CN109350602A - 一种艾乐替尼片剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种艾乐替尼片剂组合物，属于药物制剂技术领域。本发明所述艾乐替尼片剂组合物，每千片中，含有D90为36‑55微米的艾乐替尼150g，吐温80 4‑8g，气相二氧化硅10‑24g，硫酸钙10‑16g，羟丙基纤维素3‑6g，无水乳糖20‑46g，乙二胺四乙酸二钠4‑8g，聚乙二醇6000 6‑10g，交联聚维酮1.2‑2g，硬脂酸镁1.0‑1.5g。本发明技术提供了一种艾乐替尼片剂组合物，解决了主药溶出低以及容易吸湿的问题，扩大了艾乐替尼的适应人群。

Description

一种艾乐替尼片剂组合物
技术领域
本发明涉及一种艾乐替尼片剂组合物，属于药物制剂技术领域。
背景技术
肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位。非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢,扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率很低。
艾乐替尼（又名阿雷替尼，alectinib,），是经FDA批准的用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。该药由罗氏集团研发。
通过ALUR试验和之前提到的ALEX试验发现艾乐替尼（阿雷替尼）可以很好的控制ALK突变的晚期非小细胞肺癌脑转移的病情，不管是在一线治疗还是二线治疗中，都可以起到很好的作用。
市售艾乐替尼为胶囊剂。由于艾乐替尼容易吸湿，其胶囊剂在存储过程中随着存放时间的延长，内容物容易吸湿，致内容物结块，且溶出度下降。因此，没有片剂市售。由于部分人群对胶囊剂有厌恶感，认为不容易吞服，影响其适用人群的扩大。
发明内容
针对现有艾乐替尼容易吸湿的不足，提供一种稳定的艾乐替尼片剂组合物，以适应不同患者的需求。
经过若干次试验，申请人发明了本发明技术方案。
本发明的技术方案是：一种艾乐替尼片剂组合物，每千片中，含有D90为36-55微米的艾乐替尼150g，吐温80 4-8g，气相二氧化硅10-24g，硫酸钙10-16g，羟丙基纤维素3-6g，无水乳糖20-46g，乙二胺四乙酸二钠4-8g，聚乙二醇6000 6-10g，交联聚维酮1.2-2g，硬脂酸镁1.0-1.5g。
本发明技术方案中，艾乐替尼D90为36-55微米，低于36微米，对溶解度的提升无明显作用，且会增加粉碎过程中的主药粉尘流失；高于55微米，在本发明技术方案中，会影响主药的溶出。聚乙二醇6000的加入，解决了片子有麻点的问题，对于艾乐替尼片剂存放过程中的抗吸湿，有一定的积极的作用。
吐温80作为助溶剂，可以提高艾乐替尼的溶解度。羟丙基纤维素、交联聚维酮可以加速片子的崩解，对促进片剂的溶出有一定的积极作用，但由于交联聚维酮具有吸湿性，在本发明技术方案中，通过气相二氧化硅、硫酸钙、乙二胺四乙酸二钠的联和作用，解决了片剂储存过程中的抗吸湿性能。尤其是本发明技术方案增加了硫酸钙的用量，意外的解决了片剂的吸湿问题。
优选的，本发明所述艾乐替尼片剂组合物，每千片中，含有D90为40-50微米的艾乐替尼150g，吐温80 5-7g，气相二氧化硅12-20g，硫酸钙12-15g，羟丙基纤维素4-5g，无水乳糖26-40g，乙二胺四乙酸二钠5-7g，聚乙二醇6000 7-9g，交联聚维酮1.4-1.8g，硬脂酸镁1.0-1.5g。
优选的，本发明所述艾乐替尼片剂组合物，每千片中，含有D90为45微米的艾乐替尼150g，吐温80 6g，气相二氧化硅16g，硫酸钙13g，羟丙基纤维素4.5g，无水乳糖32g，乙二胺四乙酸二钠6g，聚乙二醇6000 8g，交联聚维酮1.6g，硬脂酸镁1.3g。
本发明所述艾乐替尼片剂组合物的制备方法，包括以下步骤：
第一步 气流粉碎将艾乐替尼粉碎至D90为36-55微米；其他辅料过60目筛；
第二步 处方量的艾乐替尼与处方量的气相二氧化硅混合均匀，加入处方量的吐温80混合均匀；加入处方量的硫酸钙、羟丙基纤维素、无水乳糖、乙二胺四乙酸二钠、交联聚维酮混合均匀；
第三步 第二步所得，加入处方量的聚乙二醇，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片。
本发明所述制备方法，采取干法直接压片的方式，避免了水分的引入。
有益效果：本发明技术方案中，通过几种组分的合理配伍，提供了一种艾乐替尼片剂组合物，且一是提高了主药的溶出，二是气相二氧化硅、硫酸钙、乙二胺四乙酸二钠的联和作用，提高了储存过程中的抗吸湿性能。本发明所述制备方法，首先让艾乐替尼与处方量的气相二氧化硅混合，让气相二氧化硅充分的包覆艾乐替尼，可以避免主药的吸湿。
实施例1. D90为36微米的艾乐替尼150g，吐温80 4g，气相二氧化硅10g，硫酸钙10g，羟丙基纤维素6g，无水乳糖20g，乙二胺四乙酸二钠4g，聚乙二醇6000 6g，交联聚维酮1.2g，硬脂酸镁1.0g，按说明书技术方案所描述的制备方法制备1000片。
实施例2. D90为55微米的艾乐替尼150g，吐温80 8g，气相二氧化硅24g，硫酸钙16g，羟丙基纤维素3g，无水乳糖46g，乙二胺四乙酸二钠8g，聚乙二醇6000 10g，交联聚维酮2g，硬脂酸镁1.5g，按说明书技术方案所描述的制备方法制备1000片。
实施例3. D90为45微米的艾乐替尼150g，吐温80 6g，气相二氧化硅16g，硫酸钙13g，羟丙基纤维素4.5g，无水乳糖32g，乙二胺四乙酸二钠6g，聚乙二醇6000 8g，交联聚维酮1.6g，硬脂酸镁1.3g，按说明书技术方案所描述的制备方法制备1000片。
对照例1. 实施例3的处方，去掉乙二胺四乙酸二钠和硫酸钙，相应的重量由微晶纤维素替代，具体如下：
D90为45微米的艾乐替尼150g，吐温80 6g，气相二氧化硅16g，羟丙基纤维素4.5g，无水乳糖32g，微晶纤维素19g，聚乙二醇6000 8g，交联聚维酮1.6g，硬脂酸镁1.3g，按下述制备方法制备1000片。
第一步 气流粉碎将艾乐替尼粉碎至D90为45微米；其他辅料过60目筛；
第二步 处方量的艾乐替尼与处方量的气相二氧化硅混合均匀，加入处方量的吐温80混合均匀；加入处方量的羟丙基纤维素、无水乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀；
第三步 第二步所得，加入处方量的聚乙二醇，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片。
对照例2. 实施例3的处方，去掉硫酸钙、气相二氧化硅，相应的质量由微晶纤维素补充，具体如下：
D90为45微米的艾乐替尼150g，吐温80 6g，微晶纤维素29g，羟丙基纤维素4.5g，无水乳糖32g，乙二胺四乙酸二钠6g，聚乙二醇6000 8g，交联聚维酮1.6g，硬脂酸镁1.3g，按下述制备方法制备1000片。。
第一步 气流粉碎将艾乐替尼粉碎至D90为45微米；其他辅料过60目筛；
第二步 处方量的艾乐替尼与处方量的微晶纤维素混合均匀，加入处方量的吐温80混合均匀；加入处方量的羟丙基纤维素、无水乳糖、乙二胺四乙酸二钠、交联聚维酮混合均匀；
第三步 第二步所得，加入处方量的聚乙二醇，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片。
对照例3. 实施例3的处方，去掉聚乙二醇，具体如下：
D90为45微米的艾乐替尼150g，吐温80 6g，气相二氧化硅16g，硫酸钙13g，羟丙基纤维素4.5g，无水乳糖32g，乙二胺四乙酸二钠6g，交联聚维酮1.6g，硬脂酸镁1.3g，按下述制备方法制备1000片。
第一步 气流粉碎将艾乐替尼粉碎至D90为36-55微米；其他辅料过60目筛；
第二步 处方量的艾乐替尼与处方量的气相二氧化硅混合均匀，加入处方量的吐温80混合均匀；加入处方量的硫酸钙、羟丙基纤维素、无水乳糖、乙二胺四乙酸二钠、交联聚维酮混合均匀；
第三步 第二步所得，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片。
试验例1. 分别取本发明实施例1-3及对照例1-3的产品各100片，铝塑包装，置于恒温恒湿箱中，25℃，相对湿度75%，存放6个月取出。分别观察0天、第6月末，胶囊内容物的状态，并测定其溶出度，数据记录于表1。
溶出度的测定按照药典规定的胶囊剂溶出度测定方法测定。
表1
表1数据说明，本发明实施例1-3的产品具有良好的溶出度，扩大了适用人群，有助于提高患者服药后的生物利用度，提高治疗效果。
同时，本发明实施例产品在储存过程中是稳定的，克服了主药容易吸湿的特性。
说明本发明处方以及制备方法克服了主药容易吸湿以及溶出度不好的特性。

Claims (4)

1.一种艾乐替尼片剂组合物，其特征在于，每千片中，含有D90为36-55微米的艾乐替尼150g，吐温80 4-8g，气相二氧化硅10-24g，硫酸钙10-16g，羟丙基纤维素3-6g，无水乳糖20-46g，乙二胺四乙酸二钠4-8g，聚乙二醇6000 6-10g，交联聚维酮1.2-2g，硬脂酸镁1.0-1.5g。
2.根据权利要求1所述艾乐替尼片剂组合物，其特征在于，含有D90为40-50微米的艾乐替尼150g，吐温80 5-7g，气相二氧化硅12-20g，硫酸钙12-15g，羟丙基纤维素4-5g，无水乳糖26-40g，乙二胺四乙酸二钠5-7g，聚乙二醇6000 7-9g，交联聚维酮1.4-1.8g，硬脂酸镁1.0-1.5g。
3.根据权利要求1所述艾乐替尼片剂组合物，其特征在于，每千片中，含有D90为45微米的艾乐替尼150g，吐温80 6g，气相二氧化硅16g，硫酸钙13g，羟丙基纤维素4.5g，无水乳糖32g，乙二胺四乙酸二钠6g，聚乙二醇6000 8g，交联聚维酮1.6g，硬脂酸镁1.3g。
4.权利要求1所述艾乐替尼片剂组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 气流粉碎将艾乐替尼粉碎至D90为36-55微米；其他辅料过60目筛；
第二步 处方量的艾乐替尼与处方量的气相二氧化硅混合均匀，加入处方量的吐温80混合均匀；加入处方量的硫酸钙、羟丙基纤维素、无水乳糖、乙二胺四乙酸二钠、交联聚维酮混合均匀；
第三步 第二步所得，加入处方量的聚乙二醇，混合均匀，再加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片。
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