CN104853752A - 嘧啶二酮衍生物化合物的制剂 - Google Patents

嘧啶二酮衍生物化合物的制剂 Download PDF

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Abstract

本公开涉及嘧啶二酮衍生物化合物的药物组合物及其制备和使用方法。本公开还涉及增强给予个体的药物组合物中嘧啶二酮衍生物化合物的生物利用度的方法和降低药物组合物中嘧啶二酮衍生物化合物的量同时在个体中实现相同的生物利用度的方法。

Description

嘧啶二酮衍生物化合物的制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年10月18日提交的序列号61/715,766的美国临时申请的优先权。所述临时申请的全文通过引用并入本申请。
技术领域
本公开涉及药物组合物和这类组合物的使用方法。
背景
嘧啶二酮衍生物是具有低溶解度和高渗透性的BCS II类型药物。水溶性差的药物的常见问题之一在于它们提供低的生物利用度和/或较高的生物利用度可变性，由于差的水溶性和低溶解导致。
形成不可溶化合物的可溶盐形式通常是增加药物在水性介质中的溶解度的方法，因此提高溶解速率并最终提高生物利用度。然而，在一些情况下，这类可溶盐还可能具有高的生物可变性(bio-variability)或者在最坏的情况下，药物的生物利用度根本没有提高。然而，嘧啶二酮衍生物的盐形式易于转化回游离酸形式，特别是在胃的酸性环境中，形成不能被容易地吸收的沉淀物。在暴露于水性介质后，盐经历溶解过程，其包括溶解固体颗粒，随后扩散溶解的药物。后者通常由扩散层环境控制。在扩散层内，盐可能被解离为非电离形式，其可达到过饱和，然后或者在盐颗粒的外表面上或者在介质主体中沉淀析出，防止盐的进一步溶解，因此导致具有高可变性的低生物利用度，通过降低活性药物成分(API)粒度和/或调节扩散层环境的方法提高药物溶解速率并最终提高体内生物利用度。
用于防止活性剂的游离酸转化和用于提高它从剂型中释放的配制技术通常破坏其他对片剂制造过程关键的性质如流动性和压实。性质如配制材料的流动性将影响事物如片剂重量的控制、剂量单位含量的均匀性和制剂能够被装入压缩用模具的容易性。压实是制备具有足够的抗张强度和硬度的片剂必需的另一关键性质。此外，常期望增加剂型中活性剂的量以获得在人中的足够功效而不增加丸剂大小和负载。
开发包含嘧啶二酮化合物的口服生物可利用剂型存在挑战，因为它们非常低的固有水溶性。尽管一些嘧啶二酮化合物的钾-或钠-盐具有快速溶解以在水性介质中形成过饱和状态，在溶解后在pH < 8(基于它们的pKa1 > 8.3)的生理学GI环境中形成不可溶游离酸形式是不可避免的。因此，盐快速转化为基本上具有非常慢的溶解的游离酸形式通常导致低的口服生物利用度。因此，亟需水溶性差的药物的改进制剂，和识别合适的功能赋形剂和开发嘧啶二酮化合物的高度生物可利用药物产品仍是一项挑战性工作。
发明概述
本公开涉及嘧啶二酮衍生物化合物的药物组合物，使用这类组合物的方法和增强这类化合物的生物利用度的方法。特别地，公开的药物组合物包含嘧啶二酮衍生物化合物，或其盐或水合物或溶剂化物，或其互变异构体或组合，和至少一种生物利用度增强剂。
在实施方案中，化合物为N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物A)。
在实施方案中，化合物A的盐为钠盐。
在实施方案中，化合物A的钠盐为类型B结晶单钠盐。
在实施方案中，类型B单钠盐为一水合物。
在实施方案中，生物利用度增强剂为聚乙烯吡咯烷酮。
在实施方案中，生物利用度增强剂以约5%至约25%的量存在于药物组合物中，以药物组合物的重量计。
在实施方案中，生物利用度增强剂以约10%至约25%的量存在于药物组合物中，以药物组合物的重量计。
在实施方案中，药物组合物还包含至少一种选自崩解剂、填充剂、润滑剂和助流剂的赋形剂。
在实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
在实施方案中，填充剂为乳糖或微晶纤维素。
在实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。
在实施方案中，助流剂为胶体二氧化硅。
在实施方案中，药物组合物为口服剂型。
在实施方案中，口服剂型为片剂。
在实施方案中，片剂具有等于或大于2 Mpa的抗张强度。
本公开还涉及包含嘧啶二酮衍生物化合物及其盐或水合物或溶剂化物和聚乙烯吡咯烷酮的药物组合物，所述聚乙烯吡咯烷酮的含量为约5%至约25%，以药物组合物的重量计。
在实施方案中，化合物为N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物A)。
在实施方案中，化合物A的盐为钠盐。
本公开还涉及包含N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺一水合物的类型B单钠盐和聚乙烯吡咯烷酮的药物组合物，所述聚乙烯吡咯烷酮的含量为约10%至约25%，以药物组合物的重量计。
本公开还涉及增强个体中嘧啶二酮衍生物化合物的生物利用度的方法，所述方法包括制备包含至少一种生物利用度增强剂和嘧啶二酮衍生物化合物的药物组合物并给予个体所述药物组合物。
在一个实施方案中，嘧啶二酮衍生物化合物为N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物A)，或其盐或水合物或溶剂化物。
在实施方案中，个体中嘧啶二酮衍生物化合物的生物利用度被增强至少30%。
此外，本公开涉及减少在个体中实现嘧啶二酮衍生物化合物在个体中的基本上相同生物利用度必需的药物组合物中的嘧啶二酮衍生物化合物的量的方法，所述方法包括制备包含至少一种生物利用度增强剂和嘧啶二酮衍生物化合物的药物组合物，和给予个体所述药物组合物。
在一个实施方案中，嘧啶二酮衍生物化合物为N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物A)，或盐或水合物或溶剂化物，并且给予个体药物组合物。
在实施方案中，药物组合物中嘧啶二酮衍生物化合物的量被减少至少30%。
本公开还涉及制备包含嘧啶二酮衍生物化合物的药物产品的方法，所述方法包括混合所述化合物与至少一种生物利用度增强剂，其含量为约10%至约25%，以药物组合物的重量计。
本公开还涉及提高包含嘧啶二酮衍生物化合物的药物组合物的可压性的方法。所述方法包括混合所述化合物与至少一种生物利用度增强剂，其含量为约10%至约25%，以药物组合物的重量计。
本公开还部分地涉及提高生物利用度同时保持包含嘧啶二酮衍生物化合物的药物组合物的良好流动性和压实的方法。
在实施方案中，药物组合物包含化合物A或其药物可接受的盐；和药物可接受的稳定聚合物，或药物可接受的稳定聚合物的组合；其中所述药物组合物包含稳定聚合物或稳定聚合物的组合，其含量为至少约5%，以药物组合物的重量计。
在实施方案中，药物组合物包含基于游离酸当量，约200 mg至约300 mg的量的化合物A或其药物可接受的盐；和药物可接受的稳定聚合物，或药物可接受的稳定聚合物的组合；其中药物组合物包含稳定聚合物或稳定聚合物的组合，其含量为至少约5%，以药物组合物的重量计。
在实施方案中，药物组合物包含化合物A或其药物可接受的盐；和药物可接受的稳定聚合物，或药物可接受的稳定聚合物的组合；其中稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀。
在实施方案中，药物组合物包含化合物A或其药物可接受的盐；和药物可接受的稳定聚合物，或药物可接受的稳定聚合物的组合；其中稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀并且其中化合物A或其盐的沉淀的抑制由下列方法测定，所述方法包括：
(i) 制备包含化合物A或其盐和稳定聚合物或稳定聚合物的组合的测试溶液；
(ii) 制备对照溶液，除了所述对照溶液不包含稳定聚合物或稳定聚合物的组合之外，所述对照溶液与测试溶液基本上相同；
(iii) 保持测试混合物和对照溶液在相同条件下达测试时间段；和
(iv) 测定在测试时间段结束时，相对于对照溶液，在测试溶液中化合物A或其盐的沉淀被抑制的程度。
在实施方案中，药物组合物包含化合物A或其药物可接受的盐；和药物可接受的稳定聚合物，或药物可接受的稳定聚合物的组合，其含量为至少约5%，以药物组合物的重量计；其中稳定聚合物或稳定聚合物的组合选自共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素、SOLUPLUS®及其组合；其中羟甲基丙基纤维素具有在约20℃的温度下在2%溶液中小于约100厘泊的粘度。
在实施方案中，药物组合物包含基于游离酸当量，约200 mg至约300 mg的量的化合物A或其药物可接受的盐；和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合，其含量为至少约5%，以药物组合物的重量计；其中稳定聚合物或稳定聚合物的组合选自共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素、SOLUPLUS®及其组合；其中羟甲基丙基纤维素具有在约20℃的温度下在2%溶液中小于约100厘泊的粘度。
在实施方案中，药物组合物包含化合物A或其药物可接受的盐；和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合，其含量为至少约5%，以药物组合物的重量计；其中稳定聚合物或稳定聚合物的组合包含共聚维酮。
在实施方案中，药物组合物包含基于游离酸当量，约200 mg至约300 mg的量的化合物A或其药物可接受的盐；和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合，其含量为至少约5%，以药物组合物的重量计；其中稳定聚合物或稳定聚合物的组合包含共聚维酮。
在实施方案中，药物组合物为包含化合物A或其药物可接受的盐；和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的片剂；其中药物组合物包含稳定聚合物或稳定聚合物的组合，其含量为至少约5%，以药物组合物的重量计，并且其中当以单一剂量形式给予人个体群体时，对于人个体群体片剂提供至少约4500 ng·hr/mL的平均AUC24值。
在实施方案中，药物组合物为包含化合物A或其药物可接受的盐；和药物可接受的稳定聚合物，或药物可接受的稳定聚合物的组合的片剂；其中药物组合物包含稳定聚合物或稳定聚合物的组合，其含量为至少约5%，以药物组合物的重量计，并且其中当以单一剂量形式给予人个体群体时，对于人个体群体片剂提供小于约1200 ng/mL的平均Cmax值。
在实施方案中，本公开涉及治疗需要这种治疗的个体中的丙型肝炎的方法，其中所述方法包括给予所述个体本公开的药物组合物。
在实施方案中，本公开涉及治疗需要这种治疗的个体中的丙型肝炎的方法，其中所述方法包括给予所述个体本公开的药物组合物和一种或多种另外的治疗剂。
附图简述
图1 碾压片剂配制工艺流程图。
图2 选择的碾压片剂的溶解。
图3 制剂A、B、C和D的药代动力学曲线。
图4 制剂A、B、C和D的体外和体内AUCs的相关性。
图5 参照制剂C-1和制剂3、5、6和7的体外溶解曲线。
图6 制剂R-1、T-1和T-2的药代动力学曲线。
图7 制剂R-1和T-3的药代动力学曲线。
图8 制剂R-1和来自制剂T-3的化合物A M1代谢物的药代动力学曲线。
图9 在实施例5中使用的pH-稀释溶解试验体系的示意图。
图10 制剂R-1和T-3的体外pH-稀释溶解曲线。
图11 制剂T-3、T-4和T-5的二相溶解曲线。
图12 制剂T-3、T-4和T-5的药代动力学曲线。
图13-A 化合物A在不含稳定聚合物的缓冲液(对照)中的浓度-时间曲线。
图13-B 化合物A在0.001%、0.01%和0.1% Kollidon VA64/缓冲液中的浓度-时间曲线。
图13-C 化合物A在0.001%、0.01%和0.1% HPMC E5/缓冲液中的浓度-时间曲线。
图13-D 化合物A在0.001%、0.01%和0.1% HPMC K3/缓冲液中的浓度-时间曲线。
图13-E 化合物A在0.001%、0.01%和0.1% PVP K30/缓冲液中的浓度-时间曲线。
图13-F 化合物A在0.001%、0.01%和0.1% 维生素E TPGS/缓冲液中的浓度-时间曲线。
图14 制备流程工艺流程图。
详细描述
本公开涉及嘧啶二酮衍生物化合物的药物组合物，使用这类组合物的方法和增强这类化合物的生物利用度的方法。特别地，公开的药物组合物包含嘧啶二酮衍生物化合物，或其盐或水合物或溶剂化物，或其互变异构体或组合，和至少一种生物利用度增强剂。
嘧啶二酮衍生物化合物可包含在第WO 2009/039127号国际公开和第WO 2009/039134号国际公开中公开的化合物和至少一种生物利用度增强剂，所述国际公开的整体内容通过引用并入本文。
第WO 2009/039127号国际公开中公开的嘧啶二酮衍生物化合物包括由通式I代表的化合物，其包含尿嘧啶环的至少一个氮原子与苯基部分连接的部分。
如在WO 2009/039127中描述的，嘧啶二酮和苯基部分可被R1、R2、R3、R4、R5和R6进一步取代。
在实施方案中，可使用任何合适的方法调整嘧啶二酮衍生物化合物的粒度大小至约10 μm至约80 μm或约30 μm至约50 μm的D50粒度。在实施方案中，苯基尿嘧啶衍生物活性剂的D50粒度为约20 μm。在实施方案中，苯基尿嘧啶衍生物活性剂的D50粒度为约30 μm。在实施方案中，苯基尿嘧啶衍生物活性剂的D50粒度为约40 μm。在实施方案中，苯基尿嘧啶衍生物活性剂的D50粒度为约50 μm。
嘧啶二酮衍生物化合物的药物组合物和制剂包含至少一种生物利用度增强剂。不受任何特殊理论束缚，在嘧啶二酮衍生物化合物制剂中包含生物利用度增强剂可通过最佳化溶解速率和阻止游离酸形式的沉淀保持嘧啶二酮衍生物化合物的过饱和状态。在一个实施方案中，生物利用度增强剂包含药物可接受的稳定聚合物，或药物可接受的稳定聚合物的组合。
如在本文引用的，“生物利用度增强剂”是相对于不含生物利用度增强剂的相同药物组合物的生物利用度，增加嘧啶二酮衍生物化合物制剂的生物利用度的试剂。在实施方案中，生物利用度增强剂能使嘧啶二酮衍生物化合物制剂的生物利用度增加至少10%，相对于不含生物利用度增强剂的相同药物组合物的生物利用度。在实施方案中，生物利用度增强剂能使嘧啶二酮衍生物化合物制剂的生物利用度增加至少20%。在实施方案中，生物利用度增强剂能使嘧啶二酮衍生物化合物制剂的生物利用度增加至少30%。生物利用度可通过任何合适的参数包括药代动力学参数如AUC和Cmax，和药效学参数测定。药物组合物的增强的生物利用度还可通过在具有更高的载药量并且不含生物利用度增强剂的药物组合物中获得相同的生物利用度所需的载药量减少多少测定。
生物利用度增强剂可包含水溶性低分子量聚合物。生物利用度增强剂可包括例如，羟丙基纤维素(HPC)如Methocel E5；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)如PVP K30；共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物)如Kollidon® VA64 Fine、Kollidon® CL-M；聚乙烯吡咯烷酮羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素如HPMC-E5、HPMC-AS(醋酸琥珀酸酯)、HPMC-P55、淀粉、HPMC-AS、Lutrol F127、聚环氧乙烷、丙烯酸聚合物如Eudragit和任何其他合适的生物利用度增强剂及其组合。在一个实施方案中，生物利用度增强剂为稳定聚合物或稳定聚合物的组合(例如，共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素，其具有在它的2%溶液中小于约100厘泊的粘度，SOLUPLUS®及其组合)。
在实施方案中，生物利用度增强剂，以重量计，以药物组合物重量的约3%至约50%(w/w)或约5%至约40%(w/w)或约10%至约30%(w/w)或约15%至约25%(w/w)的量存在于药物组合物中。在实施方案中，药物组合物包含含量为约5%(w/w)的至少一种生物利用度增强剂。在实施方案中，药物组合物包含含量为约15%(w/w)的至少一种生物利用度增强剂。在实施方案中，药物组合物包含含量为约20% w/w的至少一种生物利用度增强剂。在实施方案中，药物组合物包含含量为约25% w/w的至少一种生物利用度增强剂。
嘧啶二酮衍生物的药物组合物可包含其他赋形剂如充当填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的赋形剂。
在实施方案中，公开的药物组合物包含至少一种充当填充剂的赋形剂。填充剂可包括磷酸氢钙、微晶纤维素(Avicel®)、天然或预凝胶化马铃薯或玉米淀粉，或任何其他合适的膨胀剂。合适的填充剂的实例包括微晶纤维素，例如Avicel PH 101、Avicel PH102、Avicel PH 200、Avicel PH 105、Avicel DG、Ceolus KG 802、Ceolus KG 1000、SMCC50和Vivapur 200；乳糖一水合物，例如Lactose FastFlo；与其他赋形剂共同加工的微晶纤维素，例如与乳糖一水合物共同加工的微晶纤维素(MicroceLac 100)和与胶体二氧化硅共同加工的微晶纤维素(SMCC50、Prosolv 50和Prosolv HD 90)；异麦芽酮糖衍生物的混合物如galenIQ；和其他合适的填充剂及其组合。
在实施方案中，一种或多种填充剂，以重量计，以药物组合物重量的约5%至约60%(w/w)，或约10%至约50% w/w，或约20%至约40% w/w的量存在于药物组合物中。
在实施方案中，填充剂包含在药物组合物的颗粒内部分。在实施方案中，没有填充剂包含在药物组合物的颗粒内部分。在实施方案中，约5%至约17%的填充剂包含在药物组合物的颗粒内部分。
在实施方案中，填充剂包含在药物组合物的颗粒外部分。在实施方案中，约10%至约45%的填充剂包含在药物组合物的颗粒外部分。在实施方案中，约12%的填充剂包含在药物组合物的颗粒外部分。在实施方案中，约16%的填充剂包含在药物组合物的颗粒外部分。在实施方案中，约22%的填充剂包含在药物组合物的颗粒外部分。在实施方案中，约36%的填充剂包含在药物组合物的颗粒外部分。在实施方案中，约42%的填充剂包含在药物组合物的颗粒外部分。
在实施方案中，填充剂包含在药物组合物的颗粒内部分和颗粒外部分。在实施方案中，约5%的填充剂包含在药物组合物的颗粒内部分且约10%的填充剂包含在药物组合物的颗粒外部分。在实施方案中，约12%的填充剂包含在药物组合物的颗粒内部分且约25%的填充剂包含在药物组合物的颗粒外部分。在实施方案中，约15%的填充剂包含在药物组合物的颗粒内部分且约30%的填充剂包含在药物组合物的颗粒外部分。在实施方案中，约17%的填充剂包含在药物组合物的颗粒内部分且约35%的填充剂包含在药物组合物的颗粒外部分。
在实施方案中，药物组合物包含约30% w/w的量的第一填充剂和约7% w/w的量的第二填充剂。在实施方案中，药物组合物包含约25% w/w的量的第一填充剂和约7% w/w的量的第二填充剂。在实施方案中，药物组合物包含约20% w/w的量的第一填充剂和约7% w/w的量的第二填充剂。在实施方案中，第一填充剂为Avicel PH 105且第二填充剂为乳糖一水合物。在实施方案中，药物组合物包含约15% w/w的量的第一填充剂，约15% w/w的量的第二填充剂和约7% w/w的量的第三填充剂。在实施方案中，第一填充剂为Avicel PH 101，第二填充剂为Avicel PH 102且第三填充剂为乳糖一水合物。
崩解剂可包含在公开的制剂中以促进颗粒在压块(compact)内彼此分离并且保持释放的颗粒彼此分离。崩解剂可包含任何合适的崩解剂，例如，交联聚合物如交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧基甲基纤维素钠或交联羧甲基纤维素钠。在实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
药物组合物可包含任何合适量的一种或多种崩解剂，包括例如药物组合物的约2%至约10% w/w或约3%至约7% w/w/。在实施方案中，药物组合物包含约5%的交联羧甲基纤维素钠。药物组合物可包含任何合适量的崩解剂，包括例如，药物产品的约2%至约20% w/w或约5%至约15%。
在实施方案中，崩解剂包含在药物组合物的颗粒内部分。在实施方案中，约2%至约5%的崩解剂包含在药物组合物的颗粒内部分。在实施方案中，约3%的崩解剂包含在药物组合物的颗粒内部分。
在实施方案中，崩解剂包含在药物组合物的颗粒外部分。在实施方案中，约2%至约15%的崩解剂包含在药物组合物的颗粒外部分。在实施方案中，约5%的崩解剂包含在药物组合物的颗粒外部分。在实施方案中，约10%的填充剂包含在药物组合物的颗粒外部分。
助流剂可包含例如，胶体二氧化硅，包括高度分散的二氧化硅(Aerosil®)或任何其他合适的助流剂如动物或植物脂肪或蜡，含量为任何合适的量，包括例如，药物产品的约0.1%至约2% w/w，或约0.3%至1.2%的助流剂，或约0.5%至1%的助流剂。在实施方案中，药物组合物包含约0.6% w/w的胶体二氧化硅。
润滑剂可用于药物组合物中的压紧颗粒中。润滑剂可包含例如，聚乙二醇(例如，具有约1000至约6000的分子量)、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石或任何其他合适的润滑剂，含量为任何合适的量，包括例如，药物组合物的约0.1%至约10% w/w，或约0.3%至约8% w/w，或约0.5%至约2% w/w。在实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。在实施方案中，药物组合物包含约1.65% w/w的硬脂酸镁。
在实施方案中，润滑剂包含在药物组合物的颗粒内部分。在实施方案中，润滑剂包含在药物组合物的颗粒外部分。在实施方案中，颗粒外赋形剂包含约0.5%的润滑剂。
例如，如在表1中阐述的，公开的药物组合物可包含一种或多种填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂与活性剂和生物利用度增强剂的组合。
药物组合物还可包含嘧啶二酮衍生物的制剂，其包含至少一种充当表面活性剂的赋形剂、至少一种充当碱化剂的赋形剂、至少一种充当流量调节剂的赋形剂或其组合。
表面活性剂可包含在制剂中以增加药物在扩散层中的浓度或增加药物/制剂的可湿性。在实施方案中，表面活性剂可包含例如，维生素E d-α 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(Vit E TPGS)、十二烷基硫酸钠(SDS)、聚山梨醇酯、泊洛沙姆和其他合适的表面活性剂。药物组合物可包含任何合适量的表面活性剂，包括例如，药物产品的约0%至约10% w/w或约1%至约6% w/w。在实施方案中，药物产品中的表面活性剂的量为药物产品的约5% w/w。在实施方案中，表面活性剂包含在药物组合物的颗粒内部分。
在实施方案中，嘧啶二酮衍生物的药物组合物包含至少一种充当碱化剂或碱性缓冲剂的赋形剂。碱化剂或pH调节剂可用于保持扩散层中较高的pH以有助于抑制游离酸转化。pKa值大于药物的pKa的试剂可用作碱化剂。碱化剂可包括例如，碳酸钠、碳酸氢钠、Meglumine或任何其他合适的碱化剂。药物组合物可包含任何合适量的碱化剂，包括例如，药物产品的约0%至约8% w/w 或约0%至约5%。在实施方案中，药物产品中碱化剂的量为约药物产品的5% w/w。在实施方案中，碱化剂包含在药物组合物的颗粒内部分。
合适的流量调节剂选自高度分散的二氧化硅(Aerosil®)和动物或植物脂肪或蜡。
或者或此外，可使用各种其他的添加剂，例如，染料如偶氮染料，有机或无机颜料如氧化铝或二氧化钛，或天然源染料；稳定剂如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂或对抗微生物攻击的稳定剂。
公开的药物组合物可通过任何合适的方法制备。方法如直接压片、碾压或干法造粒和湿法造粒可用于混合嘧啶二酮衍生物与药物组合物的生物利用度增强剂和任何其他赋形剂。
在实施方案中，使用碾压方法制备公开的药物组合物。碾压方法可包括任何合适的步骤。如图1例示的，碾压可包括步骤如混合活性剂与一种或多种为混合调整大小的颗粒内赋形剂；供给混合物进入碾压机以致密松散粉末为带状物；碾磨产生的带状物为颗粒；任选混合颗粒与颗粒外赋形剂如润滑剂并压缩颗粒为片剂或包封颗粒进入胶囊。
在实施方案中，使用湿法造粒方法并通过压缩最终混合物为片剂或包封颗粒进入胶囊制备公开的药物组合物。
可使用任何合适的包衣如膜包衣将公开的片剂包衣。膜包衣可用于例如，有助于使片剂容易被吞咽。膜包衣还可用于改善味道和提供优美外观。如果需要，膜包衣可为肠溶包衣。膜包衣可包含聚合成膜材料如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物如Opadry和Kollicoat IR。除了成膜聚合物之外，膜包衣还可包含增塑剂如聚乙二醇、表面活性剂如Tween®类型，和任选地颜料如二氧化钛或氧化铁。膜包衣还可包含滑石作为抗粘合剂。膜包衣可占小于约5%，以剂型的重量计。为了促进这类剂型被哺乳动物摄取，可将剂型成形为合适形状如圆形或细长形状。
用于口服给药的固体剂型包括例如，胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，通常将化合物或盐与一种或多种赋形剂混合。如果口服给予，则可将化合物或盐与例如，乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或包封以方便给药。这类胶囊剂或片剂可包含控释制剂，如可在例如，化合物或盐在羟丙基甲基纤维素中的分散体中提供。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂如柠檬酸钠或，镁或钙的碳酸盐或碳酸氢盐。此外，可使用肠溶包衣制备片剂和丸剂。
用于口服给药的液体剂型包括例如，药物可接受的乳剂(包括水包油和油包水乳剂)、溶液剂(包括水性和非水性溶液剂)、混悬剂(包括水性和非水性混悬剂)、糖浆剂和酏剂，其包含本领域通常使用的惰性稀释剂(例如，水)。这类组合物还可包含例如，润湿剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如，甜味剂)，和/或香味剂。
肠胃外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射和输注。可根据已知技术使用合适的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂配制可注射制剂(例如，无菌可注射水性或油性悬浮剂)。可接受的介质和溶剂包括例如，水、1,3-丁二醇、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、无刺激性固定油(例如，合成甘油单脂或甘油二酯)、脂肪酸(例如，油酸)、二甲基乙酰胺、表面活性剂(例如，离子和非离子洗涤剂)和/或聚乙二醇。
用于肠胃外给药的制剂可例如，由具有一种或多种用于口服给药用制剂提及的赋形剂的无菌粉末或颗粒制备。可将本发明的化合物或盐溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲液。如果需要，可使用合适的酸、碱或缓冲液调整pH。
用于直肠给药的栓剂可通过例如，混合本发明的化合物或盐与合适的无刺激性赋形剂制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此在直肠中熔化以释放药物。合适的赋形剂包括例如，可可脂；合成甘油单脂、甘油二酯或甘油三酯、脂肪酸和/或聚乙二醇。
局部给药包括使用透皮给药，例如透皮贴剂或离子电渗装置。
还可使用药学领域已知的其他赋形剂和给药方式。
公开的药物组合物可用于抑制RNA病毒的复制。所述方法包括暴露病毒于一种或多种公开的药物组合物。在实施方案中，其复制被抑制的RNA病毒为单链正义RNA病毒。在一些这样的实施方案中，其复制被抑制的RNA病毒为来自黄病毒科(Flaviviridae)的病毒。在一些这样的实施方案中，其复制被抑制的RNA病毒为丙型肝炎病毒(HCV)。
公开的药物组合物可用于抑制HCV RNA聚合酶。所述方法包括暴露聚合酶于一种或多种公开的药物组合物。
术语“抑制”是指在体外或在体内减少RNA病毒复制/HCV聚合酶活性水平。例如，与在将病毒暴露于组合物之前的RNA病毒复制的水平相比，如果公开的药物组合物降低RNA病毒复制水平至少约10%，则公开的药物组合物抑制RNA病毒复制。在实施方案中，公开的药物组合物可抑制RNA病毒复制至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或至少约95%。
公开的药物组合物可用于治疗可通过抑制HCV RNA聚合酶治疗的疾病。因此，公开的药物组合物还可用于治疗需要这种治疗的动物中的丙型肝炎。这些方法包括给予所述动物一种或多种公开的药物组合物，且任选地，一种或多种另外的治疗剂。“治疗”是指减轻、抑制、根除、预防受治疗的疾病、降低受治疗的疾病的风险和/或延迟受治疗的疾病的发病。申请人特别地意指术语“治疗”包括将公开的药物组合物给予作为器官移植候选者的HCV阴性患者。治疗方法特别适合与人类一起使用，但可与其他动物特别是哺乳动物一起使用。
在实施方案中，方法包括组合疗法，其中将公开的药物组合物与第二(或甚至第三、第四等)组合物共同给予，例如，包含用于治疗丙型肝炎的另一治疗剂的组合物(例如，干扰素或干扰素/利巴韦林组合，或HCV抑制剂如，HCV聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂或NS5a抑制剂)。还可将公开的药物组合物与除了用于治疗丙型肝炎的治疗剂之外的治疗剂(例如，抗HIV剂)共同给予。在这些共同给药实施方案中，公开的药物组合物和第二等的组合物可以基本上同时的方式(例如，或在彼此约5分钟内)、相继方式或二者给予。预期这种组合疗法可包括在另一种的给药之间给予一种组合物多次。各个组合物的给药之间的时间段可为几秒(或更少)至几小时或几天并且依赖例如，各个组合物和活性成分的性质(例如，功效、溶解度、生物利用度、半衰期和动力学特性)以及患者的状态。还可在单一制剂中给予公开的药物组合物和第二等的组合物。
另外的实施方案 ( 化合物 A)
N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物A)为在胃肠道中显示良好的渗透性但差的溶解度的游离酸。然而，给予化合物A的盐(例如钠盐)而非化合物A的游离酸形式并不提高胃肠道中化合物A溶解度和摄取量达到期望的程度。如在实施例中报道的研究阐明的，相对于相应的不包含稳定聚合物或稳定聚合物的组合的药物组合物，在包含化合物A或其盐的药物组合物中并入稳定聚合物或稳定聚合物的组合导致改善的体内性能。
假设，在包含化合物A的盐但缺乏足够量的稳定聚合物或稳定聚合物的组合的药物组合物中，当盐开始与胃的酸性环境接触时，盐快速转化为相对不溶的游离酸。然后，游离酸在固体药物组合物的表面上沉淀，而不释放进入周围介质中，和/或沉淀出周围介质。该游离酸的沉淀导致更小量的给药剂量的化合物A溶于介质并可用于摄取，和降低化合物A的总生物利用度。还假设，在药物组合物中并入稳定聚合物或稳定聚合物的组合在化合物A的盐溶解的胃肠道中建立微环境以提供游离酸和稳定聚合物或稳定聚合物的组合，然后起作用以保持溶液中的游离酸处于过饱和状态而不沉淀出溶液。由于溶解的游离酸的量增加并且游离酸沉淀降低，因此更大量的给药剂量被吸收并且化合物A的生物利用度增加。
因此，相对于具有更高载药量但另外缺乏足够量的稳定聚合物或稳定聚合物的组合的类似单位剂量制剂，可降低包含化合物A的盐和稳定聚合物或稳定聚合物的组合的单位剂量制剂中的载药量(例如，降低约20%至30%)而不降低化合物A的生物利用度。通过促进单位剂型的需要的载药量的降低，稳定聚合物或稳定聚合物的组合有效地促进单位剂型的大小的相应降低，若期望。实施例中报道的结果与假设的作用机制一致。
在一个实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物，或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物。在一个方面中，药物组合物包含化合物A的盐和稳定聚合物或稳定聚合物的组合。在另一方面中，化合物A的盐为碱金属盐。在另一方面中，化合物A的盐为钠盐。在另一方面中，化合物A的钠盐为类型B结晶单钠盐。在另一方面中，类型B单钠盐为类型B单钠盐一水合物。
在另一实施方案中，本公开涉及包含基于游离酸当量，约200 mg至约300 mg的化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物。在一个方面中，基于游离酸当量，化合物A或其盐的量为约225 mg至约275 mg。在另一方面中，基于游离酸当量，化合物A或其盐的量为约240 mg至约260 mg。在另一方面中，基于游离酸当量，化合物A或其盐的量为约245 mg至约255 mg。在另一方面中，基于游离酸当量，化合物A或其盐的量为约250 mg。
在另一实施方案中，本公开涉及包含一定量的化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，基于游离酸当量，所述化合物A或其药物可接受的盐的量为至少约20%，以药物组合物的重量计。在一个方面中，基于游离酸当量，化合物A或其盐的量为至少约30%，以药物组合物的重量计。在一个方面中，基于游离酸当量，化合物A或其盐的量为约30%至约60%，以药物组合物的重量计。在另一个方面中，基于游离酸当量，化合物A或其盐的量为约30%至约50%，以药物组合物的重量计。在另一个方面中，基于游离酸当量，化合物A或其盐的量为约35%至约45%，以药物组合物的重量计。在另一个方面中，基于游离酸当量，化合物A或其盐的量为约40%，以药物组合物的重量计。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其中稳定聚合物或稳定聚合物的组合的量为约5%，以药物组合物的重量计。在一个方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合的量为至少约10%，以药物组合物的重量计。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合的量为至少约15%，以药物组合物的重量计。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合的量为约15%，以药物组合物的重量计。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合的量为约5%至约50%，以药物组合物的重量计。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合的量为约5%至约40%，以药物组合物的重量计。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合的量为约5%至约25%，以药物组合物的重量计。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合的量为约10%至约50%，以药物组合物的重量计。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合的量为约10%至约40%，以药物组合物的重量计。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合的量为约10%至约25%，以药物组合物的重量计。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合的量为约15%，以药物组合物的重量计。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的盐稳定聚合物或药物可接受的盐稳定聚合物的组合的药物组合物，其中基于游离酸当量，稳定聚合物或稳定聚合物的组合与化合物A或其盐的重量比为约4:1至约1:8。在一个方面中，基于游离酸当量，稳定聚合物或稳定聚合物的组合与化合物A或其盐的重量比为约2:1至约1:4。在另一方面中，基于游离酸当量，稳定聚合物或稳定聚合物的组合与化合物A或其盐的重量比为约1:1至约1:3.5。在另一方面中，基于游离酸当量，稳定聚合物或稳定聚合物的组合与化合物A或其盐的重量比为约1:1.5至约1:3.5。在另一方面中，基于游离酸当量，稳定聚合物或稳定聚合物的组合与化合物A或其盐的重量比为约1:2至约1:3。
在另一实施方案中，本公开涉及药物组合物，其包含：
基于游离酸当量，约200 mg至约300 mg的量的化合物A或其药物可接受的盐；和
以药物组合物的重量计，至少约5%的量的药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其中稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀。在一个方面中，相对于不包含稳定聚合物或稳定聚合物的组合的基本上相同的药物组合物，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少10%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少20%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少30%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少40%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少50%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少60%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少70%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少80%。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其中稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀，并且其中化合物A或其盐的沉淀的抑制由下列方法测定，所述方法包括：
(i) 制备包含化合物A或其盐和稳定聚合物或稳定聚合物的组合的测试溶液；
(ii) 制备对照溶液，所述对照溶液与测试溶液基本上相同，除了所述对照溶液不包含所述稳定聚合物或稳定聚合物的组合之外；
(iii) 保持测试混合物和对照溶液在相同条件下达测试时间段；和
(iv) 测定在测试时间段结束时相对于对照溶液，测试溶液中化合物A或其盐的沉淀被抑制的程度。
在一个方面中，相对于不包含所述稳定聚合物或稳定聚合物的组合的基本上相同的药物组合物，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少10%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少20%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少30%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少40%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少50%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少60%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少70%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少80%。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其中稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀，并且其中化合物A或其盐的沉淀的抑制由下列方法测定，所述方法包括：
(a) 制备测试溶液，其中测试溶液通过下列方法制备：添加(i) 约0.05 mL的包含化合物A或其盐在二甲基亚砜中的溶液，浓度为约16 mg/mL，基于游离酸当量，至(ii) 约10 mL的稳定聚合物或稳定聚合物的组合在pH 6.8 磷酸钠缓冲液(用氯化钠将离子强度调整至0.155 M的50 mM磷酸盐)中的0.1%溶液(重量聚合物/体积缓冲液)以提供测试溶液；
(b) 制备对照溶液，其中对照溶液通过下列方法制备：添加(i) 约0.05 mL的包含化合物A或其盐在二甲基亚砜中的溶液，浓度为约16 mg/mL，基于游离酸当量，至(ii) 约10 mL的pH 6.8 磷酸钠缓冲液(用氯化钠将离子强度调整至0.155 M的50 mM磷酸盐)以提供对照溶液。
(c) 保持测试溶液和对照溶液在搅拌下并且在约25℃ ± 2℃的温度下达约30分钟的测试时间段；和
(d) 测定相对于对照溶液，在测试时间段结束时测试溶液中化合物A或其盐的沉淀被抑制的程度。
在一个方面中，相对于对照溶液，测试溶液中稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少10%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少20%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少30%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少40%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少50%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少60%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少70%。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀至少80%。
测定相对于对照溶液，测试溶液中化合物A或其盐的沉淀是否被抑制的合适方法包括使用原位UV/Vis探针的UV/Vis分光光度测定法；在去除颗粒后的上清液溶液的HPLC检验；和本领域技术人员已知的其他常规方法。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其中稳定聚合物或稳定聚合物的组合选自共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素、SOLUPLUS®及其组合；其中羟甲基丙基纤维素具有在约20℃的温度下在2%溶液中(即，2%水溶液)小于约100厘泊的粘度。在一个方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合选自共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素及其组合；其中羟甲基丙基纤维素具有在约20℃的温度下在2%溶液中小于约100厘泊的粘度。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合包含共聚维酮。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合包含聚乙烯吡咯烷酮。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合包含在约20℃的温度下在2%溶液中具有小于约100厘泊的粘度的羟甲基丙基纤维素。在另一方面中，稳定聚合物或稳定聚合物的组合包含SOLUPLUS®。在另一方面中，药物组合物包含两种或多种选自共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素和SOLUPLUS®的稳定聚合物；其中羟甲基丙基纤维素具有在约20℃的温度下在2%溶液中小于约100厘泊的粘度。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其为口服剂型。在一个方面中，药物组合物为立即释放口服剂型。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其为口服剂型，其中口服剂型具有小于约1500 mg的重量。在一个方面中，口服剂型具有小于约1300 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1100 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1000 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约900 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约750 mg的重量。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其为片剂。在一个方面中，片剂具有约500 mg至约1500 mg的重量。在另一方面中，片剂具有约500 mg至约1300 mg的重量。在另一方面中，片剂具有约500 mg至约1100 mg的重量。在另一方面中，片剂具有约500 mg至约900 mg的重量。在另一方面中，片剂具有约500 mg至约750 mg的重量。在另一方面中，片剂具有约500 mg至约750 mg的重量。在另一方面中，片剂具有约675 mg至约725 mg的重量。在另一方面中，片剂具有约700 mg的重量。在另一方面中，使用聚合物包衣将片剂包衣。在另一方面中，使用肠溶包衣将片剂包衣。
在另一实施方案中，本公开涉及包含基于游离酸当量，约250 mg的化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其为口服剂型，并且其中当以单一剂量给予人个体群体时，口服剂型提供人个体群体至少约4500 ng•hr/mL的平均AUC24值。在一个方面中，当以单一剂量给予人个体群体时，口服剂型提供人个体群体约4500 ng•hr/mL至约9000 ng•hr/mL的平均AUC24值。
在另一实施方案中，本公开涉及包含基于游离酸当量，约250 mg的化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其为口服剂型，并且其中当以单一剂量给予人个体群体时，口服剂型提供人个体群体小于约1200 ng/mL的平均Cmax值。在一个方面中，当以单一剂量给予人个体群体时，口服剂型提供人个体群体小于约1000 ng/mL的平均Cmax值。在另一方面中，当以单一剂量给予人个体群体时，口服剂型提供人个体群体约500 ng/mL至约1200 ng/mL的平均Cmax值。
在另一实施方案中，本公开涉及包含基于游离酸当量，约250 mg的化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其为口服剂型，并且其中当以单一剂量给予人个体群体时，口服剂型提供人个体群体至少约4500 ng•hr/mL的平均AUC24值和小于约1200 ng/mL的平均Cmax值。在一个方面中，当以单一剂量给予人个体群体时，口服剂型提供人个体群体约4500 ng•hr/mL至约9000 ng•hr/mL的平均AUC24值和约500 ng/mL至约1200 ng/mL的平均Cmax值。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其为口服剂型，其中：
口服剂型具有小于约1500 mg的重量；
口服剂型包含基于游离酸当量，约225 mg至约275 mg的量的化合物A或其盐；且
口服剂型包含至少约5%的量的稳定聚合物或稳定聚合物的组合，以口服剂型的重量计。
在一个方面中，口服剂型具有小于约1300 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1100 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1000 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约900 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约750 mg的重量。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其为口服剂型，其中：
口服剂型具有小于约1500 mg的重量；
口服剂型包含基于游离酸当量，约240 mg至约260 mg的量的化合物A或其盐；且
口服剂型包含至少约10%的量的稳定聚合物或稳定聚合物的组合，以口服剂型的重量计。
在一个方面中，口服剂型具有小于约1300 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1100 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1000 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约900 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约750 mg的重量。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其为口服剂型，其中：
口服剂型具有小于约1500 mg的重量；
口服剂型包含基于游离酸当量，约240 mg至约260 mg的量的化合物A或其盐；且
口服剂型包含约10%至约25%的量的稳定聚合物或稳定聚合物的组合，以口服剂型的重量计。
在一个方面中，口服剂型具有小于约1300 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1100 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1000 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约900 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约750 mg的重量。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其为口服剂型，其中：
口服剂型具有小于约1500 mg的重量；
口服剂型包含基于游离酸当量，约245 mg至约255 mg的量的化合物A或其盐；
口服剂型包含约10%至约25%的量的稳定聚合物或稳定聚合物的组合，以口服剂型的重量计；且
稳定聚合物或稳定聚合物的组合选自共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素、SOLUPLUS®及其组合；其中羟甲基丙基纤维素具有在约20℃的温度下在2%溶液中小于约100厘泊的粘度。
在一个方面中，口服剂型具有小于约1300 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1100 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1000 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约900 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约750 mg的重量。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其为口服剂型，其中：
口服剂型具有小于约1500 mg的重量；
口服剂型包含基于游离酸当量，约245 mg至约255 mg的量的化合物A或其盐；
口服剂型包含约10%至约25%的量的稳定聚合物或稳定聚合物的组合，以口服剂型的重量计；且
稳定聚合物或稳定聚合物的组合包含共聚维酮。
在一个方面中，口服剂型具有小于约1300 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1100 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1000 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约900 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约750 mg的重量。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其为口服剂型，其中：
口服剂型具有小于约1500 mg的重量；
口服剂型包含基于游离酸当量，约240 mg至约260 mg的量的化合物A或其盐；且
基于游离酸当量，稳定聚合物或稳定聚合物的组合与化合物A或其盐的重量比为约1:1至约1:4。
在一个方面中，口服剂型具有小于约1300 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1100 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1000 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约900 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约750 mg的重量。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其为口服剂型，其中：
口服剂型具有小于约1500 mg的重量；
口服剂型包含基于游离酸当量，约245 mg至约255 mg的量的化合物A或其盐；
基于游离酸当量，稳定聚合物或稳定聚合物的组合与化合物A或其盐的重量比为约1:1至约1:4；且
稳定聚合物或稳定聚合物的组合选自共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素、SOLUPLUS®及其组合；其中羟甲基丙基纤维素具有在约20℃的温度下在2%溶液中小于约100厘泊的粘度。
在一个方面中，口服剂型具有小于约1300 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1100 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1000 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约900 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约750 mg的重量。
在另一实施方案中，本公开涉及包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，其为口服剂型，其中：
口服剂型具有小于约1500 mg的重量；
口服剂型包含基于游离酸当量，约245 mg至约255 mg的量的化合物A或其盐；
基于游离酸当量，稳定聚合物或稳定聚合物的组合与化合物A或其盐的重量比为约1:1至约1:4；且
稳定聚合物或稳定聚合物的组合包含共聚维酮。
在一个方面中，口服剂型具有小于约1300 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1100 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约1000 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约900 mg的重量。在另一方面中，口服剂型具有小于约750 mg的重量。
在另一实施方案中，本公开涉及治疗需要这种治疗的个体中的丙型肝炎的方法，其中所述方法包括给予所述个体包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，如任一上述实施方案所述。在一个方面中，方法还包括给予所述个体一种或多种另外的治疗剂。在另一方面中，药物组合物为口服剂型并每日给予个体一次。在另一方面中，药物组合物为口服剂型并每日给予个体两次。
在另一实施方案中，本公开涉及制备包含化合物A或其药物可接受的盐的药物组合物的方法，其中所述方法包括制备药物组合物，其包含(i) 化合物A或其盐和(ii) 约5%至约25%的量的药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合，以药物组合物的重量计。
在另一实施方案中，本公开涉及提高包含化合物A或其药物可接受的盐的药物组合物的可压性的方法，其中所述方法包括制备药物组合物，其包含(i) 化合物A或其盐和(ii) 约5%至约25%的量的药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合，以药物组合物的重量计。
在另一实施方案中，本公开涉及增强化合物A或其药物可接受的盐在个体中的生物利用度的方法，所述方法包括：
制备包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物；和
给予个体所述药物组合物。
在一个方面中，相对于不包含稳定聚合物或稳定聚合物的组合的类似药物组合物，化合物A或其盐在个体中的生物利用度被增强至少30%。
在另一实施方案中，本公开涉及减少在个体中实现化合物A或其盐在个体中基本上相同的生物利用度必需的药物组合物中的化合物A或其药物可接受的盐的量的方法，所述方法包括：
制备包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物；和
给予个体所述药物组合物。
在一个方面中，相对于不包含稳定聚合物或稳定聚合物的组合的基本上类似的药物组合物，化合物A或其盐在所述药物组合物中的量被减少至少30%。
实施例
下列具体实施例为例示性的并且不被认为限制本公开的范围。具体实施例的所有替代物、修改和等效物包括在权利要求的范围内。
实施例 1 ：制剂 1-20
表2表示上述制剂的非限制性实施例。下面表2中引用的化合物A为化合物A单钠盐一水合物并且相应的重量百分比为游离酸当量百分比。
表3表示公开的制剂组分的其他非限制性实施例和它们的以制剂的重量计(w/w)的百分比。下面表3中引用的化合物A为化合物A单钠盐一水合物且相应的重量百分比为游离酸当量百分比。
使用混合、碾压和碾磨、压片和片剂包衣制备实施例制剂。制备工艺流程图在图1中提供。
在第一混合步骤中；将活性剂、化合物A；填充剂、微晶纤维素和乳糖；生物利用度增强剂；崩解剂、交联羧甲基纤维素钠；和助流剂、胶体二氧化硅；合并，筛分和混合。
在第一混合步骤后，将包含活性剂和除了润滑剂之外的所有赋形剂的混合物与0.4%颗粒内硬脂酸镁混合。使用安装有光滑表面主辊（与滚花表面从辊连接）的Gerties Roller Compactor碾压润滑的混合物。在50-60 rpm的速度下，通过与星形转子连接的具有1.0至1.5 mm的孔的方眼筛碾磨具有0.55至0.75的固体部分范围(solid fraction range)的产生的带状物。在压片前，使用剩余的硬脂酸镁进一步润滑颗粒。对于该最终润滑步骤，基于碾压步骤的产率调整硬脂酸镁的量。随后，使用15-40 KN的压力使用旋转式压片机将润滑的颗粒压缩成具有18-35KP的目标片剂硬度或1.5-2.0 MPa的目标抗张强度的片剂。根据需要，将压缩的片剂包衣。例如，使用Opadry II将制剂10包衣，并使用Kollicoat IR将制剂3和7包衣。
在压缩成片剂前，在压缩前使用另外的硬脂酸镁将颗粒润滑。针对混合调整硬脂酸镁和颗粒外赋形剂的量作为干法造粒步骤的产率的函数。
在最终的混合步骤后，在相同压力下使用压片机压缩最终混合物以保持片剂中类似的硬度。
实施例 2 ：体外溶解和体内狗研究
( 制剂 A 、 B 、 C 和 D)
A.　体外溶解研究
进行体外溶解研究作为400 mg含有和不含生物利用度增强剂的片剂的预测的体内生物利用度的初步评价。表4列出参照A和试验制剂B、C和D的制剂(其分别与表2的制剂C-1、15、7和12相同)。与各自分别包含约15% w/w、20% w/w和25% w/w的生物利用度增强剂的试验制剂B、C和D相反，参照A制剂不包含生物利用度增强剂。下面表4中引用的化合物A为化合物A单钠盐一水合物并且相应的重量百分比为游离酸当量百分比。
将两种类型的溶解试验应用于评价这些片剂的溶解特性。
1.　QC 溶解试验
图5示出在漏槽条件下从QC溶解试验获得的溶解曲线。溶解介质包含0.05 M 磷酸钠和0.25mM cTAB并且保持在6.8的pH下。使用在37 ± 0.5℃下在75 RPM下操作的USP溶解装置2(浆式)进行溶解试验。在预定时间点从水相中抽出来自溶解介质的样品并通过HPLC检验。明显地，药物释放%的少量减少伴随在30分钟内添加5%生物利用度增强剂(例如，VA 64)。通过制剂中20% VA64观察到在t = 15 min时药物释放%的显著更大的减少。这表明生物利用度增强剂的存在降低药物的溶解速率，如通过常规USP II溶解试验显示的。
2.　二相溶解试验
如在图2中描述的，称为二相溶解试验的另一溶解试验由在100 mL玻璃容器中的水相和有机相组成。水相为40 mL的80 mM磷酸盐缓冲液(pH 6.8)且有机相为30 mL的辛醇。在使用前通过在充分搅拌下混合水相与辛醇相30分钟使两相彼此饱和。水相在USP IV流通池和具有蠕动泵的容器之间流通。使用由安装在常规药典浆上的另一浆组成的双浆以实现在水相和有机相二者中的充分混合。将用于包含水相和有机相的水浴和USP IV流通池保持在37 ± 0.2℃。
为了模拟狗中的体内给药环境，将片剂放入包含10 mL的0.01 N HCl溶液的流通池。将流通池放入水平摇床(Orbit Environ Shaker)，其设置在150 rpm，37℃下。在摇动30分钟后，将流通池取出并放入Sotax CP7 USP 装置4单元。将流通池中的内含物泵入40 mL的80 mM磷酸盐缓冲液(pH 6.8) 水相。将溶于水相的药物划分至辛醇相中。通过使用UV探针每两分钟检测辛醇相中的UV吸收(PION μDISS Profile)。
在图3中例示从二相体系中获得的药物浓度-时间曲线。根据图2，在120分钟内，包含生物利用度增强剂的各个制剂达到比不含生物利用度增强剂的参照制剂的平均浓度高四倍。
B.　体内狗研究
还在狗中测试上述体外溶解试验的参照A制剂和试验制剂B、C和D以评价它们的生物利用度并且建立二相溶解曲线和它们的生物利用度之间的体外-体内关系(IVIVR)。
单一组的六只狗在5个给药时间段接受400 mg剂量的各个制剂。在给药前将狗禁食过夜，并在给药前使用组胺将各个狗预处理约30分钟。在药物给予后将食物供应4小时。在各个给药时间段之间允许一周时间的洗脱期。在狗中进行研究以比较从实验制剂获得的化合物A血浆浓度。在单一组的六只比格犬中使用序贯设计进行研究。在给药前将狗禁食过夜。在药物给药前约30分钟，各个狗接受100 µg/kg皮下剂量的组胺。在4小时取样时间点后将食物送回；允许动物自由取食水。在给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12、15和24小时从各个狗获得用于血浆分析的血液样品。通过HPLC-MS/MS测定化合物A的血浆浓度。至少一周的洗脱期分隔给药时间。
在狗中400 mg片剂的生物利用度研究结果在表5中列出并在图3中示出。
与参照制剂相比，包含生物利用度增强剂的所有三个试验制剂提供化合物A的显著更高的Cmax和AUC。
数据还证实试验制剂的生物利用度对至少在40 µm至80 µm的D50范围内的API粒度的变化不敏感。特别地，具有D50 = 80 µm的API粒度的试验制剂C显示与具有D50 = 40 µm的API粒度的试验制剂B相比的可比较的暴露。
如在图4中例示的，发现来自在t= 0至t=120 min之间的这些制剂在辛醇中的浓度-时间曲线的体外AUCs与体内测试的制剂的AUC和Cmax的平均值成比例。因此，通过该研究获得的IVIVR表明二相试验提供体内生物利用度的良好的可预测性。
实施例 3 ：体外溶解和体内狗研究
( 制剂 3 、 5 、 6 和 7)
如在下面表6中阐述的，还测试使用化合物A单钠盐一水合物的制剂C-1、3、5、6和7的体外溶解和在狗中的体内生物利用度的各个参数。
A.　体外溶解研究
体外溶解结果在图5中示出。
B.　体内狗研究
单一组的六只狗在5个给药时间段接受200 mg剂量的各个制剂。在给药前将狗禁食过夜，并在给药前使用组胺将各个狗预处理约30分钟。在药物给药后将食物供应4小时。在各个给药时间段之间允许一周时间的洗脱期。在狗中进行研究以比较从实验制剂获得的化合物A血浆浓度。在单一组的六只比格犬中使用序贯设计进行研究。在给药前将狗禁食过夜。在药物给药前约30分钟，各个狗接受100 µg/kg皮下剂量的组胺。在4小时取样时间点后将食物送回；允许动物自由取食水。在给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12、15和24小时从各个狗获得用于血浆分析的血液样品。通过HPLC-MS/MS测定化合物A的血浆浓度。至少一周的洗脱期分隔给药时间。
表7表示来自制剂3、5、6和7的狗中体内生物利用度试验的数据，表明体内化合物A的有利水平。
通过各个化合物的掺料(spiked)血浆标准对浓度的峰面积比的最小二乘线性回归分析计算各个样品的血浆药物浓度。从观察到的浓度-时间数据直接读取最大血浆浓度(Cmax)和达到最大血浆浓度(Tmax)的时间。使血浆浓度数据进行使用WinNonlin拟合的多指数曲线以获得药代动力学参数的估算值。使用线性梯形法则计算在给药后0至t小时(最后可检测血浆浓度的时间)的血浆浓度-时间曲线下的面积(AUCt)。将以最后检测的血浆浓度(Ct)除以末端消除速率常数(b)形式测定的外推至无穷的剩余面积与AUCt相加以产生曲线下的总面积(AUC∞)。从试验制剂vs. 参照制剂计算Cmax和AUC0-24点估计值；从log-转换值的平均值计算报道的点估计值。如在表7中例示的，制剂3、5、6和7提高AUC超过对照C-1大于30%。
实施例 4 ：体内人研究
( 制剂 T-1 、 T-2 和 T-3)
根据表8中列出的制剂制备包含化合物A单钠盐一水合物的三种药物组合物。
与各自包含约15% w/w的生物利用度增强剂的制剂T-1、T-2和T-3相反，制剂R-1为不包含生物利用度增强剂的400 mg片剂。制剂T-1为400 mg片剂，制剂T-2为300 mg片剂且制剂T-3为250 mg片剂。
最初将制剂R-1以及制剂T-1和T-2给予18名健康人个体。在相隔7天的两个7天时间段内服用剂量。在开始适度-脂肪早餐之后约30分钟，与约240 mL的水一起口服服用各个剂量的研究药物。
图6例示制剂R-1以及制剂T-1和T-2的药代动力学曲线，其显示具有生物利用度增强剂的试验制剂实现比参照制剂高至少30%的峰值血浆浓度。
表9表示比较制剂T-1和制剂T-2的平均药代动力学参数与制剂R-1的平均药代动力学参数的数据。
生物利用度结果显示T-1片剂提供比R-1片剂高约53%的化合物A的暴露。生物利用度结果还显示T-2片剂提供比R-1片剂高约19%的化合物A的暴露，即使在剂量载量降低25%的情况下。
在成年男性个体(N = 8)中进行另外的人药代动力学研究。每个个体接受一个T-1片剂，随后在片剂给药后15分钟、2小时和45分钟内接受来自IV溶液制剂的单一剂量的包含不大于10 kBq(270nCi)的84至85 μg 14C-化合物A(100 μg的名义剂量)。点估计值表明当与以短IV输注形式给予的化合物A 84至85 μg相比时来自T-1片剂的化合物A的生物利用度为约46%。基于该生物利用度研究，估计来自T-3片剂的化合物A的绝对生物利用度为约70%。
基于这些结果，制备包含约15% w/w的生物利用度增强剂的250 mg片剂(制剂T-3)片剂并在32名健康成年个体中与R-1片剂比较以评价片剂的生物利用度。将个体分为每组16名个体的两个顺序组。在两个7-天时间段的第一个期间，对第一组中的个体给予制剂R-1并对第二组中的个体给予制剂T-3。在第二个时间段期间，对第一组中的个体给予制剂T-3并对第二组中的个体给予制剂R-1。两个时间段相隔7天。在开始适度-脂肪早餐之后约30分钟，与约240 mL的水一起口服服用各个剂量的研究药物。
表10和图7提供比较制剂T-3和制剂R-1的平均药代动力学参数的数据。
如在表8以及图7和8中例示的，制剂T-3(250 mg/片剂浓度)显示与制剂R-1(400 mg/片剂浓度)相比相同的AUC和Cmax。
表11报道从与制剂T-3和制剂R-1有关的另一体内研究获得的另外的药代动力学数据。
实施例 5 ：体外溶解研究 (pH 稀释 )
( 制剂 R-1 和 T-3)
进行体外溶解研究以评价制剂R-1和制剂T-3。设计研究以通过模拟生理学相关的胃肠道运输过程(包括pH、停留时间、流体体积/稀释)估计穿过胃肠腔的制剂依赖性体内表观溶解度对时间。测试的两种制剂的组成在下面表12中示出。
研究使用图9示出的pH-稀释仪器。该仪器包括：(1) Hanson Autoplus Maximizer传输模块以泵送介质至溶解容器中，(2) Hanson SR8Plus溶解站和(3) Waters 2695D Dissolution Alliance HPLC系统。
测试持续时间为约2.5小时。测试方案在下面表13中概述。
针对制剂R-1和制剂T-3测定的药物浓度-时间曲线在图10中示出。在图10中，上面的线相应于制剂T-3并且下面的线相应于制剂R-1。制剂T-3的药物浓度-时间曲线显示随试验持续时间的稳定的药物浓度同时制剂R-1的药物浓度-时间曲线显示随试验持续时间继续降低的较低的药物浓度。
实施例 6 ：体外二相溶解和体内狗研究
( 制剂 T-3 、 T-4 和 T-5)
在体外二相溶解研究中并且还在体内狗研究中评价下面表14中公开的三种制剂。除了分别使用当量百分比的PVP K30和HPMC-E5替换Kollidon VA64之外，制剂T-4和制剂T-5与制剂T-3相同。
A.　体外二相溶解研究
使用制剂T-3、T-4和T-5进行体外二相溶解研究以评价不同聚合物对化合物A的口服暴露的影响。研究方案与前面实施例2中描述的二相溶解研究方案类似。三种制剂的体外二相溶解曲线在图11中示出。在图11中，上面的线相应于制剂T-3，中间线相应于制剂T-5且下面的线相应于制剂T-4。数据表明在两小时时间点制剂T-4和T-5在辛醇相中具有比制剂T-3低的药物浓度。
B.　体内狗研究
使用制剂T-3、T-4和T-5进行体内狗研究以评价不同聚合物对化合物A血浆浓度的影响。
研究为在单一组的六只比格犬中的序贯设计。在给药前将狗禁食过夜。在给药前约30分钟，各个狗接受100 µg/kg皮下剂量的组胺。在五个给药时间段内，狗接受250 mg剂量的各个制剂。与15 mL的洁净水(chasing water)一起口服给予各个片剂。至少一周的洗脱期分隔给药时间段。在给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、9、12、15和24小时从各个狗获得用于血浆分析的血液样品。通过HPLC-MS/MS测定化合物A的血浆浓度。
表15报道来自研究的药代动力学数据。狗1和3在被给予制剂T-5之后0.5小时具有泡沫状呕吐。图12示出三种制剂的平均血浆浓度-时间图。
数据表明使用15%(w/w)的三种不同聚合物(Kollidon VA64、PVP K30和HPMC-E5)获得化合物A的可比较暴露并且表明这三种制剂显示立即释放和吸收特性。
实施例 7 ：肠溶包衣片剂
通过使用Colorcon’s Acryl-EZE White聚合物材料包衣表8中描述的制剂T-3片剂制备与制剂T-3组成类似的肠溶包衣片剂。肠溶包衣片剂的具体组成在下面表16中列出。
在体外溶解研究中测试肠溶包衣片剂并且显示在120分钟时间内化合物A在0.1 N 盐酸中没有释放并且在30分钟内化合物A在pH 6.8 缓冲液中释放大于90%。在体内研究中进一步评价肠溶包衣片剂以确定相对于无肠溶包衣的相应的片剂，肠溶包衣是否改变和/或延迟化合物A的释放。相对于制剂T-3片剂，肠溶包衣片剂的Tmax被延迟，但片剂的Cmax和AUC24值是可比较的。
实施例 8 ：沉淀抑制研究
进行与化合物A和几种不同的沉淀抑制剂有关的体外结晶抑制研究以评价化合物A的结晶性质。一般认为从介稳体系(例如盐或无定形固体)中结晶受两种机制控制。Alonzo, David E.等人，“Understanding the Behavior of Amorphous Pharmaceutical Systems during Dissolution. Pharmaceutical Research” Vol. 27, No. 4, 608-618, 2010年4月。一种机制为其中在药物有机会释放进入介质主体之前成核和晶体生长在固体表面上发生的基体结晶(matrix crystallization)。第二种机制为溶液-介导的结晶，其中分子(即，化合物A的盐)首先溶解以达到过饱和状态，然后其引起导致脱过饱和的稳定形式(即，化合物A的游离酸)的结晶。相对于相应的游离酸两种机制都可潜在地否定盐的溶解优势。在其中这种结晶是潜在问题的情况下，这些结晶途径之一或二者的抑制可提高盐的溶解。
A.　基于固体的结晶研究 ( 基体结晶 )
通过基于固体的机制评价几种聚合物(Kollidon VA64、PVP K30、HPMC E5、HPC SL、Eudragit L-100、HPC SL、SoluPlus、Lutrol F127和KolliCoat IR)抑制或延迟化合物A的游离酸的沉淀的有效性。在该研究中，通过在pH 6.8 磷酸钠缓冲液(具有使用氯化钠调整至0.155 M的离子强度的50 mM磷酸盐)中预溶解聚合物制备下列聚合物/缓冲溶液：0%(对照)、0.05%、0.1%和0.2%(聚合物重量/缓冲液体积)。然后，在四个不同固体-与-液体比(40/1、20/1、10/1和1/1 mg/mL)下将化合物A的单钠一水合物盐悬浮在各个聚合物/缓冲溶液中。在环境温度下搅拌悬浮液直至充分混合，然后在环境温度下储存多达八天。在第1天至第8天通过粉末x-射线衍射(PXRD)监测各个悬浮液的固体相，其中在表17中注释。结果在下面表17中报道。
在测试的所有固体-与-液体比下，测试的Kollidon VA64、PVP K30、HPMC E5、HPC SL、Eudragit L-100、HPC SL和SoluPlus聚合物降低化合物A的游离酸在水性介质中的沉淀多达八天。然而，测试的Lutrol F127和KolliCoat IR聚合物并没有降低化合物A的游离酸在水性介质中的沉淀。
B.　基于溶液的结晶研究
通过基于溶液的机制评价几种聚合物(Kollidon VA64、HPMC E5、HPMC K3、PVP K30和维生素E TPGS)抑制或延迟化合物A的游离酸沉淀的有效性。将约0.05 mL的溶于二甲基亚砜的化合物A 单钠盐一水合物的高浓度溶液(基于游离酸当量16 mg/mL)添加至10 mL的pH 6.8 磷酸钠缓冲液(具有使用氯化钠调整至0.155 M的离子强度的50 mM磷酸盐)，其包含三种不同浓度(0%(对照)、0.001%、0.01%和0.1%(聚合物重量/缓冲液体积%))之一的聚合物之一以提供过饱和的化合物A溶液(基于游离酸当量约80 µg/mL)。在环境温度(约26℃)下在300 rpm下将过饱和溶液连续搅拌并使用外标通过原位UV/Vis浸入式探针(μDISS Profiler™, pION Inc, Woburn, MA 01801, USA)监测溶液浓度30分钟。
分别针对对照(没有聚合物)、Kollidon VA64、HPMC E5、HPMC K3、PVP K30和维生素E TPGS，在图13-A至13-F中示出产生的化合物A在0.001%、0.01%和0.1%聚合物/缓冲液中的浓度–时间曲线。在图13-A至13-F中，上面的线相应于0.1%聚合物/缓冲液，中间的线相应于0.01% 聚合物/缓冲液，且下面的线相应于0.001% 聚合物/缓冲液。在没有聚合物(对照)的情况下，化合物A在溶液中的浓度从约80 µg/mL迅速降低至约20 µg/mL(图13-A)。然而，当存在聚合物时，化合物A的沉淀被延迟多达30分钟。特别地，大于75%的起始过饱和浓度被有效保持在0.1%的聚合物浓度(图13-B至13-F)。
实施例 9 ：化合物 A 单钠盐一水合物的制备
2009年3月26日公开的WO2009/039134在公开申请的第67页，第[328]段描述了化合物A 单钠盐的类型B 晶形的制备。
实施例 10 ：制剂 T-3 的制备
如图14的制备工艺流程图所示制备制剂T-3片剂。将化合物A 单钠盐一水合物和除了硬脂酸镁之外的所有赋形剂混合在一起以形成第一混合物。将第一混合物与一部分硬脂酸镁混合以形成第二混合物。使用碾压机将第二混合物碾压并通过使它们穿过网筛碾磨获得的带状物，该网筛具有1.25 mm的孔，与星形转子连接，速度为50 rpm。然后，使用剩余部分的硬脂酸镁将产生的颗粒进一步润滑并使用旋转式压片机压缩成片剂。然后，使用Opadry II Beige将压缩的片剂包衣。
实施例 11 ：可制造性
通过检测片剂抗张强度评价制剂可压性。具有较好可压性的制剂产生具有较高抗张强度的更坚固片剂。通常，为了防止片剂破裂或断裂，片剂包衣和制备后处理/包装/运输过程要求更高的片剂抗张强度。基于片剂硬度、片剂厚度和工具的几何尺寸计算片剂抗张强度。使用Piccola压片机或Korsch压片机进行压片。使用Presster(Metropolitan Computing Corporation)进行片剂压实表征。使用Vankel硬度测试仪测定片剂断裂力。基于片剂硬度和片剂体积计算片剂抗张强度。
包含5-25%生物利用度增强剂的制剂显示比不含生物利用度增强剂的制剂提高的片剂抗张强度。
使用包封密度计(envelope density meter)(GeoPyc 1360)检测碾压带状物的固相率。使用氦比重瓶测定法(AccuPy1330)测定颗粒的真实密度。
使用环剪细胞试验(ring shear cell test)评估制剂颗粒的流动性。此外，对于表10和11中列出的所有制剂，在实验室规模或中试规模下在压片期间监测片剂重量% rsd。与不含生物利用度增强剂的制剂相比，包含生物利用度增强剂的制剂显示改善的流动性。
此外，通过分析试验和视觉观察评价通过碾压制备的化合物A的钠盐的制剂10的Opadry包衣片剂和制剂3和7的Kollicoat IR-包衣片剂的物理稳定性。制剂10的包衣片剂上的代表性稳定性研究(在HDPE瓶和泡罩中包装的)显示片剂在40℃/75%RH和25℃/60%RH下储存3个月之后保持化学和物理稳定。此外，将制剂3、7和10的包衣片剂在敞开的盘中在40℃，75%相对湿度下储存2至4周，并且保持物理和化学稳定。
等效物
本领域技术人员知道或能够使用不多于常规实验确定本文描述的本发明的具体实施方案的许多等效物。这样的等效物意图包括在下列权利要求中。

Claims (38)

1. 药物组合物，其包含：
至少一种嘧啶二酮衍生物化合物，或其盐；和
至少一种生物利用度增强剂。
2. 如权利要求1所述的药物组合物，其中：
所述化合物或其盐为N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物A)或其药物可接受的盐；
所述至少一种生物利用度增强剂包含药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合；且
所述药物组合物包含至少约5%的量的稳定聚合物或稳定聚合物的组合，以药物组合物的重量计。
3. 如权利要求2所述的药物组合物，其中基于游离酸当量，所述稳定聚合物或稳定聚合物的组合与化合物A或其盐的重量比为约4:1至约1:8。
4. 如权利要求1所述的药物组合物，其中：
所述化合物或其盐为N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物A)或其药物可接受的盐；
所述至少一种生物利用度增强剂为药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合；
基于游离酸当量，所述药物组合物包含约200 mg至约300 mg的量的化合物A或其盐；且
所述药物组合物包含至少约5%的量的稳定聚合物或稳定聚合物的组合，以药物组合物的重量计。
5. 如权利要求4所述的药物组合物，其中基于游离酸当量，所述稳定聚合物或稳定聚合物的组合与化合物A或其盐的重量比为约4:1至约1:8。
6. 如权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含化合物A的盐。
7. 如权利要求6所述的药物组合物，其中所述化合物A的盐为钠盐。
8. 如权利要求7所述的药物组合物，其中所述化合物A的钠盐为类型B结晶单钠盐。
9. 如权利要求8所述的药物组合物，其中所述类型B单钠盐为一水合物。
10. 如权利要求4所述的药物组合物，其中基于游离酸当量，化合物A或其盐的量为约200 mg至约300 mg。
11. 如权利要求4所述的药物组合物，其中基于游离酸当量，化合物A或其盐的量为约250 mg。
12. 如权利要求4所述的药物组合物，其中基于游离酸当量，化合物A或其盐的量为至少约20%，以药物组合物的重量计。
13. 如权利要求4所述的药物组合物，其中所述稳定聚合物或稳定聚合物的组合抑制化合物A或其盐的沉淀。
14. 如权利要求4所述的药物组合物，其中化合物A或其盐的沉淀的抑制由下列方法测定，所述方法包括：
(i) 制备包含化合物A或其盐和稳定聚合物或稳定聚合物的组合的测试溶液；
(ii) 制备对照溶液，所述对照溶液与测试溶液基本上相同，除了所述对照溶液不包含所述稳定聚合物或稳定聚合物的组合之外；
(iii) 保持测试混合物和对照溶液在相同条件下达测试时间段；和
(iv) 测定在测试时间段结束时相对于所述对照溶液，测试溶液中化合物A或其盐的沉淀被抑制的程度。
15. 如权利要求4所述的药物组合物，其中所述稳定聚合物或稳定聚合物的组合选自共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素、SOLUPLUS®及其组合；其中所述羟甲基丙基纤维素具有在约20℃的温度下在2%溶液中小于约100厘泊的粘度。
16. 如权利要求4所述的药物组合物，其中所述稳定聚合物或稳定聚合物的组合包含共聚维酮。
17. 如权利要求4所述的药物组合物，其中所述稳定聚合物或稳定聚合物的组合的量为至少约10%，以药物组合物的重量计。
18. 如权利要求4所述的药物组合物，其中稳定聚合物或稳定聚合物的组合的量为约5%至约25%，以药物组合物的重量计。
19. 如权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物为口服剂型。
20. 如权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂。
21. 如权利要求19所述的药物组合物，其中所述口服剂型具有小于约1500 mg的重量。
22. 如权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物为具有约500 mg至约900 mg的重量的片剂。
23. 如权利要求20所述的药物组合物，其中当以单一剂量形式给予人个体群体时所述片剂对于所述人个体群体提供至少约4500 ng·hr/mL的平均AUC24值。
24. 如权利要求20所述的药物组合物，其中当以单一剂量形式给予人个体群体时所述片剂对于所述人个体群体提供至少约5000 ng·hr/mL的平均AUC24值和小于约1200 ng/mL的平均Cmax值。
25. 如权利要求4所述的药物组合物，其中：
所述药物组合物为具有小于约1500 mg的重量的口服剂型；
所述口服剂型包含基于游离酸当量，约225 mg至约275 mg的量的化合物A或其盐；且
所述口服剂型包含至少约5%的量的稳定聚合物或稳定聚合物的组合，以口服剂型的重量计。
26. 如权利要求4所述的药物组合物，其中：
所述药物组合物为具有小于约1500 mg的重量的口服剂型；
所述口服剂型包含基于游离酸当量，约240 mg至约260 mg的量的化合物A或其盐；且
所述口服剂型包含至少约10%的量的稳定聚合物或稳定聚合物的组合，以口服剂型的重量计。
27. 如权利要求4所述的药物组合物，其中：
所述药物组合物为具有小于约1500 mg的重量的口服剂型；
所述口服剂型包含基于游离酸当量，约240 mg至约260 mg的量的化合物A或其盐；且
所述口服剂型包含约10%至约25%的量的稳定聚合物或稳定聚合物的组合，以口服剂型的重量计。
28. 如权利要求4所述的药物组合物，其中：
所述药物组合物为具有小于约1500 mg的重量的口服剂型；
所述口服剂型包含基于游离酸当量，约245 mg至约255 mg的量的化合物A或其盐；
所述口服剂型包含约10%至约25%的量的稳定聚合物或稳定聚合物的组合，以口服剂型的重量计；且
所述稳定聚合物或稳定聚合物的组合选自共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素、SOLUPLUS®及其组合；其中所述羟甲基丙基纤维素具有在约20℃的温度下在2%溶液中小于约100厘泊的粘度。
29. 如权利要求4所述的药物组合物，其中：
所述药物组合物为具有小于约1500 mg的重量的口服剂型；
所述口服剂型包含基于游离酸当量，约245 mg至约255 mg的量的化合物A或其盐；
所述口服剂型包含约10%至约25%的量的稳定聚合物或稳定聚合物的组合，以口服剂型的重量计；且
所述稳定聚合物或稳定聚合物的组合包含共聚维酮。
30. 如权利要求4所述的药物组合物，其中：
所述药物组合物为具有小于约1500 mg的重量的口服剂型；
所述口服剂型包含基于游离酸当量，约240 mg至约260 mg的量的化合物A或其盐；且
基于游离酸当量，所述稳定聚合物或稳定聚合物的组合与化合物A或其盐的重量比为约1:1至约1:4。
31. 如权利要求4所述的药物组合物，其中：
所述药物组合物为具有小于约1500 mg的重量的口服剂型；
所述口服剂型包含基于游离酸当量，约245 mg至约255 mg的量的化合物A或其盐；
基于游离酸当量，所述稳定聚合物或稳定聚合物的组合与化合物A或其盐的重量比为约1:1至约1:4；且
所述稳定聚合物或稳定聚合物的组合选自共聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基丙基纤维素、SOLUPLUS®及其组合；其中所述羟甲基丙基纤维素具有在约20℃的温度下在2%溶液中小于约100厘泊的粘度。
32. 如权利要求4所述的药物组合物，其中：
所述药物组合物为具有小于约1500 mg的重量的口服剂型；
所述口服剂型包含基于游离酸当量，约245 mg至约255 mg的量的化合物A或其盐；
基于游离酸当量，所述稳定聚合物或稳定聚合物的组合与化合物A或其盐的重量比为约1:1至约1:4；且
所述稳定聚合物或稳定聚合物的组合包含共聚维酮。
33. 治疗需要这种治疗的个体中的丙型肝炎的方法，其中所述方法包括给予所述个体权利要求1所述的药物组合物。
34. 如权利要求33所述的方法，其中所述方法还包括给予所述个体一种或多种另外的治疗剂。
35. 制备包含N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物A)或其药物可接受的盐的药物组合物的方法，所述方法包括制备包含所述化合物A或其盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，所述药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的含量为约5%至约25%，以药物组合物的重量计。
36. 增强N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物A)或其药物可接受的盐在个体中的生物利用度的方法，所述方法包括：
制备包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物；和
给予个体所述药物组合物。
37. 减少在个体中实现化合物A或其药物可接受的盐在个体中基本上相同的生物利用度必需的药物组合物中的N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物A)或其药物可接受的盐的量的方法，所述方法包括：
制备包含化合物A或其药物可接受的盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物；和
给予个体所述药物组合物。
38. 提高包含N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物A)或其药物可接受的盐的药物组合物的可压性的方法，所述方法包括制备包含所述化合物A或其盐和药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的药物组合物，所述药物可接受的稳定聚合物或药物可接受的稳定聚合物的组合的含量为约5%至约25%，以药物组合物的重量计。
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