CN104224728B

CN104224728B - 一种埃索美拉唑肠溶微丸及其制备方法

Info

Publication number: CN104224728B
Application number: CN201410436020.3A
Authority: CN
Inventors: 张颖; 刘元鑫; 时耿青; 杨江勇; 赫红; 曲延伟
Original assignee: JINAN KANGHE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: JINAN KANGHE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-08-29
Filing date: 2014-08-29
Publication date: 2016-10-19
Anticipated expiration: 2034-08-29
Also published as: CN104224728A

Abstract

本发明公开了一种埃索美拉唑的肠溶微丸制剂及其制备方法，其由含药微丸包隔离衣和肠溶衣制得；该含药微丸包括空白丸芯、埃索美拉唑活性成分、晶型稳定剂、碱化剂；所述埃索美拉唑活性成分为埃索美拉唑锶盐或镁盐的结晶水合物；所述晶型稳定剂为聚氧乙烯PEO与羟丙甲纤维素的混合物或聚氧乙烯PEO与聚乙烯吡咯烷酮的混合物；所述埃索美拉唑活性成分、晶型稳定剂和碱化剂的重量配比为20：4‑10：10‑20。本发明所在特定溶剂中加入一定比例的晶型稳定剂、碱化剂使埃索美拉唑锶或镁盐获得极高的光学、晶型纯度药物制剂。该制剂临床应用上安全、有效，解决了目前同类产品所存在的突释风险、服药后副作用较大的缺陷，产品具有更高的质量稳定性。

Description

一种埃索美拉唑肠溶微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种埃索美拉唑肠溶微丸及其制备方法。

背景技术

胃溃疡及药物治疗随着我们社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等引起的消化性溃疡，成为一种常见病和多发病。据统计，我们胃肠道疾病发病率为11.43%，其中消化性溃疡发病率为4.54%，给患者带来极大的痛苦，导致患者生活质量下降。基于这些原因，消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注和重视。

目前常用的药物有质子泵抑制剂（PPIs）、H₂受体拮抗剂、抗酸药、胃粘膜保护药、抗幽门螺杆菌药等等。由于消化性溃疡起病急，病症比较严重，给患者带来很大的痛苦，因此，起效较慢的中成药在医院使用相对零售市场要少。而质子泵抑制剂时常用药中的主流品种，约占医院用药市场75.5%的份额，另有两成的市场被胃粘膜保护药及H₂受体拮抗剂所占据，其他之类药品的使用则相对较低。H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂，即质子泵抑制剂（proton pumpinhibitors，PPIs）是一类无活性的前体药，能特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中H⁺/K⁺-ATP酶活性，从而显著抑制多种因素导致的酸生产，因而对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素等刺激的胃酸分泌有极明显的抑制作用，是目前已发现的作用最强的一类胃酸分泌抑制剂。主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食道炎和卓-艾综合症等于胃酸分泌失调有关的疾病。这类药物较组胺H₂-受体拮抗剂及其他抑制胃酸分泌的药物。具有明显的优越性，如选择性高、治疗好、副作用少，与抗生素配伍的复方制剂可消除幽门螺旋杆菌（胃溃疡致病菌）等。因此，质子泵抑制剂目前成为许多医院的一线用药。

埃索美拉唑为质子泵抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞的H⁺/K⁺-ATP酶抑制胃酸分泌。用于治疗成人胃食管反流病（GERD）；降低成人NSAID-相关的胃溃疡风险；根除幽门螺旋杆菌减少成人十二指肠溃疡复发风险；成人病理性分泌过多包括卓-艾综合征。目前上市产品中主要存在产品稳定性差、临床应用存在突释

风险、无菌保证水平低、患者用药顺从性差等一系列问题。从专利CN 102940611 A可以得知，其采用普通的湿法制粒压片工艺，即物料预处理→制软材→制湿粒→干燥→整粒→总混→压片等工艺流程制备制剂，该工艺所制备的制剂存在着稳定性差，临床服用存在着突释风险，对一些体弱或者耐药性差的患者会因服药后局部生物浓度高导致的恶心、胃肠道灼痛等副作用，专利CN 103845734 A虽然在混合工艺中对辅料加入方式进行了改进，这样会对制剂稳定性有一定的提高，但是其所制备出来的制剂依旧不能解决临床服用所存在的问题。专利CN103565747 A中论述了采用pH值调节剂调节溶剂叔丁醇和乙醇的pH值，再将活性成分溶解，经低温冷冻干燥的方法制成注射剂，采用该技术所制备的制剂临床用法为静注或肌注，患者顺从性差，风险高，且因为原料自身的稳定性问题在制备过程中及制剂长期存放过程中会存在杂质明显增大、异构体比例不稳定，生产成本高等缺点。鉴于以上问题，急需制备一种埃索美拉唑的制剂，该制剂生产成本低、产品安全有效，质量稳定，制备工艺能够方便的适用于工业化大生产。

发明内容

本发明供了一种埃索美拉唑肠溶微丸制剂及其制备方法，该制剂临床应用上安全、有效，解决了目前同类产品所存在的突释风险、服药后副作用较大的缺陷，产品具有更高的质量稳定性。本发明还提供了该种制剂的制备工艺，该工艺制备流程简洁、工艺参数稳定，涉及设备常见易于维护、操作，适合大生产推广。

本发明是采用以下技术方案实现的：

一种埃索美拉唑肠溶微丸，其特征在于：其由含药微丸包隔离衣和肠溶衣制得；该含药微丸包括空白丸芯、埃索美拉唑活性成分、晶型稳定剂、碱化剂；所述埃索美拉唑活性成分为埃索美拉唑锶盐或镁盐的结晶水合物；所述晶型稳定剂为聚氧乙烯PEO与羟丙甲纤维素的混合物或聚氧乙烯PEO与聚乙烯吡咯烷酮的混合物；所述埃索美拉唑活性成分、晶型稳定剂和碱化剂的重量配比为20：4-10：10-20，其中埃索美拉唑活性成分按埃索美拉唑C₁₇H₁₉N₃O₃S计算。

优选的，所述晶形稳定剂中聚氧乙烯PEO与羟丙甲纤维素的重量比为1:1，聚氧乙烯PEO与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为2:1；所述聚氧乙烯PEO优选为聚氧乙烯WSR N10、聚氧乙烯WSR N80、聚氧乙烯WSR N750、聚氧乙烯WSR N205、聚氧乙烯WSR N1105、聚氧乙烯WSRN12K、聚氧乙烯WSR60K的一种或多种的混合物；所述碱化剂为碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铝、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、氢氧化铝和碳酸镁铝的一种或一种以上。

优选的，所述隔离衣为欧巴代胃溶型包衣粉采用流化床包衣工艺制成；所述肠溶衣为雅克宜肠溶型包衣粉采用流化床包衣工艺制成。

优选的，该药物制剂形式为：胶囊剂、片剂或干混悬剂，其规格以埃索美拉唑C₁₇H₁₉N₃O₃S计，为20mg或40mg。

优选的，所述的肠溶微丸的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：

a）将微晶纤维素、蔗糖、淀粉中的一种或多种置于离心制丸中，预热，制得空白丸芯，或直接使用市售空白丸芯；

b）将上述空白丸芯置于流化床设备中，预热；将晶型稳定剂按照一定比例的溶解于浓度30%-70%的丙酮或乙醇的水溶液中，加入活性成分，搅拌混合，加入预处理后的粒径处于0.5μm-15μm的碱化剂，采用固相积层或液相积层上药工艺，制得含药微丸；

c）将含药微丸进行包隔离衣和肠溶衣，获得肠溶微丸。

本发明人通过大量实验验证，发现保证埃索美拉唑锶或镁盐制剂稳定性的一个重要因素就是需要活性成分埃索美拉唑锶或镁盐光学、晶型纯度极高。通过系统的设计试验及归纳对比，本发明人出乎意料的发现如果想制备出一种高光学、晶型纯度的活性成分埃索美拉唑锶或镁盐不仅仅是一个极大的困难且会明显的提高成本，而通过本发明所提供的制剂制备技术，在特定溶剂中加入一定比例的晶型稳定剂、碱化剂、埃索美拉唑锶或镁盐制备的制剂，可以获得极高的光学、晶型纯度药物制剂。

相当于现有技术，本发明的埃索美拉唑锶或镁盐的药物制剂及其制备工艺，具有以下优点：

①处方组成简单，所涉及的辅料均为制剂工艺中常见物料，价格低廉，来源广泛，安全性高；

②本发明制备的肠溶微丸在人工胃液中耐酸力良好，人工肠液中溶出迅速且完全，工艺稳定；制剂成品质量均一稳定，临床应用安全可靠，无突释风险，极大的降低了药物副作用；

③制备工艺流程简洁，操作简单，涉及设备易于维护、操作，工艺稳定，适宜批量化生产；

④通过加速和长期稳定性试验、DSC测试结果表明，本发明的制剂较对比实施例具有显著的稳定性；本发明所在特定溶剂中加入一定比例的晶型稳定剂、碱化剂使埃索美拉唑锶或镁盐获得极高的光学、晶型纯度药物制剂。该工艺有效的解决了埃索美拉唑锶盐或镁盐的稳定性问题且制备工艺简单易行，重现性好，适用于工业化生产。

附图说明

下面结合附图对本发明作进一步的说明。

附图1是实施例一制备的埃索美拉唑镁肠溶胶囊0月样品有关物质图谱；

附图2是实施例一制备的埃索美拉唑镁肠溶胶囊加速6月样品有关物质图谱；

附图3是实施例一制备的埃索美拉唑镁肠溶胶囊长期24月样品有关物质图谱；

附图4是对比实施例制备的埃索美拉唑镁肠溶片0月样品有关物质图谱；

附图5是对比实施例制备的埃索美拉唑镁肠溶片加速6月样品有关物质图谱；

附图6是对比实施例制备的埃索美拉唑镁肠溶片长期24月样品有关物质图谱；

附图7是实施例一中样品的在pH值6.8的磷酸盐缓冲介质中的释放曲线；

附图8是对比实施例中样品在pH值6.8的磷酸盐缓冲介质中的释放曲线；

附图9是实施例一中样品（0月、加速6月、长期12月）DSC测量结果；

附图10是对比实施例中样品（0月、加速6月、长期12月）DSC测量结果。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明的进行详细的描述。以下各实施例均是对本发明的一种详细说明而非是对本发明的限制。

实施例一：埃索美拉唑镁肠溶胶囊的制备

制备工艺：

1．制备空白丸芯：

将微晶纤维素粉碎过200目筛处理后一部分加入离心制丸机起母用，一部分留作撒粉；将淀粉溶于适量热的纯化水中，配制成5%（g/ml）浓度的淀粉浆作为粘合剂备用；开启离心制丸机制备微丸；微丸起母后，加入撒粉，按照供粉、供液2:1-3:1比例进行微丸增大，微丸制备结束后，进行干燥，筛分留取35目-45目微晶纤维素丸备用。

2．将碳酸钙粉碎处理，控制粒径0.5μm-15μm备用；将晶型稳定剂聚氧乙烯PEO、羟丙甲纤维素（E5）溶解于50%的乙醇中，加入埃索美拉唑镁盐，搅拌混合，缓慢加入碱化剂碳酸钙，调节溶液pH值至10.5-11.5，采用液相积层上药，将空白丸芯加入流化床中，采用底喷上药工艺，设置进风频率20-30HZ，进风温度25-35℃，喷液频率5-15HZ，喷液结束后以30-35℃沸腾干燥。

3．将商品名“欧巴代”胃溶包衣粉溶于水溶液中，配制成8%-12%（g/g）的溶液，采用流化床底喷包衣工艺对含药丸芯进行包隔离衣，待包衣增重达8%-15%时，停止包衣，以物料温度40℃进行包衣膜老化干燥，获得隔离含药小丸。

4．将商品名“雅克易”肠溶包衣粉溶于水溶液中，配制成10%-20%（g/g）的溶液，采用流化床底喷包衣工艺对隔离含药小丸进行包肠溶衣，待包衣增重达30%-50%时，停止包衣，以物料温度30℃-35℃进行包衣膜老化干燥，获得肠溶微丸。

5．检验肠溶微丸含量，以20mg/肠溶微丸含量的计算结果进行灌装明胶胶囊，获得成品。

实施例二：埃索美拉唑锶干混悬剂的制备

制备工艺：

1．将氢氧化镁粉碎处理，控制粒径0.5μm-15μm作为撒粉备用，将聚氧乙烯PEO、聚乙烯吡咯烷酮、埃索美拉唑锶溶于30%的丙酮溶液中，配制成10%（g/g）的浓度，作为粘合剂备用；

2．将市售糖丸加入离心制丸机中，采用固相积层上药工艺，边撒粉边喷粘合剂，控制离心转速350-600转/min，撒粉和喷液比例2:1:-3:1进行上药，30-40℃吹热风干燥，获得含药小丸。

3．将商品名“欧巴代”胃溶包衣粉溶于水溶液中，配制成8%-12%（g/g）的溶液，采用离心包衣技术对含药丸芯进行包隔离衣，待包衣增重达8%-15%时，停止包衣，以供风温度45℃进行包衣膜老化干燥，获得隔离含药小丸。

4．将商品名“雅克易”肠溶包衣粉溶于水溶液中，配制成10%-20%（g/g）的溶液，采用离心包衣技术对隔离含药小丸进行包肠溶衣，待包衣增重达30%-50%时，停止包衣，以供风温度35℃进行包衣膜老化干燥，获得肠溶微丸。

5．将获得的肠溶微丸丸和处方量的黄原胶、甘露醇、三氯蔗糖充分混合均匀，检测埃索美拉唑锶含量。

6．根据含量结果确定装量，分装干混悬袋，获得成品。

对比实施例：

制备方法：

1、含药片芯的制备

1）原辅料处理：原辅料用100 目筛网过筛；

2）按处方量称取埃索美拉唑镁、填充剂以及抗酸剂按等量递增法混合均匀，喷入粘合剂适量，制成软材；

3）制湿粒：取上述软材置于摇摆式颗粒机中通过24 目尼龙筛制粒；

4）干燥：将湿颗粒放置沸腾干燥机中干燥，控制物料温度35℃ ~38℃，使颗粒水分达到2% 以下；

5）整粒：将干燥颗粒置于旋振筛中用24 目筛网整粒；

6）总混：将已整粒颗粒置于V 型混合机中，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，混合时间为30 分钟，取样进行中间体检验；

7）中间体检验合格后用φ6.5mm 冲模进行压片。

2、中间隔离层的制备：

将羟丙甲纤维素、磷酸二氢钠与聚乙二醇-6000 溶于70℃的纯化水中并加入遮光剂二氧化钛作为隔离衣液，将以埃索美拉唑为活性成分的内层片芯包衣，包衣过程中控制物料温度为35℃ ~38℃，调节喷雾压力为0.60MPa，喷液速度为50g/10 秒，该工序完成后片芯增重24%~28%。

3、肠溶衣层的制备：

将Eudragit L30D-55、聚乙二醇-6000 溶入纯化水中，并加入滑石粉作为肠溶液，用0.1mol/L 的氢氧化钾溶液调节肠溶液pH 值至9.0 左右，将包完隔离层的片芯进行包衣，包衣过程中控制物料温度为35℃ ~38℃，调节喷雾压力为0.55 MPa，喷液速度为50g/10秒，该工序完成后药片增重28%~32%。

4、待包品检验合格后包装即得。

实施例三：结果分析

1、稳定性对比结果：

将实施例一、二和对比实施例中制备的样品按照中国药典方法分别放置加速（温度40℃，湿度75%）、长期试验（温度25℃，湿度65%）条件下，检测产品含量、有关物质及标准介质中的溶出曲线，具体如下：

上述实验结果明显可以看出按照本专利提供的技术制备的样品含量、有关物质在稳定性存放期间比较稳定，释放曲线0月、加速6月、长期24个月基本没有出现漂移。

、DSC测试对比结果：

差示扫描量热法（differential scanning calorimeter，DSC）是在程序控温下，测量物质间的能量差随温度变换的一种技术，是一种多科学通用的物理分析测试技术，在药剂学领域中，它是研究药物晶型、纯度、药物辅料相互作用等方面的重要手段。

现将实施例一和对比实施例中制备的样品按照中国药典方法分别放置加速6个月（温度40℃，湿度75%）、长期试验12个月（温度25℃，湿度65%）条件下，进行DSC测试，附图9显示，采用本发明制备的样品，原料在约150°和276°会产生两个特征峰，根据试验数据积累，该物质在纯度较高的情况下仅会在100-160之间出现一个峰，而实施例一制备的制剂在0月、加速6月、长期12月测试结果高度一致，证明了该发明所提供的技术能够制备出高纯度的稳定的埃索美拉唑锶制剂。附图10反之。

Claims

1.一种埃索美拉唑肠溶微丸，其特征在于：其由含药微丸包隔离衣和肠溶衣制得；

该含药微丸包括空白丸芯、埃索美拉唑活性成分、晶型稳定剂、碱化剂；

所述埃索美拉唑活性成分为埃索美拉唑锶盐或镁盐的结晶水合物；

所述晶型稳定剂为聚氧乙烯PEO与羟丙甲纤维素的混合物或聚氧乙烯PEO与聚乙烯吡咯烷酮的混合物；

所述埃索美拉唑活性成分、晶型稳定剂和碱化剂的重量配比为20：4-10：10-20，其中埃索美拉唑活性成分按埃索美拉唑C₁₇H₁₉N₃O₃S计算；

所述晶型稳定剂中聚氧乙烯PEO与羟丙甲纤维素的重量比为1:1，聚氧乙烯PEO与聚乙烯吡咯烷酮的重量比为2:1。

2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑肠溶微丸，其特征在于：所述聚氧乙烯PEO优选为聚氧乙烯WSRN10、聚氧乙烯WSRN80、聚氧乙烯WSRN750、聚氧乙烯WSRN205、聚氧乙烯WSRN1105、聚氧乙烯WSRN12K、聚氧乙烯WSR 60K的一种或多种的混合物；所述碱化剂为碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铝、碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、氢氧化铝和碳酸镁铝的一种或一种以上。

3.根据权利要求1所述的埃索美拉唑肠溶微丸，其特征在于：所述隔离衣为欧巴代胃溶型包衣粉采用流化床包衣工艺制成；所述肠溶衣为雅克宜肠溶型包衣粉采用流化床包衣工艺制成。

4.根据权利要求1所述的埃索美拉唑肠溶微丸，其特征在于：该药物制剂形式为：胶囊剂、片剂或干混悬剂，其规格以埃索美拉唑C₁₇H₁₉N₃O₃S计，为20mg或40mg。

5.根据权利要求1所述的肠溶微丸的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：

a)将微晶纤维素、蔗糖、淀粉中的一种或多种置于离心制丸中，预热，制得空白丸芯，或直接使用市售空白丸芯；

b)将上述空白丸芯置于流化床设备中，预热；将晶型稳定剂按照一定比例的溶解于浓度30％-70％丙酮或乙醇的水溶液中，加入活性成分，搅拌混合，加入预处理后的粒径处于0.5μm-15μm的碱化剂，采用固相积层或液相积层上药工艺，制得含药微丸；

c)将含药微丸进行包隔离衣和肠溶衣，获得肠溶微丸。