CN112218626A - 一种持续释放组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种持续释放组合物，所述组合物可保持8h以上的持续释放，降低了药物达峰浓度，降低了药物的副作用，减少了每日给药次数，甚至减少了每次给药制剂的数量。同时，所述持续释放组合物具有胃滞留作用，有利于提高弱碱性难溶性药物的溶出度，能够保持8h以上的持续释放，通过延长药物在消化道的停留时间来增加药物的吸收，有利于提高药物的生物利用度。

Description

一种持续释放组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及一种持续释放组合物及制备方法，特别涉及经口给药用制剂及其制备方法。
背景技术
9-乙基-6,6-二甲基-8-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(在本发明中简称ALTN)或其盐为难溶性药物，是一种抑制剂。已上市胶囊制剂(商品名称
Figure BDA0002776971110000013
Figure BDA0002776971110000012
)，是由罗氏公司研制用于治疗间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。规格为150mg，每颗胶囊内容物重量约为330mg，每次需服用4粒，每天服用两次，临床服用剂量大且每日服用次数多。
该产品处方中含有乳糖一水合物，羟丙纤维素，十二烷基硫酸钠，硬脂酸镁和羧甲纤维素钙，以及植物胶囊壳。根据公开信息，处方中十二烷基硫酸钠(SLS)用量占到20％以上。使用如此高用量的SLS的主要原因是ALTN的溶解性差，从而需要较大的表面活性剂用量以促进药物溶出和提高生物利用度来满足临床使用的需求，但尽管如此，根据罗氏的药品申报资料数据显示，其在人体的生物利用度仍然只有37％，上述数据还是在高脂餐后具备最好吸收的条件下获得的，在空腹状态其生物利用度更低，约为高脂餐后的35％左右。
ALTN或其盐的溶解度属于pH依赖型，ALTN盐酸盐在酸性条件下溶解度最佳(pH2时为4.5mg/mL)，偏碱性条件下非常低(模拟空腹肠液(FaSSIF)pH6.5时为0.023mg/ml，模拟进食肠液(FeSSIF)pH6.5时为0.077mg/ml)。
Figure BDA0002776971110000021
的生物利用度低的原因很大可能是服用后还未充分溶解即被胃排空进入碱性环境的肠道中，导致释放不充分，吸收不完全。
CN106456651中提出了一种高含量的ALTN制剂，为解决该ALTN或其盐凝集而不崩解导致溶出性降低这一现象，该发明中使用了大量的崩解剂，通过配合制剂制备工艺以及加入晶析十二烷基硫酸钠来提高高含量ALTN制剂的溶出。该发明实施例均未针对现有上市产品在单位制剂的载药量方面做更多改善，对于是否可以提高单位制剂载药量具有不确定性。
TW201613906中提出采用ALTN非晶形状态以及制备成非晶形固体分散体可显著提高药物的溶解性，该专利技术未使用表面活性剂，应用该技术手段可以一定程度提高药物的载药量，有利于提高药物的生物利用度。然而，单纯采用该技术依然无法解决药物在消化道内停留时间有限的问题，服用后很可能快速被胃排空进入低溶解度的高pH值环境，不利于药物生物利用度的提高。
CN101330907中提及了一种普瑞巴林缓释固体药物组合物，包括基质形成剂和溶胀剂，每日口服一次。该发明采用尺寸排阻技术实现胃滞留缓释作用，从而减少每日服药次数，改善患者的顺从性；通过减少在血液中的最高含量(Cmax)而减轻或避免潜在、不希望的与剂量有关的副作用，还可通过增加在血浆中的最低浓度(Cmin)而增加药物功效。相比于现有技术中普瑞巴林速释胶囊制剂的生物利用度高达90％以上，CN101330907这项发明声称提高了普瑞巴林缓释制剂的吸收窗，但是有利于提高生物利用度的优势只是与普瑞巴林其它缓释制剂相比较而言的，实际上相对于普瑞巴林速释胶囊剂的生物利用度并无明显改善。而且该发明中普瑞巴林是水易溶性的，本身就容易被吸收，与本发明中活性成分ALTN及其盐为难溶性药物、生物利用度低的性质有极大的差异。
由于ALTN或其盐存在难溶性和生物利用度低的问题，临床服用剂量大，开发成缓释制剂的难度相当大，一方面是一般缓释制剂技术通常会减少药物的溶出程度，甚至出现溶出不完全的现象，对于难溶性药物来说影响更大，很容易出现缓释材料包埋化合物导致最后一部分药物无法释放，进而会影响到生物利用度；另一方面是一般缓释制剂技术通常会错过活性化合物最适合溶出环境或胃肠道的吸收窗口段，也会导致溶出不完全或吸收不完全，进而会影响到生物利用度；另一方面，一般的缓释制剂需要有较大量的高分子材料或其它辅料组合实现缓释效果，在患者可接受的片重范围内，辅料的大比例用量会影响到载药量。直至目前尚无采用缓释技术的ALTN产品的公开信息和技术。本发明制备的ALTN缓释组合物不仅解决以上述问题，而且相比速释胶囊剂在生物利用度上有显著的提高。
发明内容
本发明人在开发以高用量包含ALTN或其盐的制剂过程中发现确实存在CN106456651所提及的现象，即ALTN或其盐会胶化凝集而不易崩散溶出，即使是结合大量的表面活性剂或将其制备成固体分散体，这一现象仍然存在，基于此，可以认为ALTN或其盐并不利于开发成缓释制剂。
本发明却将ALTN或其盐的胶化凝集而不易崩散溶出这一独特性质巧妙结合缓释技术，利用其遇水胶化凝集的特性来提高缓释骨架的强度，一方面减少了维持骨架形态载体的用量，另一方面也提高了药物的载药量。另外，ALTN或其盐的溶解度属于pH依赖型，在酸性条件下溶解度最佳，本发明人根据这一特性，结合胃滞留缓释技术，使ALTN或其盐在其优势溶解环境中长时间的较充分的溶解释放，解决了高载药量下溶解不充分的问题。本发明根据ALTN或其盐的理化性质，结合相应的增溶技术和缓释技术，特别是胃滞留缓释技术，起到了相得益彰的效果，有效的解决了将ALTN或其盐开发成缓释制剂这一难题。
本发明的一个目的是提供一种抑制剂组合物的持续释放组合物，具有以下特征：
(1)该制剂可保持8h以上的持续释放，降低药物的达峰浓度，从而降低药物的副作用；
(2)进一步地，减少每日的给药次数，甚至减少每次给药制剂的数量；以及
(3)进一步地，具有胃滞留作用，提高了弱碱性难溶性药物ALTN的溶出度，能够保持8h以上的持续释放，通过延长药物在消化道的停留时间来增加药物的吸收，提高药物的生物利用度。
本发明利用ALTN增溶复合物，结合缓释技术，获得了能够持续缓慢释放活性成分ALTN的持续释放组合物，与已公开及上市的制剂，尤其是速释处方的胶囊相比，本发明的持续释放组合物降低了药物的达峰浓度，从而降低了药物的副作用。
尤其是，本发明利用ALTN增溶复合物结合尺寸排阻滞留缓释制剂技术实现了单位制剂的较大载药量，与已公开及上市的制剂，尤其是速释处方的胶囊相比，本发明不仅极大提高了载药量，而且使活性成分ALTN保持了8h以上的持续释放，减少了每日给药次数，甚至减少了每次给药制剂的数量。
更进一步，本发明利用ALTN增溶复合物结合含肠溶材料的尺寸排阻滞留缓释制剂技术，实现了ALTN组合物在胃部的延长停留，有利于提高弱碱性难溶性药物ALTN的溶出度，使活性成分ALTN保持了8h以上的持续释放，通过延长药物在消化道的停留时间来增加药物的吸收，以及提高药物的生物利用度。同时，含肠溶材料的组合物进入肠道后在高pH环境中逐渐被溶蚀，使难溶性的ALTN药物更充分的释放，从而进一步提高了药物的生物利用度。
第一方面，本发明提供了一种ALK抑制剂的持续释放组合物，所述持续释放组合物含有ALK抑制剂的增溶复合物和溶胀剂，所述持续释放组合物可保持8h以上的持续释放，且8h内释放度小于80％；优选地，所述持续释放组合物可保持8h以上的持续释放，且4h释放度为20％～35％，8h释放度为50％～80％。
优选地，所述ALK抑制剂的增溶复合物为ALK抑制剂与表面活性剂的混合物，或者是ALK抑制剂的固体分散体，或者是含有表面活性剂的ALK抑制剂的固体分散体。
所述的抑制剂的增溶复合物可以使难溶性药物ALK抑制剂，例如ALTN，更好的释放，与所采用的缓释技术相配合达到充分释放抑制剂的目的，从而避免出现由于释放不完全所导致的生物利用度低的问题。
优选地，在抑制剂的增溶复合物为ALTN与表面活性剂的混合物的情况下，表面活性剂与ALTN的重量比为1:1～4。例如，表面活性剂与ALTN的重量比为1:1～4。
优选地，所述抑制剂与表面活性剂的混合物，尤其是ALTN与表面活性剂的混合物，还可以含有药学上可接受的载体以便于辅助混合、分散，比如可溶性的组分为乳糖、甘露醇、聚维酮、氯化钠、羟丙甲基纤维素等，不溶性的组分为淀粉、微粉硅胶、滑石粉等。
本发明中，术语“药学上可接受的载体”是指一种以上合适的固体赋形稀释剂，并且是适于对哺乳类动物，包括人，给药的物质。
优选地，所述表面活性剂选自单烷基硫酸盐、硬脂酸聚烃氧(40)酯、三油酸失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蓖麻油聚烃氧酯(35)、聚桂醇、丁二酸二辛酯磺酸钠、月桂酰肌氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠中的一种或多种，优选为聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇及十二烷基硫酸钠中的一种或两种，最优选为十二烷基硫酸钠。所述十二烷基硫酸钠为经喷雾干燥或晶析等制备而成。
所述ALTN与表面活性剂的混合物的制备方法包括：将表面活性剂与ALTN以及任选的药学上可接受的载体，通过研磨、球磨、粉碎等物理手段混合获得混合物，或采用乙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜等溶剂溶解或部分溶解后干燥获得混合物。
优选地，ALTN的固体分散体包含ALTN和固体高分子材料，优选地，ALTN与固体高分子材料的重量比为1：0.5～3。
优选地，所述固体高分子材料为聚乙烯己内酰胺-聚乙烯醋酸-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、或甲基丙烯酸共聚物L中的一种或几种。
所述含有ALTN的固体分散体的制备方法为采用四氢呋喃溶解ALTN与固体高分子材料后再经干燥制得，或者通过热熔ALTN与固体高分子材料再经冷却后获得。
更优选地，本发明的持续释放组合物还可以包含溶胀剂，所述溶胀剂为交联聚维酮、聚氧化乙烯、卡波姆、羟丙甲基纤维素中的一种或几种，优选地，所述溶胀剂占持续释放组合物总重量的4.5～30％。
所述溶胀剂为吸水后迅速和/或持续膨胀的物质，可溶于水或不溶于水，溶胀剂的存在可以使本发明的持续释放组合物制剂的体积增加，提高在胃内的滞留时间。优选地，所述溶胀剂可以为交联聚维酮、聚氧化乙烯、卡波姆、羟丙甲基纤维素、海藻酸及其盐等。
更优选地，本发明的持续释放组合物还可包含肠溶材料，所述肠溶材料可以为丙烯酸树脂类化合物，优选地，可以为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物中的一种或几种的混合物。优选地，所述肠溶材料占持续释放组合物总重量的0～20％。
优选地，所述肠溶材料为丙烯酸树脂类化合物，例如甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1：1(摩尔比))共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯(1：1(摩尔比))共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1：2(摩尔比))共聚物。
肠溶材料的溶解度随pH值的不同而不同，作为肠溶材料需要满足在酸性胃液中不溶，而在中性或偏碱性的肠液中能迅速崩解或溶解的要求。
本发明所述的抑制剂为ALTN，或其药学可接受的盐，尤其是ALTN的盐酸盐。本发明的抑制剂的溶解属于pH依赖型，在酸性环境中溶解度高，采用胃滞留技术将更加有利于提高药物溶解，进而提高生物利用度。
更优选地，所述持续释放组合物还可包含致孔基质，致孔剂的存在会形成不同的释放通道会便于调整药物的释放，其中致孔基质为水溶性物质，例如为乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇和山梨糖醇中一种或几种的混合物，或者为水不溶性的纤维素物质，例如为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中一种或几种的混合物。
更优选地，所述持续释放组合物，可制备成每日服用一次的剂型，其中含有150～600mg的ALTN(ALTN盐酸盐以ALTN计)，优选地，含有300～600mg的ALTN(ALTN盐酸盐以ALTN计)。
此外，本发明的持续释放组合物还可进一步包含药学上可接受的载体、润滑剂、助流剂以便于制备工艺的顺利进行，以及将制剂成型得到片芯。进一步地，所述片芯的外层还可包覆非功能性的包衣层。
优选地，本发明提供了一种高载药量的抑制剂的持续释放组合物，所述组合物包含ALTN与十二烷基硫酸钠的混合物、溶胀剂、肠溶材料、致孔基质，所述持续释放组合物的单位制剂含有300～600mg的ALTN(ALTN盐酸盐以ALTN计)。本发明的持续释放组合物可保持8h以上的持续释放，优选地，8h内释放度小于80％，每日服用一次。优选地，ALTN与十二烷基硫酸钠的混合物中十二烷基硫酸钠与ALTN的重量比为1:1～4。优选地，所述溶胀剂为交联聚维酮或聚氧化乙烯中其中交联聚维酮占持续释放组合物总重量的0～15％，聚氧化乙烯占持续释放组合物总重量的1.5％～30％；优选地，所述溶胀剂为交联聚维酮与聚氧化乙烯的混合物，交联聚维酮与聚氧化乙烯占持续释放组合物总重量的1.5％～30％；。优选地，所述肠溶材料为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物中的一种或几种的混合物。优选地，所述致孔基质为乳糖、微晶纤维素中的一种或为二者的混合物。
本发明中，抑制剂的持续释放组合物为口服制剂形式。
本发明的抑制剂的持续释放组合物可以制备成片剂，所述制备方法包括：将ALK抑制剂增溶复合物、溶胀剂，进一步的还有肠溶材料、致孔基质以及其它药学上可接受的载体、润滑剂、助流剂等，以粉末形式混合后直接压片获得片芯的步骤。
可选的，制备片剂的方法包括：采用高剪切制粒、流化床制粒等湿法制粒工艺进行造粒、干燥获得ALTN颗粒，再经过混合、压片制备获得片芯的步骤。
可选的，制备片剂的方法包括：通过干法制粒等工艺造粒获得含有ALTN的颗粒，再经过混合、压片制备获得片芯的步骤。
优选地，制备片剂的方法还进一步包括：对片芯外层进行胃溶型非功能性的包衣操作，或进行具有一定缓释功能的薄膜包衣操作，得到具有进一步缓释功能的包衣制剂。
本发明的抑制剂组合物，具有以下有益效果：
(1)可保持8h以上的持续释放，减少每日给药次数，降低药物达峰浓度，降低药物的副作用；
(2)提高单位制剂的载药量，甚至减少每次给药制剂的数量；
(3)通过延长药物在消化道的停留时间来增加药物的吸收，从而提高药物的生物利用度。
尤其是，本发明制备的ALTN缓释组合物即使相比速释胶囊剂在生物利用度上也有显著的提高。而且，本发明制备的ALTN缓释组合物可保持8h以上的持续释放，尤其是8h内释放度小于80％，具体而言，可以实现4h释放度为20％～35％，8h释放度为50％～80％，因此，可以制备成每日服用一次的剂型，极大改善了患者的用药依从性。同时实现了提高难溶性药物ALTN的生物利用度以及缓释的预料之外的效果。而且，本发明制备的ALTN缓释组合物相比市售的速释胶囊剂在生物利用度上有显著的提高。
具体实施方式
本发明中，所采用的释放度测定条件为pH 1.2，含6％聚氧乙烯[10]辛基苯基醚但不含胃蛋白酶的模拟胃液(0.2％(w/v)氯化钠和0.7％(v/v)盐酸)，900mL，桨法(2015版中国药典)，每分钟旋转100次。
在本发明中，所述释放完全是指所述缓释制剂释放度可达到80％以上。
以下所述的是本发明的优选实施方式，本发明所保护的不限于以下优选实施方式。应当指出，对于本领域的技术人员来说在此发明创造构思的基础上，做出的若干变形和改进，都属于本发明的保护范围。所用试剂未注明生产商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
以下举出实施例中主要以ALTN盐酸盐形式进行试验，相应重量以ALTN计，片剂的片重为方便计算表达，未计入ALTN盐酸盐形式中盐酸的重量，实际片重应加入该部分重量。
实施例1～18
对于实施例1～18，是将ALTN盐酸盐、表面活性剂、药学上可接受的载体按照一定比例混合后进行物理混合处理，由此得到表1所示的ALTN与表面活性剂的各种混合物。其中ALTN盐酸盐重量以ALTN计，将ALTN重量作为基准，计为1份。
表1
Figure BDA0002776971110000121
实施例19～22
对于实施例19～22，是将ALTN盐酸盐(以ALTN计2.5g)及表2中所示固体高分子材料(5.60g)放于容器中，加入相应溶剂，将混合物搅拌至溶解。将所获得溶液在约100℃下进行喷雾干燥，后续进行减压干燥，可获得ALTN的固体分散体。
表2
Figure BDA0002776971110000131
实施例23～26
对于实施例23～26，是将ALTN盐酸盐及表3中所示固体高分子材料的不同用量放于容器中，加入相应溶剂，将混合物搅拌至溶解。将所获得溶液在约100℃下进行喷雾干燥，后续进行减压干燥，可获得ALTN固体分散体。
表3
Figure BDA0002776971110000132
Figure BDA0002776971110000141
对比例1
ALTN盐酸盐(晶型I)不做任何处理。
溶解改善测试
将实施例1～18所得ALTN增溶复合物(含ALTN 2g)和对比例1的单独ALTN盐酸盐(晶型I)分别加入pH 1.2，含有6％聚氧乙烯[10]辛基苯基醚但不含胃蛋白酶的模拟胃液介质900mL中，桨法，以每分钟旋转100次，分别搅拌30分钟后，用高效液相色谱仪测量浓度。
表4
Figure BDA0002776971110000142
Figure BDA0002776971110000151
从实施例1～18和对比例1的溶解情况来看，含表面活性剂的ALTN混合物中烷基硫酸钠(C12～18)表现出来的溶解改善表现好于其他表面活性剂，其中十二烷基硫酸钠市场上易得，优先考虑选择使用；实施例19～26中由固体高分子制备所得的ALTN固体分散体均表现出溶解改善。
实施例27～30
实施例27～30为采用实施例14～17获得的ALTN增溶复合物(表面活性剂与ALTN比例为1:1～4)与其它组分按照一定比例的组合(参见下表5)，通过如下制备工艺获得持续释放组合物制剂。制备工艺：按照实施例对应的处方成分表，将ALTN增溶复合物与溶胀剂、肠溶材料、致孔基质投至高剪切制粒机中进行预混合，喷洒适量的纯化水继续湿搅拌制粒，再进行流化床干燥、整粒获得干燥颗粒，再外加润滑剂、助流剂在混合机中进行润滑获得总混颗粒，将总混颗粒在旋转压片机进行压片获得片剂。
表5
Figure BDA0002776971110000161
采用前述的释放度测定方法对实施例27～30所得片剂进行检测，表6的结果表明缓释效果良好，释放完全。
表6
溶出度％ 实施例27 实施例28 实施例29 实施例30
2h 6 7 7 12
4h 20 25 30 33
6h 40 48 53 60
8h 55 65 73 78
12h 72 81 85 88
16h 78 85 89 93
20h 81 86 92 95
实施例31～34
实施例31～34为采用实施例23～26获得的ALTN增溶复合物(ALTN与固体高分子材料比例为1:0.5～3)与其它组分按照一定比例的组合(参见下表7)，通过如下制备工艺获得持续释放组合物制剂。制备工艺：按照实施例对应的处方成分表，将ALTN增溶复合物与溶胀剂、肠溶材料、致孔基质投至高剪切制粒机中进行预混合，喷洒适量的纯化水继续湿搅拌制粒，再进行流化床干燥、整粒获得干燥颗粒，再外加润滑剂、助流剂在混合机中进行润滑获得总混颗粒，将总混颗粒在旋转压片机进行压片获得片剂。
表7
Figure BDA0002776971110000171
采用前述的释放度测定方法对实施例31～34所得片剂进行检测，表8的结果表明缓释效果良好，释放完全。
表8
溶出度％ 实施例31 实施例32 实施例33 实施例34
2h 6 7 8 13
4h 25 27 30 34
6h 40 45 50 59
8h 55 63 69 75
12h 70 80 85 88
16h 79 89 90 95
20h 84 94 92 98
实施例35～42
实施例35～42为采用实施例10获得的ALTN增溶复合物再与其它种类组分按照一定比例组合(参见下表9-11)，通过如下制备工艺获得持续释放组合物制剂。制备工艺：按照实施例对应的处方成分表，将ALTN增溶复合物与溶胀剂、肠溶材料、致孔基质投至高剪切制粒机中进行预混合，喷洒适量的纯化水继续湿搅拌制粒，再进行流化床干燥、整粒获得干燥颗粒，再外加润滑剂、助流剂在混合机中进行润滑获得总混颗粒，将总混颗粒在旋转压片机进行压片获得片剂。
表9
Figure BDA0002776971110000181
表10
Figure BDA0002776971110000191
表11
Figure BDA0002776971110000192
采用前述的释放度测定方法对实施例35～42所得片剂进行检测，表12-13的结果表明缓释效果良好，释放较为完全。
表12
Figure BDA0002776971110000193
Figure BDA0002776971110000201
表13
溶出度％ 实施例39 实施例40 实施例41 实施例42
2h 6 6 6 8
4h 23 22 21 28
6h 45 44 43 53
8h 62 63 62 75
12h 75 78 77 86
16h 80 83 84 90
20h 84 88 89 92
实施例43～47
实施例43～47为采用实施例18获得的ALTN增溶复合物(ALTN与表面活性剂十二烷基硫酸钠比例为1:0.25)与其它组分按照一定的比例组合(参见下表14)，通过如下制备工艺获得持续释放组合物制剂。制备工艺：按照实施例对应的处方成分表，将ALTN增溶复合物与溶胀剂、肠溶材料、致孔基质投至高剪切制粒机中进行预混合，喷洒适量的纯化水继续湿搅拌制粒，再进行流化床干燥、整粒获得干燥颗粒，再外加润滑剂、助流剂在混合机中进行润滑获得总混颗粒，将总混颗粒在旋转压片机进行压片获得片剂。
表14
Figure BDA0002776971110000202
Figure BDA0002776971110000211
采用前述的释放度测定方法对实施例43～47所得片剂进行检测，表15的结果表明缓释效果良好，释放较为完全。
表15
溶出度％ 实施例43 实施例44 实施例45 实施例46 实施例47
2h 6 6 5 5 6
4h 28 25 25 24 24
6h 48 44 42 40 42
8h 69 63 61 58 61
12h 85 78 75 72 74
16h 90 83 80 78 80
20h 91 87 85 83 85
24h 92 89 86 85 87
采用前述的释放度测定方法对实施例46、实施例47所得片剂进行检测，表16的所得结果显示无明显差别。为更好的模拟体内释放环境对这两个实施例样品释放的影响差别，申请人对前述的释放度测定方法进行了调整，利用更换介质释放度测定方法，即，前12小时在pH 1.2，900mL含有6％聚氧乙烯[10]辛基苯基醚但不含胃蛋白酶的模拟胃液(0.2％(w/v)氯化钠和0.7％(v/v)盐酸)介质中，之后12小时在pH6.8，900mL含有6％聚氧乙烯[10]辛基苯基醚的磷酸盐缓冲液介质中进行释放度检测，桨法(2015版中国药典)，以每分钟旋转150次，结果如下表16所示。
表16
Figure BDA0002776971110000212
Figure BDA0002776971110000221
从更换介质释放度方法测定结果来看，实施例46在12h后释放速度较实施例47明显加快，24h溶出更加充分，说明处方中加入肠溶材料会更有利于样品在肠道环境的药物释放。
对比例2
采用CN106456651中实施例26公开的技术和处方，制备获得含有ALTN的胶囊剂，与
Figure BDA0002776971110000225
胶囊进行溶出对比结果如下。溶出方法为：
采用pH 1.2，900mL不含胃蛋白酶但含有6％聚氧乙烯[10]辛基苯基醚的模拟胃液(0.2％(w/v)氯化钠和0.7％(v/v)盐酸)介质，桨法(2015版中国药典)，以每分钟旋转100次。表17的结果表明，对比例2的溶出效果与
Figure BDA0002776971110000226
胶囊相当，没有缓释的效果。而从两者公开的处方来看，辅料种类也相同，可以预测两者服用后临床效果会较为相近。
表17
Figure BDA0002776971110000222
实施例48动物实验生物利用度的研究
(1)进食影响研究：
采用已上市的ALTN胶囊
Figure BDA00027769711100002312
150mg与实施例44、实施例46所得的片剂进行动物实验对比考察几种制剂的生物利用度的差异。具体方案：选取9只雄性比格犬，分成A/B/C 3组，每组3只，进行三周期三交叉设计，高脂进食后30min内给药，第一周期A/B/C3组分别给予
Figure BDA00027769711100002310
胶囊、实施例46的片剂、实施例47的片剂，第二周期A/B/C 3组分别给予实施例46片剂、实施例47片剂、
Figure BDA00027769711100002314
Figure BDA00027769711100002315
胶囊，第三周期A/B/C 3组分别给予实施例47片剂、
Figure BDA00027769711100002313
胶囊、实施例46片剂，其中
Figure BDA00027769711100002311
胶囊为每日给药两次，每次2粒，实施例46的片剂每日给药一次，每次1粒，实施例47片剂为每日给药一次，每次1粒。给药后0.5小时到48小时内按时取血检测血浆中ALTN的浓度，统计数据如下表18所示。
表18
Figure BDA0002776971110000231
从
Figure BDA00027769711100002316
胶囊(150mg*4)与实施例46的片剂(600mg)、实施例47所得的片剂(600mg)动物生物利用度的考察数据可知，从Cmax方面，实施例46所得片剂(600mg)、实施例47所得片剂(600mg)的Cmax值均低于
Figure BDA00027769711100002317
胶囊的65％，有明显的降低；而且从AUC方面看，实施例46所得片剂(600mg)、实施例47所得片剂(600mg)的Cmax值均为
Figure BDA00027769711100002318
胶囊的177％以上，差不多为2倍，说明ALTN的生物利用度大幅度提高。其中，处方中含有肠溶材料的实施例46相比不含肠溶材料的实施例47的生物利用度更高，说明肠溶材料的加入更有利于提高ALTN的生物利用度。
(2)空腹影响研究：
采用已上市的ALTN胶囊
Figure BDA0002776971110000248
150mg与实施例44、实施例46所得片剂进行动物实验对比考察几种制剂的生物利用度差异。具体方案：选取9只雄性比格犬，分成A/B/C 3组，每组3只，进行三周期三交叉设计，进食2h后给药，第一周期A/B/C 3组分别给予
Figure BDA00027769711100002410
胶囊、实施例46片剂、实施例47片剂，第二周期A/B/C 3组分别给予实施例46片剂、实施例47片剂、
Figure BDA0002776971110000249
胶囊，第三周期A/B/C 3组分别给予实施例47片剂、
Figure BDA00027769711100002411
胶囊、实施例46片剂，其中
Figure BDA00027769711100002412
胶囊为每日给药两次，每次2粒，实施例46片剂每日给药一次，每次1粒，实施例47片剂为每日给药一次，每次1粒。给药后0.5小时到48小时内按时取血检测血浆中ALTN的浓度，统计数据如下表19所示。
表19
Figure BDA0002776971110000241
Figure BDA00027769711100002413
胶囊(150mg*4)与实施例46片剂(600mg)、实施例47所得片剂(600mg)动物空腹AUC与高脂餐后AUC的比值分别为37.43％、85.47％、83.48％，可知本发明实施例46所得片剂(600mg)、实施例47所得片剂(600mg)相比
Figure BDA0002776971110000251
胶囊(150mg*4)在服用后的生物利用度更少受到食物的影响。
上述结果说明，本发明制备的ALTN组合物具有持续缓释和提高生物利用度的效果，尤其是，本发明制备的ALTN缓释组合物相比速释胶囊剂在生物利用度上有显著的提高。临床使用过程中，在达到与安圣莎胶囊相同血药暴露量的情况下，具有减少给药剂量的潜力，同时可以减少服药的次数及每次服用片剂的数量。

Claims (10)

1.一种持续释放组合物，其特征在于所述持续释放组合物含有ALK抑制剂的增溶复合物和溶胀剂，所述持续释放组合物能保持8h以上的持续释放，且8h内释放度小于80％；优选地，所述持续释放组合物可保持8h以上的持续释放，且4h释放度为20％～35％，8h释放度为50％～80％。
2.根据权利要求1所述的持续释放组合物，其特征在于所述ALK抑制剂的增溶复合物为ALK抑制剂与表面活性剂的混合物，或是ALK抑制剂的固体分散体；优选地，所述表面活性剂与ALK抑制剂的重量比为1:1～4；优选地，所述表面活性剂为单烷基硫酸盐、硬脂酸聚烃氧(40)酯、三油酸失水山梨糖醇酯、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蓖麻油聚烃氧酯(35)、聚桂醇、丁二酸二辛酯磺酸钠、月桂酰肌氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠中的一种或多种；优选为聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇及十二烷基硫酸钠中的一种或两种，最优选为十二烷基硫酸钠；优选地，所述ALK抑制剂的固体分散体包含ALTN抑制剂和固体高分子材料，所述固体高分子材料为聚乙烯己内酰胺-聚乙烯醋酸-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、或甲基丙烯酸共聚物L中的一种或多种，优选地，ALTN抑制剂与固体高分子材料的重量比为1：0.5～3。
3.根据权利要求2所述的持续释放组合物，其特征在于所述ALK抑制剂与表面活性剂的混合物还含有药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体选自乳糖、甘露醇、聚维酮、氯化钠、羟丙甲基纤维素、淀粉、微粉硅胶和滑石粉。
4.根据权利要求1-3任一项所述的持续释放组合物，其特征在于所述持续释放组合物还包含溶胀剂，所述溶胀剂为交联聚维酮、聚氧化乙烯、卡波姆、羟丙甲基纤维素，海藻酸及其盐中的一种或几种，优选地，所述溶胀剂的用量以重量计为4.5～30％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的持续释放组合物，其特征在于所述持续释放组合物还包含肠溶材料，所述肠溶材料为丙烯酸树脂类化合物，优选地，为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物中的一种或几种的混合物，更优选地，所述肠溶材料的含量以重量计为0～20％。
6.根据权利要求1-5任一项所述的持续释放组合物，其特征在于所述持续释放组合物还包含水溶性致孔基质，所述致孔基质为乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇和山梨糖醇中一种或多种，或者为水不溶性的纤维素物质，优选地，所述纤维素物质为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中一种或多种。
7.根据权利要求1-6任一项所述的持续释放组合物，其特征在于所述ALK抑制剂为ALTN，或其药学可接受的盐，优选为ALTN的盐酸盐。
8.根据权利要求7所述的持续释放组合物，其特征在于所述持续释放组合物能制备成每日服用一次的制剂，所述每日服用一次的制剂含有150～600mg的ALTN，优选地，含有300～600mg的ALTN。
9.一种高载药量的ALTN的持续释放组合物，其特征在于所述持续释放组合物包含ALTN与十二烷基硫酸钠的混合物、溶胀剂、肠溶材料、致孔基质，所述持续释放组合物的单位制剂含有300～600mg的ALTN；优选地，ALTN与十二烷基硫酸钠的混合物中十二烷基硫酸钠与ALTN重量比为1:1～4；优选地，所述溶胀剂为交联聚维酮或聚氧化乙烯中其中交联聚维酮占持续释放组合物总重量的0～15％，聚氧化乙烯占持续释放组合物总重量的1.5％～30％；优选地，所述溶胀剂为交联聚维酮与聚氧化乙烯的混合物，交联聚维酮与聚氧化乙烯占持续释放组合物总重量的1.5％～30％；优选地，所述肠溶材料为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物中的一种或几种的混合物；优选地，所述致孔基质为乳糖、微晶纤维素中的一种或为二者的混合物。
10.权利要求1-9任一项的持续释放组合物的制备方法，所述制备方法选自：
(1)将ALK抑制剂增溶复合物、溶胀剂，肠溶材料，致孔基质以粉末形式混合后直接压片获得片芯；
(2)采用高剪切制粒或流化床制粒的湿法制粒进行造粒、干燥获得抑制剂颗粒，再经过混合、压片制备获得片芯；和
(3)通过干法制粒进行造粒获得抑制剂颗粒，再经过混合、压片制备获得片芯；
优选地，所述制备方法还包括对片芯外层进行胃溶型非功能性的包衣，或对片芯外层进行薄膜包衣。
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