JP2018065858A - ピリミジンジオン誘導体化合物の製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】Ｃ型肝炎の治療に対して有用であるピリミジンジオン誘導体化合物のバイオアベイラビリティを向上させることが可能な、医薬組成物の提供。【解決手段】Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ）又はその医薬として許容される塩、と、コポピドンを含むバイオアベリラベリティ向上剤を含む医薬組成物であり、バイオアベイラビリティ向上剤を医薬組成物の少なくとも約５重量％含み、ポリマーコーティングを含む錠剤である、医薬組成物。該化合物Ａは、結晶性一ナトリウム塩一水和物であることが好ましい、該医薬組成物。コポピドンが約５〜約２５重量％、好ましくは約１５〜約２５重量％含む医薬組成物【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年１０月１８日に出願された米国特許仮出願第６１／７１５，７６６号の優先権を主張する。該仮出願の本文全体は参照により本出願に組み込まれる。

本開示は、医薬組成物およびかかる組成物の使用方法に関する。

ピリミジンジオン誘導体は、低可溶性および高浸透性を有するＢＣＳ ＩＩ型の薬物である。難水溶性薬物の一般的な問題点の１つは、難水溶性および低溶解に起因する低いバイオアベイラビリティおよび／またはバイオアベイラビリティの大きなばらつきがもたらされることである。

不溶性化合物の可溶性の塩形態の形成は、多くの場合、水性媒体中への薬物の可溶性を増大させ、従って、溶解速度を改善し、最終的にバイオアベイラビリティを向上させるための手段である。しかしながら、一部の場合では、かかる可溶性の塩はまた、大きな生体間のばらつきを有することがあり得、または最悪の場合の状況では薬物のバイオアベイラビリティは全く改善されない。しかしながら、ピリミジンジオン誘導体の塩形態は、特に胃の酸性環境では、変換されて遊離酸形態に戻り、析出物を形成する傾向があるが、この析出物は容易に吸収され得ない。水性媒体に曝露されると、塩は、固形粒子の溶解、続いて溶存する薬物の拡散を含む溶解過程を受ける。後者は、多くの場合、拡散層環境によって制御される。拡散層内では、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の粒径を縮小および／または拡散層環境を調整して薬物の溶解速度および最終的にインビボバイオアベイラビリティを向上させるアプローチにより、塩が非イオン化形態に解離され得、この非イオン化形態が過飽和に達し、次いで塩粒子の外表面上またはバルク媒体内のいずれかに析出して該塩のさらなる溶解を妨げ、従って、ばらつきの大きい低バイオアベイラビリティがもたらされ得る。

活性薬剤の遊離酸変換を抑制するため、およびその投薬形態からの放出を向上させるために使用される製剤化手法は、多くの場合、錠剤の製造工程に重要な他の特性、例えば、流動性および圧密化に支障をきたす。製剤物質の流動性などの特性は、錠剤重量の制御、投薬単位の含有量の均一性、および製剤が圧縮用ダイ内に供給され得る際の容易性などのことに影響を及ぼす。圧密化は、充分な引張強度と硬度を有する錠剤を作製するために必要な別の重要な特性である。また、多くの場合、ヒトにおいて丸剤サイズおよび負担を増大させることなく充分な有効性が得られるように投薬形態内の活性薬剤の量を増大させることが望ましい。

ピリミジンジオン化合物を含む経口でバイオアベイラブルな投薬形態を開発することは、固有の水溶性が極めて低いため難題である。特定のピリミジンジオン化合物のカリウム塩またはナトリウム塩は急速溶解性を有し、水性媒体中で過飽和状態を形成するが、ｐＨ＜８（そのｐＫａ１＞８．３に基づく）の生理学的ＧＩ環境では溶解時の不溶性の遊離酸形態の形成が避けられない。従って、塩の本質的に極めて低速溶解性の遊離酸形態への急速変換により、通常、低い経口バイオアベイラビリティがもたらされる。従って、難水溶性薬物のための改善された製剤が必要性とされており、適切な機能性賦形剤を特定し、ピリミジンジオン化合物の高度にバイオアベイラブルな薬物製剤品を開発することは引き続き、挑戦的な試みとなっている。

本開示は、ピリミジンジオン誘導体化合物の医薬組成物、かかる組成物の使用方法およびかかる化合物のバイオアベイラビリティを向上させる方法に関する。特に、本開示の医薬組成物は、ピリミジンジオン誘導体化合物、またはこの塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、またはこの互変異性体もしくは組合せと、少なくとも１種類のバイオアベイラビリティ向上剤とを含むものである。

実施形態において、該化合物はＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ）である。

実施形態において、化合物Ａの塩はナトリウム塩である。

実施形態において、化合物Ａのナトリウム塩はパターンＢの結晶性一ナトリウム塩である。

実施形態において、該パターンＢの一ナトリウム塩は一水和物である。

実施形態において、バイオアベイラビリティ向上剤はポリビニルピロリドンである。

実施形態において、バイオアベイラビリティ向上剤は医薬組成物中に医薬組成物の約５％から約２５重量％の量で存在させる。

実施形態において、バイオアベイラビリティ向上剤は医薬組成物中に医薬組成物の約１０％から約２５重量％の量で存在させる。

実施形態において、医薬組成物はさらに、崩壊剤、充填剤、滑沢剤および流動促進剤からなる群より選択される少なくとも１種類の賦形剤を含むものである。

実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。

実施形態において、充填剤はラクトースまたは微晶質セルロースである。

実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。

実施形態において、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。

実施形態において、医薬組成物は経口投薬形態である。

実施形態において、経口投薬形態は錠剤である。

実施形態において、錠剤は２Ｍｐａ以上の引張強度を有するものである。

また、本開示は、ピリミジンジオン誘導体化合物およびこの塩または水和物または溶媒和物と、医薬組成物の約５％から約２５重量％の量のポリビニルピロリドンとを含む医薬組成物に関する。

実施形態において、該化合物はＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ）である。

実施形態において、化合物Ａの塩はナトリウム塩である。

さらに、本開示は、Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミドのパターンＢの一ナトリウム塩の一水和物と、医薬組成物の約１０％から約２５重量％の量のポリビニルピロリドンとを含む医薬組成物に関する。

またさらには、本開示は、少なくとも１種類のバイオアベイラビリティ向上剤およびピリミジンジオン誘導体化合物を含む医薬組成物を調製すること、ならびに該医薬組成物を対象に投与することを含む、対象においてピリミジンジオン誘導体化合物のバイオアベイラビリティを向上させる方法に関する。

一実施形態において、ピリミジンジオン誘導体化合物はＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ）またはこの塩もしくは水和物もしくは溶媒和物である。

実施形態において、対象におけるピリミジンジオン誘導体化合物のバイオアベイラビリティは少なくとも３０％向上する。

また、本開示は、少なくとも１種類のバイオアベイラビリティ向上剤および該ピリミジンジオン誘導体化合物を含む医薬組成物を調製すること、ならびに該医薬組成物を対象に投与することを含む、対象におけるピリミジンジオン誘導体化合物のものと実質的に同じバイオアベイラビリティを該対象において達成するのに必要な医薬組成物中のピリミジンジオン誘導体化合物の量を低減する方法に関する。

一実施形態において、ピリミジンジオン誘導体化合物はＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ）または塩もしくは水和物もしくは溶媒和物であり、医薬組成物が対象に投与される。

実施形態において、医薬組成物中のピリミジンジオン誘導体化合物の量は少なくとも３０％低減される。

また、本開示は、ピリミジンジオン誘導体化合物を含む医薬製剤品の調製方法であって、該化合物を医薬組成物の約１０％から約２５重量％の量の少なくとも１種類のバイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｔｙ）向上剤と合わせることを含む方法に関する。

さらに、本開示は、ピリミジンジオン誘導体化合物を含む医薬組成物の打錠性を改善する方法に関する。該方法は、該化合物を医薬組成物の約１０％から約２５重量％の量の少なくとも１種類のバイオアベイラビリティ向上剤と合わせることを含むものである。

また、本開示は、一部において、ピリミジンジオン誘導体化合物を含む医薬組成物の良好な流動性および圧密化を維持したままバイオアベイラビリティを改善する方法に関する。

実施形態において、医薬組成物は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩；および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含むものであって；該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが該医薬組成物の少なくとも約５重量％の量で含まれるものである。

実施形態において、医薬組成物は、遊離酸換算重量基準で約２００ｍｇから約３００ｍｇの量の化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩；および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含むものであって；該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが該医薬組成物の少なくとも約５重量％の量で含まれるものである。

実施形態において、医薬組成物は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩；および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含むものであって；該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が抑止されるものである。

実施形態において、医薬組成物は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩；および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含むものであって；該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が抑止され、化合物Ａまたはこの塩の析出の抑止が：
（ｉ）化合物Ａまたはこの塩および安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを含む試験溶液を調製すること；
（ｉｉ）安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを含まないこと以外は前記試験溶液と実質的に同一である対照溶液を調製すること；
（ｉｉｉ）該試験混合物および該対照溶液を試験期間中同じ条件下で、維持すること；ならびに
（ｉｖ）試験期間の終了時、対照溶液と比べて試験溶液中で化合物Ａまたはこの塩の析出が抑止された程度を測定すること
を含む方法によって決定されるものである。

実施形態において、医薬組成物は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩；および該医薬組成物の少なくとも約５重量％の量の医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含むものであって；該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、コポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ＳＯＬＵＰＬＵＳ（Ｒ）、およびこの組合せからなる群より選択され；該ヒドロキシメチルプロピルセルロースが、約２０℃の温度で２％溶液中、約１００センチポイズ未満の粘度を有するものである。

実施形態において、医薬組成物は、遊離酸換算重量基準で約２００ｍｇから約３００ｍｇの量の化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩；および該医薬組成物の少なくとも約５重量％の量の医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含むものであって；該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、コポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ＳＯＬＵＰＬＵＳ（登録商標）およびこれらの組合せからなる群より選択され；該ヒドロキシメチルプロピルセルロースが、約２０℃の温度で２％溶液中、約１００センチポイズ未満の粘度を有するものである。

実施形態において、医薬組成物は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩；および該医薬組成物の少なくとも約５重量％の量の医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含むものであって；該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せがコポビドンを含むものである。

実施形態において、医薬組成物は、遊離酸換算重量基準で約２００ｍｇから約３００ｍｇの量の化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩；および該医薬組成物の少なくとも約５重量％の量の医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含むものであって；該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せがコポビドンを含むものである。

実施形態において、医薬組成物は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩；および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む錠剤であって；該医薬組成物には該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが該医薬組成物の少なくとも約５重量％の量で含まれており、該錠剤が、単回用量としてヒト対象集団に投与したとき、該ヒト対象集団に対して少なくとも約４５００ｎｇ・時／ｍＬである平均ＡＵＣ_２４値をもたらすものである。

実施形態において、医薬組成物は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩；および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む錠剤であって；該医薬組成物には該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが該医薬組成物の少なくとも約５重量％の量で含まれており、該錠剤が、単回用量としてヒト対象集団に投与したとき、該ヒト対象集団に対して約１２００ｎｇ／ｍＬ未満である平均Ｃ_ｍａｘ値をもたらすものである。

実施形態において、本開示は、対象に本開示の医薬組成物を投与することを含む、Ｃ型肝炎を該Ｃ型肝炎の治療を必要とする対象において治療する方法に関する。

実施形態において、本開示は、対象に本開示の医薬組成物を１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに投与することを含む、Ｃ型肝炎を該Ｃ型肝炎の治療を必要とする対象において治療する方法に関する。

ローラー圧密化錠剤の製剤化工程の流れ図である。 選択したローラー圧密化錠剤の溶解である。 製剤Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの薬物動態プロフィールである。 製剤Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのインビトロおよびインビボＡＵＣの相関である。 参照製剤Ｃ−１ならびに製剤３、５、６および７のインビトロ溶解プロフィールである。 製剤Ｒ−１、Ｔ−１およびＴ−２の薬物動態プロフィールである。 製剤Ｒ−１およびＴ−３の薬物動態プロフィールである。 製剤Ｒ−１および製剤Ｔ−３由来の化合物ＡのＭ１代謝産物の薬物動態プロフィールである。 実施例５で使用したｐＨ−希釈溶解試験システムの模式図である。 製剤Ｒ−１およびＴ−３のインビトロｐＨ−希釈溶解プロフィールである。 製剤Ｔ−３、Ｔ−４およびＴ−５の二相溶解プロフィールである。 製剤Ｔ−３、Ｔ−４およびＴ−５の薬物動態プロフィールである。 安定化ポリマーなしのバッファー中（対照）の化合物Ａの濃度−時間プロフィールである。 ０．００１％、０．０１％および０．１％のＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４／バッファー中の化合物Ａの濃度−時間プロフィールである。 ０．００１％、０．０１％および０．１％のＨＰＭＣ Ｅ５／バッファー中の化合物Ａの濃度−時間プロフィールである。 ０．００１％、０．０１％および０．１％のＨＰＭＣ Ｋ３／バッファー中の化合物Ａの濃度−時間プロフィールである。 ０．００１％、０．０１％および０．１％のＰＶＰ Ｋ３０／バッファー中の化合物Ａの濃度−時間プロフィールである。 ０．００１％、０．０１％および０．１％のビタミンＥ ＴＰＧＳ／バッファー中の化合物Ａの濃度−時間プロフィールである。 製造の流れ工程の流れ図である。

本開示は、ピリミジンジオン誘導体化合物の医薬組成物、かかる組成物の使用方法およびかかる化合物のバイオアベイラビリティを向上させる方法に関する。特に、本開示の医薬組成物は、ピリミジンジオン誘導体化合物、またはこの塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、またはこの互変異性体もしくは組合せと、少なくとも１種類のバイオアベイラビリティ向上剤とを含むものである。

ピリミジンジオン誘導体化合物は、国際特許出願公開公報番号ＷＯ２００９／０３９１２７および国際特許出願公開公報番号ＷＯ２００９／０３９１３４（この全体が参照により本明細書に組み込まれる。）に開示された化合物、および少なくとも１種類のバイオアベイラビリティ向上剤を含むものであり得る。

国際特許出願公開公報番号ＷＯ２００９／０３９１２７に開示されたピリミジンジオン誘導体化合物としては、一般式Ｉで表され、ウラシル環の少なくとも１個の窒素原子がフェニル部分に結合している部分を含む化合物が挙げられる。

ピリミジンジオン部分とフェニル部分は、ＷＯ２００９／０３９１２７に記載のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６でさらに置換されていてもよい。

実施形態において、ピリミジンジオン誘導体化合物の粒径は、任意の適切な方法を用いて約１０μｍから約８０μｍまたは約３０μｍから約５０μｍのＤ５０粒径のサイズにされ得る。実施形態において、フェニル（ｐｈｅｎｙ）ウラシル誘導体活性薬剤のＤ５０粒径は約２０μｍである。実施形態において、フェニルウラシル誘導体活性薬剤のＤ５０粒径は約３０μｍである。実施形態において、フェニルウラシル誘導体活性薬剤のＤ５０粒径は約４０μｍである。実施形態において、フェニルウラシル誘導体活性薬剤のＤ５０粒径は約５０μｍである。

ピリミジンジオン誘導体化合物の医薬組成物および製剤には少なくとも１種類のバイオアベイラビリティ向上剤が含まれる。なんら特定の理論に拘束されないが、バイオアベイラビリティ向上剤をピリミジンジオン誘導体化合物の製剤に含めることにより、溶解速度が最適化され、遊離酸形態の析出が遅延されることによりピリミジンジオン誘導体化合物の過飽和状態が持続され得る。一実施形態において、バイオアベイラビリティ向上剤には医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せが包含される。

本明細書で言及している場合、「バイオアベイラビリティ向上剤」は、ピリミジンジオン誘導体化合物製剤のバイオアベイラビリティを、バイオアベイラビリティ向上剤なしの同じ医薬組成物のバイオアベイラビリティと比べて増大させる薬剤である。実施形態において、バイオアベイラビリティ向上剤によりピリミジンジオン誘導体化合物製剤のバイオアベイラビリティを、バイオアベイラビリティ向上剤なしの同じ医薬組成物のバイオアベイラビリティの少なくとも１０％増大させることが可能である。実施形態において、バイオアベイラビリティ向上剤によりピリミジンジオン誘導体化合物製剤のバイオアベイラビリティを少なくとも２０％増大させることが可能である。実施形態において、バイオアベイラビリティ向上剤によりピリミジンジオン誘導体化合物製剤のバイオアベイラビリティを少なくとも３０％増大させることが可能である。バイオアベイラビリティは、任意の適切なパラメータ、例えば、薬物動態パラメータ、例えば、ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘ、ならびに薬力学的パラメータによって測定され得る。また、医薬組成物のバイオアベイラビリティの向上は、高薬物負荷量でバイオアベイラビリティ向上剤なしの医薬組成物のものと同じバイオアベイラビリティを達成するのに必要とされる薬物負荷量が、どれだけ少なくなったかによっても測定され得る。

バイオアベイラビリティ向上剤としては、水溶性の低分子量ポリマーが挙げられ得る。バイオアベイラビリティ向上剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えば、ＰＶＰ Ｋ３０；コポビドン（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー）、例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＶＡ６４ ｆｉｎｅ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（Ｒ）ＣＬ−Ｍ；ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、ＨＰＭＣ−Ｅ５、ＨＰＭＣ−ＡＳ（アセテートスクシネート）、ＨＰＭＣ−Ｐ５５、デンプン、ＨＰＭＣ−ＡＳ、Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ１２７、ポリエチレンオキシド、アクリル酸ポリマー、例えば、オイドラギット、および任意の他の適切なバイオアベイラビリティ向上剤ならびにこの組合せが挙げられ得る。一実施形態において、バイオアベイラビリティ向上剤は安定化ポリマー、または安定化ポリマーの組合せ（例えば、２％溶液で約１００センチポイズ未満の粘度を有するコポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ＳＯＬＵＰＬＵＳ（Ｒ）、およびこの組合せ）である。

実施形態において、バイオアベイラビリティ向上剤は医薬組成物中に医薬組成物の重量の約３パーセントから約５０重量パーセント（ｗ／ｗ）または約５パーセントから約４０パーセント（ｗ／ｗ）または約１０パーセントから約３０パーセント（ｗ／ｗ）または約１５パーセントから約２５パーセント（ｗ／ｗ）の量で存在させる。実施形態において、医薬組成物は少なくとも１種類のバイオアベイラビリティ向上剤を約５パーセント（ｗ／ｗ）の量で含むものである。実施形態において、医薬組成物は少なくとも１種類のバイオアベイラビリティ向上剤を約１５パーセント（ｗ／ｗ）の量で含むものである。実施形態において、医薬組成物は少なくとも１種類のバイオアベイラビリティ向上剤を約２０パーセントｗ／ｗの量で含むものである。実施形態において、医薬組成物は少なくとも１種類のバイオアベイラビリティ向上剤を約２５パーセントｗ／ｗの量で含むものである。

ピリミジンジオン誘導体の医薬組成物に他の賦形剤、例えば、充填剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤としての機能を果たす賦形剤（ｅｘｃｉｐｅｎｔ）を含めてもよい。

実施形態において、本開示の医薬組成物は、充填剤としての機能を果たす少なくとも１種類の賦形剤を含むものである。充填剤としては、リン酸水素カルシウム、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ））、天然もしくはアルファー化イモデンプンもしくはコーンスターチ、または任意の他の適切な嵩高剤が挙げられ得る（ｍａｙ ｉｎｃｌｕｄｅ ｉｎｃｌｕｄｅ）。好適な充填剤の例としては、微晶質セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０５、Ａｖｉｃｅｌ ＤＧ、Ｃｅｏｌｕｓ ＫＧ ８０２、Ｃｅｏｌｕｓ ＫＧ １０００、ＳＭＣＣ５０およびＶｉｖａｐｕｒ ２００；ラクトース一水和物、例えば、Ｌａｃｔｏｓｅ ＦａｓｔＦｌｏ；他の賦形剤（ｅｘｃｉｐｅｉｎｔ）と同時処理した微晶質セルロース、例えば、ラクトース一水和物（ＭｉｃｒｏｃｅＬａｃ １００）と同時処理した微晶質セルロースならびにコロイド状二酸化ケイ素（ＳＭＣＣ５０、Ｐｒｏｓｏｌｖ ５０およびＰｒｏｓｏｌｖ ＨＤ ９０）と同時処理した微晶質セルロース；イソマルツロース誘導体の混合物、例えば、ｇａｌｅｎＩＱ；および他の好適な充填剤ならびにこの組合せが挙げられる。

実施形態において、該１種類以上の充填剤は医薬組成物中に、医薬組成物の重量の約５パーセントから約６０重量パーセント（ｗ／ｗ）、または約１０パーセントから約５０パーセントｗ／ｗ、または約２０パーセントから約４０パーセントｗ／ｗの量で存在させる。

実施形態において、充填剤は医薬組成物の顆粒内部分に含まれている。実施形態において、充填剤は医薬組成物の顆粒内部分に含まれていない。実施形態において、約５パーセントから約１７パーセントの充填剤が医薬組成物の顆粒内部分に含まれている。

実施形態において、充填剤は医薬組成物の顆粒外部分に含まれている。実施形態において、約１０パーセントから約４５パーセントの充填剤が医薬組成物の顆粒外部分に含まれている。実施形態において、約１２パーセントの充填剤が医薬組成物の顆粒外部分に含まれている。実施形態において、約１６パーセントの充填剤が医薬組成物の顆粒外部分に含まれている。実施形態において、約２２パーセントの充填剤が医薬組成物の顆粒外部分に含まれている。実施形態において、約３６パーセントの充填剤が医薬組成物の顆粒外部分に含まれている。実施形態において、約４２パーセントの充填剤が医薬組成物の顆粒外部分に含まれている。

実施形態において、充填剤は医薬組成物の顆粒内部分と顆粒外部分の両方に含まれている。実施形態において、約５パーセントの充填剤が医薬組成物の顆粒内部分に含まれており、約１０パーセントの充填剤が医薬組成物の顆粒外部分に含まれている。実施形態において、約１２パーセントの充填剤が医薬組成物の顆粒内部分に含まれており、約２５パーセントの充填剤が医薬組成物の顆粒外部分に含まれている。実施形態において、約１５パーセントの充填剤が医薬組成物の顆粒内部分に含まれており、約３０パーセントの充填剤が医薬組成物の顆粒外部分に含まれている。実施形態において、約１７パーセントの充填剤が医薬組成物の顆粒内部分に含まれており、約３５パーセントの充填剤が医薬組成物の顆粒外部分に含まれている。

実施形態において、医薬組成物は約３０パーセントｗ／ｗの量の第１の充填剤および約７パーセントｗ／ｗの量の第２の充填剤を含むものである。実施形態において、医薬組成物は約２５パーセントｗ／ｗの量の第１の充填剤および約７パーセントｗ／ｗの量の第２の充填剤を含むものである。実施形態において、医薬組成物は約２０パーセントｗ／ｗの量の第１の充填剤および約７パーセントｗ／ｗの量の第２の充填剤を含むものである。実施形態において、第１の充填剤はＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０５であり、第２の充填剤はラクトース一水和物である。実施形態において、医薬組成物は約１５パーセントｗ／ｗの量の第１の充填剤、約１５パーセントｗ／ｗの量の第２の充填剤、および約７パーセントｗ／ｗの量の第３の充填剤を含むものである。実施形態において、第１の充填剤はＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１であり、第２の充填剤はＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２であり、第３の充填剤はラクトース一水和物である。

崩壊剤は、圧密体内での顆粒同士の互いからの隔離を促進させるため、および遊離した顆粒同士の互いからの隔離を維持するために本開示の製剤に含められ得る。崩壊剤としては、任意の適切な崩壊剤、例えば、架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドンおよび架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムなどが挙げられ得る。実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。

医薬組成物には、例えば、医薬組成物の約２パーセントから約１０パーセントｗ／ｗまたは約３パーセントから約７パーセントｗ／ｗ／などの任意の適切な量の１種類以上の崩壊剤が含められ得る。実施形態において、医薬組成物は約５パーセントのクロスカルメロースナトリウムを含むものである。医薬組成物には、任意の適切な量の、例えば、医薬製剤品の約２パーセントから約２０パーセントｗ／ｗまたは約５パーセントから約１５パーセントなどの崩壊剤が含められ得る。

実施形態において、崩壊剤は医薬組成物の顆粒内部分に含まれている。実施形態において、約２パーセントから約５パーセントの崩壊剤が医薬組成物の顆粒内部分に含まれている。実施形態において、約３パーセントの崩壊剤が医薬組成物の顆粒内部分に含まれている。

実施形態において、崩壊剤は医薬組成物の顆粒外部分に含まれている。実施形態において、約２パーセントから約１５パーセントの崩壊剤が医薬組成物の顆粒外部分に含まれている。実施形態において、約５パーセントの崩壊剤が医薬組成物の顆粒外部分に含まれている。実施形態において、約１０パーセントの充填剤が医薬組成物の顆粒外部分に含まれている。

流動促進剤としては、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、高分散化シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（Ｒ））または任意の他の適切な流動促進剤、例えば、動物性もしくは植物性の脂肪またはワックスが挙げられ得、任意の適切な量、例えば、医薬製剤品の約０．１パーセントから約２パーセントｗ／ｗ、または約０．３パーセントから１．２パーセントの流動促進剤、または約０．５パーセントから１パーセントの流動促進剤であり得る。実施形態において、医薬組成物は約０．６パーセントｗ／ｗのコロイド状二酸化ケイ素を含むものである。

滑沢剤は、医薬組成物の顆粒の圧密化において使用され得る。滑沢剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、約１０００から約６０００の分子量を有するもの）、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、または任意の他の適切な滑沢剤が挙げられ得、任意の適切な量、例えば、医薬組成物の約０．１パーセントから約１０パーセントｗ／ｗ、または約０．３パーセントから約８パーセントｗ／ｗ、または約０．５パーセントから約２パーセントｗ／ｗなどであり得る。実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。実施形態において、医薬組成物は約１．６５パーセントｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムを含むものである。

実施形態において、滑沢剤は医薬組成物の顆粒内部分に含まれている。実施形態において、滑沢剤は医薬組成物の顆粒外部分に含まれている。実施形態において、顆粒外賦形剤は約０．５パーセントの滑沢剤を含む。

例えば、表１に示すように、本開示の医薬組成物は１種類以上の充填剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤を、活性薬剤およびバイオアベイラビリティ向上剤との組合せで含むものであり得る。

また、医薬組成物には、界面活性剤としての機能を果たす少なくとも１種類の賦形剤、アルカリ化剤としての機能を果たす少なくとも１種類の賦形剤、流動調整剤としての機能を果たす少なくとも１種類の賦形剤またはこの組合せを含むピリミジンジオン誘導体の製剤も包含され得る。

界面活性剤は製剤中に、拡散層内の薬物の濃度を増大させるため、または薬物／製剤の濡れ性を増大させるために含められ得る。実施形態において、界面活性剤としては、例えば、ビタミンＥ ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（Ｖｉｔ Ｅ ＴＰＧＳ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリソルベート、ポロキサマーおよび他の好適な界面活性剤が挙げられ得る。医薬組成物には、任意の適切な量の、例えば、医薬製剤品の約０パーセントから約１０パーセントｗ／ｗまたは約１パーセントから約６パーセントｗ／ｗなどの界面活性剤が含められ得る。実施形態において、医薬製剤品中の界面活性剤の量は医薬製剤品の約５パーセントｗ／ｗである。実施形態において、界面活性剤は医薬組成物の顆粒内部分に含まれている。

実施形態において、ピリミジンジオン誘導体の医薬組成物は、アルカリ化剤または塩基緩衝剤としての機能を果たす少なくとも１種類の賦形剤を含むものである。アルカリ化剤またはｐＨ調整剤は、遊離酸の変換の抑止（ｉｎｈｉｂｉｔｏｉｎｇ）に寄与する拡散層における高ｐＨを維持するために使用され得る。薬物のｐＫａより大きいｐＫａ値を有する薬剤がアルカリ化剤として使用され得る。アルカリ化剤としては、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、メグルミンまたは任意の他の適切なアルカリ化剤が挙げられ得る。医薬組成物は任意の適切な量、例えば、医薬製剤品の約０パーセントから約８パーセントｗ／ｗまたは約０パーセントから約５パーセントなどのアルカリ化剤を含むものであり得る。実施形態において、医薬製剤品中のアルカリ化剤の量は医薬製剤品の約５パーセントｗ／ｗである。実施形態において、アルカリ化剤は医薬組成物の顆粒内部分に含まれている。

好適な流動調整剤は高分散化シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（Ｒ））、および動物性もしくは植物性の脂肪またはワックスから選択される。

択一的または付加的に、種々の他の添加剤、例えば、染料、例えば、アゾ染料、有機もしくは無機顔料、例えば、酸化アルミニウムもしくは二酸化チタン、または天然起源の染料；安定剤、例えば、酸化防止剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャー、または微生物の攻撃に対する安定剤などが使用され得る。

本開示の医薬組成物は任意の適切な方法によって調製され得る。直接圧縮、ローラー圧密化または乾式造粒および湿式造粒などの方法が、ピリミジンジオン誘導体をバイオアベイラビリティ向上剤および医薬組成物の任意の他の賦形剤とブレンドするのに使用され得る。

実施形態において、本開示の医薬組成物はローラー圧密化法を用いて調製される。ローラー圧密化法は任意の適切な工程を含むものであり得る。図１に示すように、ローラー圧密化は、活性薬剤をブレンド用のサイズにされた１種類以上の顆粒内賦形剤とブレンドする工程；該ブレンドをローラー圧密化装置に供給し、疎性粉末をリボン体に緻密化する工程；得られたリボン体を顆粒にミリングする工程；場合により該顆粒を顆粒外賦形剤、例えば滑沢剤とブレンドする工程、および該顆粒を錠剤に圧縮する工程または該顆粒をカプセル内に封入する工程などの工程を含むものであり得る。

実施形態において、本開示の医薬組成物は湿式造粒法を用いて、最終ブレンドを錠剤に圧縮すること、または顆粒をカプセル内に封入することにより調製される。

本開示の錠剤を任意の適切なコーティング、例えばフィルムコートでコーティングしてもよい。フィルムコートは、例えば、錠剤が嚥下され得る際の容易性に寄与するために使用され得る。また、フィルムコートは、味を改善するため、および美的外観をもたらすためにも使用され得る。所望により、フィルムコートは腸溶性コートであってもよい。フィルムコートは、高分子膜形成物質、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリレートまたはメタクリレートコポリマー、およびポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、例えば、ＯｐａｄｒｙおよびＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲを含むものであり得る。膜形成ポリマーに加え、フィルムコートにさらに、可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール、界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）型、および場合により顔料、例えば、二酸化チタンまたは酸化鉄を含めてもよい。また、フィルムコーティングに、付着防止剤としてタルクを含めてもよい。フィルムコートは投薬形態の約５重量％未満を占めているのがよい。哺乳動物によるかかる投薬形態の摂取を容易にするため、投薬形態は適切な形状、例えば、丸い、または細長い形状に成形され得る。

経口投与のための固形投薬形態としては、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒が挙げられる。かかる固形投薬形態では、該化合物または塩を、通常、１種類以上の賦形剤と合わせる。経口で投与する場合、該化合物または塩は、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次いで、簡便な投与のために打錠または封入され得る。かかるカプセル剤または錠剤は、例えば、該化合物または塩のヒドロキシプロピルメチルセルロース中の分散体で提供され得る制御放出製剤を含むものであり得る。また、カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投薬形態に、緩衝剤、例えば、クエン酸ナトリウム、またはマグネシウムもしくはカルシウムの炭酸塩もしくは重炭酸塩を含めてもよい。さらに錠剤および丸剤を、腸溶コーティングを伴って調製してもよい。

経口投与のための液状投薬形態としては、例えば、当該技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤（例えば、水）を含む医薬として許容される乳剤（例えば、水中油型乳剤および油中水型乳剤の両方）、液剤（例えば、水性液剤および非水性液剤の両方）、懸濁剤（例えば、水性懸濁剤および非水性懸濁剤の両方）、シロップ剤、ならびにエリキシル剤が挙げられる。また、かかる組成物に、例えば、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、フレーバー剤（例えば、甘味剤）および／または香料剤を含めてもよい。

非経口投与としては、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および輸注が挙げられる。注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤）が既知の技術により、適切な分散化剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を用いて製剤化され得る。許容されるビヒクルおよび溶媒としては、例えば、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、無刺激性固定油（例えば、合成モノ−またはジグリセリド）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（例えば、イオン性および非イオン性のデタージェント）、および／またはポリエチレングリコールが挙げられる。

非経口投与のための製剤は、例えば、経口投与のための製剤における使用に関して記載した１種類以上の賦形剤を有する滅菌散剤または顆粒剤から調製され得る。本発明の化合物または塩は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または種々のバッファーに溶解させ得る。必要であれば、適切な酸、塩基またはバッファーを用いてｐＨを調整してもよい。

経直腸投与のための坐剤は、例えば、本発明の化合物または塩を、常温では固形であるが直腸温度では液状であり、従って直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。好適な賦形剤としては、例えば、ココアバター；合成モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、脂肪酸および／またはポリエチレングリコールが挙げられる。

経表面投与としては、経皮投与、例えば、経皮パッチまたはイオン導入デバイスの使用が挙げられる。

また、製薬技術分野で知られた他の賦形剤および投与様式を使用してもよい。

本開示の医薬組成物は、ＲＮＡウイルスの複製を阻害するために使用され得る。該方法は、該ウイルスを１種類以上の本開示の医薬組成物に曝露することを含むものである。実施形態において、複製が阻害されるＲＮＡウイルスは一本鎖のプラス鎖センスＲＮＡウイルスである。一部のかかる実施形態において、複製が阻害されるＲＮＡウイルスはフラビウイルス科のウイルスである。一部のかかる実施形態において、複製が阻害されるＲＮＡウイルスはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）である。

本開示の医薬組成物はＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼを阻害するために使用され得る。該方法は、該ポリメラーゼを１種類以上の本開示の医薬組成物に曝露することを含むものである。

用語「阻害する」とは、インビトロまたはインビボのいずれかでのＲＮＡウイルスの複製／ＨＣＶポリメラーゼの活性のレベルの低減を意味する。例えば、開示した医薬組成物によりＲＮＡウイルスの複製レベルが、該ウイルスが該組成物に曝露される前のＲＮＡウイルスの複製レベルと比べて少なくとも約１０％低減された場合、本開示の医薬組成物はＲＮＡウイルスの複製を阻害するものである。実施形態において、本開示の医薬組成物によりＲＮＡウイルスの複製は少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％阻害され得る。

本開示の医薬組成物は、ＨＣＶ ＲＮＡポリメラーゼの阻害によって処置され得る疾患を処置するために使用され得る。従って、本開示の医薬組成物は、Ｃ型肝炎の処置を、かかる処置を必要とする動物において行うためにも使用され得る。この方法は、動物に１種類以上の本開示の医薬組成物および場合により１種類以上のさらなる治療用薬剤を投与することを含むものである。「処置する」とは、処置対象の疾患の改善、抑制、根絶、予防、リスクの低減および／または発症の遅延を意味する。本出願人らは、具体的には、用語「処置する」が臓器移植の候補であるＨＣＶ陰性患者への本開示の医薬組成物の投与を包含していることを意図している。該処置方法はヒトでの使用に特に適切であるが、他の動物、特に哺乳動物でも使用され得る。

実施形態において、該方法には併用療法が包含され、この場合、本開示の医薬組成物は、第２（またはさらには第３、第４など）の組成物、例えば、Ｃ型肝炎を処置するために使用される別の治療用薬剤（例えば、インターフェロンもしくはインターフェロン／リバビリンの組合せ、またはＨＣＶ阻害薬、例えば、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬もしくはＨＣＶプロテアーゼ阻害薬もしくはＮＳ５ａ阻害薬など）を含む組成物などと共投与される。また、本開示の医薬組成物を、Ｃ型肝炎を処置するために使用される治療用薬剤以外の治療用薬剤（例えば、抗ＨＩＶ剤）と共投与してもよい。このような共投与の実施形態では、本開示の医薬組成物と第２のものなどの組成物（１種類または複数種）は、実質的に同時様式（例えば、または互いに約５分以内）で投与してもよく、逐次様式で投与してもよく、両方で投与してもよい。かかる併用療法は一方の組成物を他方の投与間に多数回投与することを含むものであり得ることが想定される。各組成物の投与の間隔の期間は数秒間（もしくはこれ以下）から数時間または数日に及ぶ範囲であり得、例えば、各組成物および活性成分の特性（例えば、効力、可溶性、バイオアベイラビリティ、半減期、および速度論プロフィール）、ならびに患者の体調に依存する。また、本開示の医薬組成物および第２のものなどの組成物を単一の製剤で投与してもよい。

さらなる実施形態（化合物Ａ）
Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ）は、胃腸管内で良好な浸透性を示すが可溶性が不充分な遊離酸である。しかしながら、化合物Ａの遊離酸形態ではなく化合物Ａの塩（例えば、ナトリウム塩）の投与では、胃腸管内での化合物Ａの可溶性および取込みは、期待される程度まで改善されない。本実施例に報告した試験に示すように、化合物Ａまたはこの塩を含む医薬組成物に安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを組み込むことにより、該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを含まない対応する医薬組成物と比べてインビボ性能の改善がもたらされる。

化合物Ａの塩を含むが充分な量の安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが欠如した医薬組成物では、該塩が胃の酸性環境に接すると該塩が急速に比較的不溶性の遊離酸に変換されるという仮説が立てられる。次いで、この遊離酸は、周囲の媒体中に放出されることなく固形医薬組成物の表面上に析出する、および／または周囲の媒体から析出する。遊離酸のこの析出により、媒体中に溶解して取込みに利用される化合物Ａの投与用量の量が少なくなり、化合物Ａの全体的なバイオアベイラビリティが低下する。さらに、医薬組成物に安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを組み込むことにより、胃腸管内に、化合物Ａの塩が溶解して遊離酸と安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せがもたらされ、次いで、この遊離酸を溶液から析出させるのではなく溶液中で過飽和状態に維持する機能を果たす微視的環境が生じるという仮説が立てられる。溶存する遊離酸の量が増加して遊離酸の析出が低減されるため、より多くの量の投与用量が吸収され、化合物Ａのバイオアベイラビリティが増大する。

この結果、化合物Ａの塩および安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを含む単位用量製剤における薬物負荷は、化合物Ａのバイオアベイラビリティが、高薬物負荷を有するが充分な量の該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが欠如していること以外は同様の単位用量製剤と比べて低下することなく低減され得る（例えば、約２０％から３０％）。単位投薬形態の必要薬物負荷の低減を助長することにより、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せによって、望ましい場合は対応する単位投薬形態のサイズの縮小が有効に助長される。本実施例に報告した結果は仮説の作用機序と整合している。

一実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物に関する。一態様において、医薬組成物は、化合物Ａの塩および安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを含むものである。別の態様では、化合物Ａの塩はアルカリ金属塩である。別の態様では、化合物Ａの塩はナトリウム塩である。別の態様では、化合物Ａのナトリウム塩がパターンＢの結晶性一ナトリウム塩である。別の態様では、該パターンＢの一ナトリウム塩はパターンＢの一ナトリウム塩一水和物である。

別の実施形態において、本開示は、遊離酸換算重量基準で約２００ｍｇから約３００ｍｇの化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物に関する。一態様において、化合物Ａまたはこの塩の量は遊離酸換算重量基準で約２２５ｍｇから約２７５ｍｇである。別の態様では、化合物Ａまたはこの塩の量が遊離酸換算重量基準で約２４０ｍｇから約２６０ｍｇである。別の態様では、化合物Ａまたはこの塩の量が遊離酸換算重量基準で約２４５ｍｇから約２５５ｍｇである。別の態様では、化合物Ａまたはこの塩の量が遊離酸換算重量基準で約２５０ｍｇである。

別の実施形態において、本開示は、遊離酸換算重量基準で医薬組成物の少なくとも約２０重量％である量の化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物に関する。一態様において、化合物Ａまたはこの塩の量は遊離酸換算重量基準で医薬組成物の少なくとも約３０重量％である。別の態様では、化合物Ａまたはこの塩の量が遊離酸換算重量基準で医薬組成物の約３０％から約６０重量％パーセントである。別の態様では、化合物Ａまたはこの塩の量が遊離酸換算重量基準で医薬組成物の約３０％から約５０重量％パーセントである。別の態様では、化合物Ａまたはこの塩の量が遊離酸換算重量基準で医薬組成物の約３５％から約４５重量％パーセントである。別の態様では、化合物Ａまたはこの塩の量が遊離酸換算重量基準で医薬組成物の約４０重量％である。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物であって、該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの量が医薬組成物の約５重量％である医薬組成物に関する。一態様において、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの量が、医薬組成物の少なくとも約１０重量％である。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの量が医薬組成物の少なくとも約１５重量％である。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの量が医薬組成物の約１５重量％である。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの量が医薬組成物の約５％から約５０重量％である。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの量が医薬組成物の約５％から約４０重量％である。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの量が、医薬組成物の約５％から約２５重量％である。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの量が医薬組成物の約１０％から約５０重量％である。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの量が医薬組成物の約１０％から約４０重量％である。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの量が医薬組成物の約１０％から約２５重量％である。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの量が医薬組成物の約１５重量％である。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩、および医薬として許容される塩安定化ポリマーまたは医薬として許容される塩安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物であって、化合物Ａまたはこの塩に対する該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約４：１から約１：８である医薬組成物に関する。一態様において、化合物Ａまたはこの塩に対する該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比は遊離酸換算重量基準で約２：１から約１：４である。別の態様では、化合物Ａまたはこの塩に対する該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約１：１から約１：３．５である。別の態様では、化合物Ａまたはこの塩に対する該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約１：１．５から約１：３．５である。別の態様では、化合物Ａまたはこの塩に対する該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約１：２から約１：３である。

別の実施形態において、本開示は：
遊離酸換算重量基準で約２００ｍｇから約３００ｍｇの量の化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩；および
該医薬組成物の少なくとも約５重量％の量の医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せ
を含む医薬組成物に関する。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物であって、該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が抑止される医薬組成物に関する。一態様において、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出は、該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが含まれていない実質的に同一の医薬組成物と比べて少なくとも１０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも２０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも３０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも４０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも５０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも６０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも７０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも８０％抑止される。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物であって、該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が抑止され、化合物Ａまたはこの塩の析出の抑止が：
（ｉ）化合物Ａまたはこの塩および安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを含む試験溶液を調製すること；
（ｉｉ）安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを含まないこと以外は前記試験溶液と実質的に同一である対照溶液を調製すること；
（ｉｉｉ）該試験混合物および該対照溶液を試験期間中同じ条件下で、維持すること；ならびに
（ｉｖ）試験期間の終了時、対照溶液と比べて試験溶液中で化合物Ａまたはこの塩の析出が抑止された程度を測定すること
を含む方法によって決定される、
医薬組成物に関する。

一態様において、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出は、該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが含まれていない実質的に同一の医薬組成物と比べて少なくとも１０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも２０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも３０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも４０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも５０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも６０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも７０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも８０％抑止される。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物であって、該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が抑止され、化合物Ａまたはこの塩の析出の抑止が：
（ａ）試験溶液を調製すること、該試験溶液は、（ｉ）化合物Ａまたはこの塩をジメチルスルホキシド中に遊離酸換算重量基準で約１６ｍｇ／ｍＬの濃度で含む約０．０５ｍＬの溶液を（ｉｉ）ｐＨ６．８のリン酸ナトリウムバッファー（塩化ナトリウムで０．１５５Ｍに調整したイオン強度を有する５０ｍＭリン酸塩）中安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの約１０ｍＬの０．１％溶液（重量ポリマー／容量バッファー）に添加し、試験溶液を得ることにより調製する；
（ｂ）対照溶液を調製すること、該対照溶液は、（ｉ）化合物Ａまたはこの塩をジメチルスルホキシド中に遊離酸換算重量基準で約１６ｍｇ／ｍＬの濃度で含む約０．０５ｍＬの溶液を（ｉｉ）約１０ｍＬのａ ｐＨ６．８のリン酸ナトリウムバッファー（塩化ナトリウムで０．１５５Ｍに調整したイオン強度を有する５０ｍＭリン酸塩）に添加し、対照溶液を得ることにより調製する；
（ｃ）試験溶液および対照溶液を撹拌下および約２５℃±２℃の温度に約３０分間の試験期間中、維持すること；ならびに
（ｄ）試験期間の終了時、化合物Ａまたはこの塩の析出が抑止された程度を試験溶液において対照溶液と比べて測定すること
を含む方法によって決定される、
医薬組成物に関する。

一態様において、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出は、試験溶液において対照溶液と比べて少なくとも１０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも２０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも３０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも４０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも５０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも６０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも７０％抑止される。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が少なくとも８０％抑止される。

化合物Ａまたはこの塩の析出が試験溶液において対照溶液と比べて抑止されたかどうかを調べるための好適な方法としては、インサイチュＵＶ／可視光プローブを用いたＵＶ／可視光分光測光法（ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｅｍｅｔｒｙ）；粒子を除去した後の上清み溶液のＨＰＬＣアッセイ；および当業者に知られた他の慣用的な方法が挙げられる。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物であって、該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、コポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ＳＯＬＵＰＬＵＳ（Ｒ）、およびこの組合せからなる群より選択され；該ヒドロキシメチルプロピルセルロースが、約２０℃の温度で２％溶液（即ち、２％水溶液）中、約１００センチポイズ未満の粘度を有するものである医薬組成物に関する。一態様において、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せは、コポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロースおよびこの組合せからなる群より選択され；該ヒドロキシメチルプロピルセルロースが、約２０℃の温度で２％溶液中、約１００センチポイズ未満の粘度を有するものである、別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せがコポビドンを含むものである。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せがポリビニルピロリドンを含むものである。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、約２０℃の温度で２％溶液中、約１００センチポイズ未満の粘度を有するヒドロキシメチルプロピルセルロースを含むものである。別の態様では、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せがＳＯＬＵＰＬＵＳ（Ｒ）を含むものである。別の態様では、医薬組成物が、コポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロースおよびＳＯＬＵＰＬＵＳ（Ｒ）からなる群より選択される２種類以上の安定化ポリマーを含むものであり；該ヒドロキシメチルプロピルセルロースが、約２０℃の温度で２％溶液中、約１００センチポイズ未満の粘度を有するものである。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む経口投薬形態である医薬組成物に関する。一態様において、医薬組成物は即放性経口投薬形態である。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む経口投薬形態であり、該経口投薬形態が約１５００ｍｇ未満の重量を有するものである医薬組成物に関する。一態様において、経口投薬形態は約１３００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１１００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１０００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約９００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約７５０ｍｇ未満の重量を有するものである。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む錠剤である医薬組成物に関する。一態様において、錠剤は約５００ｍｇから約１５００ｍｇの重量を有するものである。別の態様では、錠剤は約５００ｍｇから約１３００ｍｇの重量を有するものである。別の態様では、錠剤は約５００ｍｇから約１１００ｍｇの重量を有するものである。別の態様では、錠剤は約５００ｍｇから約９００ｍｇの重量を有するものである。別の態様では、錠剤は約５００ｍｇから約７５０ｍｇの重量を有するものである。別の態様では、錠剤は約５００ｍｇから約７５０ｍｇの重量を有するものである。別の態様では、錠剤は約６７５ｍｇから約７２５ｍｇの重量を有するものである。別の態様では、錠剤は約７００ｍｇの重量を有するものである。別の態様では、錠剤はポリマーコーティングでコーティングされている。別の態様では、錠剤は腸溶コーティングでコーティングされている。

別の実施形態において、本開示は、遊離酸換算基準で約２５０ｍｇの化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む経口投薬形態であり、該経口投薬形態が、単回用量としてヒト対象集団に投与したとき、該ヒト対象集団に対して少なくとも約４５００ｎｇ・時／ｍＬである平均ＡＵＣ_２４値をもたらすものである医薬組成物に関する。一態様において、経口投薬形態は、単回用量としてヒト対象集団に投与したとき、該ヒト対象集団に対して約４５００ｎｇ・時／ｍＬから約９０００ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ_２４値をもたらすものである。

別の実施形態において、本開示は、遊離酸換算基準で約２５０ｍｇの化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む経口投薬形態であり、該経口投薬形態が、単回用量としてヒト対象集団に投与したとき、該ヒト対象集団に対して約１２００ｎｇ／ｍＬ未満である平均Ｃ_ｍａｘ値をもたらすものである医薬組成物に関する。一態様において、経口投薬形態は、単回用量としてヒト対象集団に投与したとき、該ヒト対象集団に対して約１０００ｎｇ／ｍＬ未満である平均Ｃ_ｍａｘ値をもたらすものである。別の態様では、経口投薬形態が、単回用量としてヒト対象集団に投与したとき、該ヒト対象集団に対して約５００ｎｇ／ｍＬから約１２００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ値をもたらすものである。

別の実施形態において、本開示は、遊離酸換算基準で約２５０ｍｇの化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む経口投薬形態であり、該経口投薬形態が、単回用量としてヒト対象集団に投与したとき、該ヒト対象集団に対して少なくとも約４５００ｎｇ・時／ｍＬである平均ＡＵＣ_２４値および約１２００ｎｇ／ｍＬ未満である平均Ｃ_ｍａｘ値をもたらすものである医薬組成物に関する。一態様において、経口投薬形態は、単回用量としてヒト対象集団に投与したとき、該ヒト対象集団に対して約４５００ｎｇ・時／ｍＬから約９０００ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ_２４値および約５００ｎｇ／ｍＬから約１２００ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ値をもたらすものである。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む経口投薬形態であり：
該経口投薬形態が約１５００ｍｇ未満の重量を有するものであり；
該経口投薬形態には化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２２５ｍｇから約２７５ｍｇの量で含まれ；
該経口投薬形態には該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、該経口投薬形態の少なくとも約５重量％の量で含まれる
医薬組成物に関する。

一態様において、経口投薬形態は約１３００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１１００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１０００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約９００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約７５０ｍｇ未満の重量を有するものである。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む経口投薬形態であり：
該経口投薬形態が約１５００ｍｇ未満の重量を有するものであり；
該経口投薬形態には化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２４０ｍｇから約２６０ｍｇの量で含まれ；
該経口投薬形態には該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、該経口投薬形態の少なくとも約１０重量％の量で含まれる
医薬組成物に関する。

一態様において、経口投薬形態は約１３００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１１００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１０００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約９００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約７５０ｍｇ未満の重量を有するものである。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む経口投薬形態であり：
該経口投薬形態が約１５００ｍｇ未満の重量を有するものであり；
該経口投薬形態には化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２４０ｍｇから約２６０ｍｇの量で含まれ；
該経口投薬形態には該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、該経口投薬形態の約１０％から約２５重量％の量で含まれる
医薬組成物に関する。

一態様において、経口投薬形態は約１３００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１１００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１０００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約９００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約７５０ｍｇ未満の重量を有するものである。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む経口投薬形態であり：
該経口投薬形態が約１５００ｍｇ未満の重量を有するものであり；
該経口投薬形態には化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２４５ｍｇから約２５５ｍｇの量で含まれ；
該経口投薬形態には該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが該経口投薬形態の約１０％から約２５重量％の量で含まれ；
該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、コポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ＳＯＬＵＰＬＵＳ（Ｒ）、およびこの組合せからなる群より選択され；該ヒドロキシメチルプロピルセルロースが、約２０℃の温度で２％溶液中、約１００センチポイズ未満の粘度を有するものである
医薬組成物に関する。

一態様において、経口投薬形態は約１３００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１１００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１０００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約９００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約７５０ｍｇ未満の重量を有するものである。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む経口投薬形態であり：
該経口投薬形態が約１５００ｍｇ未満の重量を有するものであり；
該経口投薬形態には化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２４５ｍｇから約２５５ｍｇの量で含まれ；
該経口投薬形態には該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが該経口投薬形態の約１０％から約２５重量％の量で含まれ；
該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せがコポビドンを含むものである
医薬組成物に関する。

一態様において、経口投薬形態は約１３００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１１００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１０００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約９００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約７５０ｍｇ未満の重量を有するものである。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む経口投薬形態であり：
該経口投薬形態が約１５００ｍｇ未満の重量を有するものであり；
該経口投薬形態には化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２４０ｍｇから約２６０ｍｇの量で含まれ；
化合物Ａまたはこの塩に対する該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約１：１から約１：４である
医薬組成物に関する。

一態様において、経口投薬形態は約１３００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１１００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１０００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約９００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約７５０ｍｇ未満の重量を有するものである。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む経口投薬形態であり：
該経口投薬形態が約１５００ｍｇ未満の重量を有するものであり；
該経口投薬形態には化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２４５ｍｇから約２５５ｍｇの量で含まれ；
化合物Ａまたはこの塩に対する該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約１：１から約１：４であり；
該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、コポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ＳＯＬＵＰＬＵＳ（Ｒ）、およびこの組合せからなる群より選択され；該ヒドロキシメチルプロピルセルロースが、約２０℃の温度で２％溶液中、約１００センチポイズ未満の粘度を有するものである
医薬組成物に関する。

一態様において、経口投薬形態は約１３００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１１００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１０００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約９００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約７５０ｍｇ未満の重量を有するものである。

別の実施形態において、本開示は、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む経口投薬形態であり：
該経口投薬形態が約１５００ｍｇ未満の重量を有するものであり；
該経口投薬形態には化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２４５ｍｇから約２５５ｍｇの量で含まれ；
化合物Ａまたはこの塩に対する該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約１：１から約１：４であり；
該安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せがコポビドンを含むものである
医薬組成物に関する。

一態様において、経口投薬形態は約１３００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１１００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約１０００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約９００ｍｇ未満の重量を有するものである。別の態様では、経口投薬形態は約７５０ｍｇ未満の重量を有するものである。

別の実施形態において、本開示は、対象に、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む上記の実施形態のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む、Ｃ型肝炎を該Ｃ型肝炎の治療を必要とする対象において治療する方法に関する。一態様において、該方法に、さらに、対象に１種類以上のさらなる治療用薬剤を投与することを含める。別の態様では、医薬組成物は経口投薬形態であり、対象に１日１回投与される。別の態様では、医薬組成物は経口投薬形態であり、対象に１日２回投与される。

別の実施形態において、本開示は、（ｉ）化合物Ａまたはこの塩、および（ｉｉ）医薬組成物の約５％から約２５重量％の量の医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物を調製することを含む、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩を含む医薬組成物の調製方法に関する。

別の実施形態において、本開示は、（ｉ）化合物Ａまたはこの塩、および（ｉｉ）医薬組成物の約５％から約２５重量％の量の医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物を調製することを含む、化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩を含む医薬組成物の打錠性を改善する方法に関する。

別の実施形態において、本開示は、
化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物を調製すること；ならびに
該医薬組成物を対象に投与すること
を含む、対象における化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩のバイオアベイラビリティを向上させる方法に関する。

一態様において、対象における化合物Ａまたはこの塩のバイオアベイラビリティは、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが含まれていない同様の医薬組成物と比べて少なくとも３０％向上する。

別の実施形態において、本開示は、
化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩および医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物を調製すること；ならびに
該医薬組成物を対象に投与すること
を含む、対象における化合物Ａまたはこの塩のバイオアベイラビリティと実質的に同じバイオアベイラビリティを該対象において達成するのに必要な医薬組成物中の化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩の量を低減する方法に関する。

一態様において、前記医薬組成物中の化合物Ａまたはこの塩の量は、安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが含まれていない（ｄｏｅｓ ｎｏｔ ｃｏｍｐｒｉｓｅ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）実質的に同様の医薬組成物と比べて少なくとも３０％低減される。

以下の具体的な実施例は例示的であって、本開示の範囲を限定するものとみなされるべきでない。この具体的な実施例の択一例、修正例および均等物はすべて、特許請求の範囲の範囲に含まれる。

［実施例１］：製剤１から２０
表２は、上記の製剤の非限定的な例を表す。以下の表２で言及している化合物Ａは化合物Ａの一ナトリウム塩一水和物であり、対応する重量パーセントは遊離酸換算重量パーセントである。

表３は、本開示の製剤の成分のさらなる非限定的な例および製剤に対する重量パーセンテージ（ｗ／ｗ）を表す。以下の表３で言及している化合物Ａは化合物Ａの一ナトリウム塩一水和物であり、対応する重量パーセントは遊離酸換算重量パーセントである。

例示した製剤は、ブレンド、ローラー圧密化とミリング、錠剤圧縮および錠剤コーティングを用いて調製した。製造工程の流れ図を図１に示す。

第１ブレンド工程では；活性薬剤、化合物Ａ；充填剤、微晶質セルロースおよびラクトース；バイオアベイラビリティ向上剤；崩壊剤、クロスカルメロースナトリウム；ならびに流動促進剤、コロイド状二酸化ケイ素；を合わせ、篩にかけ、ブレンドした。

第１ブレンド工程後、活性薬剤および滑沢剤以外のすべての賦形剤を含むブレンドを０．４％の顆粒内ステアリン酸マグネシウムとブレンドした。この滑沢剤含有ブレンドを、ギザギザの面の従ロールと対になった平滑面マスターロールが搭載されたＧｅｒｔｉｅｓ Ｒｏｌｌｅｒ Ｃｏｍｐａｃｔｏｒを用いてローラー圧密化した。０．５５から０．７５の範囲の固形分割合を有する得られたリボン体を、星形ローターと対になった１．０から１．５ｍｍのアパチャを有するスクエアメッシュスクリーンに５０から６０ｒｐｍの速度で通してミリングした。錠剤圧縮の前に、顆粒を、残りのステアリン酸マグネシウムでさらに滑沢剤処理した。この最終滑沢工程では、ステアリン酸マグネシウムの量は、ローラー圧密化工程での収量に基づいて調整した。続いて、滑沢剤処理した顆粒を、回転式打錠プレスを使用し、１５から４０ＫＮの圧力を用いて、１８から３５ＫＰ目標錠剤硬度または１．５から２．０ＭＰａの目標引張強度を有する錠剤に圧縮する。圧縮された錠剤を必要に応じてコーティングした。例えば、製剤１０はＯｐａｄｒｙ ＩＩでコーティングし、製剤３と７はＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲでコーティングした。

錠剤に圧縮する前に、顆粒をさらなるステアリン酸マグネシウムで滑沢剤処理した後、圧縮した。ステアリン酸マグネシウムおよび顆粒外賦形剤の量は、ブレンドのために、乾式造粒工程での収量の関数として調整した。

最終ブレンド工程後、最終ブレンドを、錠剤において同様の硬度が維持されるように同じ圧縮力下でプレスを用いて圧縮する。

［実施例２］：インビトロ溶解試験およびイヌでのインビボ試験
（製剤Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ）
Ａ．インビトロ溶解試験
インビトロ溶解試験を、バイオアベイラビリティ向上剤ありおよびなしの４００ｍｇの錠剤の予測インビボバイオアベイラビリティの初期評価として行った。表４に、参照Ａの製剤ならびに試験製剤Ｂ、ＣおよびＤ（これらは、それぞれ、表２の製剤Ｃ−１、１５、７および１２と同一である。）を示す。参照Ａの製剤にはバイオアベイラビリティ向上剤を含めなかったのに対して、試験製剤Ｂ、ＣおよびＤの各々には、それぞれ、約１５、２０および２５パーセントｗ／ｗのバイオアベイラビリティ向上剤が含まれている。以下の表４で言及している化合物Ａは化合物Ａの一ナトリウム塩一水和物であり、対応する重量パーセントは遊離酸換算重量パーセントである。

２つの型の溶解試験適用し、これらの錠剤の溶解プロフィールを評価した。

１．ＱＣ溶解試験
図５は、浸漬条件下でのＱＣ溶解試験で得られた溶解プロフィールを示す。溶解媒体は０．０５Ｍのリン酸ナトリウムと０．２５ｍＭのｃＴＡＢを含むものとし、６．８のｐＨに維持した。溶解試験は、７５ＲＰＭで３７±０．５℃にて操作したＵＳＰ溶解装置２（パドル）を用いて行った。溶解媒体の試料を水相から所定の時点で抽出し、ＨＰＬＣによってアッセイした。５％のバイオアベイラビリティ向上剤（例えば、ＶＡ ６４）の添加により、３０分間において薬物放出％が少し低減されていることが明らかである。製剤中２０％ＶＡ６４では、ｔ＝１５分に有意に大きな薬物放出％の低減が観察される。これは、慣用的なＵＳＰ ＩＩ溶解試験によって示されるように、バイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖｉｌａｂｉｌｉｔｙ）向上剤の存在によって薬物の溶解速度が低減されることを示す。

２．二相溶解試験
二相溶解試験と称される別の溶解試験は、図２に示すような１００ｍＬ容ガラス槽内の水相と有機相からなる。水相は４０ｍＬの８０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ６．８）とし、有機相は３０ｍＬのオクタノールとした。使用前に水相をオクタノール相と充分なアジテーションで３０分間混合することにより両相を互いで飽和させた。ＵＳＰ ＩＶフローセルと蠕動ポンプを有する槽との間で水相を循環させた。水相と有機相の両方の充分な混合を達成するため、レギュラーコンペンディアル（ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ）パドルとこれに搭載されたさらなるパドルからなるデュアルパドルを使用した。水相および有機相を含む槽のための水浴とＵＳＰ ＩＶフローセルを３７±０．２℃に維持した。

イヌにおけるインビボ投与環境を模倣するため、錠剤を、１０ｍＬの０．０１Ｎ ＨＣｌ溶液を入れたフローセル内に入れた。フローセルを、３７℃で１５０ｒｐｍに設定した横型振とう機（Ｏｒｂｉｔ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｓｈａｋｅｒ）内に設置した。３０分間の振とう後、フローセルを取り出し、Ｓｏｔａｘ ＣＰ７ ＵＳＰ装置４ユニットに入れた。フローセルの内容物を４０ｍＬの８０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ６．８）水相中にポンプ輸送した。水相中に溶解している薬物はオクタノール相中に分配される。オクタノール相のＵＶ吸光度を、ＵＶプローブ（ＰＩＯＮμＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅ）を使用することにより２分毎に測定した。

この二相系で得られた薬物濃度−時間プロフィールを図３に示す。図２によれば、１２０分間において、バイオアベイラビリティ向上剤を含む各製剤では、バイオアベイラビリティ向上剤なしの参照製剤より４倍高い平均濃度が得られた。

Ｂ．イヌでのインビボ試験
また、上記のインビトロ溶解試験の参照Ａの製剤ならびに試験製剤Ｂ、ＣおよびＤをイヌにおいても試験してバイオアベイラビリティを評価し、二相溶解プロフィールとバイオアベイラビリティ間のインビトロ−インビボ関係（ＩＶＩＶＲ）を確立した。

６匹のイヌの単一の群に４００ｍｇ用量の各製剤を５回の投与期間で投与した。イヌは投与前に一晩絶食させ、各イヌを投与の約３０分前に、ヒスタミンで前処置した。薬物投与の４時間に食餌を与えた。各投与期間同士の間に１週間の休薬期間を設けた。イヌで試験を行い、実験製剤で得られた化合物Ａの血漿濃度を比較した。試験では逐次計画を使用し、６匹のビーグル犬の単一の群で行った。イヌは投与前に一晩絶食させた。薬物投与のおよそ３０分前に、各イヌに１００μｇ／ｋｇの皮下用量のヒスタミンを投与した。４時間目の試料採取時点後に給餌を再開し；動物には水を随意に摂取させた。血漿分析のための血液試料を各イヌから、投与の０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、９、１２、１５および２４時間後に採取した。化合物Ａの血漿濃度はＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。投与期間同士の間は休薬期間の少なくとも１週間の間隔を空けた。

イヌでの４００ｍｇの錠剤のバイオアベイラビリティ試験の結果を表５に示し、図３に示す。

バイオアベイラビリティ向上剤を含む３種類の試験製剤すべてで、参照製剤より有意に高い化合物ＡのＣ_ｍａｘとＡＵＣが得られた。

また、このデータにより、試験製剤のバイオアベイラビリティは少なくとも４０から８０μｍのＤ_５０の範囲内でＡＰＩ粒径の違いに敏感でないことが確認される。特に、Ｄ_５０＝８０μｍのＡＰＩ粒径を有する試験製剤Ｃは、Ｄ_５０＝４０μｍのＡＰＩ粒径を有する試験製剤Ｂと比べて同等の曝露を示す。

図４に示すように、これらの製剤のオクタノール中でのｔ＝０からｔ＝１２０分の濃度−時間プロフィールのインビトロＡＵＣはインビボで試験製剤のＡＵＣおよびＣ_ｍａｘの平均値に比例していることがわかる。従って、この試験で得られたＩＶＩＶＲは、この二相試験によりインビボでのバイオアベイラビリティの良好な予測可能性が得られることを示す。

［実施例３］：インビトロ溶解試験およびイヌでのインビボ試験
（製剤３、５、６および７）
以下の表６に示すように、化合物（Ｃｏｍｐｏｎｄ）Ａの一ナトリウム塩一水和物を使用した製剤Ｃ−１、３、５、６および７も、インビトロ溶解およびインビボバイオアベイラビリティの種々のパラメータについてイヌで試験した。

Ａ．インビトロ溶解試験
インビトロ溶解の結果を図５に示す。

Ｂ．イヌでのインビボ試験
６匹のイヌの単一の群に２００ｍｇ用量の各製剤を５回の投与期間で投与した。イヌは投与前に一晩絶食させ、各イヌを投与の約３０分前に、ヒスタミンで前処置した。薬物投与の４時間に食餌を与えた。各投与期間同士の間に１週間の休薬期間を設けた。イヌで試験を行い、実験製剤で得られた化合物Ａの血漿濃度を比較した。試験では逐次計画を使用し、６匹のビーグル犬の単一の群で行った。イヌは投与前に一晩絶食させた。薬物投与のおよそ３０分前に、各イヌに１００μｇ／ｋｇの皮下用量のヒスタミンを投与した。４時間目の試料採取時点後に給餌を再開し；動物には水を随意に摂取させた。血漿分析のための血液試料を各イヌから、投与の０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、９、１２、１５および２４時間後に採取した。化合物Ａの血漿濃度はＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。投与期間同士の間は休薬期間の少なくとも１週間の間隔を空けた。

表７は、製剤３、５、６および７のイヌでのインビボバイオアベイラビリティ試験のデータを示し、インビボでの都合のよい化合物Ａレベルを示す。

各試料の血漿薬物濃度を、各化合物の濃度に対する急上昇血漿標準のピーク面積比の最小２乗線形回帰分析によって計算した。最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）および最大血漿濃度（Ｔ_ｍａｘ）に達するまでの時間を観測濃度−時間データから直接読み取った。血漿濃度データを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いた多指数（ｍｕｌｔｉ−ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ）曲線フィッティングに供し、薬物動態パラメータの推定値を得た。投与後０からｔ時間（測定可能な血漿濃度の最後の時間）の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_ｔ）を線形台形則を用いて計算した。無限大に外挿し、最終血漿濃度測定値（Ｃ_ｔ）として測定され、最終排泄速度定数（ｂ）で除算した残部の面積をＡＵＣ_ｔに加え、曲線下総面積（ＡＵＣ_∞）を得た。Ｃ_ｍａｘとＡＵＣ_０−２４の点推定値を試験製剤と参照製剤（対比）から計算した；報告した点推定値は対数変換値の平均値から計算した。表７に示すように、製剤３、５、６および７では、対照のＣ−１と比べて３０％より大きくＡＵＣが改善された。

［実施例４］：ヒトでのインビボ試験
（製剤Ｔ−１、Ｔ−２およびＴ−３）
化合物Ａの一ナトリウム塩一水和物を含む３種類の医薬組成物を、表８に示した配合に従って調製した。

製剤Ｒ−１は、バイオアベイラビリティ向上剤が含まれていない４００ｍｇの錠剤であるのに対して、製剤Ｔ−１、Ｔ−２およびＴ−３は各々、約１５パーセントｗ／ｗのバイオアベイラビリティ向上剤を含むものである。製剤Ｔ−１は４００ｍｇの錠剤であり、製剤Ｔ−２は３００ｍｇの錠剤であり、製剤Ｔ−３は２５０ｍｇの錠剤である。

まず、製剤Ｒ−１および製剤Ｔ−１およびＴ−２を１８例の健常なヒト対象に投与した。投与は、７日間空けた２回の７日間の期間で行った。試験薬物の投与は各々、中程度の脂肪量の朝食の開始のおよそ３０分後、およそ２４０ｍＬの水とともに経口で行った。

図６は、製剤Ｒ−１ならびに製剤Ｔ−１およびＴ−２の薬物動態プロフィールを示し、バイオアベイラビリティ向上剤を有する試験製剤では、参照製剤より少なくとも３０％高いピーク血漿濃度が得られたことを示す。

表９は、製剤Ｔ−１および製剤Ｔ−２の平均薬物動態パラメータを製剤Ｒ−１のものと比較したデータを表す。

バイオアベイラビリティの結果により、Ｔ−１錠剤ではＲ−１錠剤より約５３％高い化合物Ａ曝露がもたらされることが示された。また、バイオアベイラビリティの結果は、Ｔ−２錠剤では用量負荷を２５％削減してもＲ−１錠剤より約１９％高い化合物Ａ曝露が得られたことも示す。

さらなるヒト薬物動態試験を成人男性対象（Ｎ＝８）において行った。各対象に１錠のＴ−１錠剤を投与した後、この錠剤の投与の１５分後、２時後および４５分後に１０ｋＢｑ（２７０ｎＣｉ）以下を含む単回用量８４から８５μｇの^１４Ｃ−化合物Ａ（公称用量１００μｇ）をＩＶ液製剤で投与した。点推定値は、Ｔ−１錠剤による化合物Ａのバイオアベイラビリティが、短時間ＩＶ輸注として投与された８４から８５μｇの化合物Ａと比較した場合、およそ４６％であることを示す。このバイオアベイラビリティ試験の基づくと、Ｔ−３錠剤による化合物Ａの絶対バイオアベイラビリティは約７０％であると推定される。

これらの結果に基づき、約１５パーセントｗ／ｗのバイオアベイラビリティ向上剤を含む２５０ｍｇ錠（製剤Ｔ−３）の錠剤を調製し、３２例の健常な成人対象においてＲ−１錠剤と比較し、錠剤のバイオアベイラビリティを評価した。対象を、各群１６例の対象の２つのシーケンス群に分けた。２回の７日間の期間の１回目では、第１の群の対象に製剤Ｒ−１を投与し、第２の群の対象に製剤Ｔ−３を投与した。２回目の期間では、第１の群の対象に製剤Ｔ−３を投与し、第２の群の対象に製剤Ｒ−１を投与した。２つの期間の間は７日間空けた。試験薬物の投与は各々、中程度の脂肪量の朝食の開始のおよそ３０分後、およそ２４０ｍＬの水とともに経口で行った。

表１０と図７は、製剤Ｔ−３と製剤Ｒ−１の平均薬物動態パラメータを比較したデータを示す。

表８ならびに図７および８に示すように、製剤Ｔ−３（２５０ｍｇ／錠剤（ｔａｂｌｅ）量（ｓｔｒｅｎｇｔｈ））は、製剤Ｒ−１（４００ｍｇ／錠剤量）と比較すると同じＡＵＣとＣ_ｍａｘを示す。

表１１に、製剤Ｔ−３および製剤Ｒ−１を伴った別のインビボ試験で得られたさらなる薬物動態データを報告する。

［実施例５］：インビトロ溶解試験（ｐＨ希釈）
（製剤Ｒ−１およびＴ−３）
インビトロ溶解試験を行い、製剤Ｒ−１と製剤Ｔ−３を評価した。この試験は、生理学的に関連する胃腸管通過過程（例えば、ｐＨ、滞留時間、液量／希釈）をシミュレーションすることにより胃腸管腔における時間に対する製剤依存性インビボ見かけ可溶性を推定するために設計した。試験した２種類の製剤の組成を以下の表１２に示す。

この試験では、図９に示すｐＨ−希釈装置を使用した。この装置は：（１）溶解槽内のポンプ媒体へのＨａｎｓｏｎ Ａｕｔｏｐｌｕｓ Ｍａｘｉｍｉｚｅｒ移送モジュール、（２）Ｈａｎｓｏｎ ＳＲ８Ｐｌｕｓ溶解ステーション、および（３）Ｗａｔｅｒｓ ２６９５Ｄ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍを含むものであった。

試験期間は約２．５時間とした。試験プロトコルの概要を以下の表１３に示す。

製剤Ｒ−１と製剤Ｔ−３について測定した薬物濃度−時間プロフィールを図１０に示す。図１０において、上の線は製剤Ｔ−３に対応し、下の線は製剤Ｒ−１に対応する。製剤Ｔ−３の薬物濃度−時間プロフィールは試験期間にわたって安定な薬物濃度を示すが、製剤Ｒ−１の薬物濃度−時間プロフィールでは示される薬物濃度が低く、この濃度は試験期間にわたって低下し続けている。

［実施例６］：インビトロ二相溶解試験およびイヌでのインビボ試験
（製剤Ｔ−３、Ｔ−４およびＴ−５）
以下の表１４に開示した３種類の製剤をインビトロ二相溶解試験において、またイヌでのインビボ試験において評価した。製剤Ｔ−４と製剤Ｔ−５は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４を、それぞれ換算重量パーセントのＰＶＰ Ｋ３０およびＨＰＭＣ−Ｅ５と置き換えたこと以外は製剤Ｔ−３と同一とした。

Ａ．インビトロ二相溶解試験
インビトロ二相溶解試験を製剤Ｔ−３、Ｔ−４およびＴ−５について行い、化合物Ａの経口曝露に対する種々のポリマーの効果を評価した。試験プロトコルは、実施例２で先に記載の二相溶解試験のプロトコルと同様とした。この３種類の製剤のインビトロ二相溶解プロフィールを図１１に示す。図１１において、上の線は製剤Ｔ−３に対応し、真ん中の線は製剤Ｔ−５に対応し、下の線は製剤Ｔ−４に対応する。このデータは、製剤Ｔ−４およびＴ−５の方が製剤Ｔ−３よりも、２時間目の時点でのオクタノール相中の薬物濃度が低いことを示す。

Ｂ．イヌでのインビボ試験
イヌでのインビボ試験を製剤Ｔ−３、Ｔ−４およびＴ−５について行い、化合物Ａの血漿濃度に対する種々のポリマーの効果を評価した。

試験は、６匹のビーグル犬の単一の群での逐次計画とした。イヌは投与前に一晩絶食させた。薬物投与のおよそ３０分前に、各イヌに１００μｇ／ｋｇの皮下用量のヒスタミンを投与した。イヌに２５０ｍｇ用量の各製剤を５回の投与期間で投与した。各錠剤は１５ｍＬのチェイサーの水とともに経口投与した。投与期間同士の間は休薬期間の少なくとも１週間の間隔を空けた。血漿分析のための血液試料を各イヌから、投与の０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、９、１２、１５および２４時間後に採取した。化合物Ａの血漿濃度はＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。

表１５にこの試験の薬物動態データを報告する。イヌ１と３は、製剤Ｔ−５の投与後の０．５時間目に泡状の嘔吐物を有した。図１２は、３種類の製剤の平均血漿濃度−時間プロットを示す。

このデータは、３種類の異なるポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、ＰＶＰ Ｋ３０およびＨＰＭＣ−Ｅ５）の１５％（ｗ／ｗ）での使用で同等の化合物Ａ曝露が得られたことを示し、これらの３種類の製剤が即放性および吸収特性を示すことを示唆する。

［実施例７］：腸溶性コート錠
製剤Ｔ−３のものと同様の組成の腸溶性コーティング錠を、表８に記載の製剤Ｔ−３錠剤をＣｏｌｏｒｃｏｎ社のＡｃｒｙｌ−ＥＺＥ Ｗｈｉｔｅポリマー物質でコーティングすることにより調製した。腸溶性コーティング錠の具体的な組成を以下の表１６に示す。

腸溶性コーティング錠をインビトロ溶解試験において試験し、０．１Ｎ塩酸中には１２０分の期間で化合物Ａの放出はなく、ｐＨ６．８のバッファー中では３０分間で９０％より多くの化合物Ａの放出が示された。腸溶性コーティング錠をさらにインビボ試験において評価し、腸溶コーティングによって化合物Ａの放出が腸溶コーティングなしの対応する錠剤と比べて改良および／または遅延されるかどうかを調べた。腸溶性コーティング錠のＴ_ｍａｘは製剤Ｔ−３錠剤と比べて遅いが、錠剤のＣ_ｍａｘとＡＵＣ_２４値は同等であった。

［実施例８］；析出抑止試験
化合物Ａおよび数種類の異なる析出抑止剤を伴うインビトロ晶出抑止試験を行い、化合物Ａの晶出特性を評価した。一般的に、準安定性の系（例えば、塩または非晶質固体）からの晶出は２つの機構によって支配されると考えられている。Ａｌｏｎｚｏ，Ｄａｖｉｄ Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｄｕｒｉｎｇ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ」，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．４，６０８−６１８，Ａｐｒｉｌ ２０１０。第１の機構はマトリックス晶出であり、この場合、核生成および結晶成長が固形物の表面上で起こった後、薬物がバルク媒体中に放出される機会をもつ。第２の機構は溶液媒介性晶出であり、この場合、まず、分子（即ち、化合物Ａの塩）が溶解して反応して過飽和状態に達し、次いで、これにより安定形（即ち、化合物Ａの遊離酸）の晶出が誘起されて脱過飽和状態になる。どちらも機構も、対応する遊離酸と比べて塩の溶解の利点が無効になる可能性があり得る。かかる晶出が潜在的問題となる状況では、これらの晶出経路の一方または両方の抑止によって塩の溶解が改善され得る。

Ａ．固形物系晶出試験（マトリックス晶出）
幾つかのポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、ＰＶＰ Ｋ３０、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＣ ＳＬ、オイドラギットＬ−１００、ＨＰＣ ＳＬ、ＳｏｌｕＰｌｕｓ、Ｌｕｔｒｏｌ Ｆ１２７およびＫｏｌｌｉＣｏａｔ ＩＲ）を、固形物系機構による化合物Ａの遊離酸の析出の抑止または遅延におけるその有効性について評価した。この試験では、以下のポリマー／バッファー溶液を、ポリマーをｐＨ６．８のリン酸ナトリウムバッファー（塩化ナトリウムで０．１５５Ｍに調整したイオン強度を有する５０ｍＭリン酸塩）：０％（対照）、０．０５％、０．１％および０．２％（重量ポリマー／容量バッファー）に事前に溶解させることにより調製した。次いで、化合物Ａの一ナトリウム一水和物の塩を各ポリマー／バッファー溶液に、４つの異なる固体−対−液体比（４０／１、２０／１、１０／１および１／１ｍｇ／ｍＬ）で懸濁させた。この懸濁液を充分に混合されるまで周囲温度でアジテーションし、次いで、周囲温度で８日間まで保存した。各懸濁液の固相を、表１７に記載した場合について粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）によって１日目から８日目にモニタリングした。結果を以下の表１７に報告する。

試験したＫｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、ＰＶＰ Ｋ３０、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＣ ＳＬ、オイドラギットＬ−１００、ＨＰＣ ＳＬおよびＳｏｌｕＰｌｕｓポリマーでは、水性媒体中での化合物Ａの遊離酸の析出が８日間までの間で、試験したすべての固体−対−液体比で低減された。しかしながら、試験したＬｕｔｒｏｌ Ｆ１２７およびＫｏｌｌｉＣｏａｔ ＩＲポリマーでは、水性媒体中での化合物Ａの遊離酸の析出は低減されなかった。

Ｂ．溶液系晶出試験
幾つかのポリマー（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｋ３、ＰＶＰ Ｋ３０およびビタミンＥ ＴＰＧＳ）を、溶液系機構による化合物Ａの遊離酸の析出の抑止または遅延におけるその有効性について評価した。約０．０５ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解させた化合物Ａの一ナトリウム塩一水和物の高濃縮溶液（遊離酸換算重量基準で１６ｍｇ／ｍＬ）を、１種類のポリマーを３つの異なる濃度（０％（対照）、０．００１％、０．０１％および０．１％（重量ポリマー／容量バッファー％））のうちの１つの濃度で含む１０ｍＬのｐＨ６．８のリン酸ナトリウムバッファー（塩化ナトリウムで０．１５５Ｍに調整したイオン強度を有する５０ｍＭリン酸塩）に添加し、化合物Ａの過飽和溶液（約８０μｇ／ｍＬ 遊離酸換算重量基準で）を得た。この過飽和溶液を３００ｒｐｍで周囲温度（約２６℃）にて連続撹拌し、溶液の濃度をインサイチュＵＶ／可視光ディッププローブ（μＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒ（商標），ｐＩＯＮ Ｉｎｃ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ ０１８０１，ＵＳＡ）により、外部標準を用いて３０分間モニタリングした。

０．００１％、０．０１％および０．１％のポリマー／バッファー中の化合物Ａについて得られた濃度−時間プロフィールを、それぞれ、対照（ポリマーなし）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｋ３、ＰＶＰ Ｋ３０およびビタミンＥ ＴＰＧＳの図１３−Ａから１３−Ｆに示す。図１３−Ａから１３−Ｆにおいて、上の線は０．１％ポリマー／バッファーに対応し、真ん中の線は０．０１％ポリマー／バッファーに対応し、下の線は０．００１％ポリマー／バッファーに対応する。ポリマーがない場合（対照）、溶液中の化合物Ａの濃度は約８０μｇ／ｍＬから約２０μｇ／ｍＬまで急速に低下した（図１３−Ａ）。しかしながら、ポリマーを存在させた場合では、化合物Ａの析出は３０分まで遅延された。特に、０．１％のポリマー濃度では、開始過飽和濃度の７５％より高くが有効に維持された（図１３−Ｂから１３−Ｆ）。

［実施例９］；化合物Ａの一ナトリウム塩一水和物の調製
ＷＯ２００９／０３９１３４（これは２００９年３月２６日に公開）には、化合物Ａの一ナトリウム塩のパターンＢの結晶形の調製が、この出願公開公報の第６７頁の段落［３２８］に記載されている。

［実施例１０］；製剤Ｔ−３の調製
製剤Ｔ−３錠剤を、図１４の製造工程の流れ図に示したようにして調製した。化合物Ａの一ナトリウム塩一水和物およびステアリン酸マグネシウム以外のすべての賦形剤を一緒にブレンドし、第１ブレンドを形成した。第１ブレンドを、一部のステアリン酸マグネシウムと（ｗｉｔｈ ｗｉｔｈ）ブレンドして第２ブレンドを形成した。第２ブレンドをローラー圧密化装置を用いてローラー圧密化し、得られたリボン体を、星形ローターと対になった１．２５ｍｍのアパチャを有するメッシュスクリーンに通すことにより５０ｒｐｍの速度でミリングした。次いで、得られた顆粒をさらに、残部のステアリン酸マグネシウムで滑沢剤処理し、回転式打錠プレスを用いて錠剤に圧縮した。次いで、圧縮された錠剤をＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｂｅｉｇｅでコーティングした。

［実施例１１］：製造可能性
製剤の打錠性を、錠剤引張強度を測定することにより評価した。良好な打錠性を有する製剤により、高い引張強度を有する強い錠剤が作製される。一般に、錠剤の破断または亀裂発生を防ぐためには、錠剤コーティングおよび製造後取り扱い／パッケージング／輸送過程のための高い錠剤引張強度が必要とされる。錠剤引張強度を、錠剤硬度、錠剤厚さおよび工作機械の幾何的寸法に基づいて計算した。錠剤の圧縮を、Ｐｉｃｃｏｌａ打錠プレスまたはＫｏｒｓｃｈ打錠プレスのいずれかを用いてを行った。錠剤圧密の特性評価を、Ｐｒｅｓｓｔｅｒ（Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて行った。錠剤破断力はＶａｎｋｅｌ硬度試験機を用いて測定した。錠剤引張強度を、錠剤硬度および錠剤体積に基づいて計算した。

５から２５％のバイオアベイラビリティ向上剤を含む製剤では、バイオアベイラビリティ向上剤なしの製剤よりも改善された錠剤引張強度が示された。

ローラー圧密化リボン体の固形分割合を、かさ密度測定機（ＧｅｏＰｙｃ １３６０）を用いて測定した。顆粒の真密度を、ヘリウムピクノメトリー（ＡｃｃｕＰｙ１３３０）を用いて測定した。

製剤顆粒の流動性を、リングセル剪断試験を用いて評価した。また、錠剤重量％ｒｓｄを錠剤圧縮中、実験室規模またはパイロット規模で、表１０と１１に示したすべての製剤ついてモニタリングした。バイオアベイラビリティ向上剤を含む製剤では、バイオアベイラビリティ向上剤なしの製剤と比べて改善された流動性が示された。

また、ローラー圧密化によって調製した化合物Ａのナトリウム塩の製剤１０のＯｐａｄｒｙコーティング錠剤ならびに製剤３および７のＫｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ−コーティング錠剤の物理的安定性を、解析による試験および目視観察によって評価した。製剤１０のコーティング錠剤（ＨＤＰＥボトルおよびブリスターにパッケージング）に対する代表的な安定性試験では、錠剤は、４０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／６０％ＲＨで３ヶ月間保存後、依然として化学的および物理的に安定であることが示された。また、製剤３、７および１０のコーティング錠剤を４０℃で７５％の相対湿度にて開放皿に２から４週間保存すると、依然として物理的および化学的に安定であった。

均等物
当業者には、常套的な範囲内の実験手法を用いて、本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態の多くの均等物が認識され、または確認することができよう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されていることを意図する。

Claims (38)

1. 少なくとも１種類のピリミジンジオン誘導体化合物またはこの塩；および
   少なくとも１種類のバイオアベイラビリティ向上剤
   を含む医薬組成物。
2. 医薬組成物であって、化合物またはこの塩がＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ）またはこの医薬として許容される塩であり；
   少なくとも１種類のバイオアベイラビリティ向上剤が、医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む
   医薬組成物であって；
   安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが医薬組成物の少なくとも約５重量％の量で含まれる、
   請求項１に記載の医薬組成物。
3. 化合物Ａまたはこの塩に対する安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約４：１から約１：８である、請求項２に記載の医薬組成物。
4. 化合物またはこの塩がＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ）またはこの医薬として許容される塩であり；
   少なくとも１種類のバイオアベイラビリティ向上剤が医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せである
   医薬組成物であって；
   化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２００ｍｇから約３００ｍｇの量で含まれ；
   安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが医薬組成物の少なくとも約５重量％の量で含まれる、
   請求項１に記載の医薬組成物。
5. 化合物Ａまたはこの塩に対する安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約４：１から約１：８である、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 医薬組成物が化合物Ａの塩を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
7. 化合物Ａの塩がナトリウム塩である、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 化合物Ａのナトリウム塩がパターンＢの結晶性一ナトリウム塩である、請求項７に記載の医薬組成物。
9. パターンＢの一ナトリウム塩が一水和物である、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 化合物Ａまたはこの塩の量が遊離酸換算重量基準で約２００ｍｇから約３００ｍｇである、請求項４に記載の医薬組成物。
11. 化合物Ａまたはこの塩の量が遊離酸換算重量基準で約２５０ｍｇである、請求項４に記載の医薬組成物。
12. 化合物Ａまたはこの塩の量が遊離酸換算重量基準で医薬組成物の少なくとも約２０重量％である、請求項４に記載の医薬組成物。
13. 安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せにより化合物Ａまたはこの塩の析出が抑止される、請求項４に記載の医薬組成物。
14. 化合物Ａまたはこの塩の析出の抑止が：
    （ｉ）化合物Ａまたはこの塩および安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを含む試験溶液を調製すること；
    （ｉｉ）安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せを含まないこと以外は前記試験溶液と実質的に同一である対照溶液を調製すること；
    （ｉｉｉ）該試験混合物および該対照溶液を試験期間中同じ条件下で、維持すること；ならびに
    （ｉｖ）試験期間の終了時、対照溶液と比べて試験溶液中で化合物Ａまたはこの塩の析出が抑止された程度を測定すること
    を含む方法によって測定される、請求項４に記載の医薬組成物。
15. 安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、コポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ＳＯＬＵＰＬＵＳ（登録商標）およびこれらの組合せからなる群より選択され；ヒドロキシメチルプロピルセルロースが、約２０℃の温度で２％溶液中、約１００センチポイズ未満の粘度を有するものである、請求項４に記載の医薬組成物。
16. 安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せがコポビドンを含むものである、請求項４に記載の医薬組成物。
17. 安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの量が、医薬組成物の少なくとも約１０重量％である、請求項４に記載の医薬組成物。
18. 安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの量が、医薬組成物の約５％から約２５重量％である、請求項４に記載の医薬組成物。
19. 医薬組成物が経口投薬形態である、請求項４に記載の医薬組成物。
20. 医薬組成物が錠剤である、請求項４に記載の医薬組成物。
21. 経口投薬形態が約１５００ｍｇ未満の重量を有するものである、請求項１９に記載の医薬組成物。
22. 医薬組成物が約５００ｍｇから約９００ｍｇの重量を有する錠剤である、請求項４に記載の医薬組成物。
23. 錠剤が、単回用量としてヒト対象集団に投与したとき、ヒト対象集団に対して少なくとも約４５００ｎｇ・時／ｍＬである平均ＡＵＣ_２４値をもたらすものである、請求項２０に記載の医薬組成物。
24. 錠剤が、単回用量としてヒト対象集団に投与したとき、ヒト対象集団に対して少なくとも約５０００ｎｇ・時／ｍＬである平均ＡＵＣ_２４値および約１２００ｎｇ／ｍＬ未満である平均Ｃ_ｍａｘ値をもたらすものである、請求項２０に記載の医薬組成物。
25. 医薬組成物が約１５００ｍｇ未満の重量を有する経口投薬形態であり；
    経口投薬形態には化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２２５ｍｇから約２７５ｍｇの量で含まれ；
    経口投薬形態には安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、経口投薬形態の少なくとも約５重量％の量で含まれる、
    請求項４に記載の医薬組成物。
26. 医薬組成物が約１５００ｍｇ未満の重量を有する経口投薬形態であり；
    経口投薬形態には化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２４０ｍｇから約２６０ｍｇの量で含まれ；
    経口投薬形態には安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、経口投薬形態の少なくとも約１０重量％の量で含まれる、
    請求項４に記載の医薬組成物。
27. 医薬組成物が約１５００ｍｇ未満の重量を有する経口投薬形態であり；
    経口投薬形態には化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２４０ｍｇから約２６０ｍｇの量で含まれ；
    経口投薬形態には安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、経口投薬形態の約１０％から約２５重量％の量で含まれる、
    請求項４に記載の医薬組成物。
28. 医薬組成物が約１５００ｍｇ未満の重量を有する経口投薬形態であり；
    経口投薬形態には化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２４５ｍｇから約２５５ｍｇの量で含まれ；
    経口投薬形態には安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが経口投薬形態の約１０％から約２５重量％の量で含まれ；
    安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、コポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ＳＯＬＵＰＬＵＳ（Ｒ）、およびこの組合せからなる群より選択され；ヒドロキシメチルプロピルセルロースが、約２０℃の温度で２％溶液中、約１００センチポイズ未満の粘度を有するものである、
    請求項４に記載の医薬組成物。
29. 医薬組成物が約１５００ｍｇ未満の重量を有する経口投薬形態であり；
    経口投薬形態には化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２４５ｍｇから約２５５ｍｇの量で含まれ；
    経口投薬形態には安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが経口投薬形態の約１０％から約２５重量％の量で含まれ；
    安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せがコポビドンを含むものである、
    請求項４に記載の医薬組成物。
30. 医薬組成物が約１５００ｍｇ未満の重量を有する経口投薬形態であり；
    経口投薬形態には化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２４０ｍｇから約２６０ｍｇの量で含まれ；
    化合物Ａまたはこの塩に対する安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約１：１から約１：４である、
    請求項４に記載の医薬組成物。
31. 医薬組成物が約１５００ｍｇ未満の重量を有する経口投薬形態であり；
    経口投薬形態には化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２４５ｍｇから約２５５ｍｇの量で含まれ；
    化合物Ａまたはこの塩に対する安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約１：１から約１：４であり；
    安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せが、コポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ＳＯＬＵＰＬＵＳ（Ｒ）、およびこの組合せからなる群より選択され；ヒドロキシメチルプロピルセルロースが、約２０℃の温度で２％溶液中、約１００センチポイズ未満の粘度を有するものである、
    請求項４に記載の医薬組成物。
32. 医薬組成物が約１５００ｍｇ未満の重量を有する経口投薬形態であり；
    経口投薬形態には化合物Ａまたはこの塩が遊離酸換算重量基準で約２４５ｍｇから約２５５ｍｇの量で含まれ；
    化合物Ａまたはこの塩に対する安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せの重量比が遊離酸換算重量基準で約１：１から約１：４であり；
    安定化ポリマーまたは安定化ポリマーの組合せがコポビドンを含むものである、
    請求項４に記載の医薬組成物。
33. Ｃ型肝炎を、該Ｃ型肝炎の治療を必要とする対象において治療する方法であって、対象に請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
34. さらに、対象に１種類以上のさらなる治療用薬剤を投与することを含む、請求項３３に記載の方法。
35. Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ）またはこの医薬として許容される塩を含む医薬組成物の調製方法であって、前記化合物Ａまたはこの塩と、医薬組成物の約５％から約２５重量％の量の医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物を調製することを含む方法。
36. 対象におけるＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ）またはこの医薬として許容される塩のバイオアベイラビリティを向上させる方法であって、
    化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩と、医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物を調製すること；ならびに
    医薬組成物を対象に投与すること
    を含む方法。
37. 対象におけるＮ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ）またはこの医薬として許容される塩のバイオアベイラビリティと実質的に同じバイオアベイラビリティを対象において達成するのに必要な医薬組成物中の化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩の量を低減する方法であって：
    化合物Ａまたはこの医薬として許容される塩と、医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物を調製すること；ならびに
    前記医薬組成物を対象に投与すること
    を含む方法。
38. Ｎ−（６−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）ナフタレン−２−イル）メタンスルホンアミド（化合物Ａ）またはこの医薬として許容される塩を含む医薬組成物の打錠性を改善する方法であって、前記化合物Ａまたはこの塩と、医薬組成物の約５％から約２５重量％の量の医薬として許容される安定化ポリマーまたは医薬として許容される安定化ポリマーの組合せを含む医薬組成物を調製することを含む方法。

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