CN107693515B - 含碱化剂和艾曲泊帕的药物组合物及其用途 - Google Patents

含碱化剂和艾曲泊帕的药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明提出了含碱化剂和艾曲泊帕的药物组合物及其用途，该药物组合物含有：艾曲泊帕或其药学上可以接受的盐；和碱化剂，所述碱化剂包括选自单价金属弱酸盐和单价金属氢氧化物的至少一种。本发明所提出的药物组合物，能够提高药物溶出的速率，有利于艾曲泊帕药物的吸收，即使与食物同服也可达到与空腹服用的相似效果，从而降低艾曲泊帕服药的过多限制，增加患者服药的灵活性和顺应性，同时也可避免因服药不当导致的疗效降低甚至无效，从而保证药效的正常发挥。

Description

含碱化剂和艾曲泊帕的药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体的，本发明涉及一种含碱化剂和艾曲泊帕的药物组合物及其用途。
背景技术
艾曲泊帕，是用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少，以及慢性丙型肝炎患者的血小板减少症、对免疫抑制治疗反应不足的重型再生障碍性贫血等症状。
艾曲泊帕的服用方式为1天1次，服用时必须空腹口服，即需保证在饭前1小时或饭后2小时服药，并且服药4小时前后还不能服用含多价金属离子(如：铁离子、钙离子、锌离子、镁离子)的药物或物质，比如抗酸剂、钙离子丰富的产品以及矿物质补充剂等。因此，现阶段对艾曲泊帕药物的研究有待深入。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。
本发明是基于发明人的下列发现而完成的：
本发明人在研究过程中发现，食物中含有的多价金属离子的物质，会对艾曲泊帕的药效发挥产生很大的影响。艾曲泊帕片FDA评审文件中的临床数据显示：与食物同服时，艾曲泊帕药物的AUC(0-∞)降低了59％，且Cmax降低65％；而艾曲泊帕与抗酸剂同服时，AUC(0-∞)与Cmax都降低约70％；这些都是因为食物或抗酸剂中含有的多价金属离子，能与艾曲泊帕发生螯合反应，从而严重降低了药物的吸收。另外，发明人还意外地发现，艾曲泊帕的体外溶出数据显示，含多价金属离子的片剂的溶出速率明显慢于不含金属离子的片剂。综上所述，艾曲泊帕本身为难溶性的药物，且自身溶出较慢；当遇到多价金属离子会进一步发生螯合效应，更降低了药物的溶出速度，从而降低了药物的吸收，不利于艾曲泊帕药效的发挥。
本发明的发明人经过深入发现，碱化剂(如碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠等)可以减少多价金属离子与艾曲泊帕的螯合，减弱多价金属离子对药物溶出的影响；同时，减少螯合反应后还能减少螯合物的形成，有利于药物的吸收，药物即使与食物同服也可以达到与空腹服用相似的效果。
有鉴于此，本发明的一个目的在于提出一种服药灵活性高、药物溶出率好、或者可与食物等同服而药效正常发挥的药物组合物。
在本发明的第一方面，本发明提出一种药物组合物，根据本发明的实施例，该药物组合物含有：艾曲泊帕或其药学上可以接受的盐；和碱化剂，包括选自单价金属弱酸盐和单价金属氢氧化物的至少一种。
发明人意外地发现，采用本发明实施例的药物组合物，碱化剂通过升高pH值可以减少多价金属离子与艾曲泊帕的螯合作用，从而提高药物溶出的速率；螯合物的形成减少后，又有利于艾曲泊帕药物的吸收，即使与食物同服也可达到与空腹服用的相似效果，从而降低艾曲泊帕服药的过多限制，增加患者服药的灵活性和顺应性，同时也可避免因服药不当导致的疗效降低甚至无效，从而保证药效的正常发挥。
本领域技术人员能够理解的是，艾曲泊帕或其药学上可以接受的盐，是指3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸及其盐，本发明中称作“艾曲泊帕”。而艾曲泊帕属于羟氨基羧酸类的螯合剂，其化学结构中的氨基、羟基和羧基能与多价金属离子(如Fe3+、Ca2+、Zn2+和Mg2+等)发生配位络合，易形成难溶的螯合物。因此，艾曲泊帕会与食物或抗酸剂中的多价金属离子会发生螯合效应，而螯合物比一般配合物更加稳定，从而影响到艾曲泊帕的溶出速率和吸收效果。
发明人意外地发现，本发明实施例中的碱化剂主要是通过降低环境的酸性，从而阻断艾曲泊帕与多价金属离子间的螯合作用。在螯合效应中，每种螯合物都有适宜存在的酸度范围，在最适宜的酸度值下螯合物能够稳定地存在。而碱化剂能使环境的酸性降低，可导致螯合物被破坏，重新释放出游离的艾曲泊帕分子，从而提高药物的溶出速率，进而促进药物的吸收效果。同时，新加入的单价金属弱酸盐或单价金属氢氧化物，这些碱化剂又不会影响艾曲泊帕的溶出和吸收效果。由此，可实现与食物同服也达到与空腹服用相似的效果，从而降低艾曲泊帕服药的过多限制，增加患者服药的灵活性和顺应性。
另外，根据本发明上述实施例的药物组合物，还可以具有如下附加的技术特征：
根据本发明的实施例，所述碱化剂包括选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、醋酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾的至少一种。发明人意外地发现，采用本发明实施例的这些单价金属的弱酸盐或氢氧化物作为碱化剂，能够有效地减少螯合效应，进一步提高艾曲泊帕药物的溶出速率，进一步增加患者服药的灵活性和顺应性，即使与食物等同服也可充分地达到与空腹服用相似的效果。
根据本发明的实施例，基于所述药物组合物的总重量，所述艾曲泊帕的含量为2-65重量％，所述碱化剂的含量为2-45重量％。由此，采用本发明实施例的特定含量碱化剂和艾曲泊帕的药物组合物，能够进一步提高艾曲泊帕药物的溶出速率，进一步增加患者服药的灵活性和顺应性，即使与食物等同服也可充分达到与空腹服用相似的效果。
根据本发明的实施例，基于所述药物组合物的总重量，所述艾曲泊帕的含量为15-50重量％，所述碱化剂的含量为5-40重量％。由此，采用本发明的实施例的特定含量碱化剂和艾曲泊帕的药物组合物，能够进一步提高艾曲泊帕药物的溶出速率，进一步增加患者服药的灵活性和顺应性，即使与食物等同服也可充分地达到与空腹服用相似的效果。
根据本发明的实施例，所述碱化剂包括：选自碳酸钠和碳酸钾的至少之一；以及任选地，选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾的至少之一。由此，采用本发明的实施例的含有碱化剂的药物组合物，能够更有效地减少螯合效应，更进一步提高艾曲泊帕药物的溶出速率，更进一步增加患者服药的灵活性和顺应性，即使与食物等同服也可充分地达到与空腹服用相似的效果。
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步含有选自填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂的至少之一。更具体的，根据本发明的实施例，所述填充剂包括选自微晶纤维素、粉末化的纤维素、预胶化淀粉、淀粉、克拉替醇、甘露醇、山梨醇和麦芽糖糊精的至少一种；所述崩解剂包括选自玉米淀粉、预凝胶淀粉、改性的玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、微晶纤维素、纤维素、改性的纤维素胶、琼脂、瓜尔胶和羟甲基纤维素及其盐的至少一种；所述黏合剂包括选自浆糊、预凝胶淀粉、胶浆、明胶、糖、聚甲基丙烯酸酯、阿拉伯胶、西黄芪胶、瓜尔胶、羧甲基纤维素及其盐、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、落叶树阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、水和乙醇的至少一种；或者所述润滑剂包括选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、胶体二氧化硅、矿物油、蜡、硬脂酸富马酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇和氢化植物油及其混合物的至少一种。
发明人意外地发现，采用本发明的实施例的各种药用辅料，能够促进药物组合物中活性成分艾曲泊帕药效的正常发挥，便于药物的生产、运输和服用。其中，加入的填充剂能够促进药物更易成型，便于病人服用；崩解剂与水亲和力强，能够在药物进入消化道后迅速分裂，从而促进活性物质的迅速释放；粘合剂能够将药物成分牢固地包在一起，提高药物的机械性能并便于药物的运输；润滑剂能够降低生产过程中药物的表面粘性而不易粘在一起。
根据本发明的实施例，基于所述药物组合物的总重量，所述填充剂的含量为10-90重量％，所述崩解剂的含量不超过15重量％，所述黏合剂的含量不超过10重量％，或者所述润滑剂的含量不超过2重量％。由此，采用本发明实施例的一定比例的各种药用辅料，能够进一步促进药物组合物中活性成分艾曲泊帕药效的正常发挥，更利于药物的生产、运输和服用。
根据本发明的实施例，所述的药物组合物含有：31.90重量％的艾曲泊帕，6.60重量％的甘露醇，14.50重量％的微晶纤维素，3.00重量％的羧甲基淀粉钠，3.00重量％的聚维酮，35.00重量％的碳酸钠，5.00重量％的氢氧化钠以及1.00重量％的硬脂酸镁。由此，采用本发明的实施例的特定比例的药物组合物，能够更好地提高艾曲泊帕药物的溶出速率，进一步增加患者服药的灵活性和顺应性，进一步促进药物组合物中活性成分艾曲泊帕药效的正常发挥，更利于药物的生产、运输和服用。
在本发明的第二方面，本发明的一个目的在于提出一种所述药物组合物在制备药物中的用途。
根据本发明的实施例，所述药物为口服制剂。
发明人意外地发现，采用本发明实施例的口服制剂，即使所述口服制剂与食物、抗酸剂等含有多价金属离子的物质或药物同服，也可保证长期服用艾曲泊帕的效果。本领域技术人员能够理解的是，前面针对药物组合物所描述的特征和优点，仍适用于该口服制剂，在此不再赘述。
另外，根据本发明上述实施例的口服制剂，还可以具有如下附加的技术特征：
根据本发明的实施例，所述口服制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、软胶囊和干混悬剂。由此，采用本发明实施例的各种类型的口服制剂，即使所述口服制剂与食物、抗酸剂等含有多价金属离子的物质或药物同服，也可充分地保证长期服用艾曲泊帕的效果。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1是根据本发明一个实施例在不同介质中溶出终点对比的柱状图；以及
图2是根据本发明另一个实施例的在不同介质中溶出终点对比的柱状图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，本技术领域人员会理解，下面实施例旨在用于解释本发明，而不应视为对本发明的限制。除非特别说明，在下面实施例中没有明确描述具体技术或条件的，本领域技术人员可以按照本领域内的常用的技术或条件或按照产品说明书进行。所用药品、试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可市购的常规产品。
除非明确说明，在下列实施例中采用下述检测方法和制备工艺：
HPLC仪器型号：Agilent 1260；
色谱条件：检测波长为UV228nm，色谱柱采用Thermo BDS HYPERSIL C184.6mm×50mm 2.4微米，流速为1.0mL/min，进样量为10微升，运行时间到5.2min；
平衡溶解度的测试：先分别称取过量的艾曲泊帕放置于西林瓶中，用一系列不同pH的介质分别进行稀释，放至到37摄氏度的水浴中进行振摇24小时；在振摇水浴过程中观察艾曲泊帕的溶解情况，若完全溶解则再补充适量的艾曲泊帕，直至24小时后获得过饱和溶液；然后用水系滤膜过滤，取续滤液作为一系列不同介质的供试品储备液；之后再根据HPLC测试获得艾曲泊帕在不同介质中的溶解程度，进行稀释，即可得到供试品溶液；
药物组合物片剂的制备：包括但不局限于粉末直压法和湿法制粒压片法：粉末直压法具体为，分别称量各组成，将各组成混合均匀后直接压片，获得用于体外溶出试验的药物组合片；湿法制粒压片法具体为，分别称量各组成，将部分组成先进行混合后加纯化水或含碱化剂的水溶液，湿法制粒、干燥、整粒，再加入剩下的外加成分如硬脂酸镁等，混合、压片，获得用于体外溶出试验的药物组合片；
药品胶囊的制备：包括但不局限于粉末法和湿法制粒法：粉末法具体为，称取一定量的艾曲泊帕原料药或含艾曲泊帕的药物组合物，灌装于胶囊中，获得用于体外溶出试验的测试品；湿法制粒法具体为，分别称量各组成，将部分组成先进行混合后加纯化水或含碱化剂的水溶液，湿法制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁等后混合，灌装，获得用于体外溶出试验的测试品。
需要说明的是，本发明实施例中药物采用片剂或者胶囊的形式，对艾曲泊帕的溶出速率的影响不大，可忽略不计。还需要说明的是，本发明实施例中的药物都是素片，实际制药工艺还会采用包衣的步骤，而包衣只是起到外层保护的作用，并不会影响到艾曲泊帕的溶出速率。
实施例1
在该实施例中，对一系列不同介质的供试品储备液进行HPLC测试。该实施例中，介质分别采用0.1mol/L HCl、pH 2.0、pH 3.0、pH 4.0、pH 4.5、pH 5.0、pH 6.0、pH 6.8、pH7.5和纯化水进行对比。该实施例的艾曲泊帕在不同介质中的平衡溶解度，如下表所示：
介质 溶解度(微克/毫升)
0.1mol/L HCl 0.00
pH 2.0 0.00
pH 3.0 0.00
pH 4.0 0.00
pH 4.5 0.00
pH 5.0 0.00
pH 6.0 0.44
pH 6.8 2.64
pH 7.5 8.78
纯化水 1485.23
由上表可看出，艾曲泊帕药品在纯化水中的溶解度最大，而其他介质溶解度均较小。艾曲泊帕在介质中的溶解度会影响到溶出效果，如果溶解度太小，则不易区分药物组合物溶出的差异，故后续实施例和对比例中选择纯化水作为评价样品体外溶出效果的介质。
对比例1
在该对比例中，按照药品胶囊的制备方法，称取100mg的艾曲泊帕原料，灌装于胶囊中。然后，将艾曲泊帕胶囊分别投入纯化水和含2.78mmol/L氯化钙的水溶液，使用溶出仪，运用USPⅡ(即美国药典所述的桨法)在200rpm转速下，进行溶出检测。最后，取溶出终点溶液，用0.45微米微孔滤膜过滤，取续滤液，再分别对两种滤液进行HPLC测试。
该对比例的溶出终点结果如图1所示。由图1可看出，未添加碱化剂的艾曲泊帕的纯药品，在纯化水介质中的溶出终点可达98％，而在2.78mmol/L氯化钙水溶液介质中的溶出终点仅有1％，充分说明了钙离子对艾曲泊帕的溶出影响显著。
该实施例的纯艾曲泊帕原料的溶出终点数据结果如下表所示：
介质 纯化水 含2.78mmol/L氯化钙水溶液
溶出终点(％) 98 1
对比例2
在该对比例中，按照上述的制备工艺和测试条件，对药品组合物片剂溶解在纯化水和含2.78mmol/L氯化钙的水溶液进行过滤的处理后，分别对两种滤液进行HPLC测试。其中，药物组合物片剂的具体组成如下：
组成 组成比例(重量％)
艾曲泊帕 31.90
甘露醇 24.10
微晶纤维素 35.00
羧甲基淀粉钠 3.00
聚维酮 5.00
硬脂酸镁 1.00
总计 100.00
并且，该对比例采用粉末直压法：分别称重各组成后，将艾曲泊帕和微晶纤维素、聚维酮先充分地混合15分钟，然后加入甘露醇继续混合10分钟，再加入羧甲基淀粉钠混合10分钟，最后加入硬脂酸镁，混合5分钟，压片获得该实施例的药物组合物片剂。
该对比例的溶出终点结果如图2所示。由图2可看出，未添加碱化剂的艾曲泊帕药物组合物，在纯化水介质中的溶出终点可达98％，而在2.78mmol/L氯化钙水溶液介质中的溶出终点只有13％，说明了钙离子对药物组合物中艾曲泊帕的溶出影响显著。
实施例2
在该实施例中，按照与对比例2基本相同的测试条件，对药品组合物片剂溶解在纯化水和含2.78mmol/L氯化钙的水溶液进行HPLC测试。区别在于，在该实施例中，药物组合物的具体三个组成含量变化：甘露醇为16.10重量％，微晶纤维素为35.50重量％，新加入的碳酸钠为7.50重量％。并且，该实施例为湿法制粒压片法：先将艾曲泊帕、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和聚维酮先混合10分钟，然后加入碳酸钠水溶液制粒，将湿颗粒过三十目筛，用烘箱在50摄氏度下干燥2小时后的干颗粒过三十目筛网，加入硬脂酸镁混合5分钟，最后压片获得该实施例的药物组合物片剂。
该实施例的溶出终点结果如图2所示。由图2可看出，添加碳酸钠的艾曲泊帕药物组合物，在纯化水介质中的溶出终点可达98％，而在2.78mmol/L氯化钙水溶液介质中的溶出终点提高至56％。说明了碳酸钠这种碱化剂的加入，有效地抑制了钙离子对艾曲泊帕的螯合效应，提高艾曲泊帕的溶出终点，从而达到促进艾曲泊帕药效正常发挥的目的。
实施例3
在该实施例中，按照与实施例2基本相同的制备工艺和测试条件，对药品组合物片剂溶解在纯化水和含2.78mmol/L氯化钙的水溶液进行HPLC测试。区别在于，在该实施例中，药物组合物的具体三个组成含量变化：甘露醇为11.10重量％，微晶纤维素为30.50重量％，新加入的碳酸氢钠为10.00重量％。并且，该实施例中碳酸氢钠和艾曲泊帕、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠与聚维酮预先进行混合。
该实施例的溶出终点结果如图2所示。由图2可看出，添加碳酸钠和碳酸氢钠的艾曲泊帕药物组合物，在纯化水介质中的溶出终点可达98％，而在2.78mmol/L氯化钙水溶液介质中的溶出终点提高至54％。说明了碳酸钠和碳酸氢钠的加入，有效地抑制了钙离子对艾曲泊帕的螯合效应，提高艾曲泊帕的溶出终点，从而达到促进艾曲泊帕药效正常发挥的目的。
实施例4
在该实施例中，按照与实施例2基本相同的制备工艺和测试条件，对药品组合物片剂溶解在纯化水和含2.78mmol/L氯化钙的水溶液进行HPLC测试。区别在于，在该实施例中，药物组合物的具体两个组成含量变化：微晶纤维素为33.82重量％，新加入的氢氧化钠为1.68重量％。并且，该实施例中氢氧化钠是和碳酸钠组成混合溶液进行湿法造粒的。
该实施例的溶出终点结果如图2所示。由图2可看出，添加碳酸钠和氢氧化钠的艾曲泊帕药物组合物，在纯化水介质中的溶出终点可达96％，而在2.78mmol/L氯化钙水溶液介质中的溶出终点提高至72％。说明了碳酸钠和氢氧化钠的加入，有效地抑制了钙离子对艾曲泊帕的螯合效应，进一步提高艾曲泊帕的溶出终点，从而达到促进艾曲泊帕药效正常发挥的目的。
实施例5
在该实施例中，按照与实施例4基本相同的测试条件，对药品组合物胶囊溶解在纯化水和含2.78mmol/L氯化钙的水溶液进行HPLC测试。区别在于，在该实施例中，药物组合物是采用胶囊的形式，由湿法制粒法制备，并且药物组合物的具体五个组成含量变化：甘露醇为6.6重量％，微晶纤维素为14.5重量％，聚维酮为3.00重量％，碳酸钠为35.00重量％，氢氧化钠为5.00重量％。
该实施例的溶出终点结果如图2所示。由图2可看出，添加碳酸钠和氢氧化钠的艾曲泊帕药物组合物，在纯化水介质中的溶出终点可达96％，而在2.78mmol/L氯化钙水溶液介质中的溶出终点提高至79％。说明了碳酸钠和氢氧化钠含量的增加，更有效地抑制了钙离子对艾曲泊帕的螯合效应，进一步提高艾曲泊帕的溶出终点，从而达到促进艾曲泊帕药效正常发挥的目的。
实施例6
在该实施例中，按照与实施例2基本相同的制备工艺和测试条件，对药品组合物片剂溶解在纯化水和含2.78mmol/L氯化钙的水溶液进行HPLC测试。区别在于，在该实施例中，药物组合物的具体五个组成含量变化：艾曲泊帕为2.66％重量％，甘露醇为30.00重量％，微晶纤维素为55.34重量％，碳酸钠0.00重量％，新加入的氢氧化钠为3.00重量％。并且，该实施例中是用氢氧化钠水溶液进行湿法造粒的。
该实施例的溶出终点结果如图2所示。由图2可看出，添加氢氧化钠的艾曲泊帕药物组合物，在纯化水介质中的溶出终点可达96％，而在2.78mmol/L氯化钙水溶液介质中的溶出终点提高至72％。说明了单独加入的氢氧化钠，这种碱化剂有效地抑制了钙离子对艾曲泊帕的螯合效应，提高了艾曲泊帕的溶出终点，从而达到促进艾曲泊帕药效正常发挥的目的。
实施例7
在该实施例中，按照与实施例5基本相同的制备方法和测试条件，对药品组合物胶囊溶解在纯化水和含2.78mmol/L氯化钙的水溶液进行HPLC测试。区别在于，在该实施例中，药物组合物的具体六个组成含量变化：艾曲泊帕为63.80重量％，甘露醇为5.00重量％，微晶纤维素为8.84重量％，聚维酮为0.00重量％，碳酸钠为15.00重量％，氢氧化钠为3.36重量％。
该实施例的结果如图2所示。由图2可看出，添加碳酸钠和氢氧化钠的艾曲泊帕药物组合物，在纯化水介质中的溶出终点可达95％，而在2.78mmol/L氯化钙水溶液介质中的溶出终点提高至59％。说明了碳酸钠和氢氧化钠含量的增加，有效地抑制了钙离子对艾曲泊帕的螯合效应，提高了艾曲泊帕的溶出终点，从而促进艾曲泊帕药效的正常发挥。
实施例8
在该实施例中，按照与实施例2基本相同的制备工艺和测试条件，对药品组合物片剂溶解在纯化水和含2.78mmol/L氯化钙的水溶液进行HPLC测试。区别在于，在该实施例中，药物组合物的具体六个组成含量变化：甘露醇为11.10重量％，微晶纤维素为30.00重量％，羧甲基淀粉钠为0.00重量％，聚维酮为10.00重量％，碳酸钠为15.00重量％，硬脂酸镁为2.00重量％；并且，该实施例采用粉末直压法获得的药物组合物片剂。
该实施例的结果如图2所示。由图2可看出，添加碳酸钠的艾曲泊帕药物组合物，在纯化水介质中的溶出终点可达99％，而在2.78mmol/L氯化钙水溶液介质中的溶出终点提高至67％。说明了碳酸钠含量的增加，有效地抑制了钙离子对艾曲泊帕的螯合效应，提高了艾曲泊帕的溶出终点，从而促进艾曲泊帕药效的正常发挥。
实施例9
在该实施例中，按照与实施例2基本相同的制备工艺和测试条件，对药品组合物片剂溶解在纯化水和含2.78mmol/L氯化钙的水溶液进行HPLC测试。区别在于，在该实施例中，药物组合物的具体六个组成含量变化：甘露醇为10.10重量％，微晶纤维素为21.50重量％，羧甲基淀粉钠为15.00重量％，聚维酮为1.00重量％，碳酸钠为20.00重量％，硬脂酸镁为0.50重量％；并且，该实施例采用粉末直压法获得的药物组合物片剂。
该实施例的结果如图2所示。由图2可看出，添加碳酸钠的艾曲泊帕药物组合物，在纯化水介质中的溶出终点可达102％，而在2.78mmol/L氯化钙水溶液介质中的溶出终点提高至75％。说明了碳酸钠含量的增加，更有效地抑制了钙离子对艾曲泊帕的螯合效应，进一步提高艾曲泊帕的溶出终点，从而达到促进艾曲泊帕药效正常发挥的目的。
总结
综合实施例2～9和对比例2的药物组合物，其溶解在纯化水和含2.78mmol/L氯化钙的水溶液的溶出终点数据如下表所示：
Figure BDA0001072291710000101
由上表可得出，以纯化水作为介质的各实施例的药物组合物的体外溶出效果相近，艾曲泊帕均能全部溶出。但是在2.78mmol/L氯化钙水溶液介质中，钙离子对对比例2溶出影响最明显，溶出终点只有13％；当碱化剂加入后，钙离子对实施例2～9艾曲泊帕溶出的影响效果明显减弱，溶出终点从13％提高至50％以上，其中实施例5最佳效果达到了79％。
本发明所提出的含有碱化剂和艾曲泊帕的药物组合物，能够提高艾曲泊帕药物的溶出速率，增加患者服药的灵活性和顺应性，即使和食物等含有钙离子的物质同服也可保证艾曲泊帕的溶出效果。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (9)

1.一种药物组合物，其特征在于，含有：
艾曲泊帕或其药学上可以接受的盐；和
碱化剂，所述碱化剂包括选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾的至少一种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于所述药物组合物的总重量，所述艾曲泊帕的含量为2-65重量％，所述碱化剂的含量为2-45重量％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，基于所述药物组合物的总重量，所述艾曲泊帕的含量为15-50重量％，所述碱化剂的含量为5-40重量％。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述碱化剂包括：
(a)选自碳酸钠和碳酸钾的至少之一；以及
(b)任选地，选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾的至少之一。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步含有选自填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂的至少之一；其中，
所述填充剂包括选自粉末化的纤维素、淀粉、克拉替醇、甘露醇、山梨醇和麦芽糖糊精的至少一种；
所述崩解剂包括选自玉米淀粉、预凝胶淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、纤维素、改性的纤维素胶、琼脂、瓜尔胶和羟甲基纤维素及其盐的至少一种；
所述黏合剂包括选自浆糊、预凝胶淀粉、胶浆、明胶、糖、聚甲基丙烯酸酯、阿拉伯胶、西黄芪胶、瓜尔胶、羧甲基纤维素及其盐、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、落叶树阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、水和乙醇的至少一种；或者
所述润滑剂包括选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、胶体二氧化硅、矿物油、蜡、硬脂酸富马酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇和氢化植物油的至少一种。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，基于所述药物组合物的总重量，
所述填充剂的含量为10-90重量％；
所述崩解剂的含量不超过15重量％；
所述黏合剂的含量不超过10重量％；以及
所述润滑剂的含量不超过2重量％。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，含有：31.90重量％的艾曲泊帕，6.60重量％的甘露醇，14.50重量％的微晶纤维素，3.00重量％的羧甲基淀粉钠，3.00重量％的聚维酮，35.00重量％的碳酸钠，5.00重量％的氢氧化钠，以及1.00重量％的硬脂酸镁。
8.权利要求1所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物为口服制剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述口服制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂和干混悬剂。
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