/oder Verringerung des Risikos von Prostatakrebs bei einem Patienten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Bei Bicalutamid, einem nichtsteroidalen Antiandrogen, handelt es sich um das Racemat von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-propiono-m-toluidid. Bicalutamid ist unter dem Handels namen CASODEX^TM von AstraZeneca bekannt. In der EP-100172 wird 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid (das in der EP-100172 als 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-(3-p-fluorphenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl)anilin bezeichnet wird) als achte Verbindung in der Tabelle in Beispiel 6 aufgeführt. Die entsprechende Struktur ist in Formel I gezeigt:
Bicalutamid kann zur Bekämpfung von Prostatakrebs verwendet werden. Übersichten zu den Eigenschaften und der Brauchbarkeit von Bicalutamid als Antiandrogen finden sich in B.J.A. Furr et al., Urology, 1996, 47 (Suppl. 1A), 13-25, und G.J.C. Kolvenbag et al., Urology, 1996, 47 (Suppl. 1A), 70-79. 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid kann in den verschiedenen enantiomeren Formen R und S vorliegen. Das R-Enantiomer ist das (–)-Isomer und die in-vivo pharmakologisch wirksame Verbindung. Bezüglich weiterer Einzelheiten der Enantiomere sei auf Tucker und Chesterton, J. Med. Chem. 31, S. 885-887 (1988), verwiesen.
Die chemische Synthese von racemischem 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid wird in der US 4636505 , auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird, beschrieben. Das R-Enantiomer ist durch Enantiomerentrennung aus dem Racemat oder Trennung von Vorläufern der Enantiomere mittels fraktionierter Kristallisation oder chromatographischer Trennung von diastereomeren Estern von chiralen Säuren erhältlich. Andere Methoden sind jedoch für den Fachmann unter Verwendung von Routinetechniken für die Herstellung von Enantiomeren leicht ersichtlich. So kann man beispielsweise das R-Enantiomer durch einfache Kristallisation und chromatographische Trennung herstellen (siehe beispielsweise Wilen und Lochmuller, "Tables of Resolving Agents", J. Chromatography 113, 283-302 (1975); und E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962)). Bei einem anderen Verfahren wird der Carbonsäurevorläufer 3-(4-Fluorphenyl)-2-hydroxy-2-methylpropansäure durch fraktionierte Kristallisation von diastereomeren Salzen mit chiralen Aminen getrennt. In der oben zitierten Literaturstelle von Tucker und Chesterton wird die chromatographische Trennung des R- und S-Enantiomers von racemischem 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid beschrieben. Hierbei werden R-Camphanoylester des Racemats chromatographisch getrennt und durch Hydrolyse und Oxidation in das R- und S-Enantiomer umgewandelt. Diese Offenbarung liefert eine Illustration eines Verfahrens zur Herstellung der Enantiomere zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung.
Bicalutamid (4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid-racemat) wird in Form herkömmlicher Tabletten zur oralen Verabreichung (z.B. in einer Monotherapie-Tagesdosis von 150 mg) zur Bekämpfung von Prostatakrebs bei Männern verwendet. Die Bioverfügbarkeit des Bicalutamids bei dem Patienten wird in gewissem Maße durch die Auflösungsrate und Löslichkeit des Arzneistoffs im Magen-Darm-Trakt bestimmt, was die Resorption über Schleimhäute im Magen-Darm-Trakt beeinflußt. Die relative Bioverfügbarkeit von Bicalutamid für eine Reihe von Formulierungen kann durch Bestimmung der Fläche unter der Kurve (AUC) einer Auftragung der Bicalutamid-Plasmakonzentration gegen die seit der Verabreichung des Bicalutamids verstrichene Zeit abgeschätzt werden. Infolge der suboptimalen Auflösungsraten und des suboptimalen Löslichkeitsgrads des Arzneistoffs wird bei der Bioverfügbarkeit von in herkömmlicher Tablettenform verabreichtem Bicalutamid ein hoher Grad an Variabilität zwischen verschiedenen Patienten beobachtet. Dies kann zu einer suboptimalen Behandlungseffizienz bei einem Teil der Patienten führen. Des weiteren ist die nach Dosierung der herkömmlichen Tablette erzielbare maximale systemische Exposition begrenzt, so daß bei herkömmlichen Tablettendosen von mehr als 150 mg eine signifikante Verringerung der Bioverfügbarkeit von Bicalutamid auftritt. Bei herkömmlichen Tablettendosen über 300 mg ist keine weitere signifikante Erhöhung der systemischen Exposition erzielbar.
Es wäre wünschenswert, das therapeutische Potential von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid durch Erhöhung der Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs und/oder Verringerung der Variabilität der Plasmakonzentrationen des Arzneistoffs zwischen verschiedenen Patienten als Ergebnis von verringerter Variabilität der Resorption des Arzneistoffs zwischen verschiedenen Patienten zu erweitern.
Eine derartige erhöhte Bioverfügbarkeit könnte dazu geeignet sein, eine Verringerung der zur Erzielung der gleichen Bioverfügbarkeit wie bei einer herkömmlichen Formulierung erforderlichen Tagesdosis von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid zu ermöglichen.
Ein möglicher Vorteil der Erzielung einer relativ höheren Bioverfügbarkeit könnte auch darin bestehen, daß die Behandlung auf fortgeschrittenere Stadien von Prostatakrebs erweitert werden kann, als die gegenwärtig mit den herkömmlichen Formulierungen behandelt werden. Dies könnte beispielsweise zur Behandlung von Patienten mit metastasierendem Prostatakrebs, beispielsweise mit 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid als Monotherapie (d.h. nicht in Kombination mit LHRH-Analoga-Therapie oder chirurgischer Kastration), geeignet sein.
Als weiterer Vorteil wäre es auch wünschenswert, die Variabilität der Plasmakonzentrationen von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid zwischen verschiedenen Patienten als Ergebnis von verringerter Variabilität der Resorption des Arzneistoffs zwischen verschiedenen Patienten zu verringern. Dies würde die Vorhersagbarkeit der Behandlung und die Einheitlichkeit der Behandlung in einer Patientenpopulation erhöhen.
Es wäre auch wünschenswert, eine 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid-Formulierung mit guter Lagerstabilität bereitzustellen.
Die EP-0988863 beschäftigt sich mit dem Problem der Erhöhung der Bioverfügbarkeit von schlechtlöslichen Arzneistoffen im allgemeinen. 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-propiono-m-toluidid wird nicht speziell angesprochen. Die beschriebene Lösung besteht in der Bereitstellung einer Formulierung, die einen wasserunlöslichen Komplex des Arzneistoffs und ein wasserunlösliches ionisches Polymer enthält. Es ist keine spezielle Polymerklasse erforderlich, und das Polymer kann kationisch oder anionisch sein, muß aber ein Molekulargewicht von mehr als etwa 80.000 D und eine Glasübergangstemperatur größer gleich etwa 50°C aufweisen.
Auch die EP-1027886 beschäftigt sich mit dem Problem der Erhöhung der Bioverfügbarkeit von schlechtlöslichen Arzneistoffen im allgemeinen. Wiederum wird 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid nicht speziell angesprochen. Die beschriebene Lösung besteht in der Bereitstellung einer Formulierung in Form einer festen Dispersion, die einen schlechtlöslichen Arzneistoff und ein Polymer enthält. Bei letzterem kann es sich um eines von zahlreichen möglichen Polymeren handeln, solange es eine Glasübergangstemperatur von mindestens 100°C, gemessen bei 50% relativer Feuchtigkeit, aufweist.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die herkömmliche Formulierung von Bicalutamid (racemischem 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluor-phenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid) durch Erhöhung des therapeutischen Potentials von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid gemäß den obigen Ausführungen zu verbessern.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist auch die Bereitstellung einer 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid-Formulierung mit verbesserter Lagerstabilität.
KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung löst mindestens eine dieser Aufgaben durch Bereitstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur mucosalen Verabreichung an einen Patienten, die 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in fester Dispersion mit PVP enthält. Nach einer Ausführungsform werden >50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy- 2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt.
Gegenstand der Erfindung ist auch eine an einen Patienten zur Behandlung und/oder Verringerung des Risikos von Prostatakrebs bei dem Patienten mukosal verabreichbare pharmazeutische Tagesdosis von 4'-Cyanoα',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid, die 10 bis 1500 mg 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in fester Dispersion mit PVP enthält. Nach einer Ausführungsform werden >50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt. Nach einer weiteren Ausführungsform enthält die Dosis 25 bis 600 mg 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid.
Weitere Aspekte der Erfindung betreffen die Verwendung von PVP in fester Dispersion mit 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid (nach einer Ausführungsform, in der >50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt werden) bei der Herstellung eines an einen Patienten mukosal verabreichbaren Arzneimittels zur

a) Erhöhung der Bioverfügbarkeit von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid bei dem Patienten oder
b) Behandlung und/oder Verringerung des Risikos von Prostatakrebs bei einem Patienten. Wie nachstehend ausgeführt, gehört zur Verringerung des Risikos von Prostatakrebs die Verringerung des Risikos des Wiederauftretens von Prostatakrebs.

Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung von PVP in fester Dispersion mit 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid bei der Herstellung eines an Patienten mukosal verabreichbaren Arzneimittels zur Verringerung der Variabilität der Plasmakonzentrationen von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid zwischen verschiedenen Patienten. Nach einer Ausführungsform werden >50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt.
Des weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung von PVP in fester Dispersion mit 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Erhöhung der Lagerstabilität des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in der Formulierung. Nach einer Ausführungsform werden >50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt.
Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft die Verwendung von PVP in fester Dispersion mit 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid (nach einer Ausführungsform, in der >50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt werden) bei der Herstellung einer an einen Patienten mukosal verabreichbaren pharmazeutischen Formulierung zur Erhöhung der Lagerstabilität des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in der Formulierung zusätzlich zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid bei dem Patienten und/oder der Verringerung der Variabilität der Plasmakonzentrationen von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid zwischen den verschiedenen Patienten.
Wie nachstehend weiter ausgeführt, besteht ein zusätzlicher Vorteil der vorliegenden Erfindung für feste Dispersionen mit relativ hohen Arzneistoffbeladungen in einer Verbesserung der Auflösung des Arzneistoffs im Vergleich mit ähnlichen festen Dispersionen, bei denen ein höherer Anteil des Arzneistoffs in der S-Form bereitgestellt wird.
FIGUREN
1 Auflösung von Bicalutamid (d.h. racemischem 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid) aus verschiedenen in Form einer festen Dispersion vorliegenden Formulierungen (50 mg Bicalutamid in 900 ml Medium).
Schlüssel:

Rauten – herkömmliche Bicalutamid-Tablettenformulierung
Dreiecke – PEG 4000
Rechtecke – PVP
Kreuze – PLA : PEG [2 kDa : 2 kDa]

2 Auflösung von Bicalutamid aus in Form einer festen Dispersion vorliegenden Formulierungen (50 mg Bicalutamid in 900 ml Medium) mit oder ohne SDS.
Schlüssel:

Kreise – mit 5% SDS
Quadrate – ohne SDS

3 Auflösung von Bicalutamid und optisch reinem R-4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid aus in Form einer festen Dispersion vorliegenden Formulierungen (50 mg 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in 900 ml Medium, Arzneistoff: PVP-Verhältnis 1:3).
Schlüssel:

Rauten – Bicalutamid
Quadrate – R-4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluor-phenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid
Dreiecke – herkömmliche Bicalutamid-Tablettenformulierung

4 Auflösung von Bicalutamid und reinem R-4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid aus in Form einer festen Dispersion vorliegenden Formulierungen (50 mg 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in 900 ml Medium, Arzneistoff: PVP-Verhältnis 1:1).
Schlüssel:

NÄHERE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Als mögliches Mittel zur Lösung mindestens einer der oben angegebenen Aufgaben wurden bei eigenen Untersuchungen in Form einer festen Dispersion vorliegende Formulierungen gewählt. Hinsichtlich der Aufgabe der Erhöhung des therapeutischen Potentials von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid wurde eine Erhöhung des therapeutischen Potentials durch Erzielung einer Erhöhung der Bioverfügbarkeit von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid und/oder eine Verringerung der Variabilität der Plasmakonzentrationen von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid zwischen verschiedenen Patienten angestrebt.
Aus dem Stand der Technik ist eine sehr breite Palette von möglichen Polymeren für feste Dispersionen zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen im allgemeinen bekannt. Bei eigenen Arbeiten wurde nun überraschenderweise gefunden, daß das therapeutische Potential von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluor-phenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid durch Formulierung von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in einer festen Dispersion speziell mit PVP erhöht werden kann. Nach einer Ausführungsform werden >50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenyl-sulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt. Wie aus dem Abschnitt mit den nichteinschränkenden Beispielen hervorgeht, erhält man mit anderen Polymeren keine derartige Erhöhung des therapeutischen Potentials für 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid.
PVP ist auch unter verschiedenen anderen Namen bekannt, wie Polyvinylpyrrolidon, Poly[1-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)ethylen], Polyvidon und 1-Vinyl-2-Pyrrolidinon-Polymer. PVP ist in verschiedenen Qualitäten erhältlich, wie in der folgenden Tabelle gezeigt.
Nach einer Ausführungsform wird bei der vorliegenden Erfindung PVP mit einem K-Wert ≤90 verwendet. Beispielsweise weist das PVP einen K-Wert im Bereich ≤60 oder ≤30, aber ≥15, ≥17 oder ≥25 auf. In einem Beispiel wird der K-Wert unter 25, 17, 15 und 12 ausgewählt.
Nach einer Ausführungsform wird das 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in einer festen Dispersion mit mindestens einem PVP-Polymer verwendet. Somit ist vorgesehen, daß ein Gemisch von zwei oder mehr PVP-Polymeren mit unterschiedlichen K-Werten verwendet werden kann.
Ein bevorzugtes Gewichtsverhältnis von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid zu PVP beträgt 1:0,25 bis 1:10. Weiter bevorzugt liegt die Untergrenze dieses Bereichs bei 1:1, 1:2, 1:3 oder 1:>3. Vorzugsweise liegt die Obergrenze dieses Bereichs bei 1:≤3, 1:5 oder 1:7. Besonders bevorzugte Verhältnisse sind 1:5, 1:4 und 1:3. Nach einer Ausführungsform liegt der Bereich bei 1:>3 bis 1:10. Bei einer anderen Ausführungsform liegt der Bereich bei 1:0,25 bis 1:≤3, und die feste Dispersion enthält ein Netzmittel. Netzmittel werden weiter unten näher erörtert.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer Ausgestaltung eine an einen Patienten zur Behandlung und/oder Verringerung des Risikos von Prostatakrebs bei dem Patienten mukosal verabreichbare pharmazeutische Tagesdosis von R-4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluor-phenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid, die 10 bis 1500 mg 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in fester Dispersion mit PVP enthält. Nach einer Ausführungsform enthält die Dosis 25 bis 600 mg 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer anderen Ausgestaltung eine an einen Patienten zur Behandlung und/oder Verringerung des Risikos von Prostatakrebs bei dem Patienten mukosal verabreichbare pharmazeutische Tagesdosis von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluor-phenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid, die 10 bis 1500 mg 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in fester Dispersion mit PVP enthält und bei der >50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluor-phenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt werden. Nach einer Ausführungsform enthält die Dosis 25 bis 600 mg 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid.
Vorzugsweise enthält die Dosis 1 500, 1 250, 1 000, 800, 700, 600, 500, 450, 400, 300, 200, 150, 125, 100, 75, 50, 25, 15 oder 10 mg 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid. In einem Beispiel enthält die Dosis 150 oder 450 mg 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenyl-sulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid.
In den meisten Ländern beträgt die herkömmliche einmal täglich zu verabreichende Dosis von Casodex^TM bei Verwendung in Kombination mit LHRHa zur Behandlung von metastatischem Prostatakrebs 50 mg (Casodex50) oder bei Verwendung als Monotherapie bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs 150 mg (Casodex150). Bei einer durchschnittlichen Halbwertszeit von etwa 7 Tagen dauert es in der Regel einen bis zwei Monate, bevor ein Patient die optimale stationäre Konzentration des Arzneistoffs im Blut/Plasma erreicht, die im Durchschnitt etwa zehnmal so hoch ist wie die Konzentration nach der ersten Dosis. Es wird angenommen, daß zumindest der überwiegende Teil der Wirkung von Casodex auf die R-Enantiomerform von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid zurückzuführen ist. Demgemäß braucht man zur Erzielung einer zu der herkömmlichen 50-mg-Dosis von Casodex pharmakokinetisch bioäquivalenten Dosis bei einer Formulierung, die nur die R-Form enthält, möglicherweise nur eine 25-mg-Dosis; des weiteren könnte die Dosis mit der durch die neue Formulierung mit PVP gebotene erhöhte Bioverfügbarkeit nur 10 mg betragen. Wie oben angemerkt, kann es bei der herkömmlichen Behandlung mit einmal täglicher Verabreichung von 50 mg oder 150 mg Casodex einen Monat oder mehr dauern, bis die optimalen stationären Arzneistoffniveaus erreicht sind. Mit der neuen erfindungsgemäßen Formulierung kann es sich als möglich und vorteilhaft erweisen, die Zeit bis zum Erreichen dieses stationären Arzneistoffniveaus im Blut durch Verabreichung einer oder mehrerer Beladungsdosen von Casodex zu verkürzen. Da die durchschnittliche stationäre Dosiskonzentration etwa das zehnfache der Konzentration nach einer einzigen Dosis beträgt, könnte eine derartige Beladungsdosis bis zu 500 mg (10 × 50 mg) für die Kombinationstherapie oder 1500 mg (10 × 150 mg) für die Monotherapie betragen. Die Verkürzung der Zeit bis zum Erreichen der optimalen stationären Dosiskonzentration kann klinische Vorteile erbringen.
Die zur Erreichung der zu Casodex150 äquivalenten stationären Konzentration des Arzneistoffs im Blut erforderliche Beladungsdosis wird beispielsweise von der relativen Bioverfügbarkeit der neuen Formulierung bei Dosen >150 mg gegenüber der Bioverfügbarkeit einer Dosis, die zu Casodex150 bioäquivalent (BE) ist, abhängen. Unter Annahme von Dosislinearität über einen sehr weiten Bereich wird die Zahl der Beladungsdosen nach einem Mehrfachen der BE-Dosis auf folgende Werte geschätzt:
Beladungsdosis 3 × BE-Dosis: stationärer Zustand nach etwa 5 Dosen erreicht.
Beladungsdosis 4 × BE-Dosis: stationärer Zustand nach etwa 3 Dosen erreicht.
Beladungsdosis 6 × BE-Dosis: stationärer Zustand nach etwa 2 Dosen erreicht.
Beladungsdosis 10 × BE-Dosis: stationärer Zustand nach etwa 1 Dosis erreicht.
Unter Aufrechterhaltungsdosis ist hier eine Dosis zu verstehen, die zu herkömmlichem Casodex (d.h. Casodex50 oder Casodex150 oder Dosen dazwischen) ungefähr (+/– etwa 25%) bioäquivalent ist. Unter Beladungsdosis ist hier eine Dosis zu verstehen, die mindestens zweimal so groß ist wie die Aufrechterhaltungsdosis. In separaten Beispielen kann die Beladungsdosis sich auf das dreifache, vierfache, fünffache, sechsfache, achtfache oder zehnfache der Aufrechterhaltungsdosis belaufen. Die Zahl der vor der Umschaltung auf die Aufrechterhaltungsdosis zu verabreichenden Zahl von täglichen Beladungsdosen hängt von der durch die Beladungsdosis bzw. Beladungsdosen erzielten Konzentration ab. Diese Zahl kann vom Fachmann leicht bestimmt werden.
So könnte man einem Patienten beispielsweise mit herkömmlichem Casodex50 eine einzige Beladungsdosis des neuen erfindungsgemäßen formulierten Arzneistoffs verabreichen, die unter Annahme von Dosislinearität zu etwa 500 mg oder 600 mg herkömmlichem Casodex bioäquivalent ist, gefolgt von aufeinanderfolgenden Tagesdosen von herkömmlichem Casodex50 oder einer BE- Dosis der neuen Formulierung, die 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in fester Dispersion mit PVP enthält. In einem anderen Beispiel könnte man dem Patienten zwei aufeinanderfolgende Beladungstagesdosen des neuen erfindungsgemäßen formulierten Arzneistoffs, d.h. zu einer 300-mg-Dosis von herkömmlichem Casodex bioäquivalent, gefolgt von aufeinanderfolgenden Tagesdosen von herkömmlichem Casodex50 oder eine BE-Dosis der neuen Formulierung, die 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in fester Dispersion mit PVP enthält, verabreichen.
In der Formulierung oder Dosis können zusätzliche Hilfsstoffe mitverwendet werden. So kann die Formulierung oder Dosis beispielsweise einen oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel, ein oder mehrere Sprengmittel und/oder ein oder mehrere Schmiermittel enthalten.
Beispiele für geeignete Füllstoffe sind Laktose, Zucker, Stärken, modifizierte Stärken, Mannit, Sorbit, anorganische Salze, Zellulosederivate (z.B. mikrokristalline Zellulose, Zellulose), Kalziumsulfat, Xylit und Lactit.
Beispiele für geeignete Bindemittel sind Laktose, Stärken, modifizierte Stärken, Zucker, Gummiarabicum, Tragant, Guar-Gummi, Pectin, Wachsbindemittel, mikrokristalline Zellulose, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Copolyvidon, Gelatine und Natriumalginat.
Beispiele für geeignete Sprengmittel sind Crosscarmellose-Natrium, Crospovidon, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat, Maisstärke, mikrokristalline Zellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und Hydroxypropylzellulose. Beispiele für geeignete Schmiermittel sind Magnesiumstearat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Kalziumstearat, Talk, Carnubawachs, hydrierte Pflanzenöle, Mineralöl, Polyethylenglykole und Natriumstearylfumarat.
Zusätzliche herkömmliche Hilfsstoffe, die hinzugefügt werden können, sind u.a. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Antioxidantien, Siliziumdioxid-Fließreguliermittel, Antihaftmittel oder Gleitmittel.
Andere geeignete Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Schmiermittel und zusätzliche Hilfsstoffe, die verwendet werden können, sind in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Auflage; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. Auflage 1956; Pharmaceutical Dosage Forms, 1998; Modern Pharmaceutics, 3. Auflage, 1995; Remington's Pharmaceutical Sciences, 20. Auflage, 2000, beschrieben.
Vorzugsweise liegt das 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise von 1 bis 50 Gew.-% (weiter bevorzugt 2 bis 20 Gew.-% oder 2 bis 15 Gew.-%) der festen Dispersion vor.
Vorzugsweise liegen ein oder mehrere Füllstoffe in einer Menge von 1 bis 70 Gew.-% der Formulierung oder Dosis vor.
Vorzugsweise liegen 1 oder mehrere Bindemittel in einer Menge von 2 bis 40 Gew.-% der Formulierung oder Dosis vor.
Vorzugsweise liegen 1 oder mehrere Sprengmittel in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-% und insbesondere 4 bis 6 Gew.-% der Formulierung oder Dosis vor.
Es versteht sich, daß ein bestimmter Hilfsstoff sowohl als Bindemittel als auch als Füllstoff oder als Bindemittel, Füllstoff und Sprengmittel fungieren kann. Die Gesamtmenge an Füllstoff, Bindemittel und Sprengmittel beträgt in der Regel beispielsweise 1 bis 90 Gew.-% der Formulierung oder Dosis.
Vorzugsweise liegen eine oder mehrere Schmiermittel in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-% und insbesondere 1 bis 2 Gew.-% der Formulierung oder Dosis vor.
Vorzugsweise liegen in der festen Dispersion ein oder mehrere Netzmittel in einer Menge von 0, 1 bis 5 Gew.-% (z.B. 1 bis 2 Gew.-%) der festen Dispersion vor. Die Gegenwart eines Netzmittels sorgt für eine weitere Verbesserung der mit der vorliegenden Erfindung erzielten Erhöhung des therapeutischen Potentials. Beispiele für geeignete Netzmittel sind Natriumdodecylsulfat (Natriumlaurylsulfat); Docusat-Natrium; Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, z.B. Polysorbate 20, 40, 60 und 80; Polyoxyethylenrizinusölderivate, z.B. Cremophor RH40^TM; und Poloxamere.
Verfahren zur Herstellung von festen Dispersionen sind ansich bekannt und umfassen in der Regel die Schritte des Lösens des Arzneistoffs und des Polymers in einem gemeinsamen Lösungsmittel und des Verdampfens des Lösungsmittels. Das Lösungsmittel kann routinemäßig dem verwendeten Polymer entsprechend gewählt werden. Beispiele für Lösungsmittel sind: Aceton, Aceton/Dichlormethan, Methanol/Dichlormethan, Aceton/Wasser, Aceton/Ethanol, Dichlormethan/Ethanol oder Ethanol/Wasser. Verfahren zum Verdampfen von Lösungsmittel sind u.a. Rotationsverdampfen, Sprühtrocknen, Lyophilisieren und Dünnfilmverdampfen. Andere Techniken kommen in Betracht, wie Schmelzeextrusion, lösungsmittelgesteuerte Fällung, pH-gesteuerte Fällung und die Technologie mit überkritischen Fluiden.
Bei Bezugnahme auf eine feste Dispersion ist die Möglichkeit nicht ausgeschlossen, daß ein Teil des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in dem PVP gelöst sein kann, wobei der genaue Anteil gegebenenfalls von dem jeweiligen gewählten PVP-Polymer abhängt.
In den erfindungsgemäßen Formulierungen kann zumindest ein Teil des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluor-phenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in der festen Dispersion mit dem PVP in amorpher Form vorliegen. Die Bereitstellung des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in amorpher Form ist zusätzlich vorteilhaft, da dadurch die Löslichkeit und die Auflösungsrate des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids weiter erhöht werden, was eine weitere Verbesserung der mit der vorliegenden Erfindung erzielten Erhöhung des therapeutischen Potentials bewirkt. Ob der Arzneistoff in amorpher Form vorliegt oder nicht, kann durch herkömmliche thermische Analyse oder Röntgenbeugung festgestellt werden. Nach einer Ausführungsform liegen mindestens 25% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in der Formulierung in amorpher Form vor. Weiter bevorzugt beträgt diese Menge mindestens 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 90%, 95% oder 99%. Ganz besonders bevorzugt ist eine Ausführungsform, in der 100% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluor-phenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in der Formulierung in amorpher Form vorliegen.
Die Formulierungen und Dosen sind mukosal verabreichbar, d.h. an die Schleimhäute zur Resorption darüber verabreichbar. Geeignete Verabreichungswege hierfür sind u.a. die Verabreichung durch Inhalation sowie die orale, intranasale und rektale Verabreichung.
Die orale Verabreichung ist besonders bevorzugt. Eine Tablette oder andere Form der Formulierung wird vom Fachmann je nach dem Verabreichungsweg gewählt.
Das 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenyl-sulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid eignet sich insofern zur Bereitstellung einer antiandrogenen Wirkung, als diese Verbindung die Androgenaktivität bei einem Patienten blockiert. Die antiandrogene Wirkung ist für die Behandlung von Krebs, beispielsweise Prostatakrebs, nützlich. Spezielle Beispiele sind fortgeschrittener Prostatakrebs und früher Prostatakrebs. Die antiandrogene Wirkung kann für die Prophylaxe nützlich sein, um das Risiko des Auftretens von Prostatakrebs bei Patienten oder das Wiederauftreten (z.B. nach Prostatektomie oder Strahlentherapie mit dem Ziel der Heilung des Patienten) zu verringern. Besonders nützlich ist dies möglicherweise bei Männern mit genetischer Prädisposition für Prostatakrebs. Zur Klassifizierung von Patienten gemäß ihrem Prostatakrebserkrankungsrisiko stehen herkömmliche Methoden zur Verfügung, beispielsweise durch Beurteilung der Familiengeschichte und zeitabhängige Messungen von bestimmten Blutproteinen, wie prostataspezifischem Antigen (PSA). Andere Verwendungszwecke für die antiandrogene Wirkung sind die Behandlung einer nichtmalignen Erkrankung der Prostatadrüse (z.B. benigne Prostatahyperplasie oder -hypertrophie) und von Akne.
Bei einem Patienten kann es sich um einen männlichen Menschen, z.B. einen Erwachsenen handeln, aber die Behandlung von anderen Säugetieren ist ebenfalls vorgesehen.
Nach einer Ausführungsform der Formulierung oder Dosis werden ≥50%, ≥60%, ≥65%, ≥70%, ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥95%, ≥98% oder ≥99% oder um diese Werte herum des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2- hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden 100% oder weitgehend 100% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt. Unter "weitgehend 100%" ist hier zu verstehen, daß das 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid als reines R-Enantiomer bereitgestellt wird oder ein Spur (<1%) des S-Enantiomers vorliegt. Wie aus dem nachstehenden experimentellen Teil. hervorgeht, stellt das Überwiegen des R-Enantiomers bei der vorliegenden Erfindung eine 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid-Formulierung mit guter Lagerstabilität und verbessertem therapeutischem Potential bereit.
EXPERIMENTELLES
A: Vergleichsbeispiele
Die folgenden Beispiele sind nicht erfindungsgemäß, sondern zur Bereitstellung eines geeigneten Kontexts für die Interpretation der erfindungsgemäßen Beispiele (siehe Abschnitt B) mit aufgeführt.
In-vitro-Beurteilung verschiedener in Form einer festen Dispersion vorliegender Formulierungen
Es wurde eine Formulierung einer festen Dispersion von Bicalutamid (racemischem 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid) mit einem repräsentativen PVP-Polymer (in diesem Fall PVP K-25) hergestellt und mit festen Dispersionen unter Verwendung von einigen verschiedenen Polymeren mit Bicalutamid verglichen. Zum Vergleich wurde auch eine herkömmliche Bicalutamid-Tabletten-formulierung mit aufgenommen. Die Formulierungen wurden mit Hilfe eines in-vitro-Auflösungstests auf eine Verbesserung des therapeutischen Potentials beurteilt.
Jede Formulierung besaß ein Gewichtsverhältnis von Bicalutamid zu Polymer von 1:5. Zur Herstellung von festen Dispersionen wurden die folgenden Polymere verwendet: Polyethylenglykol (PEG) 4000, PLA : PEG (2 kDa, 2 kDa] (ein Poly(lactid): Polyethylenglycol-Diblockcopolymer) und PVP K-25.
Herstellung von in Form einer festen Dispersion vorliegenden Formulierungen
Feste Dispersionen mit einem Gewichtsverhältnis von Bicalutamid zu Polymer von 1:5 wurden folgendermaßen hergestellt.
0,5 g Bicalutamid und 2,5 g Polymer wurden direkt in einen 250-ml-Rundkolben eingewogen und in 80 ml Aceton:Dichlormethan (3:1) gelöst. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer oder durch Sprühtrocknen abgezogen. Die Formulierung wurde in einen Vakuumofen gestellt und unter Hochvakuum 24 Stunden bei 40°C getrocknet.
Die Formulierung wurde aus dem Kolben ausgetragen und auf einer Fritsch-Mühle trocken gemahlen. Dann wurde die Formulierung noch 24 Stunden unter Hochvakuum bei 40°C getrocknet.
Zur Herstellung von Formulierungen mit anderen Verhältnissen als 1:5 sollten die Gewichte und Volumina bei dem Verfahren anteilsmäßig entsprechend eingestellt werden.
In-vitro-Auflösungstest
(a) Feste Dispersion mit PVP gegenüber feste Dispersion mit anderen Polymeren

Die Formulierungen wurden in Hartgelatinekapseln eingewogen (äquivalent zu 50 mg Arzneistoff) und in 900 ml Medium [0,25%ige Natriumdodecylsulfatlösung) eine Stunde bei 37°C (Paddelgeschwindigkeit 75 U/Min.) gelöst. Dann wurden nach 5, 10, 20, 30, 45 und 60 Minuten mit einer Kunststoffspritze 5-ml-Proben entnommen. Jede Probe wurde bei Umgebungstemperatur 15 Minuten zentrifugiert (14,000 U/Min.) und dann mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen analysiert:

Elutionsmittel:	58% ACN/42% Wasser/0,2% Ameisensäure
Säule:	15 cm Luna 5 um, Säuleninnendurchmesser 3 mm (mit Vorsäule)
Detektionswellenlänge:	270 nm
Durchflußrate:	1 ml/Min.
Temperatur:	Umgebungstemperatur
Injektion:	10 ul
Retentionszeit:	Ungefähr 2 Minuten

Die Ergebnisse von in-vitro-Auflösungstests, die an den verschiedenen festen Dispersionen durchgeführt wurden, sind in 1 aufgeführt. Wie 1 zeigt, wurden mit der festen Dispersion mit PVP 100% Bicalutamid in Lösung erreicht, und es wurde über den 60 Minuten dauernden Test Übersättigung beibehalten (d.h. es wurde kein Ausfallen von Arzneistoff beobachtet). Man vergleiche dies mit den Ergebnissen für die feste Dispersion mit PLA:PEG, die gegenüber der herkömmlichen Tablettenformulierung keine Verbesserung zeigte. Die feste Dispersion mit PEG4000 war ebenfalls der PVP-Formulierung weit unterlegen und ergab bei einem Verhältnis von 1:5 nur ungefähr 50% Bicalutamid in Lösung.
Verbesserung des therapeutischen Potentials mit einem Netzmittel
Feste Dispersionen wurden mit und ohne 5% Natriumdodecylsulfat (SDS) als Netzmittel nach einem Sprühtrocknungsverfahren für die Lösungsmittelentfernung hergestellt. Die festen Dispersionen wiesen ein Gewichtsverhältnis von Bicalutamid zu Polymer von 1.3 auf.
Herstellung von festen Dispersionen
(a) ohne SDS
3,0 g Arzneistoff (Bicalutamid) und 9,0 g Polymer PVP K-25 wurden zu 400 ml des Aceton-Dichlormethan-Lösungsmittelgemischs (3:1) gegeben. Unter Rühren wurde vollständige Auflösung erzielt. Die Lösung wurde dem Sprühtrockner zugeführt und vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt war ein freifließendes weißes Pulver.
(b) mit 5% SDS
0,6 g SDS wurden zu 400 ml des Aceton-Dichlormethan-Lösungsmittelgemischs (3:1) gegeben. Durch Rühren und Erhitzen wurde vollständige Auflösung erzielt. Die Lösung wurde abgekühlt und dann mit 3,0 g Arzneistoff (Bicalutamid) und 9,0 g Polymer PVP K-25 versetzt. Unter Rühren wurde vollständige Auflösung erzielt. Die Lösung wurde dem Sprühtrockner zugeführt und vom Lösungsmittel entfernt. Das Produkt war ein freifließendes weißes Pulver.
In-vitro-Auflösungstest
Der Test wurde gemäß obiger Vorschrift durchgeführt. 2 zeigt einen Vergleich der kumulativen Freisetzung von Bicalutamid in Prozent gegen die Zeit für die beiden Formulierungen. Wie 1 zeigt, zeigte für feste Dispersionen mit einem Gewichtsverhältnis von Bicalutamid zu Polymer von 1:3 die Formulierung mit SDS eine verbesserte Bicalutamidfreisetzung im Vergleich zu der Formulierung ohne SDS.
H: Erfindungsgemäße Beispiele
Durch das R-Enantiomer bereitgestellte Erhöhung des therapeutischen Potentials
(i) Bei einem Verhältnis von 1:3
Es wurde eine feste Dispersion mit einem Gewichtsverhältnis von R-4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid (100% des R-Enantiomers) zu Polymer PVP K-25 von 1:3 hergestellt. Die Herstellung erfolgte nach einem Sprühtrocknungsverfahren für die Lösungsmittelentfernung mit 5% Natriumdodecylsulfat (SDS) als Netzmittel. Außerdem wurde nach einem Sprühtrocknungsverfahren eine zweite feste Dispersion mit 5% SDS hergestellt, die aber ein Gewichtsverhältnis von Bicalutamid (d.h. racemischem R-4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid) zu Polymer PVP K-25 von 1:3 aufwies.
In-vitro-Auflösungstest
Der Test wurde gemäß obiger Vorschrift durchgeführt. 3 zeigt einen Vergleich der kumulativen Freisetzung von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluor-phenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in Prozent gegen die Zeit für die beiden Formulierungen und für eine herkömmliche 50-mg-Bicalutamid-Tablettenformulierung. Wie 3 zeigt, zeigte die erfindungsgemäße feste Dispersion mit 100% des R-Enantiomers eine verbesserte Arzneistofffreisetzung im Vergleich zu der herkömmlichen Formulierung. Die Verbesserung war ähnlich wie bei der festen Dispersion von Bicalutamid.
(ii) bei einem Verhältnis von 1:1
Es wurde nach der Vorschrift in Teil (i) verfahren, wobei jedoch das Verhältnis von Arzneistoff zu PVP für beide Formulierungen auf 1:1 geändert wurde.
In-vitro-Auflösungstest
Der Test wurde gemäß der obigen Vorschrift durchgeführt. 4 zeigt einen Vergleich der kumulativen Freisetzung von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in Prozent gegen die Zeit für die beiden Formulierungen mit einem Verhältnis von 1:1. Wiederum zeigten beide in Form einer festen Dispersion vorliegenden Formulierungen eine verbesserte Arzneistofffreisetzung im Vergleich zur herkömmlichen Formulierung. Man beachte jedoch, daß bei dem Verhältnis von 1:1 die erfindungsgemäße Formulierung ein Freisetzungsprofil zeigte, das im Vergleich zu der festen Dispersion von Bicalutamid verbessert war. In der Tat wurden mit der erfindungsgemäßen Formulierung 100% Arzneistoff in Lösung erreicht, und es wurde über den 60 Minuten dauernden Test Übersättigung beibehalten (d.h. es wurde kein Ausfallen von Arzneistoff beobachtet).
Somit stellt die Bereitstellung des Arzneistoffs (4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid) in Form des R-Enantiomers gemäß der Erfindung, insbesondere wenn 100% des Arzneistoffs in der R-Form vorliegen, einen zusätzlichen Arzneistoffauflösungsvorteil bereit. Die Bereitstellung des R-Enantiomers ergibt im allgemeinen eine höhere prozentuale Arzneistoffauflösung (z.B. bestimmt als nach 60 Minuten in dem obigen in-vitro-Auflösungstest gelöster Arzneistoff in Prozent) als eine andere feste Dispersion, die abgesehen von der Bereitstellung eines wesentlich höheren Anteils des Arzneistoffs in der S-Form (aber bei gleichbleibendem Gesamtverhältnis von Arzneistoff zu PVP) identisch ist. Am augenfälligsten ist der Vorteil bei Erhöhung des Gesamtanteils von Arzneistoff zu PVP in der Formulierung (z.B. für Anteile von 1:0,25 bis 1:<3). So findet man für ein Verhältnis von Arzneistoff zu PVP von 1:1 eine höhere prozentuale Auflösung von Arzneistoff nach 60 Minuten im in-vitro-Auflösungstest mit einer festen Dispersion, die 100% des R-Enantiomers enthält, im Vergleich zu einer festen Dispersion, die das Racemat enthält. Es wird erwartet, daß der Vorteil auch mit anderen erfindungsgemäßen Formulierungen, in denen >50% des Arzneistoffs in der R-Form bereitgestellt werden, erzielt wird.
Durch das R-Enantiomer bereitgestellte Verbesserung der Lagerstabilität
In fester Dispersion vorliegende Formulierungen wurden wie in obigem Teil B(i) hergestellt (d.h. mit einem Verhältnis von Arzneistoff zu PVP von 1:3).
Die Lagerstabilität der Formulierungen wurde mittels Röntgenbeugung (XRD) folgendermaßen beurteilt. Die Formulierungen wurden in verschlossene Braunglasfiolen eingebracht und unter den folgenden Bedingungen drei Monate gelagert: 4°C, 25°C/60% RF, 50°C und 40°C/75% RF (RF = relative Feuchtigkeit). Nach drei Monaten wurden die Proben entnommen und mittels XRD (Röntgenbeugung) auf An- oder Abwesenheit von Kristallinität hin analysiert. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Wie die Ergenisse zeigen, wurde bei Lagerung der erfindungsgemäßen Formulierung unter allen Bedingungen nach 3 Monaten keine Kristallinität festgestellt, was die überlegene Stabilität der Formulierung belegt. Die Bicalutamid-Formulierung (R/S-Formulierung) war jedoch unter allen Versuchsbedingungen weniger stabil, wie durch das Vorliegen von Kristallinität belegt wird. Das Vorliegen von Kristallinität in der R/S-Probe entsprach einer Verringerung der Auflösungsleistungsfähigkeit der Formulierung bei Prüfung nach drei Monaten Lagerung unter allen Bedingungen.

Claims

Pharmazeutische Formulierung zur mucosalen Verabreichung an einen Patienten, die 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in fester Dispersion mit PVP enthält.
Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1, bei der >50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt werden.
An einen Patienten zur Behandlung und/oder Verringerung des Risikos von Prostatakrebs bei dem Patienten mucosal verabreichbare pharmazeutische Tagesdosis von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid, die 10 bis 1500 mg 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in fester Dispersion mit PVP enthält.
Pharmazeutische Tagesdosis von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid nach Anspruch 3, bei der >50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluor-phenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt werden.
Formulierung nach Anspruch 1 oder 2 oder Dosis nach Anspruch 3 oder 4, bei der das Gewichtsverhältnis von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-propiono-m-toluidid zu PVP 1:0,25 bis 1:10 beträgt.
Formulierung oder Dosis nach Anspruch 5, bei der das Gewichtsverhältnis von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid zu PVP 1:>3 bis 1:10 beträgt.
Formulierung oder Dosis nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die feste Dispersion ein Netzmittel enthält.
Formulierung oder Dosis nach Anspruch 5, bei der das Gewichtsverhältnis von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid zu PVP 1:0,25 bis 1:53 beträgt und die feste Dispersion ein Netzmittel enthält.
Formulierung oder Dosis nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der etwa ≥50%, ≥60%, ≥65%, ≥70%, ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥95%, ≥98% oder ≥99% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenyl-sulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt werden.
Formulierung oder Dosis nach Anspruch 9, bei der weitgehend 100% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-propiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt werden.
Formulierung oder Dosis nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der das PVP einen K-Wert ≤90 aufweist.
Formulierung oder Dosis nach Anspruch 11, bei der das 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenyl-sulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in fester Dispersion mit PVP K-25 vorliegt.
Feste Dispersion von PVP mit 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid zur Verwendung als Arzneimittel.
Feste Dispersion nach Anspruch 13, bei der >50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenyl-sulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt werden.
Feste Dispersion nach Anspruch 13 oder 14, bei der die feste Dispersion ein Netzmittel enthält.
Verwendung von PVP in fester Dispersion mit 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid bei der Herstellung eines an einen Patienten mucosal verabreichbaren Arzneimittels zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-propiono-m-toluidid bei dem Patienten.
Verwendung von PVP in fester Dispersion mit 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid bei der Herstellung eines an einen Patienten mucosal verabreichbaren Arzneimittels zur Verringerung der Variabilität der Plasmakonzentrationen von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid zwischen verschiedenen Patienten.
Verwendung von PVP in fester Dispersion mit 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid bei der Herstellung einer an einen Patienten mucosal verabreichbaren pharmazeutischen Formulierung zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von 4'-Cyano- α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid bei dem Patienten und/oder Verringerung der Variabilität der Plasmakonzentrationen von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid zwischen verschiedenen Patienten.
Verwendung von PVP in fester Dispersion mit 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid bei der Herstellung eines an einen Patienten mucosal verabreichbaren Arzneimittels zur Behandlung und/oder Verringerung des Risikos von Prostatakrebs bei dem Patienten.
Verwendung nach einem der Ansprüche 16-19, bei dem >50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluor-phenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt werden.
Verwendung von PVP in fester Dispersion mit 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid, bei der >50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluor-phenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt werden, bei der Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Erhöhung der Lagerstabilität des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenyl-sulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in der Formulierung.
Verwendung nach Anspruch 19, bei der das Arzneimittel als Tagesdosis von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid bereitgestellt wird und 10 bis 1500 g 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4- fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid enthält.
Verwendung nach Anspruch 22, bei der >50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt werden.
Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 23, bei der das Gewichtsverhältnis von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid zu PVP 1:0,25 bis 1:10 beträgt.
Verwendung nach Anspruch 24, bei der das Gewichtsverhältnis von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-propiono-m-toluidid zu PVP 1:>3 bis 1:10 beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 25, bei der die feste Dispersion ein Netzmittel enthält.
Verwendung nach Anspruch 24, bei der das Gewichtsverhältnis von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-propiono-m-toluidid zu PVP 1:0,25 bis 1:≤3 beträgt und die feste Dispersion ein Netzmittel enthält.
Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 27, bei der etwa ≥50%, ≥60%, ≥65%, ≥70%, ≥80%, ≥85%, ≥90%, ≥95%, ≥98% oder ≥99% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt werden.
Verwendung bei der weitgehend 100% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in Form des R-Enantiomers bereitgestellt werden.
Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 29, bei der das PVP einen K-Wert ≤90 aufweist.
Verwendung nach Anspruch 30, bei der das 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in fester Dispersion mit PVP K-25 vorliegt.
Verfahren zur Verbesserung der Lagerstabilität des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in einer Formulierung, die 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid in fester Dispersion mit PVP enthält, unter Verwendung von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid, bei dem >50% davon in Form des R-Enantiomers bereitgestellt werden.
Formulierung, Dosis, feste Dispersion, Verwendung oder Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin mindestens 20% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidids in amorpher Form vorliegen.