ES2375269T3 - Preparado farmacéutico en forma de una pasta que comprende un ingrediente activo l�?bil ante los �?cidos. - Google Patents

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Abstract

Un preparado farmacéutico en forma de pasta para la administración oral de un ingrediente activo lábil ante los ácidos, en el que una pluralidad de unidades de ingrediente activo individuales se dispersan en una base a modo de gel compuesta por uno o más excipientes farmacéuticos, en donde las unidades de ingrediente activo individuales son microesferas y en donde el compuesto activo lábil ante los ácidos se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos, una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos con una base y un hidrato de una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos con una base, y está presente en las unidades de ingrediente activo individuales en una matriz compuesta por una mezcla que comprende al menos una parafina sólida y una o más sustancias del grupo de alcohol graso, triglicérido y éster de ácido graso, en donde el preparado es un preparado listo para el uso y contiene un formador de gel en una proporción basada en el preparado listo para el uso de 0,05 a 20% en peso.

Description

Preparado farmacéutico en forma de una pasta que comprende un ingrediente activo lábil ante los ácidos
Campo técnico
La presente invención se refiere al sector de la tecnología farmacéutica y describe un nuevo preparado farmacéutico en forma de una pasta que comprende un ingrediente activo lábil ante los ácidos, en particular un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos. La invención se refiere también a procedimientos para producir la pasta. La pasta es particularmente adecuada para administrar ingredientes activos lábiles ante los ácidos a animales o a personas que tienen dificultades de ingerir formas de dosificación sólidas tales como comprimidos o cápsulas.
Técnica de antecedentes
Es generalmente conocido revestir formas de dosificación oral, p. ej. comprimidos o gránulos, que comprenden un ingrediente activo lábil ante los ácidos con un revestimiento entérico que, después de pasar a través del estómago, se disuelve rápidamente en el medio alcalino en los intestinos. Un ejemplo de ingredientes activos lábiles ante los ácidos de este tipo comprende inhibidores de la bomba de protones lábiles ante los ácidos (inhibidores de H+/K+-ATPasa), en particular piridin-2-ilmetilsulfonil-1H-bencimidazoles tales como los descritos, por ejemplo, en los documentos EP-A 0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 y EP-A-0 268 956. Debido a su efecto inhibidor de H+/K+-ATPasa, son importantes en la terapia de trastornos que proceden de la secreción incrementada de ácidos gástricos. Ejemplos de ingredientes activos de este grupo que ya están comercialmente disponibles son 5-metoxi-2[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: omeprazol), 5-difluorometoxi-2-[(3,4-dimetoxi-2piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: pantoprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil)metilsulfinil]-1Hbencimidazol (INN: lansoprazol) y 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin)-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol (INN:rabeprazol).
Debido a su gran tendencia a descomponerse en un entorno neutro y, en particular, de carácter ácido, con la producción también de productos de descomposición muy coloreados, es también necesario en este caso que preparados orales protejan a los ingredientes activos frente al efecto de los ácidos. Con los piridin-2-ilmetilsulfinil-1Hbencimidazoles muy lábiles ante los ácidos es adicionalmente necesario procesarlos en el núcleo del comprimido o en gránulos en forma de sus sales alcalinas, por ejemplo como sales de sodio, o junto con sustancias alcalinas. Dado que sustancias adecuadas para revestimientos entéricos son aquellas con grupos carboxilo libres, surge el problema de que el revestimiento entérico, debido al medio alcalino en el interior, se disuelve parcialmente o incluso por completo desde el interior, y los grupos carboxilo libres fomentan la descomposición del ingrediente activo. Por lo tanto, es necesario proporcionar una capa intermedia sellante (sub-revestimiento) entre el revestimiento entérico y el núcleo del comprimido o gránulo alcalino. El documento EP-A-0 244 380 propone que núcleos que contienen el ingrediente activo junto con compuestos alcalinos o como sal alcalina sean revestidos con al menos una capa que sea soluble en agua o que se desintegre rápidamente en agua y esté constituida por sustancias de carácter no ácido, inertes y farmacéuticamente aceptables, antes de aplicar la capa entérica. La capa intermedia o capas intermedias actúan como zonas de tampón del pH en las que iones hidrógeno que se difunden desde el exterior son capaces de reaccionar con los iones hidroxilo que se difunden desde el núcleo alcalino. Con el fin de aumentar la capacidad tampón de la capa intermedia, se propone incorporar sustancias tampón en la o las capas intermedias. Mediante este procedimiento, es posible, en la práctica, obtener preparados razonablemente estables. Sin embargo, se requieren capas intermedias relativamente gruesas con el fin de evitar las decoloraciones antiestéticas que se producen incluso con sólo una ligera descomposición. Además, se ha de invertir un considerable esfuerzo para evitar la aparición de trazas de humedad durante la producción.
La administración de formas de dosificación sólidas tales como cápsulas o comprimidos demuestra ser problemática, especialmente en animales o pacientes que tienen dificultades de tragarlas tales como, por ejemplo, personas de edad y niños pequeños.
El documento WO 94/25070 describe un preparado farmacéutico oral que comprende un inhibidor de la bomba de protones en forma de una pasta para tratar trastornos gástricos relacionados con los ácidos en animales. Para este fin, partículas revestidas de forma entérica (tales como comprimidos o perlas) que comprenden un inhibidor de la bomba de protones se mezclan con agentes gelificantes secos, y esta mezcla se combina luego con agua inmediatamente antes de la administración, o las partículas entéricas se mezclan con sales de potasio o calcio y se combinan inmediatamente antes de la administración con una disolución de baja viscosidad de un agente formador de gel polimérico. Una propuesta alternativa consiste en mezclar partículas revestidas de forma entérica inmediatamente antes de la administración con una disolución de baja viscosidad de un agente formador de gel en forma de un polímero sensible a la temperatura, y calentar con prudencia la disolución. Los preparados descritos en esta memoria tienen la desventaja para el usuario, sin embargo, de que la pasta debe ser preparada inmediatamente antes de la administración.
Los documentos US 5.708.017 y WO 00/50038 describen un preparado farmacéutico oral que está listo para el uso y que comprende omeprazol en forma de una pasta para tratar trastornos gástricos relacionados con los ácidos en seres humanos y animales. Este preparado en forma de pasta comprende omeprazol, agentes basificantes, un espesante y un vehículo líquido oleoso e hidrófobo. El vehículo líquido oleoso e hidrófobo comprende un aceite vegetal y triglicéridos de ácidos grasos de longitud de cadena media o diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de longitud de cadena media. De acuerdo con el documento WO 00/50038, estos preparados son estables y se pueden utilizar para rellenar jeringas que luego pueden ser utilizadas directamente para administrar el ingrediente activo a un animal.
Descripción de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar una pasta para la administración por vía oral de ingredientes activos lábiles ante los ácidos, que pueda ser producida sin gran complejidad técnica, que sea estable y que no sea sensible a la humedad y exhiba una buena capacidad de control del suministro del ingrediente activo. También debería ser posible producir la pasta lista para el uso. Otro objeto de la invención es también proporcionar una pasta para la administración por vía oral de ingredientes activos lábiles ante los ácidos, en donde no sea necesario proteger al ingrediente activo lábil ante los ácidos mediante un revestimiento entérico.
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que este objeto se puede conseguir mediante un preparado farmacéutico en donde una pluralidad de unidades de ingrediente activo individuales están dispersadas en una base a modo de gel compuesta por uno o más excipientes farmacéuticos, en donde el ingrediente activo lábil ante los ácidos está presente en las unidades de ingrediente activo individuales en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos una parafina sólida y al menos una o más sustancias del grupo de alcoholes grasos, triglicéridos y ésteres de ácidos grasos.
Por lo tanto, la invención se refiere a un preparado farmacéutico según la reivindicación 1.
La invención se refiere, además, a un preparado farmacéutico en forma de pasta para la administración por vía oral de un ingrediente activo lábil ante los ácidos, en donde una pluralidad de unidades de ingrediente activo individuales está dispersada en una base a modo de gel constituida por uno o más excipientes farmacéuticos, en donde el ingrediente activo lábil ante los ácidos está presente en las unidades de ingrediente activo individuales i) en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, ii) en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un triglicérido y al menos una parafina sólida, o iii) en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un éster de ácido graso y al menos una parafina sólida.
La pasta está preferiblemente lista para el uso. La base a modo de gel se basa preferiblemente en agua.
El preparado farmacéutico de la invención se puede producir sin gran complejidad técnica. No son necesarios procedimientos técnicamente complicados para aplicar capas entéricas y capas intermedias. Además, se observa que es buena la capacidad de control del suministro de ingrediente activo a partir de la pasta. Sorprendentemente, se observa una buena estabilidad química y física, incluso para una pasta lista para el uso, que se fundamente en una base de gel acuosa. Por lo tanto, no es necesario, una producción extemporánea de la pasta antes del uso.
Materias objeto adicionales resultan evidentes a partir de las reivindicaciones.
Las numerosas unidades de ingrediente activo individuales (a las que se alude también en esta memoria como preparados) para los fines de la invención comprenden numerosas unidades individuales en las que al menos una partícula de ingrediente activo, preferiblemente una pluralidad de partículas de ingrediente activo, está presente en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos una parafina sólida y una o más sustancias del grupo de los alcoholes grasos, triglicéridos y ésteres de ácidos grasos. Una pluralidad de partículas de ingrediente activo está preferiblemente presente i) en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, ii) en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un triglicérido y al menos una parafina sólida, o iii) en una matriz constituida por una mezcla que comprende al menos un éster de ácido graso y al menos una parafina sólida. El ingrediente activo está preferiblemente presente en una distribución esencialmente uniforme, en particular dispersado o disuelto de forma homogénea en la matriz. Las unidades de ingrediente activo son, preferiblemente, microesferas.
Las unidades de ingrediente activo de la invención se distinguen, en particular, por una elevada estabilidad, una liberación del ingrediente activo que se puede controlar a través del tamaño de las partículas y de la composición de la matriz, buenas características de flujo, buena capacidad de procesamiento y un suministro uniforme del ingrediente activo. Es particularmente digno de mención el hecho de que las unidades de ingrediente activo de la invención puedan ser procesadas ulteriormente para formar la pasta sin con ello perder una funcionalidad dada (tal como enmascaramiento del sabor, resistencia a los jugos gástricos, ralentización de la liberación) en la base a modo de gel. En contraposición a pastas de la técnica anterior para ingredientes activos lábiles ante los ácidos, también es posible producir pastas estables listas para ser utilizadas que se fundamenten en bases a modo de un gel acuoso con las unidades de ingrediente activo de la invención,
El tamaño de partícula de las unidades individuales es ventajosamente menor que o igual a 2 mm, preferiblemente 50-800 !m, de manera particularmente preferida 50-700 !m y de manera muy particularmente preferida 50-600 !m. Se prefieren microesferas con un tamaño de partícula de 50-500 !m, de manera particularmente preferida de 50-400 !m. Son particularmente preferidas microesferas monomodales con un tamaño de partícula de 50-400 !m, de manera particularmente preferida de 50-200 !m.
Ejemplos de ingredientes activos lábiles ante los ácidos en el sentido de la presente invención son inhibidores de la bomba de protones lábiles ante los ácidos.
Inhibidores de la bomba de protones lábiles ante los ácidos (inhibidores de H+/K+-ATPasa) en el sentido de la presente invención que deberían mencionarse en particular son piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles sustituidos tales como los descritos, por ejemplo, en los documentos EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726, EP-A-0 184 322, EP-A-0 261 478 y EP-A-0 268 956. Aquellos que se pueden mencionar como preferidos a este respecto son 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: omeprazol), 5-difluorometoxi-2[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: pantoprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: lansoprazol) y 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridinil)-2-il]metilsulfinil}-1Hbencimidazol (INN:rabeprazol).
Inhibidores de la bomba de protones lábiles ante los ácidos adicionales, por ejemplo fenilmetilsulfinil-1Hbencimidazoles, cicloheptapiridin-9-ilsulfinil-1H-bencimidazoles o piridin-2-ilmetilsulfiniltienoimidazoles sustituidos se describen en los documentos DE-A 35 31 487, EP-A-0 434 999 y EP-A-0 234 485. Ejemplos que se pueden mencionar son 2-[2-(N-isobutil-N-metilamino)bencilsulfinil]bencimidazol (INN: leminoprazol) y 2-(4-metoxi-6,7,8,9tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilsulfinil)-1H-bencimidazol (INN: nepaprazol).
Los inhibidores de la bomba de protones lábiles ante los ácidos son compuestos quirales. La expresión “inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos” comprende también los enantiómeros puros de los inhibidores de la bomba de protones lábiles ante los ácidos y sus mezclas en cualquier relación de mezcladura. Enantiómeros puros que se pueden mencionar a modo de ejemplo son 5-metoxi-2-[(S)-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1Hbencimidazol (INN: esomeprazol) y (S)-pantoprazol [(-)-pantoprazol].
Los inhibidores de la bomba de protones lábiles ante los ácidos están, además de ello, presentes como tales o, preferiblemente, en forma de sus sales con bases. Ejemplos de sales con bases que se pueden mencionar son sales de sodio, potasio, magnesio o calcio. Si los inhibidores de la bomba de protones lábiles ante los ácidos se aíslan en forma cristalina, éstos pueden contener cantidades variables de disolvente. Por lo tanto, la expresión “inhibidor de la bomba de protones lábiles ante los ácidos” representa también, de acuerdo con la invención, a todos los solvatos, en particular todos los hidratos, de los inhibidores de la bomba de protones lábiles ante los ácidos y sus sales. Un hidrato de este tipo de la sal de un inhibidor de la bomba de protones lábiles ante los ácidos con una base se describe, por ejemplo, en el documento WO 91/19710.
Inhibidores de la bomba de protones lábiles ante los ácidos que se pueden mencionar como particularmente preferidos son pantoprazol sódico sesquihidrato (= pantoprazol sódico x 1,5 H2O, (-)-pantoprazol sódico sesquihidrato, pantoprazol magnésico dihidrato, omeprazol magnésico, omeprazol y esomeprazol.
El alcohol graso es preferiblemente un alcohol primario lineal, saturado o insaturado con 10-30 átomos de carbono. Preferiblemente, es un alcohol primario con 10 a 18 átomos de carbono en cadenas lineales. Ejemplos de alcoholes grasos que se pueden mencionar son alcohol cetílico, alcohol miristílico, alcohol laurílico o alcohol estearílico, con preferencia alcohol cetílico. También es posible, si se desea, que estén presentes mezclas de alcoholes grasos.
El triglicérido es glicerol con sus tres grupos hidroxilo esterificados por ácidos carboxílicos. Los ácidos carboxílicos son preferiblemente ácidos carboxílicos monobásicos con 8 a 22 átomos de carbono, preferiblemente ácidos carboxílicos que se producen en la naturaleza. Es posible en este caso que los ácidos carboxílicos sean diferentes o, preferiblemente, idénticos. Ejemplos que se pueden mencionar son triestearato, tripalmitato y, de manera particularmente preferida, trimiristato (estos triglicéridos están comercialmente disponibles bajo el nombre Dynasan 118, 116 y 114, respectivamente). También es posible, si se desea, que estén presentes mezclas de triglicéridos.
El éster de ácido graso es el éster de un alcohol con un ácido graso. El alcohol es en este caso preferiblemente un alcohol primario lineal, saturado o insaturado, con 10-30, preferiblemente con 12 a 18 átomos de carbono. El ácido graso es preferiblemente un ácido carboxílico monobásico con 8 a 22, en particular 12 a 18 átomos de carbono, preferiblemente un ácido carboxílico que se produce en la naturaleza. Ésteres de ácidos grasos preferidos de acuerdo con la invención tienen un punto de fusión superior a 30ºC. Ejemplos de ésteres de ácidos grasos que se pueden mencionar son palmitato de cetilo, que está comercialmente disponible, por ejemplo, bajo el nombre Cutina® CP. También es posible, si se desea, que estén presentes mezclas de ésteres de ácidos grasos.
La parafina sólida es preferiblemente paraffinum solidum (ceresina). También es posible utilizar alternativamente, por ejemplo, ozoquerita. También es posible, si se desea, utilizar mezclas.
Si se desea, las mezclas en las unidades de ingrediente activo individuales pueden incluir uno o más otros excipientes farmacéuticamente adecuados. Otros excipientes adecuados que pueden mencionarse a modo de ejemplo son polímeros, esteroles y compuestos de carácter básico.
Ejemplos de polimeros que se pueden mencionar son povidona (p. ej. Kollidon® 17, 30 y 90 de BASF), copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo y poli (acetato de vinilo). Otros que se pueden mencionar son éteres de celulosa [tales como, por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa (Ethocel®) e hidroxipropilmetilcelulosa], ésteres de celulosa [tales como acetato-ftalato de celulosa (CAP – siglas en inglés), acetato-trimelitato de celulosa (CAT – siglas en inglés), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP50 y HP55) o acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPM-CAS)], copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo o copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de etilo (Eudragit® L). El polímero es preferiblemente povidona o etilcelulosa. También es posible, si se desea, que estén presentes mezclas de polímeros. Es posible añadir polímeros adecuados, por ejemplo para influir sobre las propiedades farmacéuticas de las unidades de ingrediente activo individuales (p. ej. suministro del ingrediente activo).
El esterol es preferiblemente un fitoesterol o un zoosterol. Ejemplos de fitoesteroles que se pueden mencionar son ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brasicasterol, y campesterol. Ejemplos de zoosteroles que se pueden mencionar son colesterol y lanosterol. También es posible, si se desea, que estén presentes mezclas de esteroles.
Ejemplos de compuestos de carácter básico adecuados son sales básicas inorgánicas tales como carbonato de amonio y carbonato de sodio, sales de ácidos grasos tales como estearato de sodio, aminas tales como meglumina, di-, tri-etilamina y TRIS(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) o aminas grasas tales como estearilamina. Como preferidos se pueden mencionar estearilamina y estearato de sodio. La adición de compuestos de carácter básico a las mezclas en las unidades individuales resulta en preparados particularmente estables y evita posibles decoloraciones.
La proporción (en porcentaje en peso) de ingrediente activo en la unidad de ingrediente activo individual es ventajosamente 1-90%. La proporción de ingrediente activo es preferiblemente 2-70%, de manera particularmente preferida 5-40%, en particular 10-20%. La proporción de alcohol graso en la unidad de ingrediente activo individual es ventajosamente 10-70%, preferiblemente 20-70%, de manera particularmente preferida 20-60% y, en particular, 30-60%. La proporción de triglicéridos en la unidad de ingrediente activo individual es ventajosamente 10-70%, preferiblemente 20-70%, de manera particularmente preferida 20-60% y, en particular, 30-60%. La proporción de éster de ácido graso en la unidad de ingrediente activo individual es ventajosamente 10-70%, preferiblemente 2070%, de manera particularmente preferida, 20-60% y, en particular, 30-60%. La proporción de parafina sólida es ventajosamente 10-70%, preferiblemente 20-60% y, en particular, 30-60%. Si está presente, la proporción de polímero en la unidad de ingrediente activo individual es oportunamente 1-25%, preferiblemente 1-10%, de manera particularmente preferida 5-10%. Si está presente, la proporción de esterol es oportunamente 1-10%, preferiblemente 1-5%. Si está presente, la proporción de compuesto de carácter básico es 0,05-5%, preferiblemente 0,1-1%.
Unidades de ingrediente activo individuales preferidas de la invención consisten en 2-70% de ingrediente activo, 1060% de alcohol graso, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-2% de un compuesto de carácter básico. Unidades de ingrediente activo individuales preferidas adicionales de la invención consisten en 2-70% de ingrediente activo, 10-60% de triglicéridos, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-2% de un compuesto de carácter básico. Otras unidades de ingrediente activo individuales preferidas de la invención consisten en 2-70% de ingrediente activo, 10-60% de éster de ácido graso, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-2% de un compuesto de carácter básico.
Unidades de ingrediente activo individuales particularmente preferidas de la invención consisten en 5-40% de ingrediente activo, 20-60% de alcohol graso, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-1% de un compuesto de carácter básico. Unidades de ingrediente activo individuales particularmente preferidas adicionales de la invención consisten en 5-40% de ingrediente activo, 20-60% de triglicérido, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-1% de un compuesto de carácter básico. Otras unidades de ingrediente activo individuales particularmente preferidas de la invención consisten en 5-40% de ingrediente activo, 20-60% de éster de ácido graso, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-1% de un compuesto de carácter básico.
Ejemplos de unidades de ingrediente activo de la invención contienen 5-40% de pantoprazol sódico sesquihidrato, 10-40% de alcohol cetílico, 5-60% de parafina sólida, 1-5% de polímero y 0,1-0,2% de un compuesto de carácter básico. Ejemplos adicionales de unidades de ingrediente activo de la invención contienen 5-40% de pantoprazol sódico sesquihidrato, 10-40% de tripalmitato de glicerilo, 5-60% de parafina sólida, 1-5% de polímero y 0,1-0,2% de un compuesto de carácter básico. Otros ejemplos de unidades de ingrediente activo de la invención contienen 5-40% de pantoprazol sódico sesquihidrato, 10-40% de triipalmitato de glicerilo, 5-60% de parafina sólida, 1-5% de polímero y 0,1-0,2% de un compuesto de carácter básico.
Otros ejemplos de unidades de ingrediente activo de la invención contienen 5-40% de pantoprazol sódico sesquihidrato, 10-40% de tripalmitato de glicerilo, 5-60% de parafina sólida, 1-5% de polímero y 0,1-0,2% de un compuesto de carácter básico. Todavía otros ejemplos de unidades de ingrediente activo de la invención contienen 10-20% de pantoprazol sódico sesquihidrato, 20-40% de triglicéridos, 40-70% de parafina sólida, 1-5% de esterol y 0,05-0,1% de un compuesto de carácter básico.
Las unidades de ingrediente activo individuales se pueden producir, por ejemplo, mediante secado por atomización o, preferiblemente, mediante solidificación por atomización, en particular también mediante nodulización por atomización. La producción es, de manera particularmente preferible, por nodulización, en particular por nodulización por vibración.
Las unidades de ingrediente activo individuales se producen, preferiblemente, mediante solidificación por atomización o por nodulización, siendo la producción muy particularmente preferible por nodulización por vibración.
Para la solidificación o nodulización por atomización, oportunamente el alcohol graso, el triglicérido y/o el éster de ácido graso se licua junto con la parafina sólida y, si se desea, otros excipientes para dar una masa fundida transparente. El ingrediente activo se disuelve o dispersa en esta disolución y la disolución o dispersión resultante se atomiza, preferiblemente, noduliza en un aparato adecuado. Preferiblemente, se utiliza una dispersión del ingrediente activo en una masa fundida de los excipientes.
La solidificación por atomización tiene lugar de una manera conocida per se. Una descripción detallada de esta técnica se encuentra en P.B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Processes (1984).
Las unidades de ingrediente activo individuales se producen, de manera particularmente preferida, por solidificación a partir de fase líquida, generando gotas por medio de boquillas vibratorias y solidificando las gotas que se forman, después de haber sido estabilizadas, mediante secado o enfriamiento en un medio adecuado (preferiblemente gaseoso o líquido). El medio adecuado puede ser, por ejemplo, un gas enfriado tal como aire o nitrógeno. Procedimientos de este tipo y aparatos correspondientes se describen en los documentos DE 27 25 924, EP 0 467 221, WO 99/33555 y WO 00/24382. A este respecto, se prefiere particularmente que la fase líquida que fluye hacia la boquilla se mantenga a una temperatura constante. La solidificación tiene lugar preferiblemente por enfriamiento instantáneo en un medio refrigerante adecuado. En la nodulización, además de ello, se prefiere que la fase líquida que fluye hacia la boquilla, la boquilla vibratoria y las gotas formadas por nodulización se mantengan a una temperatura constante hasta que se haya estabilizado su forma esférica, y que la solidificación de las gotas después de su estabilización se lleve a cabo de forma instantánea mediante enfriamiento con un medio refrigerante gaseoso o líquido. Sistemas adecuados de nodulización por medio de boquillas vibratorias se comercializan, por ejemplo por Brace GmbH, Alzenau, Alemania. Es posible, por medio de la nodulización utilizando boquillas vibratorias, obtener las unidades de ingrediente activo individuales en forma de microesferas con un estrecho espectro del tamaño de partículas monomodales en un intervalo de tamaño de partícula de 50 !m a 2 mm. Se espera que el estrecho espectro del tamaño de partículas monomodales y la forma esférica uniforme de las microesferas obtenidas de esta manera de como resultado una superficie uniformemente lisa, un suministro uniforme y definido de ingrediente activo y, en relación con el paso a través del estómago en el caso de formas de dosificación orales (debido a las pequeñas partículas), un comportamiento similar al de una disolución. Las microesferas de la invención se distinguen, en particular, por una elevada estabilidad, una liberación de ingrediente activo que se puede controlar a través del tamaño de las partículas y la composición de la matriz, buenas características de flujo, buena capacidad de procesamiento y un suministro uniforme de ingrediente activo. Es particularmente digno de mención el hecho de que las microesferas se puedan procesar adicionalmente para formar la pasta sin con ello perder una funcionalidad dada (tal como enmascaramiento del sabor, resistencia a los jugos gástricos, ralentización de la liberación) en la base a modo de gel. En contraposición con pastas de la técnica anterior, es posible que los ingredientes activos lábiles ante los ácidos produzcan también pastas estables listas para el uso, que se fundamenten en bases a modo de gel acuoso con las unidades de ingrediente activo de la invención.
Las microesferas son, preferiblemente, microesferas monomodales con un intervalo del tamaño de partículas de 50800 !m, preferiblemente 50-500 !m, de manera particularmente preferida 50-400 !m, en particular 50-200 !m. Las microesferas comprenden preferiblemente un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos.
El tamaño de partícula del ingrediente activo empleado en el secado por atomización o solidificación por atomización, nodulización o nodulización por vibración es ventajosamente menor que o igual a 100 !m, en particular menor que 40 !m. El tamaño de partícula está preferiblemente en el intervalo de 1 -20 !m, de manera particularmente preferida en el intervalo de 3-15 !m. Un tamaño de partícula de este tipo se puede conseguir, por ejemplo, moliendo el ingrediente activo en un molino adecuado.
Las unidades de ingrediente activo individuales (preparados) de la invención se pueden luego procesar ulteriormente junto con excipientes adecuados para formar la pasta de la invención. Excipientes adecuados son, en particular, los excipientes normalmente utilizados para producir bases de pasta. Particularmente adecuados de acuerdo con la invención son excipientes que se utilizan normalmente para producir bases de pasta a modo de gel tales como formadores de gel. Los formadores de gel son sustancias que forman geles con un dispersante tal como agua. Ejemplos de formadores de gel de la invención son silicatos en láminas, carragenanos, xantano, goma de acacia, alginatos, ácidos algínicos, pectinas, celulosas modificadas o poloxámeros. Ejemplos de silicatos en láminas son Veegum o bentonitas. Ejemplos de celulosas modificadas son carboximetilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o metilhidroxipropilcelulosa. También es posible una mezcla de dos o más formadores de gel diferentes, si se desea. La proporción de formador de gel, basada en el preparado listo para el uso, es habitualmente, de acuerdo con la invención, de 0,05 a 20% en peso, preferiblemente 0,1 a 15% en peso y, de manera muy preferida, 0,4 a 10% en peso. La proporción de unidades de ingrediente activo individuales en la pasta lista para el uso es habitualmente, de acuerdo con la invención, de 0,01 a 30% en peso, preferiblemente de 0,1 a 20% en peso y, de manera muy preferida, 0,5 a 15% en peso.
Otros excipientes adecuados que pueden estar presentes en la forma de dosificación de la invención son, por ejemplo, sustancias saboreantes (por ejemplo sabores o edulcorantes), sustancias tampón, conservantes o aditivos hidrófilos adecuados. Aditivos hidrófilos adecuados que se pueden emplear y que se pueden mencionar son glicerol, polietilenglicoles y propilenglicoles. Aditivos hidrófilos se añaden ventajosamente en cantidades de hasta 20% en peso.
Las proporciones de formador o formadores de gel, unidades de ingrediente activo y otros excipientes se ajustan preferiblemente de modo que se obtenga una pasta con una viscosidad entre 1.000 y 200.000 mPa.s (determinado con un viscosímetro rotatorio).
La pasta de la invención se produce mediante técnicas conocidas por el trabajador experto, por ejemplo introduciendo las unidades de ingrediente activo individuales en una dispersión del formador de gel y, en caso apropiado, de aditivos en agua, o introduciendo el formador de gel en una dispersión de las unidades de ingrediente activo individuales en agua. También es posible, si se desea, preparar mezclas secas de unidades de ingrediente activo y excipientes a las que se añade, sólo inmediatamente antes del uso, un dispersante tal como agua.
Los preparados farmacéuticos de la invención en forma de pasta se administran en cantidades que contienen el ingrediente activo lábil ante los ácidos en una dosis habitual para tratar el trastorno particular. Los inhibidores de la bomba de protones lábiles ante los ácidos de la invención se pueden emplear para el tratamiento y la prevención de todos los trastornos considerados como tratables o prevenibles mediante el uso de piridin-2-ilmetil-sulfinil-1Hbencimidazoles. En particular, las pastas de la invención se pueden emplear para tratar trastornos gástricos en animales (tales como caballos y camellos) y en seres humanos. Tal como se menciona arriba, la pasta de la invención es particularmente adecuada para la administración oral del ingrediente activo a personas que tengan problemas con tragar formas orales sólidas tales como personas de edad o niños. Para la administración a seres humanos, las pastas de la invención se administran en cantidades que contienen entre 1 y 500 mg, preferiblemente entre 5 y 60 mg de un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos. Ejemplos que se pueden mencionar de cantidades de las pastas de la invención que se han de administrar son aquellas que contienen 10, 20, 40 ó 50 mg de pantoprazol. La dosis diaria (por ejemplo 40 mg de ingrediente activo) se puede administrar, por ejemplo, en forma de una dosis única o mediante varias dosis de las pastas de la invención (por ejemplo, 2 x 20 mg de ingrediente activo). El volumen total de pasta para una unidad de administración es ventajosamente de 0,5 a 5 ml. Para la administración a animales, las pastas de la invención se administran en cantidades que son adecuadas para el tratamiento del animal particular. Las cantidades administradas para la administración a caballos son las que contienen entre 0,1 y 20 g, preferiblemente entre 0,2 y 10 g de un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos. El volumen total de pasta en una unidad de administración para caballos es ventajosamente de 5 a 50 ml. La pasta de la invención se proporciona preferiblemente en un envase especial que también puede ayudar al mismo tiempo a la administración. Ejemplos que se pueden mencionar son aplicadores tales como jeringas, tubos o bolsas, especialmente bolsas planas tales como bolsas planas de cuatro costuras o de tres costuras, por ejemplo hechas de láminas de plástico. Una bolsa plana adecuada se describe, por ejemplo en el documento EP 705 204. Comparada con formas orales sólidas, la pasta de la invención tiene la ventaja de que puede ser tomada por el paciente de forma muy simple y en cualquier lugar, debido a que es posible ingerirla sin agua, por ejemplo directamente desde una bolsa plana. La pasta de la invención se administra preferiblemente a animales utilizando una jeringa, por ejemplo introduciendo la pasta en la boca del animal (bucalmente) o sobre la base de la lengua.
Las pastas de la invención se pueden combinar con otros medicamentos, ya sea en combinaciones diferentes o en una combinación fija. Combinaciones dignas de mención en relación con las formas de dosificación de la invención que comprenden inhibidores de la bomba de protones lábiles ante los ácidos en calidad de ingredientes activos son aquellas con ingredientes activos antimicrobianos y combinaciones con NSAIDs (fármacos antiinflamatorios no esteroides). Mención particular debería hacerse a la combinación con agentes antimicrobianos tales como los empleados para controlar el microbio Helicobacter pylori (H. pylori).
Ejemplos de ingredientes activos antimicrobianos adecuados (activos contra Helicobacter pylori) se describen en el documento EP-A 0 282 131. Ejemplos de agentes antimicrobianos que son adecuados para controlar el microbio Helicobacter pylori y que se pueden mencionar a modo de ejemplo son sales de bismuto [p. ej., subcitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, citrato de amonio-bismuto (III)-potasio dihidróxido, nitrato de bismuto óxido, tris(tetraoxodialuminato) de dibismuto], pero especialmente antibióticos de � -lactama, por ejemplo penicilinas (tales como bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina, propicilina, azidocilina, dicloxacilina, flucoxacilina, oxacilina, amoxicilina, bacampicilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina o azlocilina), cefalosporinas (tales como cefradoxil, cefaclor, cefalexin, cefixima, cefuroxima, cefetamet, ceftibuten, cefpodoxima, cefotetan, cefazolina, cefoperazona, ceftizoxima, cefotaxima, ceftazidima, cefamandol, cefepima, cefoxitina, cefodizima, cefsoludina, ceftriaxona, cefotiam o cefmenoxima) u otros antibióticos de � -lactama (p. ej. aztreonam, loracarbef o meropenem); inhibidores enzimáticos, por ejemplo sulbactam; tetraciclinas, por ejemplo tetraciclina, oxitetraciclina, minociclina o doxiciclina; aminoglicósidos, por ejemplo tobramicina, gentamicina, neomicina, estreptomicina, amicacina, netilmicina, paromomicina o espectinomicina; anfenicoles, por ejemplo cloranfenicol o tiamfenicol; lincomicinas y antibióticos macrólidos, por ejemplo clindamicina, lincomicina, eritromicina, claritromicina, espiramicina, roxitromicina o azitromicina; antibióticos polipéptidos, por ejemplo colistina, polimixina B, teicoplanina o vancomicina; inhibidores de girasa, por ejemplo norfloxacina, cinoxazina, ciprofloxacina, ácido pipemídico, enoxacina, ácido nalidíxico, pefloxacina, fleroxacina u ofloxacina; nitroimidazoles, por ejemplo metronidazol; u otros antibióticos, por ejemplo fosfomicina o ácido fusídico. Particularmente digna de mención a este respecto es la administración de un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos junto con la combinación de una pluralidad de ingredientes activos antimicrobianos, por ejemplo con la combinación de una sal de bismuto y/o tetraciclina con metronidazol o la combinación de amoxicilina o claritromicina con metronidazol y amoxicilina con claritromicina.
La producción de formas de dosificación y preparados de la invención se describe, a modo de ejemplo, en lo que sigue. Los siguientes ejemplos explican la invención en detalle, sin restringirla.
Ejemplos
Producción de las unidades de ingrediente activo
Ejemplo 1
50 g de parafina sólida, 34,9 g de alcohol cetílico y 0,1 g de estearilamina se convierten en una masa fundida transparente. 5,0 g de povidona se disuelven en la masa fundida transparente. A una temperatura entre 56-60ºC se añaden 10,0 g de pantoprazol sódico sesquihidrato y se suspenden homogéneamente. La suspensión se noduliza en el estado fundido, y las gotas, así producidas, se solidifican en una zona de refrigeración.
Ejemplo 2
55 g de parafina sólida, 30,9 g de alcohol cetílico y 0,1 g de estearilamina se convierten en una masa fundida transparente. 4,0 g de povidona se disuelven en la masa fundida transparente. A una temperatura entre 56-60ºC se añaden 10,0 g de pantoprazol magnésico y se suspenden homogéneamente. La suspensión se noduliza en el estado fundido, y las gotas, así producidas, se solidifican en una zona de refrigeración.
Ejemplo 3
45,0 g de parafina sólida, 33,8 g de alcohol cetílico, 1,0 g de �-sitosterol y 0,2 g de estearilamina se convierten en una masa fundida transparente. 1,0 g de povidona y 4,0 g de etilcelulosa se disuelven en la masa fundida transparente. A una temperatura entre 56-60ºC se añaden 15,0 g de pantoprazol sódico sesquihidrato y se suspenden homogéneamente. La suspensión se noduliza en el estado fundido, y las gotas, así producidas, se solidifican en una zona de refrigeración.
Ejemplo 4
52,0 g de parafina sólida, 30,3 g de alcohol cetílico y 0,2 g de estearilamina se convierten en una masa fundida transparente. 5,0 g de povidona se disuelven en la masa fundida transparente. A una temperatura entre 56-60ºC se añaden 12,5 g de pantoprazol sódico sesquihidrato y se suspenden homogéneamente. La suspensión se noduliza en el estado fundido, y las gotas, así producidas, se solidifican en una zona de refrigeración.
Ejemplo 5 (Ejemplo de referencia)
77,2 g de alcohol cetílico y 0,3 g de estearilamina se convierten en una masa fundida transparente. 10,0 g de povidona se disuelven en la masa fundida transparente. A una temperatura entre 56-60ºC se añaden 12,5 g de pantoprazol sódico sesquihidrato y se suspenden homogéneamente. La suspensión se noduliza en el estado fundido, y las gotas, así producidas, se solidifican en una zona de refrigeración.
Ejemplo 6
47 g de parafina sólida, 40 g de tripalmitato de glicerilo (Dynasan 116, de Hüls) y 3 g de sitosterol se convierten en una masa fundida transparente a 100ºC y se enfrían hasta 55-60ºC. Se añaden 10 g de lansoprazol y se suspenden homogéneamente. La suspensión se coloca en el recipiente de alimentación de una unidad de nodulización (de Brace) y se noduliza desde una boquilla de 200 !m a aproximadamente 0,1 bar. Una vibraci
ón periódica, con una frecuencia de aproximadamente 390 Hz, se transmite al cabezal de la boquilla durante esta etapa. Las gotas resultantes se solidifican en una zona de refrigeración con aire a una temperatura de -30ºC.
Ejemplo 7
15 g de trimiristato de glicerilo (Dynasan 114), 15 gramos de tripalmitato de glicerilo (Dynasan 116), 50 gramos de parafina sólida y 5 g de colesterol se convierten en una masa fundida transparente a aproximadamente 100ºC. La masa fundida transparente se enfría hasta aproximadamente 55-65ºC. Se añaden 15 g de rabeprazol, el ingrediente activo se dispersa uniformemente y la suspensión homogénea se noduliza como en el Ejemplo 6.
Ejemplo 8
10 g de tripalmitato de glicerilo (Dynasan 116), 20 g de trimiristato de glicerilo (Dynasan 114), 52 g de parafina sólida y 3 g de colesterol se convierten en una masa fundida transparente a aproximadamente 100ºC. La masa fundida transparente se enfría hasta 55-65ºC. Se añaden 15 g de omeprazol Mg y se suspenden homogéneamente. La suspensión se coloca en el recipiente de alimentación de una unidad de nodulización (de Brace) y se noduliza desde una boquilla de 200 !m a 90 mbar. Una vibración periódica, con una frecuencia de aproximadamente 400 Hz se transmite al cabezal de la boquilla durante esta etapa. Las gotas resultantes se solidifican con aire a una temperatura de -30ºC en una zona de refrigeración.
Ejemplo 9
18 g de triestearina, 60 g de parafina sólida y 5 g de colesterol se convierten en una masa fundida transparente. La masa fundida transparente se enfría hasta 56-60ºC .Se introducen 10,0 g de pantoprazol sódico sesquihidrato y se dispersan homogéneamente. La suspensión se noduliza en el estado fundido en un sistema nodulizado (de Brace) con boquillas vibradoras, y las gotas resultantes se solidifican en una zona de refrigeración.
Ejemplo 10
18 g de palmitato de cetilo, 40 g de parafina sólida y 2 g de colesterol se convierten en una masa fundida transparente. La masa fundida transparente se enfría hasta 56-60ºC. Se introducen 10 g de pantoprazol sódico sesquihidrato y se homogeneízan hasta que resulte una suspensión uniforme. La suspensión se noduliza en el estado fundido en una unidad de nodulización (de Brace) con boquillas vibradoras, y las gotas resultantes se solidifican en una zona de refrigeración.
Ejemplo 11
50 g de parafina sólida, y 40 g de palmitato de cetilo (Cutina® CP) se convierten en una masa fundida transparente a 100ºC. La masa fundida transparente se enfría hasta 50-60ºC. Se introducen 10 g de pantoprazol sódico sesquihidrato y se suspenden homogéneamente. La suspensión se noduliza en el estado fundido en una unidad de nodulización (de Brace) con boquillas vibradoras (boquilla de 200 !m), y las gotas resultantes se solidifican en una zona de refrigeración.
Ejemplo 12
50 g de parafina sólida y 40 g de alcohol cetílico se convierten en una masa fundida transparente a 100ºC. La masa fundida transparente se enfría hasta 50-60ºC. Se introducen 10 g de pantoprazol sódico sesquihidrato y se suspenden homogéneamente. La suspensión se noduliza en el estado fundido en una unidad de nodulización (de Brace) con boquillas vibradoras (boquilla de 200 !m), y las gotas resultantes se solidifican en una zona de refrigeración.
Ejemplo 13
50 g de parafina sólida y 40 g de trimiristato de cetilo se convierten en una masa fundida transparente a 100ºC. La masa fundida transparente se enfría hasta 50-60ºC. Se introducen 10 g de pantoprazol sódico sesquihidrato y se suspenden homogéneamente. La suspensión se noduliza en el estado fundido en una unidad de nodulización (de Brace) con boquillas vibradoras (boquilla de 200 !m), y las gotas resultantes se solidifican en una zona de refrigeración.
Ejemplo 14
47 g de parafina sólida, 40 g de tripalmitato de glicerilo (Dynasan 116, de Hüls) y 3 g de sitosterol se convierten en una masa fundida transparente a 100ºC y se enfrían hasta 50-60ºC. Se añaden 10 g de lansoprazol y se suspenden homogéneamente. La suspensión se coloca en el recipiente de alimentación de una unidad de nodulización (de Brace) y se noduliza desde una boquilla de 200 !m a aproximadamente 0,1 bar. Una vibración periódica, con una frecuencia de aproximadamente 390 Hz, se transmite al cabezal de la boquilla durante esta etapa. Las gotas resultantes se solidifican en una zona de refrigeración con aire a una temperatura de -30ºC.
Ejemplo 15
30 g de triestearina, 60 g de parafina sólida y 4 g de sitosterol y 0,07 g de estearilamina se convierten en una masa fundida transparente. La masa fundida transparente se enfría hasta 50-60ºC. Se introducen 15 g de pantoprazol sódico sesquihidrato y se dispersan homogéneamente. La suspensión se noduliza en el estado fundido en una unidad de nodulización (de Brace) con boquillas vibradoras, y las gotas resultantes se solidifican en una zona de refrigeración.
Ejemplo 16
17,5 g de trimiristato de glicerilo (Dynasan 114), 67,5 g de parafina sólida y 5 g de colesterol se convierten en una masa fundida transparente a aproximadamente 100ºC. La masa fundida transparente se enfría hasta aproximadamente 55-65ºC. Se añaden 10 g de pantoprazol, y el ingrediente activo se dispersa uniformemente y la suspensión homogénea se noduliza como en el Ejemplo 6.
Ejemplo 17
56,7 g de alcohol cetílico, 3 g de copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, 15 g de parafina sólida, 15 g de palmitato de cetilo y 0,1 g de estearato de sodio se convierten en una masa fundida transparente. A una temperatura entre 56-60ºC se añaden 10,0 g de pantoprazol sódico sesquihidrato y se suspenden homogéneamente. La suspensión se noduliza en el estado fundido a 60ºC, y las gotas, así producidas, se solidifican en una zona de refrigeración.
Ejemplo 18
46,7 g de alcohol cetoestearílico, 4 g de copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, 23 g de parafina sólida, 0,3 g de estearato de sodio y 1 g de sitosterol se convierten en una masa fundida transparente. A una temperatura entre 60-65ºC se añaden 10,0 g de pantoprazol sódico sesquihidrato y se suspenden homogéneamente. La suspensión se noduliza en el estado fundido a 60ºC hasta 65ºC, y las gotas, así producidas, se solidifican en una zona de refrigeración.
Ejemplo 19
39,9 g de alcohol cetílico, 3 g de copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, 20 g de palmitato de cetilo, 2 g de colesterol, 17 g de parafina sólida y 0,1 g de estearato de sodio se convierten en una masa fundida transparente. A una temperatura entre 56-60ºC se añaden 18,0 g de pantoprazol sódico sesquihidrato y se suspenden homogéneamente. La suspensión se noduliza en el estado fundido a 60ºC, y las gotas, así producidas, se solidifican en una zona de refrigeración.
Ejemplo 20
47,9 g de alcohol cetoestearílico, 2 g de copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, 25 g de palmitato de cetilo, 1 g de sitosterol, 15 g de parafina sólida y 0,1 g de estearato de sodio se convierten en una masa fundida transparente. A una temperatura entre 56-60ºC se añaden 15,0 g de pantoprazol sódico sesquihidrato y se suspenden homogéneamente. La suspensión se noduliza en el estado fundido a 60ºC, y las gotas, así producidas, se solidifican en una zona de refrigeración.
Los preparados obtenidos como en los Ejemplos 1-20 tienen un tamaño de partículas en el intervalo de 50-700 !m. Es posible, por ejemplo variando las condiciones del procedimiento, obtener partículas mayores.
Producción de pasta de la invención
Ejemplo A
0,15 g de Nipagin (4-hidroxibenzoato de metilo) y 0,05 g de Nipasol (4-hidroxibenzoato de propilo) se disuelven en 5 g de propilenglicol, y la mezcla se añade a 91,8 g de agua purificada. Luego se añaden 60 g de un preparado obtenido como en el Ejemplo 1. Después se añaden 3 g de xantano con agitación, y se continúa agitando hasta que se forma una pasta homogénea.
Ejemplo B
5 g de Veegum se dispersan en 84,6 g de agua purificada con un homogeneizador. Luego se añaden a la dispersión de Veegum 40 g de un preparado obtenido como en el Ejemplo 3, y se dispersan homogéneamente con un agitador. 0,15 de Nipagin y 0,05 g de Nipasol se disuelven en 10 g de propilenglicol y 0,2 g de metilhidroxipropilcelulosa se dispersan en esta disolución. El preparado de propilenglicol obtenido de esta manera se agita en la dispersión de Veegum descrita arriba. Se obtiene una pasta.
Ejemplo C
9 g de un preparado obtenido como en el Ejemplo 6 se mezclan con 0,4 g de xantano en una jeringa. Se obtiene una pasta después de añadir 10 ml de agua purificada.
Ejemplo D
0,3 g de benzoato de sodio y 0,8 g de kappa-carragenano se disuelven en 90 g de agua purificada. 40 g de un preparado obtenido como en el Ejemplo 8 se incorporan con agitación en la disolución. El preparado obtenido de esta manera se mezcla con 10 ml de una disolución de cloruro de potasio al 0,25%. Se obtiene una pasta.
Ejemplo E
5 g de un preparado obtenido como en el Ejemplo 2 se mezclan con 25 mg de citrato de calcio en una jeringa. Se obtiene un gel después de añadir una disolución de Kelco concentrada al 2% (Kelco es el nombre de propiedad de un derivado de ácido algínico).

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Un preparado farmacéutico en forma de pasta para la administración oral de un ingrediente activo lábil ante los ácidos, en el que una pluralidad de unidades de ingrediente activo individuales se dispersan en una base a modo de gel compuesta por uno o más excipientes farmacéuticos, en donde las unidades de ingrediente activo individuales son microesferas y en donde el compuesto activo lábil ante los ácidos se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos, una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos con una base y un hidrato de una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos con una base, y está presente en las unidades de ingrediente activo individuales en una matriz compuesta por una mezcla que comprende al menos una parafina sólida y una o más sustancias del grupo de alcohol graso, triglicérido y éster de ácido graso, en donde el preparado es un preparado listo para el uso y contiene un formador de gel en una proporción basada en el preparado listo para el uso de 0,05 a 20% en peso.
  2. 2.- Un preparado farmacéutico en forma de pasta para la administración oral según la reivindicación 1, en donde el ingrediente activo lábil ante los ácidos está presente en las unidades de ingrediente activo individuales i) en una matriz compuesta de una mezcla que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, ii) en una matriz compuesta de una mezcla que comprende al menos un triglicérido y al menos una parafina sólida, o iii) en una matriz compuesta de una mezcla que comprende al menos un éster de ácido graso y al menos una parafina sólida.
  3. 3.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde la pasta a modo de gel comprende un formador de gel seleccionado del grupo de silicatos en láminas, carragenanos, xantano, goma de acacia, alginatos, ácidos algínicos, pectinas, celulosas modificadas o poloxámeros.
  4. 4.- Un preparado según la reivindicación 3, en donde está presente una mezcla de dos o más formadores de gel diferentes.
  5. 5.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde la proporción del formador de gel basado en la preparación lista para el uso es de 0,1 a 15% en peso y, de manera muy preferible, de 0,4 a 10% en peso.
  6. 6.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde está presente un excipiente seleccionado del grupo de sustancias saboreantes, sustancias tampón, conservantes o aditivos hidrófilos.
  7. 7.- Un preparado según la reivindicación 6, en donde los aditivos hidrófilos se seleccionan del grupo de glicerol, polietilenglicoles y propilenglicoles.
  8. 8.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde pantoprazol, una sal de pantoprazol, un solvato de pantoprazol
    o una sal del mismo está presente en calidad de inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos.
  9. 9.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de la bomba de protones es pantoprazol sódico sesquihidrato, (-)-pantoprazol sódico sesquihidrato, pantoprazol magnésico dihidrato, omeprazol magnésico, omeprazol o esomeprazol.
  10. 10.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde las microesferas son microesferas monomodales y tienen un intervalo del tamaño de partícula de 50-400 !m.
  11. 11.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde en la mezcla, uno o más excipientes adicionales, seleccionados del grupo que consiste en polímeros, esteroles y compuestos de carácter básico está o están presentes en la matriz de las unidades de compuesto activo individuales.
  12. 12.- Un preparado según la reivindicación 11, en donde el polímero se selecciona del grupo que consiste en povidona, copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli (acetato de vinilo), éteres de celulosa, ésteres de celulosa, copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo o copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de etilo y mezclas de los mismos.
  13. 13.- Un preparado según la reivindicación 11, en donde el esterol se selecciona del grupo que consiste en ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brasicasterol, campesterol, colesterol y lanosterol y mezclas de los mismos.
  14. 14.- Un preparado según la reivindicación 11, en donde los compuestos de carácter básico son sales básicas inorgánicas tales como carbonato de amonio y carbonato de sodio, sales de ácidos grasos tales como estearato de sodio, aminas tales como meglumina, di- o tri-etilamina y TRIS(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) o aminas grasas tales como estearilamina.
  15. 15.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde el alcohol graso se selecciona del grupo que consiste en alcohol cetílico, alcohol miristílico, alcohol laurílico, alcohol estearílico y mezclas de los mismos.
    5 16.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde el triglicérido se selecciona del grupo que consiste en triestearato, tripalmitato, trimiristato y mezclas de los mismos.
  16. 17.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde el éster de ácido graso es palmitato de cetilo.
    10 18.- Un preparado según la reivindicación 1, en donde la parafina sólida es paraffinum solidum u ozocerita.
  17. 19.- Uso de unidades de ingrediente activo individuales, unidades de ingrediente activo individuales que son microesferas y en donde el ingrediente activo es un compuesto activo lábil ante los ácidos seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos, una sal de un inhibidor de la bomba de
    15 protones lábil ante los ácidos con una base y un hidrato de una sal de un inhibidor de la bomba de protones lábil ante los ácidos con una base, y está presente en las unidades de ingrediente activo individuales en una matriz compuesta por una mezcla que comprende al menos una parafina sólida y una o más sustancias del grupo de alcohol graso, triglicérido y éster de ácido graso, en la fabricación de un preparado farmacéutico en forma de pasta de acuerdo con la reivindicación 1.
    20 20.- Procedimiento para fabricar un preparado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que unidades de ingrediente activo individuales se introducen en una dispersión del formador de gel en agua o al introducir el formador de gel en una dispersión de las unidades de ingrediente activo individuales en agua.
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