ES2307482T3 - Dispersiones farmaceuticas solidas. - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende una dispersión sólida, secada por aspersión, en donde dicha dispersión comprende un medicamento que tiene una solubilidad acuosa de hasta 1 mg/ml a un pH de 1 hasta 8, y al menos un polímero, en donde: al menos 90% en peso de dicho medicamento en dicha dispersión es amorfo; dicho polímero es acetato-ftalato de celulosa, con una temperatura de transición vítrea de al menos 100ºC, medida a una humedad relativa de 50%; dicha dispersión es sustancialmente homogénea, de manera que tiene una única temperatura de transición vítrea; y dicha temperatura de transición vítrea de dicha dispersión es de al menos 50ºC, medida a una humedad relativa de 50%.

Description

Dispersiones farmacéuticas sólidas.

Antecedentes de la invención

Los medicamentos con baja solubilidad a menudo exhiben escasa biodisponibilidad o absorción irregular, en donde el grado de irregularidad está afectado por factores tales como nivel de dosis, estado de ayuno del paciente, y forma del medicamento. El aumento de la biodisponibilidad de los medicamentos de baja solubilidad ha sido objeto de numerosas investigaciones. El aumento de la biodisponibilidad depende de mejorar la concentración del medicamento en solución para optimizar la absorción.

Se sabe que las dispersiones amorfas sólidas, que comprenden un medicamento con baja solubilidad en un polímero, pueden aumentar la concentración máxima de un medicamento que se disolverá en una solución acuosa en ensayos in vitro, o que se disolverá en fluidos corporales tales como los que se encuentran presentes en el tracto gastrointestinal (GI) en ensayos in vivo, y, a su vez, potencian la biodisponibilidad del medicamento. Se pueden preparar dispersiones sólidas de un medicamento en una matriz tal como un polímero, formando, por ejemplo, una solución homogénea o fundiendo el medicamento en el material de la matriz, seguido de la solidificación de la mezcla por enfriamiento o separación del disolvente. Estas dispersiones sólidas de medicamentos cristalinos se conocen desde hace más de dos décadas y, a menudo, exhiben una biodisponibilidad potenciada cuando se administran por vía oral, en relación con composiciones que comprenden un medicamento cristalino no disperso.

Un método para formar dispersiones sólidas comprende el secado por aspersión del medicamento y polímero, conjuntamente, para formar composiciones de medicamentos y polímeros. Por ejemplo, Kai et al., 44 Chem. Pharm. Bull. 568-571 (1996), han descrito composiciones secadas por aspersión de medicamentos y polímeros; también lo han hecho Takeuchi et al., 35 Chem. Pharm. Bull. 3800-3806 (1987); Dangprasirt et al., 21 Drug Development and Industrial Pharmacy: 2323-2337 (1995); Berde et al., Patente de EE.UU. No. 5,700,485; Wan et al., 18 Drug Development and Industrial Pharmacy 997-1011 (1992); y Akagi, Patente de EE.UU. No. 5,723,269.

Kai et al. describen la formación de sistemas sólidos de dispersión con un polímero entérico tal como ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa (HPMCP) o carboximetil-etilcelulosa (CMEC), y con el polímero no entérico hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC), mediante el secado por aspersión. Se afirma que el medicamento se encuentra en estado amorfo. Kai et al. declaran que es bien conocido que la cristalización de un medicamento en el interior de una dispersión polímera puede producirse durante el almacenamiento de la formulación de la dispersión sólida, dando como resultado un descenso de la biodisponibilidad. Se informó de que la dispersión fue estable durante dos meses bajo condiciones de almacenamiento en seco, a temperatura elevada (60ºC) en envases de vidrio cerrados, lo cual indica que el almacenamiento se llevó a cabo bajo condiciones de sequedad.

Takeuchi et al. describen una dispersión sólida amorfa de tolbutamida en los polímeros de recubrimiento entérico EUDRAGIT® y HPMCP. Las dispersiones sólidas se prepararon por secado por aspersión. Se declaró que el medicamento era escasamente soluble en agua. Los autores afirman que el estado amorfo del medicamento se conservó adecuadamente bajo condiciones de sequedad. Sin embargo, los autores señalaron que la estabilidad del estado amorfo del medicamento en la dispersión sólida fue sensible al contenido de agua en el entorno o en la muestra.

Las Patentes de EE.UU. Nos. 4,343,789, 4,404,183 y 4,673,564 describen de forma idéntica una composición de liberación sostenida del vasodilatador nicardipina, que comprende una dispersión amorfa sólida del medicamento en celulosa microcristalina, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, y los polímeros celulósicos hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, y ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa. Sin embargo, el método preferido para formar la dispersión es por medio de una trituración en molino de bolas, prolongada y de larga duración, y no hay reconocimiento alguno de las propiedades de potenciación de la concentración y de estabilización del medicamento de los componentes celulósicos ionizables para formar la dispersión del medicamento.

También se conoce la formación de dispersiones sólidas que contienen polímeros a través de otros métodos tales como molturación, molienda o evaporación del disolvente. Por ejemplo, Nakamichi, Patente de EE.UU. No. 5,456,923, describe un procedimiento para formar dispersiones sólidas usando una extrusora de doble tornillo. Nakamichi confirma que las composiciones resultantes son dispersiones sólidas, haciendo referencia a la desaparición de los picos característicos de un medicamento cristalino en el análisis de difracción de rayos X. Nakamichi no analiza la estabilidad del medicamento en la dispersión.

Los procedimientos mecánicos tales como los utilizados por Nakamichi, presentan diversos inconvenientes. En primer lugar, el procedimiento mecánico no alcanza normalmente una homogeneidad uniforme de la dispersión. Después de efectuar la mezcla, aun cuando el medicamento pueda estar en estado amorfo, la dispersión puede comprender, no obstante, zonas ricas en medicamento con bajas concentraciones de polímero. En segundo lugar, el procedimiento de mezcla mecánica puede degradar el medicamento. Estos dos inconvenientes se encuentran interrelacionados, puesto que para incrementar la homogeneidad de la dispersión, es necesario prolongar el proceso de mezcla durante períodos más largos de tiempo o bajo condiciones más estrictas de calor y presión. Con frecuencia, períodos más largos de mezcla o condiciones más estrictas tienen como consecuencia cantidades mayores de medicamento degradado.

Yuasa et al., 42 Chem. Pharm. Bull. 354-358 (1994) describen un método para formar dispersiones sólidas que se utiliza para mejorar la biodisponibilidad de medicamentos ligeramente hidrosolubles. El polímero es hidroxipropilcelulosa (HPC). La dispersión de HPC/medicamento se prepara por evaporación del disolvente que, a continuación, se tritura y tamiza. Los autores informan de que el medicamento se encuentra en estado amorfo en la dispersión sólida.

Nakano et al., Patente de EE.UU. No. 5,340,591, describen dispersiones sólidas de un medicamento escasamente soluble y polímeros celulósicos. La dispersión se forma mezclando el medicamento y el polímero bajo calentamiento. Los inventores afirman que el medicamento se encuentra en estado amorfo.

Hasegawa et al., 33 Chem. Pharm. Bull. 388-91 (1985) describen una dispersión sólida preparada a partir del método de evaporación del disolvente, usando el polímero HPMCP.

Hasegawa et al., 33 Chem. Pharm. Bull. 3429-3435 (1985), describen dispersiones sólidas de medicamentos en polímeros, que incluyen acetato-ftalato de celulosa (CAP, en sus siglas en inglés), preparadas por evaporación rotativa.

Sin embargo, por lo general no se han utilizado dispersiones sólidas a nivel comercial para la administración de medicamentos de baja solubilidad. Tal como lo reconocen Kai et al., Takeuchi et al., y Ford, J. L., 61 Pharm. Acta. Helv. 75 (1986), un problema que surge con las dispersiones de medicamentos de baja solubilidad es que estas dispersiones son susceptibles de experimentar variaciones durante el almacenamiento y, por lo tanto, no son estables en el tiempo. Estabilidad, dentro de este contexto, hace referencia a la estabilidad física, es decir, la tendencia del medicamento presente en una dispersión amorfa sólida de medicamento en polímero a separarse en regiones ricas en medicamento, y/o a convertirse con el tiempo, al menos de forma parcial, al estado cristalino. La mayor parte de los medicamentos o formulaciones farmacéuticas se almacenan a temperatura ambiente y a una humedad relativa (humedad atmosférica) que, a menudo, puede ser mayor que 50%. Estas formulaciones de medicamentos deberían tener una estabilidad física lo más alta posible en un ambiente de este tipo. La estabilidad se debe registrar al menos durante un mes pero, de manera ideal, se debería registrar durante un período de tiempo de hasta dos años, con el fin de proporcionar una biodisponibilidad inalterada; de lo contrario, estas formulaciones medicamentosas requieren una manipulación especial y la aplicación de restricciones acerca de su prescripción y uso por parte del paciente.

Un problema importante con las dispersiones sólidas actuales es que, mientras las dispersiones pueden exhibir una biodisponibilidad potenciada del medicamento de baja solubilidad si se administran poco después de su preparación, la biodisponibilidad típicamente disminuye con el tiempo en un entorno típico de almacenamiento. Estas dispersiones sólidas son, con frecuencia, físicamente inestables, en el sentido de que el medicamento presente en las dispersiones recupera su forma cristalina con el almacenamiento, en especial a temperatura y humedad elevadas. En consecuencia, la dispersión no se puede utilizar para ofrecer una dosificación apropiada del medicamento, porque la biodisponibilidad de éste varía con el tiempo.

Por este motivo, numerosos investigadores han intentado mejorar la estabilidad de las dispersiones. Se ha prestado amplia consideración a la idea de que la mejor forma de obtener dispersiones estables sería usar un material de matriz en el que el medicamento fuera altamente soluble, alcanzándose, de este modo, una solución sólida termodinámicamente estable. Véanse, por ejemplo, Chion et al., 58 J. Pharm. Sci. 1505 (1969); Sjokuist et al., 79 International J. Pharmaceutics 120 (1992); Sheen et al., 118 International J. Pharm. 221 (1995); y Dordunoo et al. 17 Drug Dev. & Indust. Pharm. 1685 (1991). Desgraciadamente, este método también tiene varios inconvenientes. En primer lugar, resulta difícil encontrar un polímero para cada medicamento de interés para formar una solución sólida termodinámicamente estable. La estabilidad termodinámica depende de interacciones entre el medicamento y el polímero, las cuales, por lo general, no están bien dilucidadas, y el número de polímeros aceptables para ser usados en formas de dosificación oral es bastante limitado. En segundo lugar, las dispersiones termodinámicamente estables de un medicamento y un polímero sólo son posibles, típicamente, a una concentración baja del medicamento en la dispersión. Esto exige la administración de una alta cantidad de polímero con el medicamento, lo que hace a menudo impracticable la administración con formas de dosificación convencionales (tales como píldoras, comprimidos o cápsulas).

Por consiguiente lo que se pretende es una composición que comprenda una dispersión de un medicamento de baja solubilidad en un polímero que proporcione una biodisponibilidad superior, junto con una estabilidad mejorada de la dispersión en los entornos típicos de almacenamiento, especialmente en el caso de dispersiones en las que el medicamento se encuentra presente en concentraciones mayores que su valor de equilibrio.

\vskip1.000000\baselineskip

Breve sumario de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende una dispersión sólida que comprende un medicamento de baja solubilidad y al menos un polímero. Al menos, una parte importante del medicamento en la dispersión resultante es amorfa. La dispersión se prepara por un método de secado por aspersión. El polímero es acetato-ftalato de celulosa y tiene una temperatura de transición vítrea de al menos 100ºC, medida a una humedad relativa de 50%.

La expresión medicamento es convencional, e indica un compuesto que posee propiedades beneficiosas, profilácticas y/o terapéuticas cuando se administra a un animal, en especial a un ser humano.

La dispersión, en sí misma, se distingue por una temperatura de transición vítrea de al menos 50ºC, medida a una humedad relativa de 50%.

En un aspecto adicional de la invención, la composición incluye también un polímero que potencia la concentración, que aumenta la concentración medida máxima del medicamento cuando es expuesto a un ambiente de uso. El acetato-ftalato de celulosa tiene una temperatura de transición vítrea que es mayor que la temperatura de transición vítrea del polímero que potencia la concentración, medida a una humedad relativa de 50%.

La presente invención posee varias ventajas sobre la técnica anterior. Una dispersión sólida de un medicamento de baja solubilidad y un polímero puede aumentar la biodisponibilidad del medicamento de baja solubilidad, al crear una concentración potenciada del medicamento en un ambiente acuoso de uso. La invención proporciona composiciones que son sorprendentemente estables en entornos de almacenamiento típicos, en comparación con otras dispersiones sólidas. En consecuencia, las composiciones de la presente invención permiten utilizar medicamentos de baja solubilidad que, de otra forma, no tendrían una biodisponibilidad elevada al estar en forma cristalina, y potencian, igualmente, la biodisponibilidad para reducir la dosificación del medicamento. Adicionalmente, la invención proporciona una biodisponibilidad superior del medicamento en un ambiente acuoso de uso.

Las características anteriormente citadas, así como otras propiedades y ventajas de la invención resultarán más fácilmente comprensibles por medio de la siguiente descripción detallada de la invención, tomada en conjunto con los dibujos adjuntos.

Breve descripción de las distintas vistas de los dibujos

Fig. 1 es un gráfico que muestra las temperaturas de transición vítrea de varios polímeros, en función de la humedad relativa.

Fig. 2 es un diagrama esquemático de un ejemplo de dispositivo de secado por aspersión, que resulta útil en la fabricación de dispersiones sólidas según la presente invención.

Fig. 3 es un gráfico de un trazado de calorimetría diferencial de barrido del Ejemplo 1 a 0% de humedad relativa, que muestra la temperatura de transición vítrea medida, tal como se describe en el Ejemplo 15.

Descripción detallada de la invención

Un primer aspecto de la presente invención proporciona una composición que comprende una dispersión sólida que comprende un medicamento de baja solubilidad y al menos un polímero. La dispersión sólida y el o los polímeros y medicamento(s) adecuados se analizarán de forma más detallada a continuación.

Dispersiones sólidas

Las dispersiones sólidas de la presente invención comprenden un medicamento de baja solubilidad y al menos un polímero.

El medicamento en la dispersión se encuentra presente en estado amorfo y no cristalino. Por "amorfo" se entiende simplemente que el medicamento se encuentra en estado no cristalino. El medicamento en la dispersión es "casi completamente amorfo", que significa que la cantidad de medicamento en forma cristalina no es mayor que 10%, medido por la difracción de rayos X del polvo o por calorimetría diferencial de barrido ("DSC", en sus siglas en inglés), o cualquier otra medición cuantitativa estándar.

En términos generales, una dispersión sólida no es físicamente estable, y el medicamento amorfo presente en la dispersión tiende a recristalizar con el tiempo. Esto es especialmente cierto cuando la concentración del medicamento en el polímero es mayor que su valor de equilibrio, o está sobresaturada. Estas dispersiones pueden ser consideradas una solución sólida sobresaturada. Las citadas soluciones sólidas sobresaturadas no son termodinámicamente estables. Con el paso del tiempo, se cree que estas dispersiones sólidas se separarán en una mezcla de dos o múltiples fases, una fase enriquecida con el medicamento, y otra enriquecida con el polímero. La fase rica en medicamento contiene medicamento cristalino o amorfo, y la otra fase contiene, por lo general, una solución sólida del medicamento y polímero, en donde el medicamento se encuentra en una concentración menor (que en la fase rica en medicamento), y puede estar en una concentración de equilibrio, o próxima a la misma, en el polímero. El medicamento presente en la fase rica en medicamento puede ser cristalino o amorfo. Adicionalmente, con el paso del tiempo, el medicamento amorfo presente en la fase rica en medicamento, que se ha separado del polímero, puede tender también a la cristalización. La separación de una fase rica en medicamento tiene, generalmente, como consecuencia un descenso de la biodisponibilidad, porque la biodisponibilidad de la forma amorfa o cristalina de un medicamento de baja solubilidad es, habitualmente, mucho menor que su biodisponibilidad en una dispersión de medicamento amorfo en polímero. De esta forma, con el paso del tiempo, la biodisponibilidad del medicamento en dispersiones sólidas tiende a disminuir a medida que cantidades crecientes del medicamento se separan en forma de medicamento amorfo o cristalino.

Sin embargo, se ha determinado que existe la posibilidad de fabricar dispersiones que son físicamente estables durante un período relativamente prolongado de tiempo, es decir, durante varios meses o, incluso, años. Sorprendentemente, se ha encontrado que la estabilidad de las dispersiones está relacionada con la temperatura de transición vítrea ("T_{g}") de la dispersión, y con el grado de homogeneidad de la dispersión. Tal como se usa en este documento, la variación de "estabilidad" hace referencia a la velocidad de la variación en el medicamento desde un estado amorfo disperso a un estado en el que el medicamento está presente en un estado amorfo o cristalino, rico en medicamento, con el paso del tiempo de almacenamiento en un entorno típico. Por lo general, una variación de este tipo reduce, a su vez, la biodisponibilidad del medicamento cuando se administra a un mamífero. En muchos casos, se ha encontrado que la velocidad de variación del medicamento desde el estado amorfo disperso hasta el estado cristalino en la dispersión disminuye con un incremento de la T_{g} de la dispersión (por ejemplo, ha mejorado la estabilidad de la dispersión). De este modo, se puede reducir la velocidad con la que el medicamento amorfo cristaliza en la dispersión por medio del aumento de la T_{g} de la dispersión. Se trata de un hallazgo inesperado, puesto que el método convencional para estabilizar dispersiones de medicamento y polímero ha sido el de encontrar parejas de medicamento/polímero capaces de formar dispersiones termodinámicamente estables.

De manera directamente contraria a los métodos convencionales para intentar encontrar dispersiones termodinámicamente estables, se ha determinado que es posible fabricar dispersiones sólidas que tienen, básicamente, una estabilidad cinética, aun cuando puedan no ser termodinámicamente estables. Aunque no se pretende atenerse a ninguna teoría particular, se cree que la T_{g} de un material amorfo está relacionada con la movilidad de sus componentes constituyentes. Por lo tanto, aumentar la T_{g} de una dispersión puede inhibir la movilidad del medicamento en el interior de la dispersión. De esta forma, al incrementar la T_{g} de la dispersión sólida, se puede inhibir la movilidad del medicamento y, por consiguiente, su capacidad para formar regiones relativamente puras, ya sean amorfas o cristalinas. En los casos en que se forman regiones ricas en medicamento amorfo, el medicamento presente en dichas regiones cristaliza rápidamente con relación a su velocidad de cristalización en la dispersión original. Además, mediante la creación inicial de dispersiones sustancialmente homogéneas, es decir, dispersiones en las que el medicamento no se encuentra presente en regiones ricas en medicamento, éste tiende a estar estabilizado por el polímero, y no está presente en regiones de medicamento relativamente puro, que tienden a ser susceptibles a la cristalización.

Se considera que la presente invención es aplicable también a dispersiones relativamente estables, ya sean cinética o termodinámicamente estables, que, no obstante, contienen medicamentos que, en un estado amorfo relativamente puro, serían inestables por sí mismos. Es decir, la invención es aplicable a medicamentos que, en su estado amorfo puro, tienden a ser susceptibles a la cristalización. Mediante la elevación de la T_{g} de la dispersión y la dispersión uniforme del medicamento en los polímeros, de manera que la dispersión sea sustancialmente homogénea, debería ser posible prevenir la formación de regiones de medicamento amorfo relativamente puro y, de este modo, estabilizar la dispersión de medicamento amorfo; de esta forma, la presente invención es de utilidad en dispersiones tanto termodinámicamente estables como en las que no lo son.

Para alcanzar una buena estabilidad, las dispersiones de la presente invención deberían tener las siguientes características. En primer lugar, se prefiere que la dispersión sea sustancialmente homogénea, de modo que el medicamento amorfo se encuentre disperso de la forma más homogénea posible en el polímero. Tal como se usa en este documento, la expresión "sustancialmente homogéneo" significa que el medicamento presente en regiones de medicamento amorfo relativamente puro dentro de la dispersión sólida es relativamente escaso, del orden de menos de 20% y, preferiblemente, menor que 10%. Aun cuando la dispersión puede tener algunas regiones ricas en medicamento, la propia dispersión tiene una T_{g} única, que demuestra que la dispersión es sustancialmente homogénea. Esto contrasta con una mezcla física de partículas puras de medicamento amorfo y partículas puras de polímero amorfo que, por lo general, exhiben dos T_{g}s diferentes, una del medicamento y una correspondiente al polímero.

En segundo lugar, la T_{g} de la dispersión debe ser relativamente elevada. Dado que el agua se halla presente en la mayoría de las condiciones prácticas de almacenamiento, la dispersión sólida de medicamento debe ser estable incluso en presencia de una humedad relativa (humedad relativa del orden de 50 a 70%). Los contenidos de polímero(s)
y de medicamento (% en peso de medicamento incorporado a la dispersión) se deben seleccionar de forma tal que la T_{g} de la dispersión resultante, en equilibrio con aire húmedo, con una humedad relativa ("RH", en sus siglas en inglés) de aproximadamente 50%, sea al menos de 50ºC. Tal como se usa en este documento, la humedad relativa se proporciona como la presión parcial de agua en la atmósfera de almacenamiento (típicamente, aire), dividida por la presión parcial de agua pura al 100% de los tiempos de temperatura de almacenamiento. Es necesario destacar aquí que la movilidad de un material varía de manera importante en función de la temperatura, en especial a temperaturas próximas a la T_{g} del material. (Véanse, por ejemplo, C. M. Roland y K. L. Ngal (104 J. Chem. Phys. 2967-2970 (1996)) y R. Bohmer, et al. (99 J. Chem. Phys. 4201-4209 (1992)) que analizan la "fragilidad" de los vidrios). La fragilidad es, esencialmente, una medición de la pendiente del logaritmo de tiempo medio de relajación de un material vítreo (tau) frente a la temperatura próxima a la T_{g} del vidrio. La fragilidad de vidrios del tipo que consideran los presentes inventores aquí puede ser suficientemente alta para que tau, que es aproximadamente proporcional a la movilidad, pueda aumentar desde 5 veces hasta 20 veces por cada incremento de 10ºC de temperatura. De esta forma, por ejemplo, para materiales vítreos a temperaturas inmediatamente menores a su T_{g}, la movilidad puede aumentar en 10 veces por cada elevación de la temperatura en 10ºK. De este modo, elevar la T_{g} de un material incluso en 5 o 10ºC puede incrementar sustancialmente la estabilidad del material.

T_{g}, tal como se usa en este documento, es la temperatura característica a la que un material vítreo, tras su calentamiento gradual, experimenta una variación física relativamente rápida (por ejemplo, 10 a 100 segundos) desde el estado vítreo a un estado gomoso. La región de transición vítrea es, por lo general, la región de temperatura en la que el tiempo de relajación estructural de un material en estado vítreo se encuentra dentro del intervalo de unos pocos segundos a decenas de minutos, de manera que la relajación se puede medir durante un período adecuado de tiempo. Específicamente, Moynihan, et al. (279 Ann. N.Y. Acad. Sci. 15-35 (1976)) han establecido que el tiempo de relajación medio (tau) ampliamente aceptado para un material a esta T_{g} es de aproximadamente 100 segundos. Tal como lo describen los presentes inventores más adelante, los científicos han desarrollado diversas técnicas para medir la T_{g} de un material vítreo, que son consistentes con esta definición. En el caso de los polímeros, típicamente existen diversas variaciones físicas que se producen con el calentamiento. Cada una de estas variaciones corresponde a un aumento de la movilidad del polímero. Estas transiciones se designan \alpha, \beta, \gamma, en donde \alpha significa el episodio de temperatura máxima, \beta es el siguiente más alto, y \gamma es el siguiente. T_{g}, tal como se usa en este documento, se refiere a las transiciones \alpha. En este intervalo de temperatura, se produce una variación discontinua de varias propiedades importantes del material tales como calor específico, módulo mecánico, índice de relajación, movilidad molecular de largo alcance, y variación del volumen con la temperatura.

Numerosos factores influyen sobre la T_{g} de un polímero, los más importantes de los cuales son la estructura química y el peso molecular. En general, los materiales orgánicos que exhiben alguna combinación de niveles altos de enlaces de hidrógeno, interacciones polares e interacciones de n-electrones, estructuras polímeras rígidas, y pesos moleculares altos dan lugar a valores más elevados de T_{g}.

La T_{g} de un material amorfo tal como un polímero, un medicamento o una dispersión, se puede medir por diversas técnicas, incluido un analizador mecánico dinámico (DMSA, en sus siglas en inglés), un dilatómetro, un analizador dieléctrico, y con un calorímetro diferencial de barrido (DSC). Los valores exactos medidos con cada técnica pueden variar en cierto grado, pero por lo general se encuentran dentro del intervalo de 10º a 30ºC entre sí. El motivo de la variación es la naturaleza de la medición. Por ejemplo, DMA mide la respuesta mecánica (elástica e inelástica) a una tensión mecánica oscilante. En comparación, DSC mide el flujo total de calor hacia el interior y el exterior de la muestra, como función de la temperatura. En ambos casos se observa una transición vítrea, pero, como norma, la T_{g} registrada en la medición con DMA tiene lugar a una temperatura mayor (típicamente, 10-20ºC) en comparación con la medida por DSC. Esto se debe al hecho de que el ensayo con DSC mide el flujo térmico necesario para romper los enlaces intermoleculares y aumentar el número de estados conformacionales que están ocupados, en tanto que el DMA mide la variación de las propiedades mecánicas en general, como resultado de los cambios microscópicos que, necesariamente, se producen a temperaturas mayores.

Se debe señalar que es posible calcular la T_{g} para una mezcla homogénea de dos materiales amorfos cuando las densidades de los dos componentes son similares, tal como es el caso aproximadamente para muchos medicamentos y polímeros. La siguiente expresión, llamada la Ecuación de Gordon-Taylor (M. Gordon y J.S. Taylor, 2 J. of Applied Chem. 493-500 (1952)) aproxima la T_{g,1,2} de una mezcla de dos componentes:

\vskip1.000000\baselineskip

1

\vskip1.000000\baselineskip

Cuando w_{1} y w_{2} son las partes en peso de los componentes 1 y 2, T_{g1} y T_{g2} son las temperaturas de transición vítrea de los componentes 1 y 2 (en grados Kelvin), respectivamente, T_{g,1,2} es la temperatura de transición vítrea de la mezcla de los componentes 1 y 2, y K es una constante relacionada con los volúmenes libres de los dos compuestos.

Se pueden formular expresiones correspondientes para una mezcla de un número más alto de componentes. De estas expresiones (y del hecho de que la T_{g} de muchos medicamentos amorfos es bastante baja), se puede deducir que para que la T_{g} de una dispersión satisfaga los criterios de estabilidad mencionados anteriormente (T_{g}>50ºC a 50% de RH) en primer lugar, una parte importante de la dispersión debe comprender un polímero que tenga una T_{g} relativamente alta. En segundo lugar, el contenido de agua en equilibrio (el agua tiene una T_{g} amorfa de aproximadamente 135-138ºK) debe ser bajo. En tercer lugar, el contenido del medicamento en la dispersión no debe ser demasiado elevado. Esto es particularmente cierto si el propio medicamento amorfo tiene una T_{g} baja en presencia de aire húmedo. Por consiguiente, las cantidades de los diversos componentes de la dispersión se seleccionarán de manera que la temperatura de transición vítrea resultante de la dispersión sea mayor que 50ºC, medida a una humedad relativa de 50%.

De este modo, es posible incrementar la T_{g} de una dispersión de medicamento y, por lo tanto, aumentar la estabilidad de la dispersión manteniendo bajo el contenido del medicamento y elevado el contenido de polímero. En un sentido relativo, este es el caso incluso de dispersiones fabricadas con polímeros con T_{g}'s suficientemente bajas como para quedar excluidas de la invención. De esta forma, una dispersión de un medicamento en un polímero tal como HPMCP, que tiene una T_{g} a 50% de RH de aproximadamente 90ºC, puede tener una T_{g} mayor que 50ºC, con la condición de que el contenido en medicamento sea bajo (por ejemplo, del orden de aproximadamente 10 a 20% en peso, o menor). A pesar del hecho de que se pueden preparar dispersiones estables dispersando de manera homogénea el medicamento a una concentración baja en un polímero con una T_{g} conocida y moderada, tales dispersiones no son, a menudo, prácticas para ser usadas en formas de dosificación convencionales, tal como un comprimido, debido a la gran cantidad de dispersión requerida. De este modo, por ejemplo, un medicamento con una dosis terapéutica de 100 mg requeriría 1000 mg de una dispersión al 10% en peso del medicamento, haciendo así impracticable su incorporación en una forma de dosificación oral única, tal como un comprimido. Al contrario, una dispersión del mismo medicamento en un polímero de T_{g} elevada, según la invención, podría soportar una carga mucho mayor de medicamento (por ejemplo, 20 a 30%), disponiendo todavía de una T_{g} suficientemente alta para una exhibir una buena estabilidad (T_{g} > 50ºC).

Debido a que la transición vítrea es un proceso cinético, la escala de tiempo para la medición de la T_{g} ejerce también un efecto sobre la T_{g} medida. Para los ensayos de calorimetría, la temperatura de transición vítrea depende de la velocidad de barrido del calorímetro, presentándose a una temperatura más alta para velocidades de barrido más rápidas. Tal como se usa en este documento cuando se hace referencia a valores numéricos de la T_{g} de un material, la T_{g} de un material es la transición \alpha más alta medida usando DSC a una velocidad de barrido de 10ºC/min, y para la cual el material ha sido pre-equilibrado con una RH específica. Además, para minimizar la pérdida de agua absorbida durante el ensayo de DSC, la muestra se debe sellar en un soporte para muestras hermético al vapor, tras su equilibrado de la RH apropiada, por ejemplo, en una bandeja de automuestreo para DSC de aluminio Perkin Elmer de 30 \muL, a 2-atm.

La estabilidad de la dispersión en el tiempo se puede medir de muy distintas formas. En primer lugar, se puede medir la variación de la Concentración Máxima de Medicamento ("MDC", en sus siglas en inglés) que se obtiene cuando se disuelve la dispersión en una solución de ensayo in vitro apropiada, tal como la solución Duodenal en Ayunas de Modelo ("MFD", en sus siglas en inglés). Se ha demostrado que esta MDC medida in vitro está relacionada con la biodisponibilidad de la dispersión in vivo. Adicionalmente, es posible medir también la variación del Área Bajo la Curva ("AUC", en sus siglas en inglés), que es la integración de un trazado de la concentración de medicamento con respecto al tiempo. Las AUC's pueden ser determinadas para ensayos de disolución in vitro, trazando la concentración del medicamento en la solución de ensayo frente al tiempo, o para ensayos in vivo, trazando la concentración del medicamento en la sangre del paciente con respecto al tiempo. Las AUC's son instrumentos bien comprendidos y frecuentemente utilizados en técnicas farmacéuticas, y han sido extensamente descritas, por ejemplo, en Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", ACS Monograph 185 (1986). Además, la estabilidad se puede determinar evaluando la variación del estado físico (cristalino frente a amorfo) del medicamento en la dispersión. De forma específica, la fracción de medicamento en estado cristalino en la dispersión se puede medir por cualquier técnica física estándar, tal como la difracción de rayos X o el análisis al Microscopio de Barrido Electrónico ("SEM", en sus siglas en inglés).

En una realización preferida, la composición que comprende la dispersión sólida proporciona una biodisponibilidad potenciada del medicamento. Se ha determinado que la disolución in vitro de una dispersión en solución MFD es un buen indicador del rendimiento y la biodisponibilidad in vivo. De manera particular, se puede ensayar la disolución de una dispersión agregándola a una solución MFD y agitándola para estimular la disolución. Preferiblemente, la dispersión de la presente invención proporciona una MDC del medicamento aumentada en un factor de al menos 1,5 con relación a la concentración de equilibrio de una composición de control, que comprende una cantidad equivalente de medicamento no disperso. La composición de comparación es, convencionalmente, el medicamento no disperso solo (por ejemplo, típicamente, el medicamento cristalino solo, en su forma cristalina termodinámicamente más estable o, en los casos en que se desconoce la forma cristalina del medicamento, el control puede ser el medicamento amorfo solo) o el medicamento no disperso más un peso de diluyente inerte, equivalente al peso del polímero en la composición de ensayo. Más preferiblemente, la MDC del medicamento alcanzada con las dispersiones sólidas según la presente invención supera la concentración de equilibrio del medicamento de control en un factor de al menos tres y, más preferiblemente, en un factor de al menos cinco.

Es posible llevar a cabo un ensayo típico para evaluar la biodisponibilidad potenciada (1) disolviendo una cantidad suficiente de la composición de control, típicamente el medicamento solo, en el medio de ensayo in vitro, típicamente una solución MFD, hasta alcanzar la concentración de equilibrio del medicamento; (2) disolver una cantidad suficiente de dispersión, en un medio de ensayo equivalente, de manera que si se disuelve todo el medicamento, la concentración teórica superaría la concentración de equilibrio del medicamento no disperso en un factor de al menos 2; y (3) determinar si la MDC medida de la dispersión en el medio de ensayo es, como mínimo, 1,5 veces la de la concentración de equilibrio del medicamento no disperso. La concentración de medicamento disuelto se mide típicamente como función del tiempo, realizando un muestreo del medicamento y trazando la concentración frente al tiempo, de modo que sea posible establecer la MDC. Para evitar partículas grandes de medicamento, que darían una determinación errónea, la solución de ensayo se filtra o se centrifuga. El "medicamento disuelto" se toma típicamente como el material que atraviesa un filtro de jeringa de 0,45 \mum o, de forma alternativa, como el material que permanece en el sobrenadante después de centrifugar. La filtración se puede llevar a cabo usando un filtro de jeringa difluoruro de polivinilideno de 13 mm y 0,45 \mum, comercializado por Scientific Resources bajo la marca TITAN®. La centrifugación se realiza típicamente en un tubo de microcentrífuga de polipropileno centrifugando a 13.000 G durante 60 segundos. Pueden emplearse otros métodos de filtración o centrifugación y obtenerse de esta manera resultados útiles. Por ejemplo, usando otros tipos de microfiltros pueden producirse valores algo superiores o inferiores (\pm10 - 40%) que los obtenidos con el filtro especificado anteriormente, pero que seguirán permitiendo la identificación de las dispersiones preferidas. Se reconoce que esta definición de "medicamento disuelto" comprende no sólo moléculas solvatadas y monómeras del medicamento, sino también una extensa gama de especies tales como conjuntos de polímero/medicamento que tienen dimensiones submicrométricas tales como agregados de medicamento, agregados de mezclas de polímero y medicamento, micelas, micelas polímeras, partículas coloidales o nanocristales, complejos de polímero/medicamento y otras especies similares que contienen medicamento, que se encuentran presentes en el filtrado o sobrenadante del ensayo de disolución especificado.

La biodisponibilidad de los medicamentos en las dispersiones de la presente invención se puede analizar también in vivo, en animales o seres humanos, utilizando métodos convencionales para efectuar determinaciones de este tipo. Se puede usar un ensayo in vivo, tal como un estudio cruzado, para determinar si una dispersión proporciona una concentración potenciada del medicamento en sangre (suero o plasma) con respecto al tiempo del área bajo la curva (AUC) para un sujeto experimental al que se ha administrado la dispersión, en relación con la concentración del medicamento en sangre frente al tiempo de AUC para un sujeto experimental al que se ha administrado una composición de control, tal como se ha descrito anteriormente. En un estudio cruzado in vivo, se administra una "composición de dispersión de ensayo" a la mitad de un grupo de 12 o más seres humanos y, después de un período de lavado adecuado (por ejemplo, una semana), los mismos sujetos reciben una "composición de control", que comprende una cantidad equivalente de medicamento no disperso como "composición de dispersión de ensayo". La otra mitad del grupo recibe, en primer lugar, la composición de control, seguida de la composición de dispersión de ensayo. La biodisponibilidad se mide como el área bajo la curva (AUC) determinada para cada grupo. Las determinaciones in vivo de AUC pueden realizarse representando la concentración en suero o plasma del medicamento en las ordenadas (eje y) frente al tiempo en las abscisas (eje x). Por lo general, los valores de AUC representan una serie de valores recogidos de todos los sujetos en una población de pacientes y, por lo tanto, son valores medios promediados para toda la población experimental. A través de la medición de la AUC para una población a la que se ha administrado la composición de dispersión de ensayo, y comparándola con la AUC para la misma población a la que se ha administrado la composición de control, es posible evaluar la composición de dispersión de ensayo. La determinación de AUCs es un procedimiento bien conocido y aparece descrita, por ejemplo, en la misma Monografía de ACS de Welling mencionada anteriormente.

\vskip1.000000\baselineskip

El polímero de dispersión

Los polímeros adecuados para ser usados en las dispersiones de la presente invención son acetato-ftalatos de celulosa, seleccionados para proporcionar una T_{g} para la dispersión como la descrita más arriba. La cantidad de polímero presente en la dispersión puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 20% en peso hasta aproximadamente 99% en peso de la dispersión.

Tal como se ha analizado anteriormente, la T_{g} del polímero debe ser suficientemente elevada para que la dispersión resultante tenga una T_{g} relativamente alta (mayor que 50ºC a 50% de RH). Aunque los polímeros que, en seco (por ejemplo, un contenido en humedad equivalente a una RH de aproximadamente 10% o menos), tienen una T_{g} mayor que 140ºC, pueden proporcionar buena estabilidad para las dispersiones sólidas si están protegidos contra la humedad, a menudo se tornan inestables cuando se exponen a niveles de humedad ambiental (por ejemplo, a una RH de 30% a 90%). De este modo, dado que la dispersión puede ser almacenada bajo condiciones sometidas a una humedad mayor que 50%, es necesario seleccionar polímeros que tengan T_{g}'s relativamente altas a una humedad relativamente elevada. Algunos polímeros exhiben descensos marcados de la T_{g} con contenidos crecientes de agua, debido a la absorción de agua. Fig. 1 muestra los valores de T_{g} medidos en función de la humedad relativa para seis polímeros diferentes. Tal como se muestra en la Fig. 1, la T_{g} de polivinilpirrolidona (PVP) desciende mucho más rápidamente con el incremento de RH que la T_{g} para los otros polímeros. Esto se debe a que la cantidad de agua que absorbe la PVP a una RH determinada es mucho mayor que en el caso de los otros polímeros. Preferiblemente, el polímero no absorbe más de 10% en peso de agua a una RH de 50%. En cualquier caso, la T_{g} del polímero debe mantenerse relativamente alta cuando está en equilibrio con aire húmedo (RH de 50%). El polímero debe tener una T_{g} de al menos 100ºC a una RH de 50% y, preferiblemente, debe ser de al menos 105ºC a una RH de 50% y, de forma todavía más preferida, debe ser de al menos 110ºC a una RH de 50%. Tal como se ha mencionado anteriormente, la estabilidad se puede mejorar de manera muy importante aumentando la T_{g} en incluso pequeñas cantidades de 5 a 10ºC.

Se debe señalar que un nombre de polímero tal como "acetato-ftalato de celulosa" hace referencia a cualquiera de los polímeros celulósicos que contienen grupos acetato y ftalato unidos a través de enlaces éster a una fracción significativa de los grupos hidroxilo del polímero celulósico. Generalmente, el grado de sustitución de cada grupo sustituyente puede variar de aproximadamente 0,2 a 2,8 siempre que se cumplan los demás criterios del polímero. "Grado de sustitución" se refiere al número medio de tres hidroxilos por unidad repetida de sacárido en la cadena celulosa que se han sustituido. Por ejemplo, si todos los hidroxilos en la celulosa han sido sustituidos con ftalato, el grado de sustitución con ftalato es de 3.

\vskip1.000000\baselineskip

Medicamento

El medicamento en su estado puro puede ser cristalino o amorfo, pero al menos una parte importante de los medicamentos es amorfa cuando se dispersa en la dispersión sólida. Preferiblemente, el medicamento se encuentra en un estado sustancialmente amorfo o no cristalino, tal como se ha descrito anteriormente. La dispersión puede contener desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 80% en peso de medicamento, dependiendo de la dosis del medicamento. En general, la biodisponibilidad y la estabilidad física aumentan al máximo con cargas bajas del medicamento (menos de 10% en peso del medicamento en dispersión). Sin embargo, debido al límite práctico del tamaño de la forma de dosificación, se prefieren, con frecuencia, cargas más altas de medicamento, alcanzándose buenos rendimientos.

Una ventaja específica del uso de polímeros con una T_{g} alta de la invención como polímeros de la dispersión es que permiten cargas más elevadas del medicamento en la dispersión, logrando todavía una T_{g} de la dispersión según el objetivo, al igual que un nivel de estabilidad de acuerdo con lo esperado. Tal como se ha mencionado anteriormente, la T_{g} de una dispersión viene establecida, por lo general, por la T_{g} y la fracción en peso de los componentes que constituyen la dispersión. De esta forma, para un medicamento y una humedad relativa determinados, cuanto más alta es la T_{g} del polímero de dispersión, mayor es la fracción en peso (carga del medicamento) del medicamento que se puede utilizar, y conservar aún una T_{g} suficientemente alta (por ejemplo, 50ºC a una RH de 50%) y disponer todavía, asimismo, de una estabilidad aceptable. Por ejemplo, para un polímero con una T_{g} alta, tal como CAP, la T_{g} de la dispersión puede descender por debajo del valor de 50ºC a una RH de 50% solamente con cargas del medicamento por encima de 35% en peso.

El medicamento tiene una solubilidad acuosa suficientemente baja, y es deseable aumentar su solubilidad, ya sea dentro de la forma de dosificación, para mejorar sus características de liberación, o fuera de la forma de dosificación para mejorar su concentración. Por lo tanto, la invención será de utilidad cada vez que se desee elevar la concentración del medicamento en un entorno de uso. El medicamento es un "medicamento de baja solubilidad", lo que significa que el medicamento puede ser "sustancialmente insoluble en agua" (lo cual indica que el medicamento tiene una solubilidad mínima en agua a un pH fisiológicamente relevante (por ejemplo, pH 1-8) menor que 0,01 mg/ml), o es "escasamente soluble en agua", es decir, tiene una solubilidad en agua de hasta 1 mg/ml. En general, se puede afirmar que el medicamento tiene una relación de dosis a solubilidad acuosa mayor que 100 ml, en donde la solubilidad de la dosis es el valor mínimo observado en cualquier solución acuosa fisiológicamente relevante (por ejemplo, las que tienen valores de pH entre 1 y 8), incluidos los tampones gástrico e intestinal simulados USP. En algunos casos, también es deseable potenciar la solubilidad del medicamento dentro de la forma de dosificación, para aumentar la velocidad de difusión o liberación desde la forma de dosificación, o para mejorar la absorción del medicamento en el colon. Como medicamento en la presente invención, se puede utilizar prácticamente cualquier agente terapéutico beneficioso que satisfaga los criterios de solubilidad. Además, el medicamento se puede usar en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, así como en sus formas anhidra e hidratada.

Clases preferidas de medicamentos incluyen, pero no están limitadas a ellas, antihipertensivos, ansiolíticos, anticoagulantes, anticonvulsivantes, agentes reductores de la glucosa en sangre, descongestivos, antihistamínicos, antitusivos, antineoplásicos, bloqueadores beta, antiinflamatorios, antipsicóticos, potenciadores de la cognición, agentes reductores del colesterol, agentes antiobesidad, agentes contra trastornos autoinmunes, agentes anti-impotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, hipnóticos, agentes anti-Parkinson, agentes contra la enfermedad de Alzheimer, antibióticos, antidepresivos y agentes antivirales.

Ejemplos específicos de las clases de medicamentos citadas anteriormente y otras clases de medicamentos y agentes terapéuticos que se pueden administrar por medio de la invención se exponen más adelante, a modo solamente de ejemplo. Para cada medicamento mencionado, se debe entender que se incluyen la forma neutra del medicamento, sales farmacéuticamente aceptables, así como profármacos. Ejemplos específicos de antihipertensivos incluyen prazosin, nifedipina, trimazosin y doxazosin; un ejemplo específico de ansiolítico es hidroxizina; un ejemplo específico de agente reductor de glucosa en sangre es glipizida; un ejemplo específico de agente anti-impotencia es citrato de sildenafilo; los ejemplos específicos de antineoplásicos incluyen clorambucil, lomustina y equinomicina; un ejemplo específico de un antineoplásico del tipo imidazol es tubulazol; ejemplos específicos de agentes antiinflamatorios incluyen betametasona, prednisolona, aspirina, flurbiprofeno y (+)-N-{4-[3-(4-fluorofenoxi)fenoxi]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea; un ejemplo específico de un barbitúrico es fenobarbital; ejemplos específicos de antivirales incluyen aciclovir y virazol; los ejemplos específicos de vitaminas/agentes nutricionales incluyen retinol y vitamina E; los ejemplos específicos de bloqueadores beta incluyen timolol y nadolol; un ejemplo específico de un emético es apomorfina; los ejemplos específicos de un diurético incluyen clortalidona y espironolactona; un ejemplo específico de un anticoagulante es dicumarol; los ejemplos específicos de cardiotónicos incluyen digoxin y digitoxin; los ejemplos específicos de andrógenos incluyen 17-metiltestosterona y testosterona; un ejemplo específico de un corticoide mineral es desoxicorticosterona; un ejemplo específico de un anestésico/hipnótico esteroide es alfaxalona; los ejemplos específicos de agentes anabólicos incluyen fluoximesterona y metanstenolona; ejemplos específicos de agentes antidepresivos incluyen sulpirida, [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(1-etilpropil)-amina, 3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2',4',6'-trimetil-fenoxi)-piridina, paroxetina, fluoxetina, venlafaxina y sertralina; ejemplos específicos de antibióticos incluyen ampicilina y penicilina G; ejemplos específicos de antiinfecciosos incluyen cloruro de benzalconio y clorhexidina; los ejemplos específicos de vasodilatadores coronarios incluyen nitroglicerina y mioflazina; un ejemplo específico de un hipnótico es etomidato; los ejemplos específicos de inhibidores de anhidrasa carbónica incluyen acetazolamida y clorzolamida; ejemplos específicos de antifúngicos incluyen econazol, terconazol y griseofulvina; un ejemplo específico de un antiprotozoario es metronidazol; ejemplos específicos de agentes antihelmínticos incluyen tiabendazol y oxfendazol; ejemplos específicos de antihistamínicos incluyen astemizol, levocabastina, cetirizina, y cinarizina; ejemplos específicos de antipsicóticos incluyen ziprasidona, fluspirileno y penfluridol; los ejemplos específicos de agentes gastrointestinales incluyen loperamida y cisaprida; los ejemplos específicos de antagonistas de serotonina incluyen cetanserina y mianserina; un ejemplo específico de un anestésico es lidocaína; un ejemplo específico de un agente hipoglucémico es acetohexamida; un ejemplo específico de un agente antiemético es dimenhidrinato; un ejemplo específico de un antibacteriano es cotrimoxazol; un ejemplo específico de un agente dopaminérgico es L-DOPA; los ejemplos específicos de agentes anti-Alzheimer son THA y donepezil; un ejemplo específico de un agente anti-úlcera/agonista de H2 es famotidina; los ejemplos específicos de sedantes/agentes hipnóticos incluyen clordiazepóxido y triazolam; un ejemplo específico de un vasodilatador es alprostadil; un ejemplo específico de un inhibidor plaquetario es prostaciclina; ejemplos específicos de inhibidores de la ECA/antihipertensivos incluyen ácido enalaprílico y lisinopril; los ejemplos específicos de antibióticos de tetraciclina incluyen oxitetraciclina y minociclina; ejemplos específicos de antibióticos macrólidos incluyen eritromicina, azitromicina, claritromicina y espiramicina; ejemplos específicos de inhibidores de la glucógeno-fosforilasa incluyen [R-(R*S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-[metoximetilamino]-3-oxo-1-(fenil-metil)-propil]-propil]-1H-indol-2-carboxamida y [(1S)-bencil-3((3R,4S)-dihidroxipirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxipropil]amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico.

Ejemplos adicionales de medicamentos que se pueden administrar por medio de la invención son los medicamentos hipoglucemiantes cloropropamida, el antifúngico fluconazol, el antihipercolesterolémico atorvastatina cálcica, el antipsicótico hidrocloruro de tiotixeno, los ansiolíticos hidrocloruro de hidroxizina e hidrocloruro de doxepina, el antihipertensivo besilato de amlodipina, los antiinflamatorios piroxicam y celicoxib, y los antibióticos carbenicilina indanilo sódico, hidrocloruro de bacampicilina, troleandomicina, e hiclato de doxiciclina.

Ejemplos adicionales de medicamentos que se pueden administrar por medio de la invención incluyen: un antidepresivo [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina

2

e hidrocloruro de [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina

3

un inhibidor de la glucógeno-fosforilasa, [(1S)-bencil-3-((3S,4R)-dihidroxipirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxipropil]amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico

\vskip1.000000\baselineskip

4

un inhibidor de la glucógeno-fosforilasa, [R-(R*,S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-(metoximetilamino)-3-oxo-1-(fenil-
metil)propil]-1H-indol-2-carboxamida

5

un antidepresivo, 3,6-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2',4',6'-trimetilfenoxi)piridina

6

y un antiinflamatorio, (+)-N-{4-[3-(4-fluorofenoxi)fenoxi]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea

7

Método para fabricar dispersiones

Las dispersiones de la presente invención se preparan mediante secado por aspersión. Por lo general, las dispersiones exhiben su biodisponibilidad y estabilidad máximas cuando el medicamento está disperso en el polímero de manera sustancialmente amorfa y se encuentra distribuido de forma sustancialmente homogénea en el polímero.

Se ha encontrado que tales dispersiones se forman, preferiblemente, por "procesamiento con disolvente", que consiste en la disolución del medicamento y uno o múltiples polímeros en un disolvente común. En este documento, "común" significa que el disolvente, que puede ser una mezcla de compuestos, disolverá simultáneamente el medicamento y el o los polímeros. Después de la disolución tanto del medicamento como del polímero, el disolvente se retira rápidamente por medio de secado por aspersión. Preferiblemente, la separación del disolvente da como resultado una dispersión sólida, que es una solución sólida del medicamento dispersado en el o los polímeros. Cuando la dispersión resultante constituye una solución sólida de medicamento en polímero, la dispersión puede ser termodinámicamente estable, lo que significa que la concentración de medicamento en el polímero se encuentra dentro o por debajo del valor de equilibrio, o se puede considerar que una solución sólida está sobresaturada cuando la concentración de medicamento en el o los polímeros de dispersión está por encima de su valor de equilibrio.

La expresión secado por aspersión se utiliza de manera convencional y, en términos generales, hace referencia a procedimientos que comprenden degradar las mezclas líquidas en pequeñas gotas (atomización) y retirar rápidamente el disolvente de la mezcla en un recipiente (aparato de secado por aspersión), en el que existe una intensa fuerza motriz para evaporar el disolvente de las gotas. La intensa fuerza motriz para la evaporación del disolvente generalmente se proporciona manteniendo la presión parcial del disolvente en el aparato de secado por aspersión muy por debajo de la presión de vapor del disolvente a la temperatura de secado de las gotas. Esto se consigue (1) manteniendo la presión en el aparato de secado por aspersión a un vacío parcial (por ejemplo, 0,01 a 0,51 bar (0,01 a 0,50 atm)); o (2) mezclando las gotas líquidas con un gas de secado caliente; o (3) ambos procedimientos a la vez.

Esencialmente, los disolventes adecuados para el secado por aspersión pueden ser cualquier compuesto orgánico en el que el medicamento y el polímero sean mutuamente solubles. Preferiblemente, el disolvente también es volátil con un punto de ebullición de 150ºC o menos. Además, el disolvente debe tener una toxicidad relativamente baja, y debe ser retirado de la dispersión hasta un nivel que sea aceptable de acuerdo con las directrices de Comité Internacional de Armonización (ICH). La separación del disolvente hasta este nivel puede requerir una etapa de procesamiento tal como un secado sobre bandeja, subsiguiente al procedimiento de secado por aspersión o de recubrimiento por aspersión. Los disolventes preferidos incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y butanol; cetonas tales como acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo; y otros diversos disolventes tales como acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno y 1,1,1-tricloroetano. También se pueden utilizar disolventes de volatilidad más baja, tales como dimetil acetamida o dimetilsulfóxido. Asimismo, se pueden usar mezclas de disolventes, tales como metanol al 50% y acetona al 50%, al igual que las mezclas con agua, siempre que el polímero y el medicamento sean suficientemente solubles para hacer practicable el procedimiento de secado por aspersión. En general, se prefieren los disolventes no acuosos, lo que indica que el disolvente comprende menos que aproximadamente 40% en peso de agua.

Por lo general, la temperatura y el caudal del gas de secado se seleccionan de forma que las gotas de la solución de polímero/medicamento estén suficientemente secas y, en el momento en que lleguen a la pared del aparato, sean esencialmente sólidas y formen de esta manera un polvo fino y no se adhieran a la pared del aparato. El tiempo real que se tarda en alcanzar este nivel de secado depende del tamaño de las gotas. Los tamaños de las gotas se encuentran, por lo general, dentro del intervalo de 1 \mum a 500 \mum de diámetro, siendo más típicos los valores de 5 a 100 \mum. La elevada relación de superficie a volumen de las gotas, y la intensa fuerza motriz para la evaporación del disolvente, conducen a tiempos de secado reales de pocos segundos o menos. Este secado rápido es, a menudo, crítico para que las partículas mantengan una dispersión uniforme y homogénea, en lugar de separarse en fases ricas en medicamento y ricas en polímero. Los tiempos de solidificación deben ser menores de 100 segundos, preferiblemente menores de unos pocos segundos y, de forma más preferida, menores que 1 segundo. En general, para lograr esta rápida solidificación de la solución de medicamento/polímero, se prefiere que el tamaño de las gotas formadas durante el procedimiento de secado por aspersión sea menor que 100 \mum de diámetro, preferiblemente menor que 50 \mum de diámetro y, más preferiblemente, menor que 25 \mum de diámetro. Las partículas sólidas resultantes, formadas de este modo, tienen, por lo tanto, menos de 100 \mum de diámetro y, preferiblemente, menos de 50 \mum de diámetro y, más preferiblemente, menos de 25 \mum de diámetro. Típicamente, las partículas tienen un diámetro de 1 a 20 \mum.

Después de la solidificación, el polvo sólido puede permanecer en la cámara de secado por aspersión durante 5 a 60 segundos, con una evaporación adicional del disolvente del polvo sólido. El contenido final de disolvente de la dispersión sólida, cuando sale del secador, debe ser bajo, ya que esto reduce la movilidad de las partículas del medicamento en la dispersión, mejorando de este modo su estabilidad. Por lo general, el contenido residual de disolvente en la dispersión debe ser menor que 10% en peso y, preferiblemente, menor que 2% en peso. En algunos casos, puede ser preferible rociar un disolvente o una solución de un polímero o de otro excipiente en la cámara de secado por aspersión para provocar la agregación de las partículas de dispersión en gránulos de mayor tamaño, con la condición de que la dispersión no resulte negativamente afectada.

Los procedimientos de secado por aspersión y el equipo de secado por aspersión se describen, de manera general, en el Manual de Ingeniería Química de Perry (Perry's Chemical Engineers' Handbook), sexta edición (R. H. Perry, D. W. Green, J. O. Maloney, editores) McGraw-Hill Book Co. 1984, páginas 20-54 a 20-57. Marshall analiza más detalladamente los procedimientos y el equipo de secado por aspersión en su obra "Atomization and Spray-Drying", 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series (1954).

Composiciones que contienen polímeros estabilizadores y potenciadores de la concentración

Otro aspecto de esta invención proporciona una composición que contiene una mezcla de polímeros. La composición comprende una dispersión sólida, tal como se ha descrito anteriormente. La composición comprende, igualmente, un "polímero potenciador de la concentración", capaz de aumentar la concentración máxima medida del medicamento en su entorno de uso (MDC). El polímero potenciador de la concentración, por ejemplo, puede inhibir o ralentizar la velocidad de precipitación o cristalización del medicamento a partir de una solución acuosa. El polímero potenciador de la concentración puede formar parte de la dispersión, o se puede agregar a la composición después de la formación de la dispersión sólida. La expresión "polímero potenciador de la concentración" se refiere, en general, a cualquier polímero que, cuando está presente en un ensayo de disolución, tal como se ha descrito anteriormente, da como resultado un incremento de la concentración máxima del "medicamento disuelto". Como se ha descrito más arriba, medicamento disuelto puede ser cualquier especie que contenga medicamentos, que se encuentra presente en el sobrenadante o en el filtrado del ensayo de disolución. El acetato-ftalato de celulosa tiene una T_{g} que es mayor que la del polímero potenciador de la concentración a una RH relativamente alta, por ejemplo, a una RH entre 30% y 75%. El resultado de esto es una composición en la que el medicamento tiene una estabilidad durante el almacenamiento mayor que una composición que contiene solamente el medicamento y el polímero potenciador de la concentración. En conjunto, la combinación de los dos polímeros da como resultado una biodisponibilidad aumentada y una mayor estabilidad de la dispersión, superiores a las alcanzadas con el uso de los polímeros por separado.

La cantidad óptima de acetato-ftalato de celulosa presente en la dispersión variará en función de factores tales como las propiedades físicas del medicamento (tales como su solubilidad y T_{g} amorfa), la dosis del medicamento, y del tipo de forma de dosificación que se vaya a administrar. En general, se agrega una cantidad suficiente de acetato-ftalato de celulosa, de manera que la dispersión resultante tenga una estabilidad suficiente para satisfacer el criterio de estabilidad mínima para el producto farmacéutico. Típicamente, se trata de una T_{g} de 30ºC o mayor y, preferiblemente, una T_{g} de 50ºC o mayor para la dispersión con un contenido típico de agua, es decir, para dispersiones que han sido sometidas a condiciones típicas de almacenamiento. Igualmente, dado que la biodisponibilidad es también un criterio importante, puede ser deseable limitar la cantidad de acetato-ftalato de celulosa y dejar así espacio en la formulación para el polímero potenciador de la concentración adicional, obteniéndose, de esta forma, una MDC y una AUC aceptablemente altas in vitro e in vivo. En algunos casos, para alcanzar un mejor compromiso entre estabilidad y biodisponibilidad, la dispersión se forma sólo con el medicamento y el acetato-ftalato de celulosa (para elevar al máximo la estabilidad) y, a continuación, se mezcla en seco o en húmedo el polímero potenciador de la concentración con la dispersión, o se agrega de alguna otra manera a la forma de dosificación, de modo que el polímero potenciador de la concentración no reduzca la T_{g} de la dispersión, comprometiendo de esta forma su estabilidad.

Los polímeros potenciadores de la concentración de la presente invención aumentan la concentración máxima del medicamento (MDC) en solución, con relación a una composición de control que comprende una cantidad equivalente del medicamento, cuando se le somete al ensayo de disolución descrito anteriormente. El medicamento puede estar disuelto en forma de moléculas monómeras solvatadas, o en cualquier otra estructura, conjunto, agregado, coloide o micela submicrométrica que contiene medicamento. Tal como se usa en este documento, un "entorno de uso" puede ser el entorno in vivo del tracto GI de un animal, en particular de un ser humano, o el entorno in vitro de una solución de ensayo tal como una solución MFD. Un polímero potenciador de la concentración puede ser ensayado in vivo o, de manera más conveniente, in vitro para determinar si se encuentra dentro del alcance de la invención. Los ensayos de disolución y los ensayos de biodisponibilidad in vivo se pueden llevar a cabo del modo analizado anteriormente. El polímero potenciador de la concentración debe alcanzar una MDC que sea superior a la concentración de equilibrio del medicamento no disperso en la composición de control. Preferiblemente, el polímero potenciador de la concentración proporciona una MDC en un entorno de uso que es al menos 1,5 veces mayor que la MDC alcanzada por un control que comprende una cantidad equivalente de medicamento no disperso. Por ejemplo, si la composición de control proporciona una concentración máxima de medicamento de 1 mg/ml, entonces la composición que incluye el polímero potenciador de la concentración proporciona, preferiblemente, una concentración máxima de medicamento de 1,5 mg/ml.

Al igual que el acetato-ftalato de celulosa, los polímeros potenciadores de la concentración adecuados deben ser inertes, en el sentido de que no reaccionen químicamente con el medicamento de manera adversa, y deben tener al menos una cierta solubilidad en soluciones acuosas a pHs fisiológicamente relevantes (por ejemplo, 1-8).

Polímeros potenciadores de la concentración adecuados son: acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulosa, acetato-ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, acetato de hidroxipropil-metilcelulosa, succinato de hidroxipropil-metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietil-metilcelulosa, acetato de hidroxietilcelulosa, hidroxietil-etilcelulosa, acetato-succinato de hidroxietil-metilcelulosa, acetato-ftalato de hidroxietil-metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, alcohol polivinílico, copolímeros de acetato de polivinilo y alcohol polivinílico, polietilenglicol, copolímeros de polietilenglicol-polipropilenglicol, polivinilpirrolidona, copolímeros de polietileno-alcohol polivinílico, polimetacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico, polimetacrilatos funcionalizados con amina, quitosan y quitina.

La composición puede adoptar varias formas. Por ejemplo, puede contener una única dispersión sólida de medicamento amorfo, que comprende una mezcla del medicamento y los dos polímeros. En esta forma, la dispersión se genera, por ejemplo, disolviendo el medicamento y tanto el polímero estabilizador como el polímero potenciador de la concentración en un disolvente común. Seguidamente, se retira el disolvente de la dispersión sólida, que contiene el medicamento y ambos polímeros.

De manera alternativa, la composición puede contener una dispersión sólida que comprende el medicamento y el acetato-ftalato de celulosa (pero no el polímero potenciador de la concentración). A continuación, la dispersión sólida se mezcla en seco o en húmedo con el polímero potenciador de la concentración, para formar la composición. Los procedimientos de mezcla incluyen procesamientos físicos, así como procedimientos de granulación y recubrimiento en húmedo. Además, la composición puede contener otros polímeros adicionales, seleccionados para tener una T_{g} elevada que contribuya a la estabilidad, o para incrementar la concentración del medicamento tras su disolución, o ambos.

De modo alternativo, el medicamento de baja solubilidad, cuando se dispersa con acetato-ftalato de celulosa en una dispersión sólida amorfa, puede combinarse también con el polímero potenciador de la concentración a través de la co-administración de los dos componentes a un entorno de uso. Por co-administración se entiende que la dispersión sólida amorfa, compuesta por el medicamento y el acetato-ftalato de celulosa, se administra dentro del mismo marco general de tiempo, pero por separado del polímero potenciador de la concentración. Por ejemplo, la dispersión se puede administrar en su propia forma de dosificación, que se toma aproximadamente al mismo tiempo que el polímero potenciador de la concentración, que se encuentra en una forma de dosificación separada. La diferencia de tiempo entre la administración de la dispersión que contiene el medicamento y del polímero potenciador de la concentración es tal que entran en contacto físico en el entorno de uso. Cuando no se co-administran simultáneamente, por lo general es preferible administrar el polímero potenciador de la concentración antes de la administración del medicamento en la dispersión.

\vskip1.000000\baselineskip

Excipientes y formas de dosificación

Aunque los ingredientes clave presentes en la composición según la presente invención son, simplemente, el medicamento que se debe administrar y el o los polímeros, la inclusión de otros excipientes en la composición, tanto si están incluidos en la dispersión sólida, como si se mezclan subsiguientemente con la dispersión, pueden ser útiles o, incluso, preferidos. Una clase muy útil de excipientes es la de los tensioactivos. Los tensioactivos adecuados incluyen ácidos grasos y alquil-sulfonatos; tensioactivos disponibles en el comercio tales como cloruro de bencetonio (HYAMINE® 1622, disponible de Lonza, Inc., Fairlawn, N.J.); docusato sódico (disponible en Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, MO); ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitan (TWEEN®, disponible en ICI Americas Inc., Wilmington, DE); LIPOSORB® P-20 (disponible en Lipochem Inc., Patterson NJ); CAPMUL® POE-0 (disponible en Abitec Corp., Janesville, WI), y tensioactivos naturales tales como la sal sódica del ácido taurocólico, 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina, lecitina, y otros fosfolípidos y mono- y diglicéridos. Estos materiales se pueden utilizar, de manera ventajosa, para aumentar la velocidad de disolución, facilitando, por ejemplo, la humectación o incrementando de alguna otra forma la MDC alcanzada. Estos tensioactivos pueden representar hasta 10% en peso de la dispersión secada por aspersión, con la condición de que no afecten adversamente a la T_{g} de la dispersión hasta el punto que su estabilidad física resulte inaceptable.

La adición de modificadores de pH tales como ácidos, bases o tampones también puede ser beneficiosa, al retrasar la disolución de la dispersión (por ejemplo, ácidos tales como ácido cítrico o ácido succínico cuando el polímero de la dispersión es aniónico) o, de forma alternativa, potenciando la velocidad de disolución (por ejemplo, bases tales como acetato sódico o aminas). La adición de materiales de matriz convencionales, tensioactivos, cargas, desintegrantes o aglutinantes se puede llevar a cabo como parte de la propia dispersión, o se puede efectuar por granulación a través de medios húmedos, mecánicos u otros. Cuando se incluyen estos aditivos como parte de la propia dispersión, pueden estar mezclados con el medicamento y el o los polímeros en el disolvente de secado por aspersión, o pueden estar o no disueltos junto con el medicamento y el o los polímeros antes de formar la dispersión mediante secado por aspersión. Estos materiales pueden representar hasta 50% en peso de la dispersión de medicamento/polímero/aditivo, con la condición de que no afecten adversamente a la T_{g} de la dispersión, hasta el punto de que su estabilidad física sea inaceptable.

Las soluciones secadas por aspersión y las dispersiones resultantes pueden contener también diversos aditivos que contribuyen a la estabilidad, disolución, formación de comprimidos, o intervienen en el procesamiento de la dispersión. Ejemplos de tales aditivos incluyen: tensioactivos, sustancias que controlan el pH (por ejemplo, ácidos, bases, tampones), cargas, desintegrantes o aglutinantes. Estos aditivos pueden ser agregados directamente a la solución que se seca por aspersión, de manera que el aditivo se disuelve o se suspende en la solución en forma de suspensión o lodo líquido. De modo alternativo, estos aditivos pueden ser agregados después del procedimiento de aspersión, para contribuir a desarrollar la forma de dosificación final.

En las composiciones según esta invención, se pueden utilizar otros excipientes convencionales para la formulación, incluidos los que son bien conocidos en la técnica (por ejemplo, tal como se describen en la obra Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania). En general, excipientes tales como cargas, agentes desintegrantes, pigmentos, aglutinantes, lubricantes, saborizantes, etc. se pueden utilizar con los fines habituales y en las cantidades típicas, sin afectar adversamente a las propiedades de las composiciones. Estos excipientes se pueden usar después de haber formado la dispersión de medicamento/polímero, al objeto de formular la dispersión en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos para suspensión, cremas, parches transcutáneos y similares.

Preferiblemente, las composiciones de esta invención se pueden utilizar en una extensa variedad de formas para la administración de medicamentos por vía oral. Ejemplos de formas de dosificación son polvos o gránulos que se pueden administrar por vía oral, ya sea en seco o reconstituidos por la adición de agua para formar una pasta, suspensión espesa, suspensión o solución; comprimidos, cápsulas, formulaciones multiparticuladas o píldoras. Pueden mezclarse diversos aditivos, triturarse, o granularse con las composiciones de esta invención para formar un material adecuado para las formas de dosificación anteriores. Los aditivos potencialmente beneficiosos pertenecen, por lo general, a las clases siguientes: otros materiales de matriz o diluyentes, tensioactivos, agentes de complejación de medicamentos o solubilizadores, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, y modificadores de pH (por ejemplo, ácidos, bases o tampones).

Ejemplos de otros materiales de matriz, cargas o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa microcristalina, difosfato cálcico, almidón, polioxámeros tales como óxido de polietileno, e hidroxipropil-metilcelulosa.

Los ejemplos de agentes activos de superficie incluyen laurilsulfato sódico y polisorbato 80.

Los ejemplos de agentes de complejación de medicamentos o solubilizadores incluyen los polietilenglicoles, cafeína, xantana, ácido gentísico, y ciclodextrinas.

Ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato de almidón sódico, alginato sódico, carboximetilcelulosa, metilcelulosa y croscarmelosa sódica.

Ejemplos de aglutinantes incluyen metilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón y gomas tales como goma guar, y tragacanto.

Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio y estearato de calcio.

Ejemplos de modificadores de pH incluyen ácidos tales como ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido succínico, ácido fosfórico, y similares; bases tales como acetato sódico, acetato de potasio, óxido de calcio, óxido de magnesio, fosfato trisódico, hidróxido sódico, hidróxido cálcico, hidróxido de aluminio, y similares; y tampones que, por lo general, comprenden mezclas de ácidos y las sales de dichos ácidos. Al menos, una función de la inclusión de estos modificadores de pH es la de controlar la velocidad de disolución del medicamento, polímero, o de ambos, controlando de esta forma la concentración local del medicamento durante la disolución. En algunos casos, se ha determinado que los valores de la MDC para algunos medicamentos son más elevados cuando la dispersión sólida se disuelve de forma relativamente lenta, por ejemplo, durante un período de 60 a 180 minutos, en lugar de menos de 60 minutos.

En algunos casos, la forma de dosificación puede exhibir un rendimiento superior si está recubierta con un polímero entérico para evitar o retrasar la disolución hasta que la forma de dosificación abandona el estómago. Ejemplos de materiales de recubrimiento entérico incluyen HPMCAS, HPMCP, acetato-ftalato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, polimetacrilatos funcionalizados con ácidos carboxílicos, y poliacrilato funcionalizado con ácidos carboxílico.

Los presentes inventores han encontrado que para la administración oral de las composiciones según la invención resulta de utilidad una forma de dosificación consistente en un polvo oral para reconstituir (OPC, en sus siglas en inglés). La composición que contiene el medicamento se prepara combinando el medicamento y los polímeros de la forma descrita anteriormente. Se prepara una primera solución en agua que contiene 0,5% en peso de monooleato de polioxietileno 20 sorbitan TWEEN 80® (ICI Surfactants, Everberg, Bélgica) y 9% en peso de polietilenglicol, con un peso molecular de 3350 daltons, y se prepara también una segunda solución en agua que contiene 0,75% en peso de hidroxipropilcelulosa, METHOCEL® (Dow Chemical Company). El OPC se prepara depositando la composición que contiene el medicamento en un matraz y agregando 10 ml de la primera solución. El matraz se agita durante 2 minutos. A continuación, se agregan al matraz 20 ml de la segunda solución, y la solución se agita durante 2 minutos adicionales. Seguidamente, se puede administrar este OPC por vía oral a un mamífero.

Además de los aditivos o excipientes citados anteriormente, el uso de cualquier material y procedimiento convencionales conocidos por el experto para la formulación y preparación de formas de dosificación oral, con la utilización de las composiciones según la presente invención, es potencialmente útil.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1

Se preparó una solución de medicamento y polímero disolviendo 67 mg del medicamento hidrocloruro de [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetil-fenoxi)-piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina ("Medicamento 1", Pfizer, Inc.) y 133 mg de CAP (Eastman, lote nº 60616, 35% de ftaloílo, 24% de acetilo, en donde la viscosidad de una solución al 15% en peso en acetona es de 50-90 cp) en 15 g de acetona grado HPLC (Aldrich). Seguidamente, la solución de medicamento/polímero se depositó en una jeringuilla de 20 ml que, a continuación, se insertó en una bomba de jeringa. (Dispositivo Harvard, modelo 22).

El disolvente se retiró rápidamente de la solución anterior, nebulizándola en el aparato de secado por aspersión que se representa esquemáticamente en la Fig. 2, consistente en un atomizador situado en la parte superior del tapón de un tubo de acero inoxidable dispuesto verticalmente, que se designa en general con la cifra 10. El atomizador es una boquilla para dos fluidos (Spraying Systems Co. 1650) en el que el gas atomizador es nitrógeno, suministrado a la boquilla a través del conducto 12 a 100ºC, con un caudal de 15 g/min, y la solución, a temperatura ambiente, se suministra a través del conducto 14 a la boquilla con un caudal de 1,0 g/min, usando la bomba de jeringa. Se fija un filtro de papel 16 con una pantalla de soporte (que no se muestra) al extremo inferior del tubo para recoger el material sólido secado por aspersión, y permitir la salida de nitrógeno y del disolvente evaporado. El material resultante fue un polvo seco, blanco y sustancialmente amorfo.

\newpage

Ejemplos 2-13 y Ejemplos comparativos C1-C8

Los Ejemplos 2 hasta 13 y los Ejemplos Comparativos C1 hasta C8 se prepararon como en el Ejemplo 1, con la excepción de que los Ejemplos 6 y 7 y los Ejemplos Comparativos C4 y C5 se prepararon con el medicamento [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina ("Medicamento 2", Pfizer, Inc.), los Ejemplos 8 hasta 11 y los Ejemplos Comparativos C6 y C7 se prepararon con el medicamento 2-(4-fluorofenoxi)-N-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]nicotinamida ("Medicamento 3", Pfizer, Inc.), y los Ejemplos 12 y 13 y el Ejemplo Comparativo C8 se prepararon usando [(1)-bencil-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida del ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico ("Medicamento 4"). En la Tabla 1 se registran otras variables.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1

8

9

10

Ejemplos comparativos C9 y C10

Los Ejemplos Comparativos C9 y C10 fueron, sencillamente, 556 mg y 500 mg, respectivamente, de Medicamento 1 y Medicamento 2 en su estado cristalino en equilibrio, con un tamaño de cristales de aproximadamente 1 a 20 \mum y 1 a 10 \mum, respectivamente.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 14

El rendimiento de disolución del material del Ejemplo 1, antes de la exposición a la temperatura y humedad aumentadas, se midió de la forma siguiente. En una caja con temperatura controlada a 37ºC, se insertaron 3,0 mg del material del Ejemplo 1 en un tubo de microcentrifugación de polipropileno (Sorenson Bioscience Inc.). La MDC teórica en solución (es decir, si se disuelve todo el medicamento) fue de 490 \mug/ml [(3,0 mg x 1000 \mug/mg) x (0,33 g de medicamento/g de dispersión) x 0,90 de factor salino x 0,98 de ensayo medicamentoso/1,8 ml = 490 \mug/ml]. (Este valor varía ligeramente entre muestras debido a pequeñas diferencias de la potencia real del ensayo medicamentoso de las muestras). Se agregó al tubo una solución de MFD de 1,8 ml de una solución salina tamponada con fosfato (NaCl 8,2 mM, Na_{2}HPO_{4} 1,1 mM, KH_{2}PO_{4} 4.7 mM, pH 6,5, 290 mOsm/kg) que contiene la sal sódica de ácido taurocólico 14,7 mM y 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina 2,8 mM. Se cerró el tubo y se puso en marcha el temporizador. A continuación, se mezcló el contenido del tubo a máxima velocidad en un mezclador vórtex (Fisher Vortex Genie 2) durante 60 segundos. El tubo se transfirió a una centrifugadora (Marathon, Modelo Micro A), y se centrifugó entonces a 13.000G durante 60 segundos. Del tubo de centrifugación se extrajo con una pipeta una muestra de 50 \mul, cuatro minutos después de haber activado el temporizador. Los sólidos presentes en el tubo de centrifugación se resuspendieron mezclando la muestra de manera continua en el mezclador vórtex durante 30 segundos. Se devolvió el tubo de centrifugación a la centrifugadora y se le dejó reposar sin cambios hasta la toma de la muestra siguiente. Cada muestra se centrifugó, muestreó y resuspendió del modo descrito, a continuación se diluyó con 250 \mul de metanol grado HPLC (Burdick & Jackson), y la concentración del medicamento se determinó por HPLC. Se tomaron muestras después de 4, 10, 20, 40, y 90 minutos, que se analizaron, y se calcularon las concentraciones de medicamento en cada punto de tiempo. La concentración media de medicamento después de 4 minutos fue de 393 \mug/ml, después de 10 minutos fue de 409 \mug/ml, después de 20 minutos fue de 365 \mug/ml, después de 40 minutos fue de 334 \mug/ml, y después de 90 minutos fue de 307 \mug/ml. Por lo tanto, la MDC para esta muestra, antes del almacenamiento a temperatura y humedad aumentadas fue de 409 \mug/ml, que comprende la máxima concentración media de medicamento observada durante el ensayo de disolución in vitro.

Adicionalmente, se calculó el valor de la AUC_{90} para el Ejemplo 1. El valor de AUC_{90} es la AUC calculada desde 0 hasta 90 minutos. La AUC entre dos puntos de tiempo individuales dentro de la curva se determinó de la forma siguiente. En primer lugar, se trazó una línea recta entre los dos conjuntos de puntos de datos t1, c1 y t2, c2, en donde t1 y t2 son los puntos de tiempo y c1 y c2 son las concentraciones de medicamento, en donde t2 > t1. Se define, de esta forma, el área geométrica de un trapezoide. El área de este trapezoide es AUC = cl(t2-tl) + 1/2((t2-t1) x (c2-cl)). La AUC_{90} se determina calculando la suma de estas áreas definidas por las concentraciones de medicamento observadas en t_{1} y t_{2} igual a: 0 y 4 minutos, 4 y 10 minutos, 10 y 20 minutos, 20 y 40 minutos, y 40 y 90 minutos.

Para la comparación, se midió el rendimiento de disolución de la forma cristalina del medicamento en el Ejemplo Comparativo C9, sometiendo una cantidad similar del medicamento cristalino al mismo ensayo.

De manera similar, se analizaron también por medio del ensayo de disolución las otras dispersiones de Medicamento 1, formuladas como en los Ejemplos 2 a 5. Los resultados de estos ensayos se resumen en la Tabla 2. Estos datos demuestran que la MDC y los valores de AUC_{90} para las diversas dispersiones de Medicamento 1 fueron entre 2,5 y 4 veces más altos que para el medicamento cristalino solo.

De manera similar, se analizaron por el ensayo de disolución las dispersiones de Medicamento 2, formuladas como en los Ejemplos 6 y 7, y la forma cristalina del Medicamento 2 en el Ejemplo Comparativo C10. Los resultados de estos ensayos se resumen en la Tabla 3. Estos datos demuestran que la MDC y los valores de AUC_{90} para las dispersiones del Medicamento 2 fueron entre 18 y 23 veces más altos que para el medicamento cristalino solo.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2

11

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 3

12

Ejemplo 15

Este ejemplo pone de manifiesto la estabilidad mejorada de las dispersiones que contienen un polímero con una T_{g} elevada. Las muestras preparadas en los Ejemplos 1 y 2 y en el Ejemplo Comparativo C1 se almacenaron bajo condiciones de temperatura y humedad elevadas para incrementar la velocidad de los cambios físicos que se producen en los materiales, con el fin de simular un intervalo de almacenamiento más prolongado en un entorno típico de almacenamiento. Antes y después de dichos almacenamientos, se llevaron a cabo análisis del rendimiento de disolución usando un ensayo de disolución in vitro y una evaluación de la cristalinidad, usando SEM, con el fin de evaluar la estabilidad de la dispersión.

El rendimiento de disolución del material del Ejemplo 1, antes de la exposición a temperatura y humedad incrementadas, se midió de la forma descrita en el Ejemplo 14. La concentración media de medicamento después de 4 minutos fue de 393 \mug/ml, después de 10 minutos de 409 \mug/ml, después de 20 minutos de 365 \mug/ml, después de 40 minutos de 334 \mug/ml, y después de 90 minutos de 307 \mug/ml. Por lo tanto, la MDC para esta muestra antes del almacenamiento bajo temperatura y humedad aumentadas fue de 409 \mug/ml, la máxima concentración media de medicamento observada durante el ensayo de disolución in vitro.

A continuación, los materiales fueron envejecidos en un ambiente controlado. Aproximadamente 10 mg de los materiales preparados en los Ejemplos 1 y 2 y en el Ejemplo Comparativo C1 fueron transferidos a un vial de vidrio de 2 ml, y se depositaron en una cámara de vacío durante 16 horas, para eliminar el disolvente residual de las muestras. Seguidamente, los viales se transfirieron descubiertos a un horno de temperatura/humedad controladas (Environmental Specialties Inc., Modelo ES2000) a 40ºC y 44% de humedad relativa, y se les dejó reposar sin cambios durante 1 mes. Se retiraron entonces las muestras del horno y se transfirieron a un secador al vacío durante 16 horas, para eliminar el agua adsorbida de las muestras. Seguidamente, se retiraron las muestras del secador de vacío y se taponaron herméticamente.

Entonces, se analizó con el ensayo de disolución el material del Ejemplo 1, después de un mes de almacenamiento. La concentración media de medicamento medida después de 4 minutos fue de 390 \mug/ml, después de 10 minutos de 378 \mug/ml, después de 20 minutos de 335 \mug/ml, después de 40 minutos de 315 \mug/ml, y después de 90 minutos de 287 \mug/ml. Por lo tanto, la MDC para esta muestra después del almacenamiento a temperatura y humedad aumentadas fue de 390 \mug/ml. Para determinar el rendimiento de disolución del material, se dividió la MDC del material después del envejecimiento por la MDC del material antes del envejecimiento (390 \mug/ml / 409 \mug/ml = 0,95), demostrando de esta forma que la MDC del material envejecido equivalió a 95% del material nuevo.

Se utilizó un procedimiento análogo para evaluar el rendimiento de disolución de los materiales de los Ejemplos 2 y C1, antes y después de la exposición a los aumentos de temperatura y humedad. Los resultados de los ensayos se resumen en la Tabla 4. Obsérvese que la MDC (envejecido/nuevo) del material del Ejemplo Comparativo C1 fue sólo de 0,86, comparado con 0,95 para el Ejemplo 1, y de 1 para el Ejemplo 2, en donde la medición del Ejemplo 2 demuestra que la MDC realmente mejoró con el envejecimiento.

De manera similar, se determinaron los valores de AUC_{90} para los Ejemplos 1 y 2 y para el Ejemplo Comparativo C1. Para determinar el rendimiento de disolución del material, se dividieron los valores de AUC_{90} del material después del envejecimiento por la AUC_{90} del material antes del envejecimiento. Este cálculo demuestra que la AUC_{90} (relación de envejecido/nuevo) para el Ejemplo 1 fue de 0,93, para el Ejemplo 2 de 1,1, y para el Ejemplo Comparativo C1 fue de 0,46.

Estos datos demuestran que las dispersiones de los Ejemplos 1 y 2 (las dispersiones preparadas con los polímeros CAP y CAT de T_{g} elevada, respectivamente), fueron más estables tras su exposición a la temperatura y humedad incrementadas que la dispersión del Ejemplo Comparativo C1, preparada con el polímero PVP de T_{g} baja (a RH elevada).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 4

13

A continuación, en los materiales de los Ejemplos 1, 2 y C1 se evaluó la presencia de cristales y cambios de la forma y la morfología de la partícula, antes y después de la exposición a la temperatura y humedad aumentadas, usando el análisis SEM como se describe más adelante. Se montaron aproximadamente 0,5 mg de muestra en un portaobjetos de aluminio con cinta de carbono de 2 lados. La mezcla se sometió a una pulverización iónica ("sputter-coat") (Sistema de Pulverización Iónica Hummer, Modelo 6.2, Anatech Ltd.) con una etapa de Au/Pd durante 10 minutos a 15 mV, y se analizó mediante SEM. Antes del envejecimiento, las muestras exhiben, por lo general, un aspecto de esfera o esfera colapsada, con bordes y superficies suaves y redondeados. Las variaciones del aspecto de las partículas que indican inestabilidad física incluyen: fusión de partículas individuales, cambios de textura de la superficie, cambios de la forma general de la partícula, y aparición de bordes rectos en la partícula (que indican una posible cristalinidad). En la Tabla 5 se resumen las microfotografías al microscopio de barrido electrónico del material de los Ejemplos 1 y 2 y del Ejemplo Comparativo C1, antes y después de su exposición a la temperatura y humedad incrementadas. No se observaron variaciones significativas para los materiales de los Ejemplos 1 y 2 después de su envejecimiento. Sin embargo, el análisis SEM de la muestra del Ejemplo Comparativo C1 evidenció cambios significativos después del envejecimiento, incluida la aparición de partículas fusionadas, un incremento marcado de la rugosidad de las partículas, y presencia de material con bordes rectos, que puede ser indicativa de una cristalización del medicamento. Esto indica que las dispersiones de los Ejemplos 1 y 2 fueron más estables que la dispersión del Ejemplo Comparativo C1.

TABLA 5

14

Adicionalmente, se analizaron muestras del Ejemplo 1 y del Ejemplo Comparativo C1 usando difracción de rayos X del polvo. Se examinó una muestra de material del Ejemplo 1 usando difracción de rayos X del polvo antes del envejecimiento. No se observaron picos que indicaran cristalinidad del medicamento. Del mismo modo, se analizó una muestra del Ejemplo 1 después de envejecerla a 40ºC/44% de RH durante un mes, usando también la difracción de rayos X del polvo. Una vez más, tampoco se observaron picos que indicaran cristalinidad del medicamento. La comparación de los datos de difracción de rayos X antes y después del envejecimiento no mostró diferencias significativas. De igual manera, se examinó el material del Ejemplo Comparativo C1 antes del envejecimiento, usando la difracción de rayos X del polvo, y tampoco se observaron picos que indicaran cristalinidad del medicamento. Por difracción de rayos X del polvo, se examinó una muestra del Ejemplo Comparativo C1 después del envejecimiento a 40ºC/44% de RH durante un mes, y se observaron varios picos intensos (en ángulos de barrido de 9,5, 16 y 20,5 grados), indicativos de que se había producido cristalización del medicamento. De esta forma, la comparación de los datos de difracción de rayos X del polvo antes y después del envejecimiento del Ejemplo Comparativo C1 demostró que, en el Ejemplo Comparativo C1, se había producido la cristalización del medicamento presente. Los datos de difracción de rayos X del polvo demuestran, nuevamente, que las dispersiones de los Ejemplos 1 y 2 fueron más estables, en comparación con la dispersión del Ejemplo Comparativo C1.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 16

Este ejemplo demuestra la estabilidad mejorada de las dispersiones que tienen un polímero con T_{g} alta con bajas cargas de medicamento. Se almacenaron muestras del Ejemplo 3 y del Ejemplo Comparativo C2 a 40ºC/44% de RH durante un mes, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para las muestras en el Ejemplo 15. Los ensayos de disolución in vitro de las muestras se llevaron a cabo de la forma descrita en el Ejemplo 14. Estos resultados se resumen en la tabla 6. Obsérvese que la MDC (envejecido/nuevo) del material del Ejemplo Comparativo C2 es de sólo 0,92, comparada con 0,98 para el Ejemplo 3. Además, la AUC_{90} (envejecido/nuevo) de C2 es de sólo 0,80, en comparación con 0,98 para el Ejemplo 3. Estos datos demuestran que la dispersión del Ejemplo 3 (la dispersión efectuada con un polímero de T_{g} alta) es más estable, tras su exposición a temperatura y humedad incrementadas, que la dispersión del Ejemplo Comparativo C2.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 6

15

En los materiales del Ejemplo 3 y del Ejemplo Comparativo C2 se evaluó la presencia de cristales y cambios de forma y de morfología de las partículas, antes y después de la exposición a temperatura y humedad incrementadas, usando el análisis al microscopio de barrido electrónico, según se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 15. No se observaron variaciones significativas para el material del Ejemplo 3 después del envejecimiento. Sin embargo, el análisis SEM de las muestras del Ejemplo Comparativo C2 mostró cambios físicos sustanciales después del envejecimiento, incluida la aparición de partículas fusionadas y la presencia de material con bordes rectos en las partículas, que pueden ser indicativos de la cristalización del medicamento. Estos resultados se resumen en la tabla 7. Esto demuestra que la dispersión del Ejemplo 3, preparada a partir del polímero CAP con una T_{g} elevada, es más estable que la dispersión del Ejemplo Comparativo C2, preparada con el polímero PVP.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 7

16

Ejemplo 17

Este ejemplo pone de manifiesto la estabilidad de una dispersión que contiene tanto un polímero potenciador de la concentración como un polímero de T_{g} elevada. Se almacenaron muestras de los Ejemplos 1 y 4, y del Ejemplo Comparativo C1, a 40ºC/44% de RH durante 1 mes, utilizando el mismo procedimiento que se ha descrito para las muestras en el Ejemplo 15. La dispersión del Ejemplo 4 contiene tanto PVP como CAP, en tanto que el Ejemplo 1 contiene sólo CAP, y el Ejemplo Comparativo C1, contiene únicamente PVP. Los ensayos de disolución in vitro de las muestras se llevaron a cabo de la forma descrita en el Ejemplo 14. Estos resultados se resumen en la tabla 8. Obsérvese que la MDC (envejecido/nuevo) del material del Ejemplo Comparativo C1 es de sólo 0,86, en comparación con 0,95 para el Ejemplo 1, y 1,02 para el Ejemplo 4. De manera similar, la AUC_{90} (envejecido/nuevo) del material del Ejemplo Comparativo C1 es de 0,46, en comparación con 0,93 y 0,80 para los Ejemplos 1 y 4, respectivamente. Estos datos demuestran que la dispersión del Ejemplo 4 (la dispersión preparada con una mezcla de polímero potenciador de la concentración PVP y del polímero estabilizador CAP) es más estable, tras su exposición a temperatura y humedad incrementadas, que la dispersión del Ejemplo Comparativo C1 (la dispersión preparada con el polímero PVP solamente). Además, la MDC de la dispersión envejecida del Ejemplo 4 fue mayor que la MDC de la dispersión envejecida del Ejemplo 1, lo que indica un mejor rendimiento de disolución para la dispersión preparada tanto con el polímero potenciador de la concentración como con un polímero estabilizador.

TABLA 8

17

En los materiales de los Ejemplos 1 y 4 y del Ejemplo Comparativo C1 se evaluó la presencia de cristales y cambios de la forma y morfología de las partículas, antes y después de la exposición a temperatura y humedad incrementadas, usando análisis al microscopio de barrido electrónico. El procedimiento fue como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 15, con la excepción de que el análisis SEM se llevó a cabo después de 3 días de exposición a temperatura y humedad incrementadas. No se observaron variaciones significativas del material de los Ejemplos 1 y 4 después de tres días de envejecimiento. Sin embargo, el análisis SEM de la muestra del Ejemplo Comparativo C1 demuestra cambios físicos sustanciales después de tres días de envejecimiento, incluida la presencia de partículas fusionadas, superficies rugosas en la partícula y aparición de material con bordes rectos, que pueden indicar la cristalización del medicamento. Estos resultados se resumen en la tabla 9. Estos resultados demuestran una estabilidad mayor de la dispersión de los Ejemplos 1 y 4, en comparación con la dispersión del Ejemplo Comparativo C1.

TABLA 9

18

Ejemplo 18

Este ejemplo pone de manifiesto la estabilidad de otra dispersión (Ejemplo 5), que tiene tanto un polímero de T_{g} elevada (CAP) como un polímero potenciador de la concentración (HPMCAS). Se almacenaron muestras de los Ejemplos 1 y 5, y del Ejemplo Comparativo C3, a 40ºC/44% de RH utilizando el mismo procedimiento que se ha descrito para las muestras del Ejemplo 15, con la excepción de que las muestras estuvieron expuestas a temperatura y humedad incrementadas durante 75 días. Los ensayos de disolución in vitro de las muestras se llevaron a cabo como se ha descrito en el Ejemplo 14. Estos resultados se resumen en la Tabla 10. Obsérvese que la MDC (envejecido/nuevo) del material del Ejemplo Comparativo C3 es de sólo 0,46, en comparación con 0,87 para el Ejemplo 1 y de 0,88 para el Ejemplo 5. De manera similar, la AUC_{90} (envejecido/nuevo) del material del Ejemplo Comparativo C3 es de sólo 0,31, en comparación con 0,80 para el Ejemplo 1 y de 0,56 para el Ejemplo 5. Estos datos demuestran que la dispersión el Ejemplo 5 (la dispersión preparada con una mezcla de polímeros HPMCAS-LF y CAP) es más estable, tras su exposición a temperatura y humedad incrementadas, que la dispersión del Ejemplo Comparativo C3 (el material preparado solamente con el polímero HPMCAS-LF). Se demuestra, de este modo, que la adición de un polímero estabilizador tal como CAP a un polímero potenciador de la concentración tal como HPMCAS da como resultado una mejor estabilidad.

TABLA 10

19

En los materiales de los Ejemplos 1 y 5, y del Ejemplo Comparativo C3, se evaluó la presencia de cristales y de variaciones de la forma y morfología de las partículas, antes y después de su exposición a temperatura y humedad incrementadas, usando el análisis al microscopio de barrido electrónico. El procedimiento fue como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 15, con la excepción de que el análisis SEM se llevó a cabo después de 36 días de exposición a temperatura y humedad incrementadas. No se observaron variaciones significativas del material de los Ejemplos 1 y 5 después de 36 días de envejecimiento. No obstante, el análisis SEM de la muestra del Ejemplo Comparativo C3 revela variaciones físicas sustanciales después de 36 días de envejecimiento, incluida la aparición de partículas fusionadas, superficies rugosas de las partículas y presencia de material con bordes rectos en las partículas, que pueden indicar cristalización del medicamento. Estos resultados se resumen en la tabla 11. Estos resultados demuestran que las dispersiones de los Ejemplos 1 y 5 son más estables que la dispersión del Ejemplo Comparativo C3.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 11

\vskip1.000000\baselineskip

20

Ejemplo 19

Este ejemplo pone de manifiesto la estabilidad de las dispersiones preparadas con un polímero de T_{g} elevada y el Medicamento 2. Se almacenaron muestras del Ejemplo 6 y de los Ejemplos Comparativos C4 y C5 a 40ºC/44% de RH, utilizando el mismo procedimiento que se ha descrito para las muestras en el Ejemplo 15, con la excepción de que las muestras estuvieron expuestas a temperatura y humedad incrementadas durante 2 semanas. Los ensayos de disolución in vitro de las muestras se llevaron a cabo de la forma descrita en el Ejemplo 14. Estos resultados se resumen en la tabla 12. Obsérvese que la MDC (envejecido/nuevo) del material de los Ejemplos Comparativos C4 y C5 son de 0,45 y 0,52, respectivamente, en comparación con 1,1 para el Ejemplo 6. Las AUC_{90} (envejecido/nuevo) del material de los Ejemplos Comparativos C4 y C5 son de 0,40 y 0,37, respectivamente, comparadas con 0,90 para el Ejemplo 6. Estos datos demuestran que la dispersión del Ejemplo 6 (la dispersión preparada con el polímero CAP) es más estable, tras su exposición a temperatura y humedad incrementadas, que las dispersiones de los Ejemplos Comparativos C4 y C5 (las dispersiones preparadas con polímero PVP o HPMCAS-LF).

TABLA 12

22

\vskip1.000000\baselineskip

En los materiales del Ejemplo 6 y de los Ejemplos Comparativos C4 y C5 se evaluó la presencia de cristales y de variaciones de la forma y morfología de las partículas, antes y después de la exposición a temperatura y humedad incrementadas, usando el análisis al microscopio de barrido electrónico. El procedimiento fue como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 15, con la excepción de que el análisis SEM se llevó a cabo después de 2 semanas de exposición a temperatura y humedad incrementadas. No se observaron variaciones significativas para el material del Ejemplo 6 después de 2 semanas de envejecimiento. Sin embargo, el análisis SEM de las muestras de los Ejemplos Comparativos C4 y C5 revela cambios físicos sustanciales después de 2 semanas de envejecimiento, que incluyen partículas fusionadas y la presencia de material con bordes rectos en las partículas, que pueden indicar cristalización del medicamento. Estos resultados se resumen en la tabla 13. Los resultados demuestran que la dispersión del Ejemplo 6 es más estable que las dispersiones de los Ejemplos Comparativos C4 y C5.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 13

23

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 20

Este ejemplo demuestra la estabilidad de una dispersión (Ejemplo 7) que tiene un polímero con T_{g} alta (CAP) y un polímero potenciador de la concentración (HPMCAS). Las muestras de los Ejemplos 6 y 7, y del Ejemplo Comparativo C5, se almacenaron a 40ºC/44% de RH, utilizando el mismo procedimiento que el que se ha descrito para las muestras en el Ejemplo 15, con la excepción de que las muestras estuvieron expuestas a temperatura y humedad elevadas durante 2 semanas. Los ensayos de disolución in vitro de las muestras se llevaron a cabo según se ha descrito en el Ejemplo 8. Estos resultados se resumen en la tabla 14. Obsérvese que la MDC (envejecido/nuevo) del material del Ejemplo Comparativo C5 es de 0,52, comparada con 1,1 para el Ejemplo 6 y 0,95 para el Ejemplo 7. La AUC_{90} (envejecido/nuevo) del material del Ejemplo Comparativo C5 es de 0,37, comparada con 0,90 para el Ejemplo 6 y de 0,65 para el Ejemplo 7. Estos datos demuestran que la dispersión del Ejemplo 7 (la dispersión preparada con una mezcla en relación 1:1 del polímero potenciador de la concentración HPMCAS-LF, y el polímero estabilizador CAP) es más estable, tras la exposición a temperatura y humedad incrementadas, que la dispersión del Ejemplo Comparativo C5 (la dispersión preparada sólo con el polímero HPMCAS-LF)).

TABLA 14

24

En los materiales de los Ejemplos 6 y 7, y del Ejemplo Comparativo C5, se evaluó la presencia de cristales y de variaciones de la forma y morfología de las partículas, antes y después de su exposición a temperatura y humedad incrementadas, usando el análisis al microscopio de barrido electrónico. El procedimiento fue como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 15, con la excepción de que el análisis SEM se llevó a cabo después de 2 semanas de exposición a temperatura y humedad incrementadas. No se observaron variaciones significativas en el material de los Ejemplos 6 y 7 después de 2 semanas de envejecimiento. Sin embargo, el análisis SEM de la muestra del Ejemplo Comparativo C5 mostró cambios físicos sustanciales después de 2 semanas de envejecimiento, que incluyen partículas fusionadas y presencia de material con bordes rectos en las partículas, que puede indicar cristalización del medicamento. Estos resultados se resumen en la tabla 15. Los resultados demuestran que la dispersión de los Ejemplos 6 y 7 es más estable que la dispersión del Ejemplo Comparativo C5.

TABLA 15

25

Ejemplo 21

Este ejemplo describe el método térmico utilizado para determinar la T_{g} de materiales polímeros que incluyen las dispersiones según la presente invención, a una humedad relativa específica. En este método, las muestras se equilibran y se sellan en el interior de una cámara ambiental, con el fin de incorporar una cantidad específica de humedad en la muestra. A continuación, se utiliza DSC para la medición de la T_{g}.

Una muestra de material del Ejemplo 1 fue equilibrada a 0% de RH de la forma siguiente. En una microbalanza (Sartorius Modelo MC5) se pesaron cuatro bandejas y tapaderas atmosféricas robotizadas de aluminio Perkin-Elmer de 30 \mul (pieza nº B016-9320) en parejas de bandeja-tapadera. Se registraron los pesos de cada una de las parejas bandeja-tapadera con una exactitud de \pm 1 \mug. A continuación, se depositaron aproximadamente 5-10 mg del Ejemplo 1 en cada una de las cuatro bandejas vacías, a temperatura ambiente y humedad relativa. Todas estas muestras (con las tapaderas) se depositaron en una cámara purgada con el gas de ebullición de un tanque de nitrógeno líquido, lo que dio como resultado una humedad que fue menor que el límite de detección de un sensor de humedad calibrado. La temperatura en la cámara se mantuvo en equilibrio con la temperatura del edificio a aproximadamente 23ºC. Las muestras del Ejemplo 1 se conservaron en la cámara durante al menos 20 horas, para retirar por completo la humedad de las muestras.

Una vez que las muestras estuvieron equilibradas con la RH de 0% en la cámara ambiental, se colocó la tapadera de la muestra sobre la correspondiente bandeja de muestra, y se comprimió con una prensa compresora universal Perkin-Elmer (pieza nº B013-9005). La compresión de cada una de las muestras sella herméticamente la muestra y garantiza que ésta no absorberá humedad en absoluto en el transcurso del experimento. Cada muestra fue pesada en la microbalanza, registrándose los pesos de las muestras con una precisión de 0,001 mg.

Entonces, se determinó la T_{g} de la forma siguiente. Todas las T_{g}s se midieron con un calorímetro diferencial de barrido Perkin-Elmer Pyris 1. El flujo de calor hacia el interior y el exterior de la muestra se monitorizaron como función de la temperatura creciente. A medida que se calentó la muestra (aporte de energía a la muestra) a través de la región de transición vítrea, se registró un incremento gradual del flujo de calor que se corresponde con la variación de la capacidad térmica de la muestra. En esta región del flujo de calor frente a la curva de temperatura se analizaron los datos que se presentan en la siguiente Tabla 16.

Todos los experimentos de calorimetría en los materiales del Ejemplo 1 se llevaron a cabo con el procedimiento siguiente. Las muestras comprimidas se depositaron en el carrusel de auto-muestreo DSC, junto con una bandeja vacía (teniendo cuidado de no tocar las bandejas de aluminio con las manos desnudas), utilizada para la sustracción del fondo. En el horno de referencia del DSC se colocó una bandeja de aluminio de 30 \mul, separada y vacía, para compensar la capacidad térmica de la bandeja de la muestra.

El DSC se programó para cargar la bandeja vacía, y se calentó un barrido de fondo desde 0ºC hasta 220ºC a intervalos de 10ºC/min. Al final de este barrido, el sistema de auto-muestreo retiró la bandeja vacía de fondo y se depositó en el horno de muestras la primera de las cuatro muestras del Ejemplo 1. Esta muestra se calentó, en primer lugar, a 100ºC a intervalos de 10ºC/min para eliminar el historial térmico de la muestra que podría ocultar la transición vítrea (por ejemplo, una cadena lateral o transiciones \beta). A continuación, la muestra se enfrió de nuevo a intervalos de aproximadamente 10ºC/min hasta 0ºC, y se puso en marcha el barrido térmico final desde 0ºC hasta 175ºC a intervalos de 10ºC/min. La Fig. 3 muestra el flujo resultante de calor frente al barrido de temperatura en la región de la transición vítrea, junto con las coordenadas usadas por el software para medir la T_{g}.

Para medir la transición vítrea, se restó el barrido de fondo para eliminar cualquier curvatura de los datos y, seguidamente, se ajustó la pendiente a cero, con el fin de que la transición vítrea fuera más fácilmente identificable. Mediante el uso del software Pyris 1, se seleccionó una región que comprendiera la variación gradual del flujo de calor (es decir, la T_{g}) y se ajustaron las líneas de la tangente (usadas por el software para calcular la T_{g} y la variación de la capacidad térmica a la T_{g}), de modo que fueran paralelas con el flujo de calor antes y después de la T_{g}. La T_{g} se midió como la temperatura a la que la capacidad térmica equivale a la mitad de la \DeltaC_{p} total. La Fig. 3 muestra el barrido resultante y la T_{g} y \DeltaC_{p} medidas para el Ejemplo 1 a 0% de RH. En algunos casos, se usó un método análogo, en el que se generó la integral de un barrido tal como en la Fig. 3, que tiene el aspecto de dos líneas que forman una intersección, con una pequeña curvatura próxima al punto de intersección. La T_{g} se consideró como la temperatura en el punto de intersección de las líneas. Este método se describe en la obra "The Physics of Polymers" de Gert Strobl, pág. 237-239, Editorial Springer (1996). Los valores determinados por cualquiera de los métodos coinciden con un margen de uno a dos grados C.

Las T_{g}s de las muestras humedecidas se midieron de la misma forma, con la excepción de que las muestras abiertas se depositaron en una cámara de humedad para equilibrar a una humedad establecida. Todas las muestras del Ejemplo 1 (muestra de polímero en las bandejas de aluminio con las tapaderas) se depositaron en una cámara ambiental (Electro-tech Systems, Inc., modelo nº 518), manteniendo la humedad relativa a 50-52% de RH por medio de un humidificador sónico y un controlador. A continuación, estas muestras se comprimieron en el interior de la cámara para sellar el agua absorbida y minimizar la pérdida de agua durante la medición de T_{g} y la realización del ensayo en el DSC Pyris 1. Los datos calorimétricos resultantes fueron analizados de la misma forma que se ha descrito anteriormente para determinar las correspondientes T_{g}s. Los resultados se resumen en la tabla 16.

También se midieron las temperaturas de transición vítrea para las dispersiones de los Ejemplos 2 a 11, los Ejemplos Comparativos C1 a C7, y para los polímeros CAP, CAT, PVP, y HPMCAS-LF, tras su equilibrado a 0% de RH (seco) y 50% de RH de la misma forma que se ha descrito anteriormente para la dispersión del Ejemplo 1. Los resultados se resumen en la tabla 16.

TABLA 16

26

27

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 22

Este ejemplo describe la utilidad de la invención con otro medicamento. Se almacenaron muestras de los Ejemplos 8 hasta 11, y de los Ejemplos Comparativos C6 y C7 a 40ºC/75% de RH durante 2 semanas, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para las muestras en el Ejemplo 15. Los ensayos de disolución in vitro de las muestras se llevaron a cabo de la forma descrita en el Ejemplo 14. Estos resultados se resumen en la tabla 17. La MDC (envejecido/nuevo) del material del Ejemplo Comparativo C6 es de sólo 0,87, y la MDC (envejecido/nuevo) del material del Ejemplo Comparativo C7 es de sólo 0,27. Estas dos dispersiones preparadas con polímeros de T_{g} baja envejecieron de manera significativa en comparación con el material de los Ejemplos 8 a 11, que se preparó con polímeros de T_{g} alta. La MDC (envejecido/nuevo) del material del Ejemplo 8 es de 0,90, la MDC (envejecido/nuevo) del material del Ejemplo 9 es de 0,94, y la MDC (envejecido/nuevo) del material del Ejemplo 10 es de 0,95. De forma similar, las AUC_{90} (envejecido/nuevo) de C6 y C7 son de 0,62 y 0,33, respectivamente, en tanto que las AUC_{90} (envejecido/nuevo) para los Ejemplos 8, 9, y 10 son de 0,90, 1,01, y 0,95. La mezcla del CAP de T_{g} alta con el PVP de T_{g} baja (Ejemplo 11) mejora la estabilidad de la dispersión preparada solamente con el polímero PVP (C7).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 17

28

\vskip1.000000\baselineskip

En el material de los Ejemplos 8 a 11, y de los Ejemplos Comparativos C6 y C7, se evaluó la presencia de cristales y variaciones de la forma y morfología de las partículas, tras la exposición a temperatura y humedad incrementadas, usando el análisis al microscopio de barrido electrónico. Estos resultados se resumen en la tabla 18.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 18

29

\vskip1.000000\baselineskip

Los Ejemplos 8 y 9 (dispersiones con CAT y CAP) no mostraron efectos de envejecimiento después de 2 semanas a 40ºC/75% de RH. El Ejemplo 10 (dispersión de HPMCP) mostró fusión de partículas, pero no formación de cristales. El Ejemplo 11 (mezcla de CAP/PVP) mostró cambios morfológicos significativos, si bien no se observaron cristales evidentes. (La presencia de material con bordes rectos en las partículas puede indicar la cristalización del medicamento). El Ejemplo 11 se puede comparar con C7 (dispersión del medicamento solamente con PVP), que exhibió la presencia de muchos cristales evidentes. Esto demuestra una mejoría de la estabilidad con la adición del polímero de T_{g} elevada. El Ejemplo Comparativo C6 mostró, igualmente, cristales tras su exposición a temperatura y humedad incrementadas.

Ejemplo 23

Este ejemplo pone de manifiesto la utilidad de la invención con otro medicamento. Se almacenaron muestras de los Ejemplos 12 y 13 y del Ejemplo Comparativo C8 a 40ºC/75% de RH durante 3 meses, usando el mismo procedimiento que se ha descrito para las muestras en el Ejemplo 15. Los ensayos de disolución in vitro de las muestras se llevaron a cabo de la forma descrita en el Ejemplo 14. Estos resultados se resumen en la tabla 18. La MDC (envejecido/nuevo) del material del Ejemplo Comparativo C8 es de sólo 0,89. Esta dispersión preparada con un polímero de T_{g} baja envejeció de forma significativa, en comparación con el material de los Ejemplos 12 y 13, que se prepararon con polímeros de T_{g} alta. La MDC (envejecido/nuevo) del material del Ejemplo 12 es de 1,10, y la MDC (envejecido/nuevo) del material del Ejemplo 13 es de 1,11. De forma similar, la AUC_{90} (envejecido/nuevo) de C8 es de 0,76, en tanto que la AUC_{90} (envejecido/nuevo) para los Ejemplos 12 y 13 son de 1,05 y 1,10.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 19

30

Claims (6)

1. Una composición que comprende una dispersión sólida, secada por aspersión, en donde dicha dispersión comprende un medicamento que tiene una solubilidad acuosa de hasta 1 mg/ml a un pH de 1 hasta 8, y al menos un polímero, en donde:

al menos 90% en peso de dicho medicamento en dicha dispersión es amorfo;

dicho polímero es acetato-ftalato de celulosa, con una temperatura de transición vítrea de al menos 100ºC, medida a una humedad relativa de 50%;

dicha dispersión es sustancialmente homogénea, de manera que tiene una única temperatura de transición vítrea; y

dicha temperatura de transición vítrea de dicha dispersión es de al menos 50ºC, medida a una humedad relativa de 50%.

2. La composición según la Reivindicación 1, en donde dicha composición proporciona una concentración máxima de dicho medicamento en un entorno de uso que es al menos 1,5 veces mayor que el de un control, que comprende una cantidad equivalente de medicamento no disperso.

3. La composición según la Reivindicación 1, en la que dicho polímero tiene una temperatura de transición vítrea de al menos 110ºC, medida a una humedad relativa de 50%.

4. La composición según la Reivindicación 1 que comprende, adicionalmente, un polímero potenciador de la concentración seleccionado del grupo consistente en acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulosa, acetato-ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, acetato de hidroxipropil-metilcelulosa, succinato de hidroxipropil-metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietil metilcelulosa, acetato de hidroxietilcelulosa, hidroxietilcelulosa, acetato-succinato de hidroxietil metilcelulosa, acetato-ftalato de hidroxietil metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, alcohol polivinílico, copolímeros de alcohol polivinílico acetato de polivinilo, polietilenglicol, copolímeros de polietilenglicol polipropilenglicol, polivinilpirrolidona, copolímeros de polietileno alcohol polivinílico, polimetacrilatos funcionalizados con ácido carboxílico, polimetacrilatos funcionalizados con amina, quitosan, y quitina, en donde dicho polímero potenciador de la concentración incrementa la concentración máxima del medicamento en un entorno de uso, con respecto a una composición de control que comprende una cantidad equivalente de medicamento no disperso.

5. La composición según la Reivindicación 4, en donde dicho polímero potenciador de la concentración se co-dispersa con el otro polímero.

6. La composición según la Reivindicación 4, en la que dicho polímero potenciador de la concentración se mezcla con dicha dispersión subsiguientemente a la formación de dicha dispersión.