JP2006500349A - 半順序薬剤およびポリマーの医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
難溶解性薬剤および濃度を高めるポリマーの固体組成物は薬剤の一部が半順序状態である。
【化1】
Description
結晶性または非晶質形態の何れかで存在することができる難溶解性薬剤の非晶質形態は、使用環境で結晶性薬剤形態の溶解により得られる平衡濃度と比べて高い濃度の薬剤水溶液を一時的に与えることはよく知られている。このような非晶質形態は非晶質薬剤それ自体、マトリックス材料中における薬剤の分散体、または支持体に吸着された薬剤からなる。このような非晶質形態の薬剤は結晶性形態よりも急速に溶解し、薬剤が溶液から沈殿または結晶化するより速く溶解することが多いと考えられる。結果として、非晶質形態は平衡濃度より高い濃度の薬剤を一時的に与える。
からなる第1対照組成物と比べて高い濃度の前記難溶解性薬剤を与えるように十分な量で前記組成物中に存在し;そして(c)前記薬剤の少なくとも一部は薬剤の多い領域に存在し、前記薬剤の多い領域は薬剤が薄く、ポリマーの多い領域全体に散在し、そして前記難溶解性薬剤の少なくとも20重量%は半順序状態である前記組成物に関する。
(a) 前記第1対照組成物の粉末X線回折パターンとは異なる粉末X線回折パターンであり、前記第1対照組成物の前記回折パターンに存在する少なくとも1個のピークは前記組成物中の前記薬剤の前記回折パターンに存在しない;
(b) 半値幅が前記第1対照組成物中の前記薬剤により示される相当するピークの少なくとも1.1倍である少なくとも1個のピークを有する粉末X線回折パターン;
(c) 前記第2対照組成物のガラス転移温度とは異なるガラス転移温度;および
(d) 前記第1対照組成物中の前記薬剤の溶解吸熱の開始または最大温度より低い温度である溶解吸熱の開始または最大温度
の少なくとも1つを示す。
他の好ましい態様において、前記組成物中の前記薬剤の少なくとも40重量%は前記半順序状態である。
他の好ましい態様において、前記薬剤は多数の粒子からなり、好ましくは前記粒子は約100nm未満の特性サイズを有する前記薬剤の多い領域からなる。
さらに他の好ましい態様において、前記粒子の少なくとも50重量%はそれぞれ直径が約100μm未満である。
(a)前記第1対照組成物により与えられるものの少なくとも1.25倍である前記使用環境における前記薬剤の最大溶解濃度;
(b)前記第1対照組成物により与えられるものの少なくとも1.25倍である少なくとも90分間の濃度対時間の曲線に基づく溶解領域;および
(c)前記第1対照組成物の少なくとも1.25倍の相対的生体利用性
の少なくとも1つを有することを特徴とする。
他の好ましい態様において、濃度を高めるポリマーは50%の相対湿度を有する湿った空気と平衡になると少なくとも70℃のガラス転移温度を有する。
(a)前記第2対照組成物中の前記薬剤の結晶化率の90%未満である結晶化率;
(b)前記第2対照組成物の少なくとも1.25倍である化学安定性の相対的改善度;および
(c)前記第2対照組成物の少なくとも1.25倍である溶解安定性の相対的改善度
の少なくとも1つを有することを特徴とする。
キサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−3−フルオロベンジル]−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]アミド;またはキノキサリン−2−カルボン酸[1−ベンジル−4−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−2−ヒドロキシ−4−ヒドロキシカルバモイル−ブチル]アミドを含有する。
(a)難溶解性薬剤および濃度を高めるポリマーを含む非晶質分散体を形成し;
(b)(1)前記分散体を加熱する工程および(2)前記分散体を流動性向上剤に暴露する工程の少なくとも一方により前記非晶質分散体中の前記薬剤の流動性を増加させるために前記非晶質分散体を処理し;そして
(c)前記難溶解性薬剤の少なくとも20重量%を半順序状態に変換することからなる医薬組成物の製造法に関する。
好ましい態様において、前記分散体を処理する工程は前記分散体を加熱する工程および前記分散体を前記流動性向上剤に暴露する工程の両方からなる。
他の好ましい態様において、流動性向上剤は蒸気、好ましくは水、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、1,1,1−トリクロロエタンまたはそれらの混合物である。
他の好ましい態様において、前記薬剤の非晶質から半順序状態に変換する最大量は1時間あたり少なくとも約0.25重量%、好ましくは少なくとも約1.7重量%である。
他の好ましい態様において、前記薬剤の少なくとも40重量%が48時間以内に前記半順序状態に変換される。
本発明の別の態様は本明細書で開示された方法の何れかにより製造される組成物に関する。
本発明の組成物は幾つかの利点を有する。幾つかの態様では、本発明の組成物は非晶質固体分散体に対して改善された安定性の薬剤を与える。上記したように、従来の非晶質固体分散体中の非晶質薬剤は時間とともに周囲の保存条件下でゆっくりと結晶化する傾向があり、結果として薬剤形態の大きい結晶のために使用環境で溶解した薬剤濃度を高める能力が減少する。あるいは、従来の非晶質固体分散体中の非晶質薬剤は分解または反応することがある。対照的に、本発明の組成物は周囲の、または加速された保存条件下で物理的または化学的に、またはその両方で改善された安定性を与える。
本発明の前記および他の目的、特徴、並びに利点は次の本発明の詳細な説明を検討することにより容易に理解されよう。
一態様において、本発明は薬剤の少なくとも一部が半順序状態である難溶解性薬剤および濃度を高めるポリマーからなる固体を含有する組成物を提供する。本発明の組成物は薬剤の少なくとも一部が半順序状態であるという点が独特である。半順序状態の薬剤はその非晶質形態またはバルク結晶性形態の薬剤とは異なる。一般に、バルク結晶性形態の薬剤は非常に秩序がある。このようなバルク結晶性の薬剤は幾つかの欠点を有するが、その高い秩序度は鋭く比較的高い融点、再現性のある鋭いX線回折反射または“ピーク”および比較的低い溶解度を特徴とする。一般に、単独の、またはポリマーのようなマトリックス中に分散した非晶質形態の薬剤は非常に無秩序である。この高い無秩序度は鋭い融点がないこと、熱分析に付した時にガラス転移が存在すること、多数の異なる回折角で鋭いX線回折反射がないこと、および比較的高い溶解度を特徴とする。これらの2つの良く特徴付けられた状態と対照的に、半順序状態の薬剤はバルク結晶性の薬剤と分散したまたは分散していない非晶質薬剤の中間である秩序度、結果として相当する物理的性質を有する。半順序状態で存在する薬剤と濃度を高めるポリマーの組合せはバルク結晶性の薬剤と比べて水性の使用環境で溶解した薬剤濃度の改善をもたらす。同時に、薬剤の半順序状態は非晶質固体分散体として存在する薬剤およびポリマーと比べて組成物中の薬剤の改善された安定性をもたらす。組成物の性質、好適な薬剤およびポリマー、並びに組成物の製造法を下記でより詳細に説明する。
本発明の組成物は難溶解性薬剤および濃度を高めるポリマーを含む固体を含有する。薬剤の少なくとも一部は「半順序」である。「半順序」とは(1)薬剤が単独のバルク結晶性
形態の薬剤よりも秩序がなく、さらに(2)薬剤が非晶質薬剤よりも秩序があることを意味する。半順序状態の薬剤は極めて小さい結晶の形態、結晶中にポリマーが組込まれた結晶性薬剤、多数の結晶の欠陥を含有する結晶、あるいはシート、チューブの形態をとる半結晶性構造、または薬剤は秩序があるが最低の溶解性ではない他の構造、単独のバルク結晶性形態である。半順序の薬剤が小さい結晶からなる場合、その結晶は少なくとも1つの次元で小さければ十分であるが、2つまたは3つすべての次元で小さくてもよい。小さい結晶は一般に少なくとも1つの次元で約100より少ない結晶の繰り返し単位を有する。結晶の繰り返し単位は大きさがかなり異なるが、それらは一般に約2nm未満の大きさであり、すなわち小さい結晶は一般に少なくとも1つの次元で約200nm未満である。対照的に、「単独のバルク結晶性形態」とは結晶が例えば最小次元で少なくとも約100の繰り返し単位を有する長距離秩序を示し、ポリマーが存在しない結晶性薬剤を意味する。
同様に、半順序状態の薬剤は純粋な非晶質薬剤と異なる回折パターンを有する。図2は非晶質固体分散体中の薬剤について典型的な回折パターン10を示す。半順序状態の薬剤の回折パターンは薬剤が幾らか結晶化していることを示す幾つかのピークを有する。対照的に、非晶質形態の薬剤は明確なピークを示さない。非晶質薬剤は図2のパターン10で約16°〜22°の2θ範囲に見られるような、大抵は「非晶質ハロ」と呼ばれる1または2個の極めて幅広いピークを示す。半順序状態の薬剤は狭く、非晶質ハロの上方に伸びる1個またはそれ以上のピークを示す。
的には、ポリマーのガラス転移温度は薬剤のものより大きい。このような場合、薬剤およびポリマーの組成物のTgは最大であり、薬剤のすべてが半順序である場合にはポリマーのものに近い。すなわち、薬剤は非晶質薬剤としてポリマー中に分子分散していない。対照的に、組成物中の薬剤が殆んどまたは全く半順序状態ではなく、非晶質状態でポリマー全体に分散している場合、薬剤およびポリマーの組成物のTgは最小である。このような場合、その物質のTgは本質的に薬剤およびポリマーからなる均質な非晶質固体分散体のTgに近づく。したがって、薬剤およびポリマーの組成物のTgを測定することにより、半順序状態である薬剤の百分率および非晶質状態で分散した薬剤の百分率を定量することができる。このような組成物のガラス転移温度を測定するために示差走査熱量測定法(DSC)を使用することができる。
薬剤が半順序であるかどうかを評価するための別の方法は分光分析である。半順序状態の薬剤の赤外スペクトルは結晶性形態の薬剤と異なることが多く、シフトおよび/または拡幅したバンドを示す。
組成物中の半順序状態である薬剤の量は変動するが、一般に少なくとも組成物中に存在する薬剤の約20重量%より大きい。半順序ではない薬剤は非晶質であるか、または結晶性である。半順序状態である薬剤の量は使用環境での薬剤安定性および薬剤溶解と関係があるため、組成物中の薬剤安定性または組成物の溶解性を改善することが望ましい場合には半順序状態である薬剤の量を増加することが好ましい。すなわち、半順序状態である薬剤の量は組成物中の薬剤の全量の少なくとも40重量%、少なくとも60重量%、少なくとも75重量%、または少なくとも90重量%である。
組成物中の半順序状態である薬剤は組成物内に散らばった、薬剤が少なくポリマーの多い領域から互いに分離して、薬剤の多い領域に存在する。薬剤の少ない領域は薬剤が組成物全体の薬剤の平均濃度より低い濃度で存在する領域である。これらの薬剤の少ない領域は薬剤と混合したポリマーからなり、あるいは本質的にポリマーおよび/または他の賦形剤だけからなる。間に薬剤の少ない領域が入って組成物内に散らばった薬剤の多い領域は例えば外面に薬剤結晶がある形態のような組成物の外面に存在する薬剤と対照をなす。すなわち、一態様において、本組成物は複数の小粒子からなり、これらの粒子はそれぞれポリマーおよび半順序状態の薬剤からなり、薬剤の少なくとも一部は薬剤が少なくポリマーの多い領域全体に散らばった薬剤の多い領域の各粒子中に存在する。
本発明の組成物は使用環境で対照組成物と比べて改善された濃度の溶解した薬剤を与える。濃度の改善は薬剤が半順序状態であり、また濃度を高めるポリマーが使用環境の薬剤濃度を対照組成物と比べて改善するのに十分な量で存在するために生じる。最小限で、本発明の組成物は本質的に結晶性薬剤だけからなる対照組成物と比べて濃度増加をもたらす。
すなわち、濃度を高めるポリマーは組成物が使用環境に投与されると本質的に同等量の結晶性薬剤からなり、濃度を高めるポリマーが存在しない対照組成物と比べて(下記でより詳細に説明されるように)改善された薬剤濃度を与えるのに十分な量で存在する。好ましくは、本組成物は本質的に同等量の濃度を高めるポリマーと混合した同等量の最低の溶解性の結晶性形態の薬剤からなる対照組成物と比べて改善をもたらす。
別法として、濃度を高めるポリマーを含有する本発明の組成物はヒトまたは他の動物に経口投与される場合、血漿または血清中の薬剤濃度に関して対照組成物の1つが投与された時に観察されるものの少なくとも1.25倍である、投与時から開始して少なくとも12時間にわたって計算されたAUCを与える。より好ましくは、血漿または血清のAUCは対照組成物の1つが投与された時に観察されるものの少なくとも2倍、さらにより好ましくは少なくとも3倍である。このように本発明の組成物は試験管内または生体内試験、あるいはその両方で評価することができる。
00Gで60秒間遠心分離することにより行なわれる。他の同様のろ過法または遠心分離法を使用することができ、有用な結果が得られる。例えば、他のタイプのマイクロフィルターを使用すると上記のフィルターで得られるものより幾らか(約10〜40%)高いまたは低い値を与えるが、さらに好ましい組成物の識別を可能にする。この「溶解した薬剤」の定義はモノマー溶媒和物の薬剤分子だけでなくサブミクロンの寸法を有するポリマー/薬剤の集合体のような広範囲の種、例えば薬剤の凝集体、ポリマーと薬剤の混合物の凝集体、ミセル、ポリマーミセル、コロイド粒子またはナノ結晶化物、ポリマー/薬剤の複合体、および特定の溶解試験におけるろ液または上澄みに存在する他のこのような薬剤を含有する種もまた包含することが認められる。
本発明の他の態様において、本組成物は本質的に薬剤およびポリマーの非晶質固体分散体からなる対照組成物に比べて改善された安定性を有する。改善された安定性は(1)薬剤の結晶化率の減少を意味する物理的安定性;(2)薬剤の分解または反応速度の減少を意味する化学的安定性;あるいは(3)薬剤の溶解性の変化率の減少を意味する溶解性関連である。安定性を評価するために使用される対照組成物は本質的に同等量の濃度を高めるポリマー中における同等量の薬剤の非晶質固体分散体からなり、薬剤の少なくとも90重量%が非晶質である。この態様の組成物は上記の改善された安定性の何れかまたは3つすべてを示す。
物理的安定性の改善は半順序状態の薬剤およびポリマーを含有する「試験組成物」中の
薬剤の結晶化率を対照組成物中の薬剤の結晶化率と比較することにより定量することができる。結晶化率は典型的な保存環境下で時間とともに試験組成物または対照組成物中における結晶性状態の薬剤部分を定量することにより測定することができる。これはX線回折、DSC、固体NMRまたは走査電子顕微鏡(SEM)分析のような標準物理的測定法により測定することができる。物理的に安定な試験組成物中の薬剤は対照組成物中の薬剤より遅い速度で結晶化する。好ましくは、試験組成物中の薬剤の結晶化率は対照組成物中の薬剤の結晶化率の90%未満、より好ましくは80%未満である。したがって、例えば対照組成物中の薬剤が1%/週の速度で結晶化する場合、試験組成物中の薬剤は0.9%/週未満の速度で結晶化する。しばしば、対照組成物中の薬剤の結晶化率の約10%未満(または与えられた例では約0.1%/週未満)のような非常に劇的な改善が観察される。
一般に、薬剤の分解は医薬組成物中の薬剤の純度または効力を測定するための慣用の方法を使用して測定することができる。例えば、組成物中に存在する活性薬剤の量は最初に高速液体クロマトグラフィー(HPLC)または当該技術分野でよく知られている他の分析法を使用して測定することができる。別法として、最初に存在する薬剤の量は組成物の配合時に存在する薬剤の量から計算することができる。組成物の効力は制御された温度および湿度条件下で適当な期間保存した後に測定される。効力の低下は組成物中に存在する活性薬剤の量の減少をもたらす化学反応が起こったことを示し、さらに劣る化学的安定性の指標である。
薬剤の純度(重量%)=(存在する薬剤の全量/最初に存在する薬剤の全量)×100
により計算することができる。
薬剤の純度(重量%)=[1−(不純物の全量/最初に存在する薬剤の全量)]×100
による「薬剤の純度(%)」の計算と同等である。
めに、保存条件に高められた温度および/または湿度を採用して周囲条件での長期間保存をシミュレートすることができる。保存期間は薬剤の反応性および保存条件に応じて数日から数週間または数ヶ月に変動する。
び60%RHで2年間保存した場合に約2重量%未満、より好ましくは約0.5重量%未満、さらにより好ましくは約0.1重量%未満の分解度を有する。にも関わらず、本発明の組成物は上記のように試験組成物が対照組成物と比べて改善された分解度を達成する限り、好ましい値よりずっと大きい分解度を有する。
本発明の組成物は半順序状態の薬剤および濃度を高めるポリマーを有する固体を与える何れかの方法に従って製造することができる。1つの方法において、薬剤およびポリマーの非晶質固体分散体を最初に形成する。初期非晶質固体分散体を処理して分散体中の薬剤の流動性を増加させる。流動性とは分散体中の薬剤の移動または拡散を意味する。初期非晶質固体分散体は分散体の温度を上げることにより、分散体を流動性向上剤で処理することにより、またはその両方により処理することができる。あるいは、分散体が形成すると薬剤が半順序状態に変換される組成物を製造するための他の方法が選択される。
一般に、本組成物は薬剤を迅速に非晶質から半順序状態に変換する条件下で製造される。特定の理論により拘束されることを望まないが、本発明者らは薬剤の非晶質から半順序状態への迅速な変換が改善された安定性をもたらすと考えている。処理中の迅速な変換により薬剤は薬剤の少ない領域で互いに分離した小さな薬剤の多い領域に半順序状態で「捕捉」される。対照的に、特に低温でゆっくりと結晶化する薬剤は最低のエネルギー状態、すなわち最低の溶解性状態で大きな結晶を形成する傾向がある。薬剤の大部分が半順序状態に変換し、薬剤が少なくポリマーの多い領域内に組み込まれたまたは散らばった薬剤の多い領域を形成すると、薬剤の流動性は(1)ポリマーの多い領域中の薬剤濃度の減少および(2)ポリマー中の薬剤の拡散係数の減少により大きく減少する。
この薬剤の拡散係数の減少は特に非晶質薬剤のガラス転移温度がポリマーのガラス転移
温度より低い場合にそうである。この減少した薬剤の流動性は結晶化してより大きな、より低いエネルギーの結晶性領域を形成する薬剤のより大きな領域になる薬剤の凝集を防止する。結果として、薬剤は高いエネルギーで、かつ半順序状態で捕捉され、それらは共に薬剤を安定化し、改善された溶解性を与える。
に変動し、それは選択されるポリマーグレードと関係がある。しかしながら、加工温度は薬剤またはポリマーの許容されない高いレベルの分解が起こるほど高くはない。場合により、溶融混合物は加工温度での薬剤および/またはポリマーの分解を防止するように不活性雰囲気下で製造する必要がある。比較的高い温度が使用される場合、大抵は分解を最小限にするために混合物を高温にする時間を最小限にすることが好ましい。
のような押出機を使用して生成することができる。このような装置では、組成物の供給固体が押出機に送られ、熱および剪断力の組合せにより均一に混合した溶融混合物が生成し、それを十分に急速固化して非晶質固体分散体を形成することができる。供給固体は高い含量均一性を有する固体混合物を得るための当該技術分野でよく知られている方法を使用して製造することができる。別法として、押出機は2個の供給口を備えてもよく、それにより薬剤は一方の供給口を通して押出機に、またポリマーは他方の供給口を通して供給することができる。上記のような加工温度を下げる他の賦形剤を供給固体に加えることができ、また水のような液体賦形剤の場合は当該技術分野でよく知られている方法を使用して押出機に注入することができる。
押出機は薬剤が組成物全体に均一に分布した溶融混合物を生成するように設計する必要がある。押出機の様々なゾーンは所望の押出温度および所望の混合度または剪断度にするために当該技術分野でよく知られている方法を使用して適当な温度に加熱する必要がある。
薬剤が濃度を高めるポリマーに対して高い溶解度を有する場合、分散体を形成するのに必要な機械的エネルギーの量はより低い。このような場合、分散していない薬剤の融点が分散していない濃度を高めるポリマーの融点より高いと薬剤は溶融したポリマー中に溶解するため、その加工温度は分散していない薬剤の融点より低いがポリマーの融点より高い。分散していない薬剤の融点が分散していない濃度を高めるポリマーの融点より低いと溶融した薬剤はポリマー中に溶解する、またはポリマー中に吸収されるため、その加工温度は分散していない薬剤の融点より高いが分散していない濃度を高めるポリマーの融点より低い。
場合により、薬剤の非晶質から半順序状態への十分な急速変換を達成するために高い温度を使用する必要がある。一般に、処理条件の温度は通常、処理条件における初期非晶質固体分散体のガラス転移温度より約10K、20Kまたは最大40K高くなるように選択される。温度TはTg/Tが0.98未満、0.95未満、さらには0.90未満になるように選択される。しかしながら、処理条件の温度は薬剤またはポリマーが許容されない程度まで化学的に分解するほど高いものであってはならない。
1つの好ましい流動性向上剤は水である。特定の理論により拘束されることを望まないが、初期非晶質固体分散体の水(液体または蒸気)への暴露は薬剤の半順序領域の生成を容易にすると考えられる。これは特に比較的疎水性である、すなわち約2〜3より大きいClog Pを有する薬剤について言えることである。Clog Pとはオクタノールに対する薬剤の溶
解度と水に対する薬剤の溶解度の比の10を底とする対数を意味する。
ているか、または湿っている。ガスが乾燥している場合、層に水のような流動性向上剤を吹き付ける。さらに他の例として、ドラムの中にまたはその上に流動性向上剤を吹き付け、加熱した回転式ドラムを使用することができる。さらに他の方法として、高剪断造粒機を使用することができる。
別法として、溶剤中における薬剤、ポリマー、場合により添加剤の溶液を生成し、その溶液を薬剤の濃度がその溶解度を超えるような条件に付して固体薬剤粒子の核形成を開始する。次に、この溶液を上記のように噴霧乾燥することができる。
薬剤は「難溶解性薬剤」であり、それは薬剤が生理学的に関連するpH(例えばpH1〜8)で0.01mg/mLより小さい最小の水溶解度を有することを意味する「実質的に水に不溶性である」、約1〜2mg/mLまでの水溶解度である「わずかに水溶性である」、さらには場合により約1mg/mLから約20〜40mg/mLまでの水溶解度である低い程度から中程度の水溶解度を有することを意味する。一般に、薬剤溶解度(mg/mL)が胃および腸の緩衝液をシミュレートしたUSPを含む生理学的に関連する水溶液(1〜8のpH値を有するもの)で観察される最小値であり、用量がmgで示される場合、薬剤は10mL、より典型的には100mLより大きい用量対水溶解度比を有すると言われる。用量対水溶解度比は単に用量(mg)を水溶解度(mg/mL)で割ることにより得られる。
本発明の組成物および方法は好ましくは0.1mg/分−cm2未満、より好ましくは0.05mg/分−cm2未満の固有溶解度を有する化合物に対して特に有用である。
前記R3(C1−C10)アルキル基は場合により独立して水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)
アルコキシ(C1−C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−(C1−C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル(O=C)−、(C1−C6)アルキル(O=C)−(C1−C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、[(C1−C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2アミノ(C1−C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−HN(C=O)−(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1−C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1−C6)アルキル(C=O)−NH、(C1−C6)アルキル(C=O)−[NH](C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル(C=O)−[N(C1−C6)アルキル](C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−(S=O)−、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C1−C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルHN−SO2−(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2N−SO2−(C1−C6)アルキル、CF3SO3−、(C1−C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキルおよび(C2−C9)ヘテロアリールから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換され;前記(C1−C10)アルキルの炭素−炭素単結合の何れかは場合により炭素−炭素二重結合に置き換えられ;
−C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−HN(C=O)−(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1−C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1−C6)アルキル(C=O)−NH、(C1−C6)アルキル(C=O)−[NH](C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル(C=O)−[N(C1−C6)アルキル](C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−(S=O)−、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C1−C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルHN−SO2−(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2N−SO2−(C1−C6)アルキル、CF3SO3−、(C1−C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキルおよび(C2−C9)ヘテロアリールからなる群より選択される置換基(好ましくは環1個あたり1〜3個の置換基)により置換され;
−C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−(C1−C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル(O=C)−、(C1−C6)アルキル(O=C)−(C1−C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、[(C1−C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2アミノ(C1−C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−HN(C=O)−(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1−C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1−C6)アルキル(C=O)−NH、(C1−C6)アルキル(C=O)−[NH](C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル(C=O)−[N(C1−C6)アルキル](C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−(S=O)−、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C1−C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルHN−SO2−(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2N−SO2−(C1−C6)アルキル、CF3SO3−、(C1−C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキルおよび(C2−C9)ヘテロアリールからなる群より選択される1または2個の置換基で置換され;
R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒になって場合により水素、ハロゲン、シアノ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、HO−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−、HO−(C=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−O−(C=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−、(C1−C6)アルキル−(C=O)−O−(C1−C6)アルキル、H(O=C)−、H(O=C)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル(O=C)−、(C1−C6)アルキル(O=C)−(C1−C6)アルキル、NO2、アミノ、(C1−C6)アルキルアミノ、[(C1−C6)アルキル]2アミノ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2アミノ(C1−C6)アルキル、H2N−(C=O)−、(C1−C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1−C6)アルキル]2N−(C=O)−、H2N(C=O)−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−HN(C=O)−(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2N−(C=O)−(C1−C6)アルキル、H(O=C)−NH−、(C1−C6)アルキル(C=O)−NH、(C1−C6)アルキル(C=O)−[NH](C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル(C=O)−[N(C1−C6)アルキル](C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−S−、(C1−C6)アルキル−(S=O)−、(C1−C6)アルキル−SO2−、(C1−C6)アルキル−SO2−NH−、H2N−SO2−、H2N−SO2−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルHN−SO2−(C1−C6)アルキル、[(C1−C6)アルキル]2N−SO2−(C1−C6)アルキル、CF3SO3−、(C1−C6)アルキル−SO3−、フェニル、(C3−C10)シクロアルキル、(C2−C9)ヘテロシクロアルキルおよび(C2−C9)ヘテロアリールからなる群より選択される1または2個の置換基で置換された(C2−C9)ヘテロシクロアルキル基を形成し;
gは0〜4の整数であり;
mは0、1、2、3または4であり;
nは0〜6の整数であり;そして
qは0、1、2、3または4であるが;但し
の他の基(例えばアルコキシ)のアルキル部分と同様に直鎖状または分枝状であり、またこれらは環状(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル)であってもよく、または直鎖状若しくは分枝状であって、環状部分を含有してもよい。このようなアルキルおよびアルコキシ基は1、2または3個のハロゲンおよび/またはヒドロキシ原子、好ましくはフッ素原子で置換することができる。
特に断りがなければ、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」はフッ素、塩素、臭素および沃素を包含する。
「保護アミン」および「保護アミノ」は水素原子の1個が保護基(P)で置換されたアミン基を意味する。好適な保護基をアミン保護に使用することができる。好適な保護基にはカルボベンジルオキシ、t−ブトキシカルボニル(BOC)または9−フルオレニル−メチレンオキシカルボニルがある。
「薬学的に許容しうる」とは生物学的にまたは他の意味で望ましい物質を意味し、すなわち物質は望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含まれる医薬組成物の他の成分の何れかと有害に相互作用することなく選択された化合物と一緒に個体に投与することができる。
「患者」なる用語は個体を意味する。好ましくは、患者は哺乳動物、例えば霊長類、よ
り好ましくはヒトである。したがって、「患者」は家庭用ペット、家畜および実験動物を包含することができる。
式CCR1−Iの化合物およびそれらの製造法は同一出願人による1998年2月5日に出願された米国特許出願番号No.09/380,269、1999年1月18日に出願された米国特許出願番号No.09/403,218、PCT公報No.WO98/38167およびPCT公報No.WO99/40061に開示されており、それらはすべて全体として参照により本明細書に加入される。
キノキサリン−2−カルボン酸4(R)−カルバモイル−1(S)−(3−クロロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド;
7,8−ジフルオロ−キノリン−3−カルボン酸(1S)−ベンジル−4(R)−カルバモイル−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル)−アミド;
6,7,8−トリフルオロ−キノリン−3−カルボン酸(1(S)−ベンジル−4(R)−カルバモイル−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル)−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−(3−フルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸(1(S)−ベンジル−2(S),7−ジヒドロキシ−4(R)−ヒドロキシカルバモイル−7−メチル−オクチル)−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−(2−クロロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸[1(S)−(2−フルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−4(R)−ヒドロキシカルバモイル−7−メチル−オクチル]−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−(2−フルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸[1(S)−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−4(R)−ヒドロキシカルバモイル−7−メチル−オクチル]−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸(4(R)−カルバモイル−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−1(S)−ナフタレン−1−イルメチル−オクチル)−アミド;
7,8−ジフルオロ−キノリン−3−カルボン酸1(S)−ベンジル−2(S)−ヒドロキシ−7−メチル−4(R)−メチルカルバモイル−オクチル)−アミド;
8−フルオロ−キノリン−3−カルボン酸1(S)−ベンジル−2(S)−ヒドロキシ−7−メチル−4(R)−メチルカルバモイル−オクチル)−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−7−フルオロ−1−(3(S)−フルオロ−ベンジル)−2(S)−ヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1−(2(S)−フルオロ−ベンジル)−2(S)−ヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸[1(S)−ベンジル−4(S)−カルバモイル−4(S)−(2,6−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−2(S)−ヒドロキシ−ブチル]−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸1(S)−ベンジル−4(R)−カルバモイル−7−フルオロ−2(S)−ヒドロキシ−7−メチル−オクチル)−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸1(S)−ベンジル−5−シクロヘキシル−2(S)−ヒドロキシ−4(R)−メチルカルバモイル−ペンチル)−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸1(S)−シクロヘキシルメチル−2(S)−ヒドロキシ−7−メ
チル−4(R)−メチルカルバモイル−オクチル)−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸[1(S)−ベンジル−2(S)−ヒドロキシ−4(S)−ヒドロキシカルバモイル−4−(1−ヒドロキシ−4−メチル−シクロヘキシル)−ブチル]−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸[1(S)−ベンジル−4(S)−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−2(S)−ヒドロキシ−4−ヒドロキシカルバモイル−ブチル]−アミド;
キノリン−3−カルボン酸(1(S)−ベンジル−4(S)−カルバモイル−4−シクロヘキシル−2(S)−ヒドロキシ−ブチル)−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸(4(R)−カルバモイル−2(S)−ヒドロキシ−7−メチル−1(S)−チオフェン−2−イルメチル−オクチル)−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸1(S)−ベンジル−4(R)−カルバモイル−7−クロロ−2(S)−ヒドロキシ−オクタ−6−エニル)−アミド;
キノキサリン−2−カルボン酸1(S)−ベンジル−4(R)−カルバモイル−2(S)−ヒドロキシ−5−フェニル−ペンチル)−アミド;
N−1(S)−ベンジル−4(R)−カルバモイル−7−フルオロ−2(S)−ヒドロキシ−7−メチル−オクチル)−5,6−ジクロロ−ニコチンアミド;
キノキサリン−2−カルボン酸(4(R)−カルバモイル−2(S)−ヒドロキシ−7−メチル−1(S)−チアゾール−4(R)−イルメチル−オクチル)−アミド;
ベンゾチアゾール−2−カルボン酸1(S)−ベンジル−4(R)−カルバモイル−7−フルオロ−2(S)−ヒドロキシ−7−メチル−オクチル)−アミド;および
ベンゾフラン−2−カルボン酸1(S)−ベンジル−4(R)−カルバモイル−7−フルオロ−2(S)−ヒドロキシ−7−メチル−オクチル)−アミド。
形態Bは溶媒、例えば塩化メチレン、メタノール、またはこれらの混合物中でキノキサリン−2−カルボン酸[4−カルバモイル−1−(3−フルオロベンジル)−2,7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド遊離塩基を結晶させることにより生成することができる。メタノールのような溶媒を蒸留により実質的に除去し、生成物をそれから結晶させる。好ましくは、結晶化は室温付近〜約45℃で行なわれる。結晶化した生成物はろ過および遠心分離を含む何れかの好適な方法を使用して集めることができる。次に、集められた結晶化生成物は好ましくは室温付近〜約45℃の温度で真空乾燥される。
形態Aは室温付近〜約45℃でイソプロピルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、エタノール、アセトン、メタノール、メチルエチルケトン、水、またはこれらの混合物から形態B、C、DまたはFを再結晶することにより生成することができる。結晶化溶媒中に水が存在すると無水形態B、C、DまたはFから形態Aへの変換が容易になる。
形態EおよびFは室温付近〜約45℃において酢酸エチル中で結晶性キノキサリン−2−カルボン酸[4−カルバモイル−1−(3−フルオロベンジル)−2,7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミドの再結晶/再スラリー化により製造することができる。
形態Eは形態A〜Eのうち室温で熱力学的に最も安定な結晶形態である。この結晶形態は表1に示される単結晶X線構造を有する。単結晶X線結晶学における測定単位の議論はInternational Tables for X−ray Crystallography, 第IV巻, 第55頁, 第99頁, 第149頁Birmingham:Kynoch出版社(1974年)に記載されている。X線回折データは銅放射線およびグラファイトモノクロメーターを備えたBruker X線回折装置を使用して室温で収集した。
形態A:10.1, 13.3, 17.5, 18.2および22.0
形態B:7.4, 11.0, 17.8, 23.1および26.1
形態C:16.4, 17.8, 18.1, 18.7および19.7
形態D:6.0, 16.8, 18.2, 18.8および20.0
形態E:15.2, 16.6, 18.5, 20.6および21.2
形態F:5.4, 15.6, 15.9, 18.1および22.3
図10に関して、形態Bは約160℃の開始温度である吸熱を示す。
図12に関して、形態Cは約154℃の開始温度である吸熱を示す。
図14に関して、形態Dは約156℃の開始温度である1個の主要な吸熱を示す。
図16に関して、形態Eは約163℃の開始温度である吸熱を示す。
図18に関して、形態Fは約188℃の開始温度である主要な吸熱を示す。
形態A、BおよびEの13C化学シフトを図9に示す。
形態Bは溶媒、例えば塩化メチレン、メタノール、またはこれらの混合物中でキノキサリン−2−カルボン酸[4−カルバモイル−1−(3−フルオロベンジル)−2,7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミド遊離塩基を結晶させることにより生成することができる。メタノールのような溶媒を蒸留により実質的に除去し、生成物をそれから結晶させる。好ましくは、結晶化は室温付近〜約45℃で行なわれる。結晶化した生成物はろ過および遠心分離を含む何れかの好適な方法を使用して集めることができる。次に、集められた結晶化生成物は好ましくは室温付近〜約45℃の温度で真空乾燥される。
式(Ia−3)のキノキサリン−2−カルボン酸[4−カルバモイル−1−(3−フルオロベンジル)−2,7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミドは同時係属の1998年2月5日に出願された米国特許出願番号09/380,269および1999年1月18日に出願された米国特許出願番号09/403,218に記載のようにして製造される。さらに、式(Ia−3)のキノキサリン−2−カルボン酸[4−カルバモイル−1−(3−フルオロベンジル)−2,7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]−アミドはスキーム1または2に従って製造することができる。
化合物IIa2−3はスキーム1の工程4でキノキサリン−2−カルボン酸{2−(3−フルオロフェニル)−1−[4−(3−メチル−ブタ−2−エニル)−5−オキソ−テトラヒドロフラン−2−イル]−エチル}−アミド(IIIa2−3)のアルキレン基を水和させることにより製造される。この水和は何れかの好適な方法により行なうことができる。一態様において、化合物IIIa2−3を室温で塩化メチレン溶液中のトリフルオロ酢酸と反応させて化合物IIa2−3を生成する。室温で水和を完了させるのに数時間かかる。触媒量の硫酸を反応溶液に加えて反応速度を増加させることができる。
典型的な塩基はリチウムジアルキルアミド、例えばリチウムN−イソプロピル−N−シクロヘキシルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミドおよび水素化カリウムである。好適な溶媒は非プロトン性極性溶媒、例えばエーテル(例えばテトラヒドロフラン、グライムまたはジオキサン)、ベンゼンまたはトルエン、好ましくはテトラヒドロフランである。前記反応は約−78℃〜約0℃の温度、好ましくは約−78℃で行なわれる。一態様において、ラクトン(V−2)のアルキル化は約−78℃〜約−50℃の温度でラクトン(V−2)をテトラヒドロフラン中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドおよび臭化ジメチルアリルと反応させることにより行なわれる。反応時間は数時間であり、またはジメチルイミダゾリジノンのような添加物が存在する場合、反応は数分で完了する。
特に断りがなければ、上記反応の各圧力は決定的ではない。一般に、反応は約1〜約3気圧、好ましくは周囲圧力(約1気圧)の圧力で行なわれる。
本組成物はまた、濃度を高めるポリマーを含有する。「濃度を高める」とは本組成物が最小限で同等量の結晶性薬剤からなり、濃度を高めるポリマーを含まない対照と比べて改善されたAUC、最大薬剤濃度または相対的生体利用性を与えるのに十分な量で存在するポリマーの種類を意味する。濃度を高めるポリマーは薬学的に許容しうるものであり、生理学的に関連するpH(例えばpH1〜8)の水溶液に対して少なくとも幾らかの溶解度を有する必要がある。1〜8のpH範囲の少なくとも一部で少なくとも0.1mg/mLの水溶解度を有する殆んどの中性またはイオン性ポリマーが好適である。
さらに、このようなポリマー(ここでポリマーはイオン性である)のイオン化された基の同じ電荷の反発はポリマー/薬剤の集合体またはコロイドの大きさをナノメートルまたはサブミクロンのスケールに制限するのに役立つ。溶液中のこのような薬剤/濃度を高めるポリマーの集合体は帯電したポリマーのミセル様構造またはコロイドとよく似ている。何れにせよ、作用機構に関わらず、本発明者らはこのような両親媒性ポリマー、特に下記で挙げたようなイオン性セルロース系ポリマーが薬剤と相互作用して水性使用環境で薬剤の高い濃度を維持することを見い出した。
親水性のヒドロキシル−含有繰り返し単位「A」は単にヒドロキシル(−OH)であるか、1個またはそれ以上のヒドロキシルが結合した1〜6個の炭素の短鎖アルキルである。ヒドロキシル−置換アルキルは炭素−炭素またはエーテル結合を通してビニル骨格に結合することができる。すなわち、典型的な「A」構造はヒドロキシルそれ自体の他に、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシおよびヒドロキシプロポキシを包含する。
特に好ましい両親媒性のヒドロキシル−官能性ビニルコポリマー群はAがヒドロキシルであり、Bがアセテートであるコポリマーである。このようなコポリマーはビニルアセテート/ビニルアルコールコポリマーと呼ばれる。幾つかの商用銘柄は単にポリビニルアルコールと呼ばれることもある。しかしながら、真のホモポリマーであるポリビニルアルコールは両親媒性ではなく、ほぼ完全に水不溶性である。好ましいビニルアセテート/ビニルアルコールコポリマーはHが約67%〜99.5%である、またはn/mが約2〜200の値を有するものである。好ましい平均分子量は約2500〜1,000,000ダルトンであり、より好ましくは約3000〜約100,000ダルトンである。
「セルロースアセテートフタレート」(CAP)のようなポリマー名はエステル結合を通してセルロース系ポリマーのヒドロキシル基と有意な割合で結合したアセテートおよびフタレート基を有するセルロース系ポリマー群の何れかを意味する。一般に、ポリマーの他の基準を満たす限り各置換基の置換度は0.05〜2.9の範囲である。「置換度」はセルロース鎖の糖繰り返し単位1個につき3個のヒドロキシルのうち置換された平均数を意味する。例えば、セルロース鎖上のすべてのヒドロキシルがフタレート置換された場合、そのフタレートの置換度は3である。ポリマーの性質を実質的に変えない比較的少量の置換基がさらに加えられたセルロース系ポリマーもまた各種のポリマー類に含まれる。
る3個のヒドロキシル基の何れかまたはすべてで少なくとも1個の比較的疎水性の置換基と置換されたポリマーからなる。本質的に、疎水性置換基は十分に高いレベルまたは置換度まで置換された場合、セルロース系ポリマーを本質的に水不溶性にすることができる置換基である。疎水性置換基の例はエーテル−結合アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなど;またはエステル−結合アルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレートなど;並びにエーテル−および/またはエステル−結合アリール基、例えばフェニル、ベンゾエートまたはフェニレートである。ポリマーの親水性領域は未置換ヒドロキシルそれ自体が比較的親水性であるため比較的未置換の部分であるか、または親水性置換基で置換された領域である。親水性置換基にはエーテル−またはエステル−結合する非イオン性基、例えばヒドロキシアルキル置換基、例えばヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびアルキルエーテル基、例えばエトキシエトキシまたはメトキシエトキシがある。特に好ましい親水性置換基はカルボン酸、チオカルボン酸、置換フェノキシ基、アミン、ホスフェートまたはスルホネートのようなエーテル−またはエステル−結合するイオン性基である。
メリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートである。
特定のポリマーは本発明の組成物で使用するのに好適であることを述べたが、このようなポリマーのブレンドもまた好適である。したがって、「濃度を高めるポリマー」なる用語は単独種のポリマーの他にポリマーのブレンドを包含する。
本組成物中に存在する重要な成分は単に半順序状態の薬剤および濃度を高めるポリマーであるが、組成物中に他の賦形剤を含有することは有用である。これらの賦形剤は組成物を錠剤、カプセル剤、座剤、懸濁剤、懸濁用粉末、クリーム剤、経皮パッチ剤、デポー剤などに製剤化するために本組成物で使用することができる。
組成物は本質的に薬剤を実質的に変えない何れかの方法で他の投与形態の成分に加えることができる。賦形剤は組成物から分離しているか、または組成物中に含ませることができる。
1つの非常に有用な賦形剤は界面活性剤である。好適な界面活性剤には脂肪酸およびアルキルスルホネート;工業用界面活性剤、例えば塩化ベンズアルコニウム(HYAMINE(登録商標)1622(Lonza社(ニュージャージー州フェアローン)から入手できる);ジオクチルナトリウムスルホスクシネート,DOCUSATE SODIUM(登録商標)(Mallinckrodt Spec. Chem.(ミズーリ州セントルイス)から入手できる);ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(TWEEN(登録商標):ICIアメリカ社(デラウェア州ウィルミントン)から入手できる;Lipochem社(ニュージャージー州パターソン)から入手できるLIPOSORB(登録商標) P−20;Abitec社(ウィスコンシン州ジェーンズビル)から入手できるCAPMUL(登録商標)POE−0、並びに天然界面活性剤、例えばナトリウムタウロコール酸、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン、レシチンおよび他のリン脂質、モノ−およびジグリセリドがある。このような物質は湿潤を促進して最大溶解濃度を増加させることにより溶解速度を増加させ、さらに錯体化、包接複合体の生成、ミセルの生成のような機構により溶解した薬剤と相互作用することにより、あるいは結晶性若しくは非晶質の固体薬剤の表面に吸着することにより薬剤の結晶化または沈澱を阻害するのに有利に使用することができる。これらの界面活性剤は組成物の最大5重量%を占める。
マトリックス物質、充填剤または希釈剤の例はラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、リン酸ジカルシウムおよびスターチである。
崩壊剤の例はナトリウムスターチグリコレート、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウム、並びにCROSPOVIDONE(BASF社から入手できる)の商品名で販売されているもののような架橋形態のポリビニルピロリドンである。
結合剤の例はメチルセルロース、微結晶性セルロース、スターチ、およびグアールガムまたはトラガカントのようなゴムである。
潤滑剤の例はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸である。
懸濁化剤または増粘剤の例はキサンタンゴム、スターチ、グアールガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムおよび二酸化チタンである。
固化防止剤または充填剤の例は酸化ケイ素およびラクトースである。
可溶化剤の例はエタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールである。
当該技術分野でよく知られている賦形剤を含む他の慣用の賦形剤は本発明の組成物で使用することができる。一般に、顔料、潤滑剤、芳香剤などのような賦形剤は通常の目的のために組成物の特性に悪影響を与えない典型的な量で使用することができる。これらの賦形剤は組成物を錠剤、カプセル剤、懸濁剤、懸濁用粉末、クリーム剤、経皮パッチ剤などに製剤化するために使用することができる。
本発明の組成物はまた、薬剤を投与するために多種多様の投与形態で使用することができる。典型的な投与形態は経口的に摂取することができる乾燥した、あるいは水または他の液体の添加により再構成してペースト、スラリー、懸濁液または溶液を生成する粉末または顆粒剤;錠剤;カプセル剤;微粒剤;および丸剤である。種々の添加剤を本発明の組成物と混合、粉砕または粒状化して上記投与形態に適した物質を形成することができる。
本発明の組成物は薬剤投与による治療を受ける如何なる症状を治療するために使用することができる。
本発明の他の特徴および態様は次の実施例から明らかにされるが、それらは本発明の例示であり、その対象とする範囲を制限するものではない。
(+)−N−{3−[3−(4−フルオロフェノキシ)フェニル]−2−シクロペンテン−1−イル}−N−ヒドロキシ尿素(薬剤1)およびポリマーヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)の初期非晶質固体分散体は最初に薬剤1を溶媒中でHPMC(E3 Prem LVグレード、Dow Chemical社製)と混合して溶液を生成することにより製造した。Cole Parmer 74900 シリーズの流量制御シリンジポンプを使用して溶液を1.3mL/分の速度で小型スプレー乾燥装置に注ぎ込むことにより0.25重量%の薬剤1、0.25重量%のHPMC、49.75重量%のアセトンおよび49.75重量%のメタノールを含有する溶液をスプレー乾燥した。スプレー乾燥装置はSpraying Systems社の二流体ノズル、型番SU1Aを備え、噴霧ガスとして窒素を使用した。窒素を加圧し、100℃の温度まで加熱した。溶液を直径11cmのステンレス室の上部からスプレーした。得られるスプレー乾燥した非晶質固体分散体をワットマン(登録商標) 1ろ紙上に集め、真空下で乾燥し、デシケーターで保存した。非晶質固体分散体は幅広い粒度分布を有する平均直径が約1.5μmの小粒子形態であった。乾燥した後、非晶質固体分散体は50重量%の薬剤1を含有していた。
薬剤1およびHPMCの第2の非晶質固体分散体を上記実施例1Aに記載のようにして最初に溶液を生成することにより製造した。溶液を噴霧スプレーから80g/分の供給速度で71バールで圧力噴霧ノズルSK−76−16型を使用して入り口が130℃の温度に維持されたNiro PSD−1スプレー乾燥器のステンレス室に向け、乾燥ガスとして窒素を使用してスプレー乾燥し、乾燥ガスおよび蒸発させた溶剤を60℃で乾燥器から排出した。
得られた非晶質固体分散体をサイクロンにより集め、Gruenberg溶媒トレー乾燥器においてスプレー乾燥した粒子をポリエチレンで裏打ちしたトレー上に1cm以下の深さまで広げ、それらを40℃で少なくとも8時間乾燥することにより乾燥した。非晶質固体分散体は広い粒度分布を有する平均直径が約15μmの小粒子形態であった。乾燥した後、非晶質固体分散体は50重量%の薬剤1を含有していた。この第2の初期非晶質固体分散体を40℃/88%RHの制御された温度/湿度室で12時間処理して実施例1Bを形成した。
〔対照1B〕対照1Bは高い温度および湿度で後処理されていない実施例1Bを形成するために使用される第2の初期非晶質固体分散体からなる。
〔対照1C〕対照1Cは結晶性薬剤1からなる。走査電子顕微鏡(SEM)による結晶性薬剤の分析は幾つかの1μm×5μmの針状結晶および多数の100μm×20μm結晶ブロックを示した。
〔対照1D〕対照1Dはジェットミルで粉砕した結晶性薬剤1からなり、得られた結晶はSEM分析により測定して200nmの球形結晶〜10μmの板状結晶と様々な大きさであった。
〔対照1E〕対照1Eは同量のジェットミルで粉砕した薬剤1およびHPMCの混合物からなる。
Bruker AXS D8 Advance回折計を使用して実施例1B並びに対照1B、1Cおよび1Dの粉末X線回折を測定した。試料(約100mg)をバックグラウンド信号が出ないようにカップの底部としてSi(511)プレートを取付けたLucite試料カップに詰めた。試料を30rpmの速度においてφ平面で回転させて結晶の配向効果を最小限にした。X線源(KCuα, λ=1.54Å)を45kVの電圧および40mAの電流で動作させた。各試料のデータを連続検出器の走査モードにおいて1.8秒/ステップの走査速度および0.04°/ステップのステップサイズで27分間にわたって集めた。ディフラクトグラムを4°〜30°の2θ範囲で集めた。
1Bを対照1Cと比較した場合、Bτは(0.0057−0.0028)、すなわち0.0029ラジアンである。半順序領域の特性サイズは次式の通りである:
実施例1Bの結晶性ピーク下の面積を50重量%の対照1Dおよび50重量%のHPMCの物理的混合物の面積と比較して薬剤の半順序である割合を概算した。16〜19.5°の2θ領域のピークを使用して、実施例1Bの薬剤の55%が半順序であると概算した。
対照1C、1Dおよび1Eよりも多い実施例1Bの濃度増加を溶解試験で証明した。これらの試験において、実施例1B 0.72mg、対照1C若しくは1D 0.36mg、または対照1E 0.72mgを含有する試料を別々に微小遠心管に加えた。これらの管を37℃の温度に制御された室内に入れ、MFDS溶液(pH6.5) 1.8mLを加えた。ボルテックスミキサーを使用して管の内容物を約60秒間素早く混合した。次に、管を37℃、13,000Gで1分間遠心分離した。上澄みを採取し、メタノールで1:6(容量)に希釈し、次に高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析した。Waters Symmetry C18カラムを使用するHPLCにより薬剤1を分析した。移動相は容量比が50/50のHPLC水/アセトニトリル中における0.3容量%の氷酢酸、0.2容量%のトリエチルアミンからなる。260nmのUV吸光度を標準の薬剤1の吸光度と比較することにより薬剤濃度を計算した。
実施例1Aおよび1B並びに対照1Aを試料の熟成を促進する様々な高められた温度および湿度条件下で保存した。HPLC分析を使用して試料の化学的変化を調べた。溶解性の変化を観察することにより試料の物理的変化を調べた。
実施例1Aおよび対照1Aを40℃/0%RHで12週間保存した後にHPLCを使用して純度について分析した。その結果を表3にまとめる。これらのデータから本発明の組成物が6.6/1.2または5.5の化学的安定性の相対的改善度を示したことがわかる。
はCmax90については5.8であり、またAUC90については3.3であった。
雄ビーグル犬を使用する生体内試験で本組成物の効力を評価するために実施例1Bの組成物を構成用経口粉末(OPC)として使用した。OPCは0.5重量%のメトセル(登録商標)(Dow Chemical社)を含有する溶液中における懸濁液として投与し、次のように調製した。最初に、メトセル(登録商標) 5.0130gのを計量し、60℃で約200mlの水にゆっくりと加えてメトセル(登録商標)懸濁液を生成した。すべてのメトセル(登録商標)を加えた後、その懸濁液を氷水のビーカーに入れた。次に、冷水800mlを撹拌しながら加えた。実施例1Bの試料702.7mgを計量して乳鉢に入れた。1滴のメトセル(登録商標)懸濁液を乳鉢に加え、薬剤混合物を乳棒ですりつぶした。さらにメトセル(登録商標)懸濁液をすりつぶしながら徐々に加えて注入可能な懸濁液を得た。次に懸濁液をバイアルに移した。乳鉢および乳棒を残りのメトセル(登録商標)懸濁液で洗浄した。全部で350mlのメトセル(登録商標)懸濁液を実施例1Bの試料に加えた。
同様の方法を使用して対照1B、対照1Cおよび対照1Dの試料を犬に投与した。種々の組成物の投与の間に少なくとも1週間のウオッシュアウト期間をおいた。
5−(2−(4−(3−ベンズイソチアゾリル)−ピペラジニル)エチル−6−クロロオキシインドール(ジプラシドン)(薬剤2)およびHFグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)(HFグレード;信越化学, 東京, 日本)の初期非晶質固体分散体は薬剤2を溶媒中でHPMCASと混合して溶液を生成することにより形成した。0.3重量%の薬剤2、2.7重量%のポリマーおよび97.0重量%のメタノールを含有する溶液を噴霧スプレーから29g/分の供給速度で110psiの二流体外部混合噴霧ノズルを使用して入り口が120℃の温度に維持されたNiro PSD−1スプレー乾燥器のステンレス室に向け、乾燥ガスとして窒素を使用してスプレー乾燥し、乾燥ガスおよび蒸発させた溶剤を75℃で乾燥器から排出した。
〔対照2B〕 対照2Bは結晶性薬剤2だけからなる。
〔対照2C〕 対照2Cは10重量%の結晶性薬剤2および90重量%のHPMCAS−HFの物理的混合物からなる。
実施例1に記載の手順に従って実施例2並びに対照2Aおよび2Bの粉末X線回折を測定した。この分析の結果を図4にまとめた。対照2Aは非晶質ハロゲンだけを示すパターン110を与え、実施例2は幾つかの回折ピークを示すパターン120を与えた。対照2Bの結晶性薬剤は鋭いピークを示すパターン130を与えた。実施例2の回折パターン120は結晶性薬剤2(対照2B)のピークと同じ2θ値でピークを示した。しかしながら、対照2Bに存在するピークのすべてが実施例2に存在したわけでなく、その存在したピークは対照2Bのものより幅広かった。実施例2は10.8°の2θでの主要ピークについて実施例2Bの結晶性薬剤の2.9倍である半値幅を与えた。実施例1に記載のScherrer式を使用して実施例2の半順序領域の特性サイズを概算すると約30nmであった。
実施例2、対照2Bおよび対照2Cによる濃度増加を次のような試験管内溶解試験を使用して測定した。実施例2 3.91mg、対照2B 0.36mgまたは対照2C 3.9mgを含有する試料を別々に微小遠心分離管に加えた。これらの管を37℃の温度に制御された室内に入れ、MFDS溶液1.8mLを加えた。ボルテックスミキサーを使用して管の内容物を約60秒間素早く混合した。次に、管を37℃、13,000Gで1分間遠心した。上澄みを採取し、メタノールで1:6(容量)に希釈し、次に高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析した。Phenomenex ODS 20カラム(250mm×4.6mm)を使用するHPLCにより薬剤2を分析した。移動相は容量比が60/40の0.02M KH2PO4(pH3)/アセトニトリルからなる。254nmのUV吸光度を標準の薬剤2の吸光度と比較することにより薬剤濃度を計算した。次に、管の内容物をボルテックスミキサーで再び混合し、次の試料を採取するまで37℃で平静に放置した。管の試料を4、10、20、40、90および1200分時に集めた。その結果を表7に示す。
実施例2の組成物をカプセルが40mgの薬剤2を含有するようにゼラチンカプセルに入れた。5匹の絶食させた雄ビーグル犬に1個のカプセルを投与し、投与後0、1/2、1、1 1/2、2、3、4、6、8、12および24時間にヘパリンナトリウムを含有する血漿バキュテイナーを使用して20ゲージの針で6mlの全血試料を頚静脈から採取した。試料を冷却(5℃)遠心分離器において3000rpmで5分間回転させた。得られた血漿試料を2mlの低温プラスチックチューブに注ぎ込み、試料採取後1/2時間以内に冷凍庫(−20℃)で保存した。同様の試験を結晶性薬剤2(対照2B)40mgを含有するゼラチンカプセルについて行なった。
キノキサリン−2−カルボン酸[4(R)−カルバモイル−1(S)−3−フルオロベンジル)−2(S),7−ジヒドロキシ−7−メチル−オクチル]アミド(薬剤3)およびビニル−アセテート−ビニルアルコールコポリマー(98%がビニルアルコールに加水分解された)(PVA)の初期非晶質固体分散体は最初に薬剤3を溶媒中でPVA(Aldrich社(ウィスコンシン州ミルウォーキー)により供給される)と混合して溶液を生成することにより製造した。Cole Parmer 74900 シリーズの流量制御シリンジポンプを使用して溶液を1.3mL/分の速度で小型スプレー乾燥装置に注ぎ込むことにより1.35重量%の薬剤3、0.45重量%のPVA、49.1重量%の水および49.1重量%のメタノールを含有する溶液をスプレー乾燥した。スプレー乾燥装置はSpraying Systems社の二流体ノズル、型番SU1Aを備え、噴霧ガスとして窒素を使用した。窒素を加圧し、100℃の温度まで加熱した。溶液を直径11cmのステンレス室の上部からスプレーした。得られるスプレー乾燥した非晶質固体分散体をワットマン(登録商標) 1ろ紙上に集め、真空下で乾燥し、デシケーター中で保存した。非晶質固体分散体は小粒子形態であった。乾燥した後、非晶質固体分散体は75重量%の薬剤3を含有していた。
〔対照3B〕 対照3Bは結晶性薬剤3だけからなる。
実施例1に記載の手順に従って実施例3並びに対照3Aおよび3Bの粉末X線回折を測定した。その結果を図6に示す。これらのデータから、対照3A(未処理非晶質固体分散体)は非晶質ハロゲンだけを示す回折パターン210を与え、実施例3は幾つかのピークを有するパターン220を与えたことがわかる。対照2Cの結晶性薬剤は回折パターン230を与えた。実施例3は結晶性薬剤3(対照3B)のピークと同じ2θ値で幾つかの回折ピークを有するパターンを示した。しかしながら、対照3Bに存在するピークのすべてが実施例3に存在したわけでなく、その存在したピークは結晶性薬剤のものより幅広かった。実施例3は8.5°の2θでのピークについて対照3Bの結晶性薬剤の2.5倍である半値幅、9.9°の2θでのピークについて対照3Bの2.0倍である半値幅、そして13.2°の2θでのピークについて対照3Bの2.0倍である半値幅を与えた。
対照3Bよりも多い実施例3の濃度増加を溶解試験で証明した。これらの試験において、実施例3 4.8mgおよび対照3B 3.6mgを含有する試料を別々に微小遠心分離管に加えた。これらの管を37℃の温度に制御された室内に入れ、PBS(pH6.5) 1.8mLおよび290 mOsm/kgを加えた。ボルテックスミキサーを使用して管の内容物を約60秒間素早く混合した。次に、管を37℃、13,000Gで1分間遠心分離し、上澄みを採取し、メタノールで1:6(容量)に希釈し、そして高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により分析した。Kromasil C4カラム(250mm×4.6mm)を使用するHPLCにより薬剤3を分析した。移動相は容量比が45/55の0.2容量%H3PO4/アセトニトリルからなる。245nmのUV吸光度を標準の薬剤3の吸光度と比較することにより薬剤濃度を計算した。
本明細書全体を通して、様々な刊行物が引用されている。これらの刊行物の開示は全体として全目的のために参照により本明細書に加入される。
Claims (15)
- (a)難溶解性薬剤および濃度を高めるポリマーからなる固体を含有する組成物であって;(b)前記濃度を高めるポリマーは前記組成物が使用環境において本質的に同量の結晶形態の前記薬剤および同量の前記濃度を高めるポリマーの混合物からなる第1対照組成物と比べて前記難溶解性薬剤の高い濃度を与えるように十分な量で前記組成物中に存在し;そして(c)前記薬剤の少なくとも一部は薬剤の多い領域に存在し、前記薬剤の多い領域は、薬剤が薄くポリマーの多い領域全体に散在し、そして前記難溶解性薬剤の少なくとも20重量%は半順序状態である、前記組成物。
- 前記組成物は本質的に同量の前記薬剤および同量の前記濃度を高めるポリマーの非晶質固体分散体からなる第2対照組成物と比べて改善された安定性を与え、前記第2対照組成物中の前記薬剤は少なくとも90重量%の非晶質である請求項1記載の組成物。
- 半順序状態の前記薬剤は、
(a)前記第1対照組成物の粉末X線回折パターンとは異なる粉末X線回折パターンであり、前記第1対照組成物の前記回折パターンに存在する少なくとも1個のピークは前記組成物中の前記薬剤の前記回折パターンに存在しない;
(b)半値全幅が前記第1対照組成物中の前記薬剤により示される相当するピークの少なくとも1.1倍である少なくとも1個のピークを有する粉末X線回折パターン;
(c)第2対照組成物のガラス転移温度とは異なるガラス転移温度であり、前記第2対照組成物は本質的に同量の前記薬剤および同量の前記濃度を高めるポリマーの非晶質固体分散体からなり、前記第2対照組成物中の前記薬剤は少なくとも90重量%の非晶質である;および
(d)前記第1対照組成物中の前記薬剤の溶解吸熱の開始または最大温度より低い温度である溶解吸熱の開始または最大温度
の少なくとも1つを示す請求項1記載の組成物。 - 前記薬剤はケルビンで表される溶解温度Tmおよびケルビンで表されるガラス転移温度Tgを有し、そしてTm/Tgは少なくとも1.3である請求項1記載の組成物。
- 前記薬剤の少なくとも40重量%は半順序状態である請求項1記載の組成物。
- 前記薬剤の多い領域は最小寸法が約100nm未満の特性サイズを有する請求項1記載の組成物。
- 前記高い濃度は、
(a)前記第1対照組成物により与えられるものの少なくとも1.25倍である前記使用環境における前記薬剤の最大溶解濃度;
(b)前記第1対照組成物により与えられるものの少なくとも1.25倍である少なくとも90分間の濃度対時間の曲線に基づく溶解領域;および
(c)前記第1対照組成物の少なくとも1.25倍の相対的生体利用性
の少なくとも1つを有する
ことを特徴とする請求項1記載の組成物。 - 前記改善された安定性は、
(a)前記第2対照組成物中の前記薬剤の結晶化速度の90%未満である結晶化速度;
(b)前記第2対照組成物の少なくとも1.25倍である化学安定性の相対的改善度;および
(c)前記第2対照組成物の少なくとも1.25倍である溶解実行安定性の相対的改善度
の少なくとも1つを有することを特徴とする請求項2記載の組成物。 - (a)難溶解性薬剤および濃度を高めるポリマーを含有する非晶質分散体を形成し;
(b)(1)前記分散体を加熱する工程および(2)前記分散体を流動性向上剤に暴露する工程の少なくとも一方により前記非晶質分散体中の前記薬剤の流動性を増加させるために前記非晶質分散体を処理し;そして
(c)前記難溶解性薬剤の少なくとも20重量%を半順序状態に変換する
ことを含む医薬組成物の製造法。 - 前記分散体を処理する前記工程は前記分散体を加熱する工程および前記分散体を前記流動性向上剤に暴露する工程の両方の工程を含む請求項9記載の方法。
- 前記流動性向上剤は蒸気である請求項9記載の方法。
- 前記分散体はTg/Tが約1.0以下であるような温度Tに加熱され、前記Tgは前記流動性向上剤が存在する前記非晶質固体分散体のガラス転移温度であり、そして前記Tおよび前記Tgはケルビンで表される請求項9記載の方法。
- 前記薬剤の非晶質から半順序状態に変換する最大速度は1時間あたり少なくとも約0.25重量%である請求項9記載の方法。
- 前記薬剤の少なくとも40重量%が48時間以内に前記半順序状態に変換される請求項9記載の方法。
- 請求項9〜14の何れかの項記載の方法により製造される組成物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008133102A1 (ja) * | 2007-04-20 | 2008-11-06 | Daido Chemical Corporation | 新規乾式固体分散体用基剤、該基剤を含有する固体分散体及び該分散体を含有する組成物 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5767429B2 (ja) * | 1999-11-12 | 2015-08-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 固体分散剤中の結晶化阻害剤 |
MXPA03011784A (es) * | 2001-06-22 | 2004-04-02 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de dispersiones de farmacos y polimeros neutros. |
US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
CN101123951A (zh) * | 2004-08-31 | 2008-02-13 | 辉瑞产品公司 | 包括低溶解性药物和聚合物的药物剂型 |
WO2006079921A2 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Pfizer Products Inc. | Drying of drug-containing particles |
US8834929B2 (en) | 2006-07-21 | 2014-09-16 | Bend Research, Inc. | Drying of drug-containing particles |
US20100048912A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
ES2552087T3 (es) | 2009-02-05 | 2015-11-25 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Nuevos profármacos de inhibidores de CYP17 esteroidales/antiandrógenos |
EP2366378A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Sustained-release donepezil formulations |
BR112013022788A2 (pt) | 2011-03-08 | 2016-12-06 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd | "composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de 1-(4-benzidrilpiperazin-1-il)-3,3-difenilpropan-1-ona" |
US9095585B2 (en) * | 2011-07-21 | 2015-08-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Bioavailable compositions of amorphous piperidinyl compounds |
CN105899542B (zh) | 2013-03-07 | 2018-08-03 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 新颖低粘度酯化纤维素醚 |
EP2964203B1 (en) | 2013-03-07 | 2019-04-03 | Dow Global Technologies LLC | Novel esterified cellulose ethers of very high molecular weight |
WO2014137778A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Dow Global Technologies Llc | Novel esterified cellulose ethers of very low viscosity |
MX2015012274A (es) | 2013-03-14 | 2016-06-02 | Univ Maryland | Agentes de sub-regulacion del receptor de androgeno y uso de los mismos. |
EP2832723B1 (en) * | 2013-07-29 | 2017-02-15 | Zentiva, a.s. | Stabilised amorphous forms of Saxagliptin |
KR20160058774A (ko) | 2013-08-12 | 2016-05-25 | 토카이 파마슈티컬, 아이엔씨. | 안드로겐-표적 치료제를 이용하는 종양 질환 치료를 위한 바이오마커 |
US11364203B2 (en) | 2014-10-31 | 2022-06-21 | Bend Reserch, Inc. | Process for forming active domains dispersed in a matrix |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6314724A (ja) * | 1986-07-08 | 1988-01-21 | Tooa Eiyoo Kk | プラゾシン製剤 |
JPH02149518A (ja) * | 1988-11-30 | 1990-06-08 | Nikken Chem Co Ltd | 経口投与用薬剤 |
JPH09309828A (ja) * | 1996-03-18 | 1997-12-02 | Eisai Co Ltd | 溶解を改善した薬剤組成物 |
JPH107558A (ja) * | 1996-06-19 | 1998-01-13 | Eisai Co Ltd | 溶解性改善製剤 |
JPH11116502A (ja) * | 1997-08-11 | 1999-04-27 | Pfizer Prod Inc | 噴霧乾燥固体分散系を含む組成物 |
WO2001047495A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations |
Family Cites Families (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1146866A (en) | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
DE3438830A1 (de) | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
DE3612212A1 (de) | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
DK546289D0 (da) * | 1989-11-02 | 1989-11-02 | Danochemo As | Carotenoidpulvere |
US5552160A (en) * | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
ES2111065T5 (es) | 1991-04-16 | 2005-06-16 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Procedimiento para producir una dispersion solida. |
DE4140184C2 (de) * | 1991-12-05 | 1995-12-21 | Alfatec Pharma Gmbh | Akutform für ein Flurbiprofen enthaltendes Arzneimittel |
DE4140185C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-01 | Alfatec Pharma Gmbh | Ein 2-Arylpropionsäurederivat in Nanosolform enthaltendes Arzneimittel und seine Herstellung |
US5876754A (en) * | 1992-01-17 | 1999-03-02 | Alfatec-Pharma Gmbh | Solid bodies containing active substances and a structure consisting of hydrophilic macromolecules, plus a method of producing such bodies |
US5340591A (en) | 1992-01-24 | 1994-08-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine |
JP3265680B2 (ja) | 1992-03-12 | 2002-03-11 | 大正製薬株式会社 | 経口製剤用組成物 |
US5811547A (en) * | 1992-10-14 | 1998-09-22 | Nippon Shinyaju Co., Ltd. | Method for inducing crystalline state transition in medicinal substance |
US5916596A (en) * | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
DE4316537A1 (de) | 1993-05-18 | 1994-11-24 | Basf Ag | Zubereitungen in Form fester Lösungen |
JP3345761B2 (ja) * | 1993-06-16 | 2002-11-18 | 日本特殊陶業株式会社 | ヒーター付スパークプラグ及びその製造方法 |
DE4327063A1 (de) | 1993-08-12 | 1995-02-16 | Kirsten Dr Westesen | Ubidecarenon-Partikel mit modifizierten physikochemischen Eigenschaften |
DE4329446A1 (de) * | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von feinteiligen Farb- oder Wirkstoffzubereitungen |
DE19509807A1 (de) * | 1995-03-21 | 1996-09-26 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen |
TW384224B (en) * | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
US5685331A (en) | 1994-12-20 | 1997-11-11 | Ac & R Components, Inc. | Oil level regulator |
US5585108A (en) * | 1994-12-30 | 1996-12-17 | Nanosystems L.L.C. | Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays |
US5662883A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5716642A (en) * | 1995-01-10 | 1998-02-10 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents |
US5560932A (en) * | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5665331A (en) * | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
US5569448A (en) * | 1995-01-24 | 1996-10-29 | Nano Systems L.L.C. | Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions |
US5560931A (en) * | 1995-02-14 | 1996-10-01 | Nawosystems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5571536A (en) * | 1995-02-06 | 1996-11-05 | Nano Systems L.L.C. | Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids |
US5534270A (en) * | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
US5518738A (en) * | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
US5622938A (en) * | 1995-02-09 | 1997-04-22 | Nano Systems L.L.C. | Sugar base surfactant for nanocrystals |
US5591456A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
US5573783A (en) * | 1995-02-13 | 1996-11-12 | Nano Systems L.L.C. | Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats |
DE19504832A1 (de) | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Basf Ag | Feste Wirkstoff-Zubereitungen |
US5510118A (en) * | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US5580579A (en) * | 1995-02-15 | 1996-12-03 | Nano Systems L.L.C. | Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers |
US5718919A (en) * | 1995-02-24 | 1998-02-17 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen |
US5565188A (en) * | 1995-02-24 | 1996-10-15 | Nanosystems L.L.C. | Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles |
DE19509806A1 (de) * | 1995-03-21 | 1996-09-26 | Basf Ag | Lagerstabile Arzneiformen |
DE19509805A1 (de) | 1995-03-21 | 1996-09-26 | Basf Ag | Transparente, schnell freisetzende Zubereitungen von nichtsteroidalen Analgetica |
EP0862420A4 (en) | 1995-10-13 | 1999-11-03 | Penn State Res Found | SYNTHESIS OF DRUG SPRAY DRUG NANOPARTICLES |
US5833891A (en) * | 1996-10-09 | 1998-11-10 | The University Of Kansas | Methods for a particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents |
US5874029A (en) * | 1996-10-09 | 1999-02-23 | The University Of Kansas | Methods for particle micronization and nanonization by recrystallization from organic solutions sprayed into a compressed antisolvent |
IL117773A (en) * | 1996-04-02 | 2000-10-31 | Pharmos Ltd | Solid lipid compositions of coenzyme Q10 for enhanced oral bioavailability |
DE19629753A1 (de) * | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen |
DE19637517A1 (de) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Basf Ag | Herstellung von pulverförmigen, kaltwasserdispergierbaren Carotinoid-Zubereitungen und die Verwendung der neuen Carotinoid-Zubereitungen |
US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
AU745687B2 (en) | 1997-02-26 | 2002-03-28 | Pfizer Inc. | Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of MIP-1-alpha binding to its CCR1 receptor |
US6126451A (en) | 1997-06-02 | 2000-10-03 | Compaq Computer Corporation | SCSI connector |
HN1998000115A (es) * | 1997-08-21 | 1999-06-02 | Warner Lambert Co | Formas de dosificación farmacéuticas sólidas |
BR9907655A (pt) | 1998-02-05 | 2000-10-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados de ácido di-hidróxi-hexanóico |
US6350786B1 (en) | 1998-09-22 | 2002-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers |
ES2310164T3 (es) * | 1999-02-10 | 2009-01-01 | Pfizer Products Inc. | Dispositivo de liberacion controlada por la matriz. |
ES2307482T3 (es) | 1999-02-10 | 2008-12-01 | Pfizer Products Inc. | Dispersiones farmaceuticas solidas. |
US20010053791A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-12-20 | Babcock Walter C. | Glycogen phosphorylase inhibitor |
US7115279B2 (en) * | 2000-08-03 | 2006-10-03 | Curatolo William J | Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
CA2448864C (en) * | 2001-06-22 | 2008-04-22 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug in a matrix and a solubility-enhancing polymer |
JP2004534811A (ja) * | 2001-06-22 | 2004-11-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | ポリマーと薬剤の集合体を含む医薬組成物 |
IL160957A0 (en) | 2001-09-28 | 2004-08-31 | Solubest Ltd | Water soluble nanoparticles of hydrophilic and hydrophobic active materials |
US6878693B2 (en) * | 2001-09-28 | 2005-04-12 | Solubest Ltd. | Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production |
US6848693B2 (en) * | 2001-11-20 | 2005-02-01 | Actuant Corporation | Pseudo four-leg vehicle leveling system with independent leg lock-out |
KR100664822B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2007-01-04 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 변형된 분무-건조 장치를 이용한 균질한 분무-건조된 고체비결정성 약물 분산액의 제조 방법 |
BRPI0417492A (pt) * | 2003-12-09 | 2007-05-29 | Pfizer | composições compreendendo um inibidor de protease de hiv |
-
2003
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- 2003-07-31 DE DE60329188T patent/DE60329188D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-05 UY UY27929A patent/UY27929A1/es not_active Application Discontinuation
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- 2003-08-11 AR ARP030102902A patent/AR040969A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-01-18 ZA ZA200500470A patent/ZA200500470B/xx unknown
- 2005-01-20 IL IL16641105A patent/IL166411A0/xx unknown
- 2005-01-25 NO NO20050419A patent/NO20050419L/no not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-08-23 US US13/593,263 patent/US8491933B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6314724A (ja) * | 1986-07-08 | 1988-01-21 | Tooa Eiyoo Kk | プラゾシン製剤 |
JPH02149518A (ja) * | 1988-11-30 | 1990-06-08 | Nikken Chem Co Ltd | 経口投与用薬剤 |
JPH09309828A (ja) * | 1996-03-18 | 1997-12-02 | Eisai Co Ltd | 溶解を改善した薬剤組成物 |
JPH107558A (ja) * | 1996-06-19 | 1998-01-13 | Eisai Co Ltd | 溶解性改善製剤 |
JPH11116502A (ja) * | 1997-08-11 | 1999-04-27 | Pfizer Prod Inc | 噴霧乾燥固体分散系を含む組成物 |
WO2001047495A1 (en) * | 1999-12-23 | 2001-07-05 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008133102A1 (ja) * | 2007-04-20 | 2008-11-06 | Daido Chemical Corporation | 新規乾式固体分散体用基剤、該基剤を含有する固体分散体及び該分散体を含有する組成物 |
JPWO2008133102A1 (ja) * | 2007-04-20 | 2010-07-22 | 大同化成工業株式会社 | 新規乾式固体分散体用基剤、該基剤を含有する固体分散体及び該分散体を含有する組成物 |
JP5328643B2 (ja) * | 2007-04-20 | 2013-10-30 | 大同化成工業株式会社 | 新規乾式固体分散体用基剤、該基剤を含有する固体分散体及び該分散体を含有する組成物 |
US9101617B2 (en) | 2007-04-20 | 2015-08-11 | Daido Chemical Corporation | Base for dry solid dispersion, solid dispersion containing the base, and composition containing the dispersion |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2333318T3 (es) | 2010-02-19 |
CA2496441C (en) | 2010-03-16 |
BR0313428A (pt) | 2005-06-28 |
GT200300170A (es) | 2004-05-12 |
AR040969A1 (es) | 2005-04-27 |
US20040156905A1 (en) | 2004-08-12 |
EP2111856A3 (en) | 2014-09-10 |
ZA200500470B (en) | 2006-07-26 |
US8257739B2 (en) | 2012-09-04 |
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