CN1970083A - 一种质子泵抑制剂的固体制剂药物形式 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及质子泵抑制剂与抗酸剂的药物组合形式，尤其涉及苯并咪唑类质子泵抑制剂与抗酸剂的药物组合形式。本发明所述的质子泵抑制剂固体制剂由两个固体制剂A和B组成，固体制剂A和B中含有中和胃酸有效量的抗酸剂，固体制剂A中包含一种或一种以上的抗酸剂，固体制剂B中包含一种或一种以上的抗酸剂以及治疗有效量的质子泵抑制剂。在胃溃疡病人的治疗过程中，先用抗酸剂中和胃液中的部分酸性成分，再给予抗酸剂和治疗有效量的质子泵抑制剂，能够更好地保护质子泵抑制剂不受胃酸降解。
Description
技术领域
本发明涉及质子泵抑制剂与抗酸剂的药物组合形式，尤其涉及苯并咪唑类质子泵抑制剂与抗酸剂的药物组合形式。
发明背景
质子泵抑制剂，特别是吡啶-2-基甲基亚硫酰基-1H-苯并咪唑类质子泵抑制剂，这类化合物通过特异性抑制位于胃壁细胞表面的H+，K+一ATPase体系(质子泵)而抑制胃酸分泌。广义地说，这类物质可用于预防和治疗与胃酸有关的哺乳动物和人的疾病，例如胃溃疡、十二指肠溃疡、回流性食管炎、胃炎、十二指肠炎。此外，它们可用于治疗其它需要产生胃酸抑制作用的胃肠道疾病，例如治疗那些接受NSAID治疗的患者、患有非溃疡性消化不良的患者、患有症状性胃-食管回流疾病的患者以及患有促胃液素瘤的患者。此外，它们还可用于治疗螺旋杆菌感染以及与此相关的疾病。
可以市售的这类活性成分的例子有奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑。这类活性化合物在酸性和中性介质中对降解敏感，降解作用被酸性化合物所催化，而在与碱性化合物的混合物中则稳定。这类活性化合物的稳定性还受湿、热、有机溶剂以及某些程度上受光的影响。就该类活性物质的稳定性而言，显然口服固体剂型必需被保护起来以防止与酸性胃液接触，并且活性物质必需被完整地传送到pH接近中性的胃肠道部分，活性物质在胃肠道部分可以被迅速吸收。
众所周知，可以应用肠溶衣对含有酸不稳定活性成分的片剂或小丸剂进行包衣，其中肠溶衣经过胃后，在肠中的碱性介质中快速溶解。美国专利US4853230中描述了这样的一种药剂，它包含，作为片剂芯料的奥美拉唑和一种碱性反应化合物，随后将所述芯料包覆肠溶包衣。碱性反应化合物例如碳酸钠的应用，可以在每个奥美拉唑颗拉周围形成“微小pH”而保护对酸性pH高度敏感的奥美拉唑，然后，将所述粉状混合物配成肠衣的小珠、丸、片，并且可通过常规制药方法形成制剂。
市场上常见的奥美拉唑肠溶片、兰索拉唑肠溶胶囊都可作为肠衣颗粒供口服，这类药物在被吸收前不能暴露于低pH胃酸中，虽然这些药物在碱性pH下是稳定的，但它们随着pH降低而迅速被毁坏(例如，被胃酸毁坏)。因此，如果微胶囊包装或肠包衣被破坏，例如，研磨配成液体、或者咀嚼胶囊，以上所述剂型中的活性药物成分将在胃酸的作用下发生降解。
市场上存在的质子泵抑制剂静脉注射剂型，如奥美拉唑注射剂，用于治疗消化性溃疡出血以及应激状态时并发的急性胃黏膜损害等症状，临用前将专用溶剂注入奥美拉唑冻干粉小瓶内，推注时间不少于20分钟，这类剂型不利于方便给药。
Phillips等发明了非肠溶包衣的苯并咪唑类质子泵抑制剂的药物剂型，即pH缓冲剂与质子泵抑制剂的组合物，病人同时服用pH缓冲剂与质子泵抑制剂时，pH缓冲剂迅速地提升了胃酸的pH，从而阻止了质子泵抑制剂的降解。美国专利US5840737、US6489346、US6645988都描述了这类将pH缓冲剂与质子泵抑制剂混合在一起的液体或固体制剂，与上述肠溶包衣制剂相比，这类制剂能够达到即时释放的抗酸效果。目前已在美国上市的Zegerid，即是由奥美拉唑与碳酸氢钠组成的干混悬剂，在使用前，将干粉倒入5ml水中，混合均匀后直接服用。
为了病人服用的方便性，以及更好的保护质子泵抑制剂不受胃酸降解，有必要制备一种新型的质子泵抑制剂的固体制剂药物形式。
发明内容
本发明提供了一种服用方便、即时释放、制备简单、成本低廉的质子泵抑制剂药物形式。通过研究我们发现，在给予患有胃溃疡病人的治疗过程中，先用抗酸剂中和胃液中的部分酸性成分，再给予抗酸剂和治疗有效量的质子泵抑制剂，能够达到显著的保护质子泵抑制剂不受胃酸降解的效果。
由此，本发明所述的质子泵抑制剂固体制剂由固体制剂A和固体制剂B组成，固体制剂A中包含一种或一种以上的抗酸剂，任选的还可以添加常规辅料。抗酸剂的用量为能够中和部分胃酸的有效用量，例如能中和4～30mEq的HCl量。
固体制剂B中包含一种或一种以上的抗酸剂以及质子泵抑制剂，任选的还可以添加常规辅料。其中，质子泵抑制剂的含量为10mg～60mg，抗酸剂的用量为能中和4～30mEq的HCl量。
在上述所述的抗酸剂中，氢氧化镁或碳酸氢钠是必须的，另外，还可以含有氢氧化铝、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、三磷酸钠、柠檬酸钙、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、碳酸钠中的一种或几种。其中，氢氧化镁的用量在0～1000mg，碳酸氢钠用量在0～1000mg，两者的总和可以中和8～60mEq的HCl量。优选可以中和10～45 mEq HCl的量。
上述所述的常规辅料，主要包括助流剂、粘合剂、崩解剂。所述助流剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、单硬脂酸甘油酯等。所述粘合剂包括但不限于CMC-Na、PVP、EC、淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、黄原胶、糊精等。所述崩解剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、L-HPC、碳酸氢钠、吐温、司盘、十二烷基硫酸钠等。
在本发明优选的一个方案中，固体制剂B中质子泵抑制剂可以是微囊化的，可以运用喷雾干燥法制备，其中微囊化所选用的不是肠溶、缓释的材料，而是能在短时间内(1～5min之内)保护质子泵抑制剂，使之能在胃液的pH提升后再释放出来的材料。微囊化所用材料包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素纳、甲基纤维素。
固体制剂B中质子泵抑制剂也可以经过包衣处理。可以通过流化床包衣法制备包衣化的质子泵抑制剂。包衣所用材料包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素纳、甲基纤维素、丙烯酸树脂等。
当使用微囊化或包衣的质子泵抑制剂时，可以适当减少抗酸剂的用量。
本发明的药物形式可用于治疗与胃酸有关的哺乳动物和人的疾病，例如胃溃疡、十二指肠溃疡、回流性食管炎、胃炎、十二指肠炎。在给予病人本发明的药物形式时，不是同时给予病人服用，而是前后间隔1～5min服用。先服用固体制剂A，间隔1～5min后，再服用包含有效量质子泵抑制剂的固体制剂B。
因此，本发明涉及：
1、一种质子泵抑制剂的药物形式，由固体制剂A和固体制剂B组成，固体制剂A和B中含有中和胃酸有效量的抗酸剂，其中固体制剂A中含有中和部分胃酸有效量的抗酸剂，固体制剂B中含有抗酸剂以及治疗有效量的质子泵抑制剂。
2、如上述1所述的药物形式，其中，所述的质子泵抑制剂为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑中的一种或几种。
3、如上述1所述的药物形式，其中，所述固体制剂A和B中的抗酸剂必需含有氢氧化镁或碳酸氢钠，任意的还可包含其他抗酸剂，A和B中的抗酸剂总量可以中和8～60mEq的HCl量。
4、如上述1所述的药物形式，其中，所述的质子泵抑制剂为奥美拉唑，固体制剂A和B中的抗酸剂必需含有氢氧化镁或碳酸氢钠，任意的还可包含其他抗酸剂，A和B中的抗酸剂总量可以中和8～60mEq的HCl量。
5、如上述1-4任一所述的药物形式，其中，所述的固体制剂A或B为胶囊。
6、如上述1-4任一所述的药物形式，其中，所述的固体制剂A或B为片剂。
7、如上述1-4任一所述的药物形式，其中，所述的质子泵抑制剂经过微囊化或包衣处理。
8、如上述7所述的药物形式，其中，所述的固体制剂形式为胶囊。
9、如上述7所述的药物形式，其中，所述的固体制剂形式为片剂。
10、如上述1-9任一所述药物形式在治疗胃酸过高相关疾病中的应用。
本发明的药物形式可以通过以下方法制备：
首先预粉碎，取质子泵抑制剂粉碎后过100目筛，其它固体辅料也分别粉碎过100目筛。将碳酸氢钠、氢氧化镁或其他抗酸剂及其它辅料混合均匀后，通过常规制剂方法如灌胶囊或压片得到固体制剂A。
将质子泵抑制剂，也可以是微囊化或包衣处理的质子泵抑制剂与碳酸氢钠、氢氧化镁及其它辅料混合均匀后，通过常规制剂方法，如灌胶囊或压片得到固体制剂B。
微囊化方法：将微囊化材料在搅拌下溶解到相应的溶剂中，待溶解完全后，用氢氧化钠溶液调节pH，使pH提高到10，在搅拌下加入质子泵抑制剂，过100目筛。使用喷雾干燥将上述微囊化混悬液喷干得到微囊化的质子泵抑制剂。
包衣方法：以原料药或空白丸芯到流化床中，调整各参数，使达到较好的流化状态，依次喷入活性含药层、包衣层液体(若使用原料药直接进行粉末包衣，则省略含药层；若使用肠衣材料为包衣层则增加隔离层)。每一层料液喷完后继续干燥10min，最终过筛，在40℃烘箱中处理2h。
本发明说明书中，相关术语解释如下：
质子泵抑制剂
优选苯并咪唑类化合物或其盐，诸如奥美拉唑，兰索拉唑、雷贝拉唑，泮托拉唑，更优选奥美拉唑、兰索拉唑。
苯并咪唑类化合物为手性化合物，术语“苯并咪唑类化合物”还包括它们的纯旋光异构体和它们任意混合比例的混合物。
此外，这些酸不稳定苯并咪唑类化合物优选以与碱形成的盐形式存在，可以提到的与碱形成的盐为钠盐，钾盐、镁盐或钙盐。
两种或多种药用活性成分可以任选地以混合物形式应用在本发明中。
中和胃酸有效量
本发明固体制剂A和B中含有中和胃酸有效量的抗酸剂，如能中和8～60mEq的HCl量。成人禁食的胃中约有相当于12～30mEq的HCl，根据年龄和疾病的差异，胃内的HCl量在8～60mEq范围内。固体制剂A和B中含有充分中和胃酸的抗酸剂，其有效量优选能中和8～45mEq HCl的量。
治疗有效量
术语“治疗有效量”表示，能够有效地达到药理作用而没有毒副作用的质子泵抑制剂的量，所述药理作用包括但不限于，胃内pH的升高，胃肠出血的减少，H+，K+一ATPase抑制或者其他症状的改善，以及由本领域技术人员选定的其它检测指标。质子泵抑制剂的剂量范围可从10mg/天～60mg/天。例如，标准的成人日口服剂量通常是奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、雷贝拉唑20mg以及药理上相当剂量的其他苯并咪唑类药物。
抗酸剂
能中和多余胃酸的制剂，包括但不限于氢氧化镁、氧化镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、三磷酸钠、柠檬酸钙、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、碳酸钠中的一种或组合。固体制剂A和B中抗酸剂的总量为能中和4～40mEq HCl的量。
固体制剂
通常包括片剂、胶囊、散剂、悬浮片、泡腾片，本发明药物可通过常规制剂方法制备得到上述固体制剂。
在本发明中，所制备得到的固体制剂通过以下方法测定体外耐酸力：
量取150ml人工胃液(将2g氯化钠和7ml盐酸加入到1000ml水中，pH1.2)加入到溶出仪中，调节搅拌速度，使搅拌速度控制在100转/分。搅拌下将固体制剂A加入其中，1～5min后投入固体制剂B，继续搅拌2h，将上述混悬液转移到250ml棕色容量瓶中，用pH10乙醇液洗涤转移烧杯中残余混悬液，加入pH10乙醇约80ml，超声使药物溶解，加入pH10乙醇液定容到刻度，用0.45um有机过滤膜过滤，移取4ml滤液到50ml棕色容量瓶中，用水定容到刻度。测定该样品中药物浓度，从而计算出经过该过程药物降解百分比。
具体实施方式：
以下以本发明的具体实施例为基础详细说明本发明，但本发明并不局限于以下实施例。
比较实施例：A、B混合的固体制剂
处方：
氢氧化镁 590g
碳酸氢钠 210g
奥美拉唑 20g
按上述组分量，取碳酸氢钠粉碎过100目筛，用等量递加法将活性成分与上述其它组分混合均匀，按单剂量分装到00号胶囊中。共分装为1000粒，每粒重0.82g，其中含奥美拉唑20mg。
发明实施例1
胶囊处方A：
氢氧化镁 400g
碳酸氢钠 210g
按上述组分量，取碳酸氢钠粉碎过100目筛，将上述组分混合均匀，按单剂量分装到0号胶囊中。共分装为1000粒，每粒重0.61g。
胶囊处方B：
氢氧化镁 190g
碳酸氢钠 210g
奥美拉唑 20g
按上述组分量，取奥美拉唑、碳酸氢钠粉碎过100目筛，用等量递加法将活性成分与上述其它组分混合均匀，按单剂量分装到1号胶囊中。共分装为1000粒，每粒重0.42g，其中含奥美拉唑20mg。
实施例2
胶囊处方A：
氢氧化镁 400g
按上述组分量，按单剂量分装到0号胶囊中。共分装为1000粒，每粒重0.4g。
胶囊处方B：
氢氧化镁 190g
碳酸氢钠 210g
奥美拉唑 20g
按上述组分量，取奥美拉唑、碳酸氢钠粉碎过100目筛，用等量递加法将活性成分与上述其它组分混合均匀，按单剂量分装到1号胶囊中。共分装为1000粒，每粒重0.42g，其中含奥美拉唑20mg。
实施例3
胶囊处方A：
氢氧化镁 400g
碳酸氢 210g
按上述组分量，取碳酸氢钠粉碎过100目筛，将上述组分混合均匀，按单剂量分装到0号胶囊中。共分装为1000粒，每粒重0.61g。
胶囊处方B：
氢氧化镁 190g
奥美拉唑 20g
按上述组分量，取奥美拉唑、碳酸氢钠粉碎过100目筛，用等量递加法将活性成分与上述其它组分混合均匀，按单剂量分装到1号胶囊中。共分装为1000粒，每粒重0.21g，其中含奥美拉唑20mg。
发明实施例1、2、3与比较实施例的耐酸力测定结果如下(药物降解百分比，单位：％)：
| 样品 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 比较例 | 18.85 | 19.02 | 18.87 | 19.06 | 21.11 | 23.96 |
| 实施例1 | 3.21 | 3.65 | 3.47 | 3.32 | 3.62 | 3.80 |
| 实施例2 | 4.10 | 3.86 | 3.97 | 4.19 | 3.88 | 4.15 |
| 实施例3 | 4.53 | 4.58 | 3.97 | 4.25 | 4.37 | 3.99 |
实施例4
片剂处方A：
氢氧化镁 400g
碳酸氢钠 210g
预胶化淀粉 50g
微晶纤维素 200g
硬脂酸镁 17g
按上述组分量，取碳酸氢钠粉碎过100目筛，将上述组分混合均匀，进行压片。共压片1000粒，每片重0.877g。
片剂处方B：
氢氧化镁 190g
碳酸氢钠 210g
奥美拉唑 20g
预胶化淀粉 27g
微晶纤维素 100g
硬脂酸镁 11g
按上述组分量，取奥美拉唑、碳酸氢钠粉碎过100目筛，用等量递加法将活性成分与上述其它组分混合均匀，进行压片。共压片1000粒，每片重0.558g，其中含奥美拉唑20mg。
发明实施例4与比较实施例的耐酸力测定结果如下(药物降解百分比，单位：％)：
| 样品 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 比较实施例 | 18.85 | 19.02 | 18.87 | 19.06 | 21.11 | 23.96 |
| 实施例4 | 3.59 | 3.72 | 3.86 | 3.79 | 3.67 | 3.81 |
实施例5
微囊化处方1：
羟丙基纤维素 25g
羟丙基甲基纤维素603 10g
交联羧甲基纤维素纳 25g
奥美拉唑 20g
水 200ml
将羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素603、交联羧甲基纤维素纳溶解到水中，用饱和氢氧化钠水溶液调节pH到10，加入奥美拉唑搅拌，用喷雾干燥机进行喷干，喷干条件为：喷液速度为2～10g/min，进风温度为60～80℃，出风温度为50～80℃。
实施例6
微囊化处方2：
甲基纤维素 6.67g
羟丙基纤维素 26.67g
奥美拉唑 20g
乙醇 333ml
将甲基纤维素、羟丙基纤维素溶解到乙醇中，用饱和氢氧化钠水溶液调节pH到10，加入奥美拉唑搅拌，用喷雾干燥机进行喷干，喷干条件为：喷液速度为2～10g/min，进风温度为30～50℃，出风温度为30～50℃。
实施例7
微囊化处方3：
吐温80 4.19g
单硬脂酸甘油酯 6.67g
羟丙基纤维素 26.67g
奥美拉唑 20g
水 323g
将吐温80加入到12.7g 65℃的水中，溶解后加入单硬脂酸甘油酯，在65℃下搅拌下溶解，加入同温的143.6g水，搅拌下冷却到室温，为溶液I。
将羟丙基纤维素溶解到166.7g水中，将溶液I加入其中，用饱和氢氧化钠水溶液调节pH到10，加入奥美拉唑搅拌，用喷雾干燥机进行喷干，喷干条件为：喷液速度为2～10g/min，进风温度为60～80℃，出风温度为50～80℃。
实施例8
包衣处方：
含药层
丸芯 7.5g
奥美拉唑 10g
重质碳酸镁 3.75g
HPMC(pharmacoat 606) 3.75g
蒸馏水 62.5ml
隔离层
HPMC(pharmacoat 603) 2.88g
钛白粉 0.43g
PEG400 0.43g
蒸馏水 52.5ml
肠衣层
Eudragit L100-55 180g
滑石粉 5g
单硬脂酸甘油脂 1.8g
Tween 80 0.98g
蒸馏水 259.8ml
将原料药、重质碳酸镁、滑石粉微粉化，按处方量称取羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat606)，在搅拌下加入到水中，配制浓度为6％的水溶液，将处方量的重质碳酸镁、原料药依次在搅拌条件下加入到6％Pharmacoat606水溶液中，使均匀分散为活性含药层。同样配制隔离层处方量的6％Pharmacoat606水溶液，搅拌条件下加入处方量的聚乙二醇400、滑石粉，使均匀分散为隔离层。
将吐温80加入到65℃的水中，溶解后加入单硬脂酸甘油酯，在65℃下搅拌下溶解，加入同温的水，搅拌下冷却到室温，在搅拌条件下加入丙烯酸树脂混悬液中，为肠溶衣层液体。每一层料液喷完后继续干燥10min，当肠溶衣层混悬液喷完后，倒出微丸，过筛，在40℃烘箱中处理。
Claims (10)
1、一种质子泵抑制剂的药物形式，由固体制剂A和固体制剂B组成，固体制剂A和B中含有中和胃酸有效量的抗酸剂，其中固体制剂A中含有中和部分胃酸有效量的抗酸剂，固体制剂B中含有抗酸剂以及治疗有效量的质子泵抑制剂。
2、如权利要求1所述的药物形式，其中，所述的质子泵抑制剂为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑中的一种或几种。
3、如权利要求1所述的药物形式，其中，所述固体制剂A和B中的抗酸剂必需含有氢氧化镁或碳酸氢钠，任意的还可包含其他抗酸剂，A和B中的抗酸剂总量可以中和8～45mEq的HCl量。
4、如权利要求1所述的药物形式，其中，所述的质子泵抑制剂为奥美拉唑，固体制剂A和B中的抗酸剂必需含有氢氧化镁或碳酸氢钠，任意的还可包含其他抗酸剂，A和B中的抗酸剂总量可以中和8～45mEq的HCl量。
5、如权利要求1-4任一所述的药物形式，其中，所述的固体制剂A或B为胶囊。
6、如权利要求1-4任一所述的药物形式，其中，所述的固体制剂A或B为片剂。
7、如权利要求1-4任一所述的药物形式，其中，所述的质子泵抑制剂经过微囊化或包衣处理。
8、如权利要求7所述的药物形式，其中，所述的固体制剂形式为胶囊。
9、如权利要求7所述的药物形式，其中，所述的固体制剂形式为片剂。
10、如权利要求1-9任一所述药物形式在治疗胃酸相关性疾病中的应用。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070530 |