JPH09309828A - 溶解を改善した薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】溶解性を改善した薬剤組成物及び溶解性を改善
しさらに溶出を制御した薬剤組成物を提供する。 【解決手段】６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−
メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチア
ゾール及び高分子物質を溶媒に溶解又は分散後、溶媒を
留去してなる薬剤組成物。６−ヒドロキシ−５，７−ジ
メチル−２−メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチ
ル）ベンゾチアゾール及び高分子物質を攪拌圧縮型押し
出し造粒機により成型してなる薬剤組成物。これらの組
成物にさらに水溶性高分子物質を添加してなる薬剤組成
物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、６−ヒドロキシ−５，
７−ジメチル−２−メチルアミノ−４−（３−ピリジル
メチル）ベンゾチアゾールを含有する溶解性を改善し、
さらに放出制御を可能にした薬剤組成物に関するもので
ある。

【０００２】

【従来技術】６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−
メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチア
ゾール（以下、本発明に係る化合物と称することがあ
る）は、潰瘍性大腸炎、クローン病治療薬として開発中
の化合物である。しかし、本発明に係る化合物は、特に
アルカリ性領域において著しく溶解度が低い。一般に、
難溶性薬物の溶解性改善のためには、薬物の微粉末化、
溶媒和物の形成、固体表面吸着による表面積の増大、結
晶多形、賦形剤との混合粉砕、固体分散などの方法が知
られ、例えば、特公昭59-14446号公報、特開昭58-18361
5号公報に開示されている。一方、医薬品は、有効性や
安全性が保証されるとともに、使用目的に応じた種々の
特性が要求される。中でも、剤形の工夫により薬物を目
的部位に必要な量だけ必要な時間にわたって送達するシ
ステム（ＤＤＳと呼ばれる）の必要性が大きくなってい
る。すでに、製剤からの薬物の放出速度を調節し、持続
的効果を与える徐放性製剤が実用化されているが、最
近、薬物の放出が開始するまでの時間を制御する製剤が
開発されている。例えば、水膨潤性物質が膨張すること
で皮膜が破壊され薬物が放出されるものや、放出開始ま
でのラグタイムを得る製剤の皮膜として、脂肪酸の金属
塩等の撥水性塩とアクリル酸系ポリマーを用いたもの、
また、オイドラギットＲＳ（商品名）と有機酸の相互作
用を利用したもの等が挙げられる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】６−ヒドロキシ−５，
７−ジメチル−２−メチルアミノ−４−（３−ピリジル
メチル）ベンゾチアゾールは、通常の製剤化によっては
中性からアルカリ性の水に実質上溶解しないため、生体
に投与した場合の吸収率が低く、また変動が大きくなる
可能性がある。溶解性を改善する技術のうち、微粉化に
よる方法はその効果に限界があり、また、界面活性剤の
使用は安全性の点から問題がある。さらに、これらの吸
収改善製剤に放出制御性を付与した場合、吸収改善効果
の消失等の問題がある。本発明者は、上記問題点を解決
するため鋭意検討した結果、以下に示す方法により問題
を解決できることを見いだし本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、６−ヒドロキ
シ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−４−（３−
ピリジルメチル）ベンゾチアゾール及び高分子物質を溶
媒に溶解又は分散後、溶媒を留去してなる薬剤組成物で
ある。また、６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−
メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチア
ゾール及び高分子物質を攪拌圧縮型押し出し造粒機によ
り成形してなる薬剤組成物である。本発明はさらに、上
記薬剤組成物にさらに水溶性高分子物質を添加して成る
薬剤組成物である

【０００５】６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−
メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチア
ゾールは次の構造式を有する。

【０００６】

【化１】

【０００７】本発明における高分子物質とは、水に溶解
又は分散する高分子物質を意味し、具体的にはヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、メタアクリル酸・アクリ
ル酸メチル・コポリマー、メタアクリル酸メチル・メタ
アクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチ
ル・コポリマー又はメタアクリル酸・アクリル酸エチル
・コポリマー等を意味し、好ましいものとしてヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメ
チルエチルセルロースを挙げることができる。また、薬
剤組成物にさらに添加する水溶性高分子物質として好ま
しいものは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メ
タアクリル酸ジメチルアミノエチル・コポリマー、メタ
アクリル酸・アクリル酸エチル・コポリマー、メタアク
リル酸・アクリル酸メチル・コポリマー、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート等を意味し、好まし
くはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロー
スである。

【０００８】本発明における溶媒とは、６−ヒドロキシ
−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−４−（３−ピ
リジルメチル）ベンゾチアゾール及び高分子物質を溶解
又は分散できる溶媒を意味し、例えば、水、エタノー
ル、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム等を挙
げることができる。さらに、これらの溶媒を混合して使
用することもでき、例えば、水／エタノール混合溶媒の
混合割合は、通常は水１〜９０％、エタノール９９〜１
０％であり、より好ましくは水１〜３０％、エタノール
９９〜７０％である。他の混合溶媒の場合も、本発明に
係る化合物及び高分子物質がともに溶解する混合割合を
適宜選択することができる。本発明に係る化合物及び水
溶性高分子物質を溶解するには通常は室温で行うが、必
要に応じて冷却又は加温してもよい。

【０００９】また、本発明における攪拌圧縮型押し出し
造粒機とは、本発明に係る化合物及び水溶性高分子物質
を造粒機内に設置されたスクリュー等により攪拌混合し
ながら、スクリーン又はノズル等から圧力をかけて押し
出して造粒成形を行う機械であり、好ましいものとして
二軸型エクストルーダーを挙げることができる。造粒成
形時には、通常３０〜１８０℃に加温することが多い。
本発明における薬剤組成物中において、本発明に係る化
合物は固体分散体となる場合があると考えられる。固体
分散体とは、本発明に係る化合物が媒体である高分子物
質中に分散している状態であり、分子状態若しくは非晶
質化していることを意味するが、本発明においては固体
分散体となっていない場合、即ち、例えば結晶状態で分
散していても本願発明の効果を奏することができる。

【００１０】さらに本発明においては、放出性の制御を
目的として、上述の薬剤組成物にさらに水溶性高分子を
粉末添加して成形する薬剤組成物、若しくは溶媒に溶解
した水溶性高分子を用いて上述の薬剤組成物を顆粒状に
成形する薬剤組成物とすることができる。水溶性高分子
の種類及び添加量によって６ーヒドロキシー５、７ージ
メチルー２ーメチルアミノー４ー（３ーピリジルメチ
ル）ベンゾチアゾールの放出性は自由に制御され、かつ
吸収改善効果は低下しない。これにより、薬物を目的部
位に必要な量だけ必要な時間にわたって送達することが
可能になり、優れた薬効を奏することができる。

【００１１】本発明に係る化合物である６−ヒドロキシ
−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−４−（３−ピ
リジルメチル）ベンゾチアゾールの製造法は、例えば特
開平５−１７８８５５号公報に開示される方法によるこ
とができる。

【００１２】本発明における６−ヒドロキシ−５，７−
ジメチル−２−メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチ
ル）ベンゾチアゾールと高分子物質の混合割合は、６−
ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−４
−（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾールが１重量部
に対し高分子物質が１重量部以上であり、好ましくは４
重量部以上である。高分子物質の混合割合の上限は、通
常は２０重量部以下である。本発明にかかる組成物の製
造方法は、例えば本発明に係る化合物とヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートを８５％エタノール／
水混合溶媒に溶解した後、溶媒を蒸発乾固させて得るこ
とができる。得られた組成物は粉砕、篩過し、必要に応
じて他の物質を混合して顆粒剤、錠剤等の製剤とするこ
とができる。また、例えば本発明に係る化合物とヒドロ
キシプロピルセルロースアセテートフタレートを混合し
て、二軸型エクストルーダーにより造粒して本発明に係
る組成物を得ることができる。この場合には、混合物を
４０〜１２０℃に加温し、ラブリワックス、シュガーエ
ステル、ステアリン酸等の可塑剤を加えることができ
る。得られた組成物は粉砕、篩過し、必要に応じて他の
物質を混合して顆粒剤、錠剤等の製剤とすることができ
る。

【００１３】また、本発明における６−ヒドロキシ−
５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−４−（３−ピリ
ジルメチル）ベンゾチアゾール含有薬剤組成物に水溶性
高分子物質をさらに添加する場合の割合は、該薬剤組成
物が１重量部に対し水溶性高分子が０．０１〜１０重量
部であり、好ましくは０．０２〜５重量部であり、より
好ましくは０．０５〜０．５重量部である。放出制御の
目的により適宜選択する。これら薬剤組成物は、前述の
薬剤組成物に水溶性高分子物質を粉末添加後混合し打錠
するか、あるいは溶媒に溶解した水溶性高分子物質を用
いて、該組成物を顆粒状に成形することによって製造す
ることができる。錠剤、顆粒剤とする場合には、さらに
通常用いられる崩壊剤、滑沢剤等の製剤化助剤を用いる
ことができる。

【００１４】

【作用】本発明により、６−ヒドロキシ−５，７−ジメ
チル−２−メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチル）
ベンゾチアゾールは分解を受けず、結晶構造が変化し
て、もとの結晶形が示す溶解度よりも過渡的に高い溶解
度となる。この間に本発明に係る化合物が消化管から吸
収されより確実に効果を示すことができる。さらに、水
溶性高分子の種類及び添加量によって６ーヒドロキシー
５、７ージメチルー２ーメチルアミノー４ー（３ーピリ
ジルメチル）ベンゾチアゾールの放出性は自由に制御さ
れ、かつ吸収改善効果は低下しない。これにより、薬物
を目的部位に必要な量だけ必要な時間にわたって送達す
ることが可能になり、優れた薬効を奏することができ
る。

【００１５】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが本発明はこれらに限定されない。 実施例１ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート５ｇに６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−メ
チルアミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾ
ール１gを混合し、８５％エタノール／水混合溶媒に混
合した後、溶媒を蒸発乾固させて本発明に係る組成物を
製造した。 実施例２ ポリビニルピロリドン１０ｇに６−ヒドロキ
シ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−４−（３−
ピリジルメチル）ベンゾチアゾール２ｇを混合し、エタ
ノールに溶解した後、溶媒を蒸発乾固させ本発明に係る
組成物を製造した。

【００１６】実施例３ ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート１０００ｇに６−ヒドロキシ−５，７
−ジメチル−２−メチルアミノ−４−（３−ピリジルメ
チル）ベンゾチアゾール２００gを混合し、二軸型エク
ストルーダーを用い、８０℃に加温して本発明に係る組
成物を製造した。この組成物をジェットミルで粉砕して
篩過し、散剤を製造した。

【００１７】実施例４ カルボキシメチルエチルセルロ
ース１０００ｇに６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−
２−メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾ
チアゾール２００ｇを混合し二軸型エクストルーダーを
用いて７０℃に加温して、本発明に係る組成物を製造
し、さらにハンマーミルで粉砕して篩過し顆粒剤を製造
した。

【００１８】実施例５ 実施例１で得た組成物１０ｇ
に、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチ
ルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースのいず
れかを２．５ｇ粉末添加後滑沢剤を加え、６００ｋｇの
圧力で打錠することにより、直径９ｍｍ，１錠３００ｍ
ｇの錠剤を製造した。 実施例６ 実施例２で得た組成物１０ｇに、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを５％、１２．５％又は２５
％粉末添加後、８００ｋｇの圧力で打錠することによ
り、直径９ｍｍ，１錠３００ｍｇの錠剤を製造した。

【００１９】実施例７ 実施例３で得た組成物１０ｇ
に、カルボキシメチルエチルセルロースを５％又は２５
％粉末添加後滑沢剤を加え、６００ｋｇの圧力で打錠す
ることにより、直径９ｍｍ，１錠３００ｍｇの錠剤を製
造した。 実施例８ 実施例４で得た組成物１０ｇに、メタアクリ
ル酸・アクリル酸メチルコポリマーを５％、１０％又は
１５％の重量割合となるように１００％エタノールに溶
解したものを加え、乾燥後、篩過して顆粒剤を製造し
た。

【００２０】

【効果】本発明に係る化合物が１重量部に対し、ヒドロ
キシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロ
キシピロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチ
ルセルロース又はメタアクリル酸・アクリル酸エチル・
コポリマーをそれぞれ５重量部混合し、二軸型エクスト
ルーダーにより本発明にかかる組成物を製造し、３７℃
の日局２液900mlに対する本発明化合物の溶出をパドル
法、100prmにて測定した結果を図１に示した。対照とし
て、本発明に係る化合物のみを用いた。本発明に係る組
成物はいずれも対照より高い溶解度と速い溶解速度を示
した。

【００２１】本発明に係る化合物１重量部に対し、カル
ボキシメチルエチルセルロースを３から１０重量部混合
し、二軸型エクストルーダーにより製造した本発明にか
かる組成物を用い、日局２液に対する本発明に係る化合
物の溶出（３７℃、900ml、パドル法、100rpm)を測定し
た結果を図２に示した。図２より、いずれの混合割合に
おいても、本発明に係る化合物のみより高い溶解度と速
い溶解速度を示し、特に４重量部以上の混合割合におい
て顕著な溶解度及び溶解速度の改善が認められることが
明らかである。

【００２２】実施例３で得られた組成物を用い、６−ヒ
ドロキシ−５，７−ジメチル−２−メチルアミノ−４−
（３−ピリジルメチル）ベンゾチアゾールとして５０ｍ
ｇをビーグル犬に経口投与した後の血中薬物濃度推移を
図３に示した。試験は、対照として固体分散体ではない
本発明に係る化合物結晶を常法により製造した錠剤を用
い、クロスオーバー法により行った。図３より明らかな
ように、本発明に係る組成物は対照より吸収量及び吸収
のバラツキを顕著に改善した。

【００２３】実施例５で得られた錠剤の、日局第１液及
び第２液９００ｍｌに対する６−ヒドロキシ−５，７−
ジメチル−２−メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチ
ル）ベンゾチアゾールの溶出をパドル法１００ｒｐｍに
て測定した結果を図４に示す。対照として本発明に係る
固体分散体のみを用いた。本発明に係る固形組成物は日
局２液における溶解度を保持したまま、添加する水溶性
高分子物質により日局１液中における放出の制御が可能
であることが明らかである。

【００２４】実施例６で得られた錠剤の、日局第１液及
び第２液９００ｍｌに対する６−ヒドロキシ−５，７−
ジメチル−２−メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチ
ル）ベンゾチアゾールの溶出をパドル法１００ｒｐｍに
て測定した結果を図５に示す。対照として本発明に係る
固体分散体のみを用いた。本発明に係る固形組成物は日
局２液における溶解度を保持したまま、添加するヒドロ
キシプロピルメチルセルロースにより日局１液中におけ
る放出の制御が可能であることが明らかである。

【００２５】実施例７で得られた錠剤の、日局第１液及
び第２液９００ｍｌに対する６−ヒドロキシ−５，７−
ジメチル−２−メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチ
ル）ベンゾチアゾールの溶出をパドル法１００ｒｐｍに
て測定した結果を図６に示す。対照として本発明に係る
固体分散体のみを用いた。本発明に係る固形組成物は日
局２液及び１液中で、カルボキシメチルエチルセルロー
スの添加量により、放出の制御が可能であることが明ら
かである。

【００２６】実施例８で得られた顆粒剤の、日局第１液
及び第２液９００ｍｌに対する６−ヒドロキシ−５，７
−ジメチル−２−メチルアミノ−４−（３−ピリジルメ
チル）ベンゾチアゾールの溶出をパドル法１００ｒｐｍ
にて測定した結果を図７に示す。対照として本発明に係
る固体分散体のみを用いた。本発明に係る固形組成物は
日局２液における溶解度を保持したまま、メタアクリル
酸・アクリル酸メチル・コポリマーの添加量により日局
１液中における放出の制御が可能であることが明らかで
ある。

【００２７】

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、各種高分子物質を配合した場合の、本
発明に係る化合物の溶出を示す図である。

【図２】図２は、本発明に係る物質にカルボキシメチル
エチルセルロースを種々の割合で混合し、二軸型エクス
トルーダーにより製造した場合の溶出を示す図である。

【図３】図３は、本発明に係る物質とカルボキシメチル
エチルセルロース混合物を二軸型エクストルーダーによ
り製造し、ビーグル犬に投与した場合の、本発明に係る
物質の血中濃度推移を示す図である。

【図４】図４は、各種高分子物質を粉末添加後打錠した
錠剤からの、本発明に係る化合物の溶出を示す図であ
る。

【図５】図５は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
を粉末添加後打錠した錠剤からの、本発明に係る化合物
の溶出を示す図である。

【図６】図６は、カルボキシルメチルエチルセルロース
を粉末添加後打錠した錠剤からの、本発明に係る化合物
の溶出を示す図である。

【図７】図７は、メタアクリル酸・アクリル酸メチル・
コポリマーをエタノールに溶解して製造した顆粒剤から
の、本発明に係る化合物の溶出を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｂ Ｃ０７Ｄ 417/06 ２１３ Ｃ０７Ｄ 417/06 ２１３ //(Ｃ０７Ｄ 417/06 213:16 277:82）

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−
   メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチア
   ゾール及び高分子物質を溶媒に溶解又は分散後、溶媒を
   留去してなる薬剤組成物。
2. 【請求項２】６−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−２−
   メチルアミノ−４−（３−ピリジルメチル）ベンゾチア
   ゾール及び高分子物質を攪拌圧縮型押し出し造粒機によ
   り成形してなる薬剤組成物。
3. 【請求項３】高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチル
   セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
   ロース、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセ
   ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
   ピロリドン、メタアクリル酸・アクリル酸メチル・コポ
   リマー、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル
   ・メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・コポリマー又
   はメタアクリル酸・アクリル酸エチル・コポリマーから
   選ばれる高分子物質である請求項１又は２記載の薬剤組
   成物。
4. 【請求項４】請求項１に記載される薬剤組成物に、さら
   に水溶性高分子物質を添加してなる薬剤組成物。
5. 【請求項５】請求項２に記載される薬剤組成物に、さら
   に水溶性高分子物質を添加してなる薬剤組成物。
6. 【請求項６】請求項４又は５において添加される水溶性
   高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
   カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロー
   ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリ
   ドン、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・
   メタアクリル酸ジメチルアミノエチル・コポリマー、メ
   タアクリル酸・アクリル酸メチル・コポリマー又はメタ
   アクリル酸・アクリル酸エチル・コポリマーから選ばれ
   る水溶性高分子物質である薬剤組成物。