ES2403238T3 - Preparación farmacéutica en forma de una suspensión que comprende un ingrediente activo lábil en medio ácido - Google Patents

Preparación farmacéutica en forma de una suspensión que comprende un ingrediente activo lábil en medio ácido

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ES2403238T3 ES01985365T ES01985365T ES2403238T3 ES 2403238 T3 ES2403238 T3 ES 2403238T3 ES 01985365 T ES01985365 T ES 01985365T ES 01985365 T ES01985365 T ES 01985365T ES 2403238 T3 ES2403238 T3 ES 2403238T3
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Abstract

Una preparación farmacéutica en forma de suspensión para administración oral de un ingrediente activo lábil en medio ácido en la que una pluralidad de unidades individuales de ingrediente activo están dispersadas en una base espesada compuesta de uno o más excipientes farmacéuticos, en donde las unidades individuales de ingrediente activo son microesferas y en donde el compuesto activo lábil en medio ácido se selecciona del grupo constituido por un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido, una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base y un hidrato de una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido como una base, y está presente en las unidades individuales de ingrediente activo en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos una parafina sólida y una o más sustancias del grupo de alcoholes grasos, triglicéridos y ésteres de ácidos grasos, y en donde la base espesada es acuosa, y está presente como excipiente al menos un espesante seleccionado del grupo de celulosas sustituidas, polivinilpirrolidona de los tipos polividona, silicatos laminares, alginatos, ácidos algínicos y mixturas de los mismos.

Description

Preparación farmacéutica en forma de una suspensión que comprende un ingrediente activo lábil en medio ácido
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica y describe una nueva preparación farmacéutica en forma de una suspensión que comprende un ingrediente activo lábil en medio ácido, en particular un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido. La invención se refiere también a procesos para producir la suspensión. La suspensión es particularmente adecuada para administración de ingredientes activos lábiles en medio ácido a personas que tienen dificultad para ingerir formas de dosificación sólidas tales como tabletas o cápsulas.
Antecedentes de la técnica
Es de conocimiento general recubrir las formas de dosificación oral, v.g. tabletas o pelets, que comprenden un ingrediente activo lábil en medio ácido, con un recubrimiento entérico que, después de atravesar el estómago, se disuelve rápidamente en el medio alcalino del intestino. Un ejemplo de tales ingredientes activos lábiles en medio ácido comprende los inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido (inhibidores de las H+/K+-ATPasas), en particular los piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles como los dados a conocer, por ejemplo, en los documentos EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 y EP-A-0 268 956. Debido a su efecto inhibidor de las H+/K+-ATPasas, los mismos son importantes en la terapia de trastornos originados por la secreción ácida gástrica incrementada. Ejemplos de ingredientes activos de este grupo que están ya disponibles en el comercio son 5metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: omeprazol), 5-difluorometoxi-2[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: pantoprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: lansoprazol) y 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil}-1H-bencimidazol (INN: rabeprazol).
Debido a su fuerte tendencia a descomponerse en un medio neutro y, en particular, ácido, con producción también de productos de descomposición fuertemente coloreados, es también necesario en este caso que las preparaciones orales protejan los ingredientes activos contra el efecto de los ácidos. Con los piridin-2-ilmetilsulfinil-1Hbencimidazoles muy lábiles en medio ácido es necesario además que los mismos se procesen en el núcleo de la tableta o en pelets en forma de sus sales alcalinas, por ejemplo como sales de sodio, o junto con sustancias alcalinas. Dado que las sustancias adecuadas para recubrimientos entéricos son aquéllas que poseen grupos carboxilo libres, surge el problema de que el recubrimiento entérico, debido al medio alcalino en el interior, se disuelve parcial o incluso completamente desde el interior, y los grupos carboxilo libres promueven la descomposición del ingrediente activo. Por esta razón, es necesario proporcionar una capa de sellado intermedia (sub-recubrimiento) entre el recubrimiento entérico y el núcleo o pelet alcalino de la tableta. EP-A-0 244 380 propone que los núcleos que contienen el ingrediente activo junto con compuestos alcalinos o como sal alcalina se recubran con al menos una capa que es soluble en agua o que se desintegra rápidamente en agua y está compuesta de sustancias no ácidas, inertes y farmacéuticamente aceptables, antes de la aplicación de la capa entérica. La capa o capas intermedias actúa(n) como zonas tampón de pH en las cuales los iones hidrógeno que penetran por difusión desde el exterior son capaces de reaccionar con los iones hidroxilo que se difunden hacia fuera desde el núcleo alcalino. A fin de aumentar la capacidad de tamponamiento de la capa intermedia, se propone incorporar sustancias tampón en la o las capas intermedias. Por este proceso es posible en la práctica obtener preparaciones razonablemente estables. Sin embargo, se requieren capas intermedias relativamente gruesas a fin de evitar las alteraciones antiestéticas del color que ocurren incluso con sólo una ligera descomposición. Adicionalmente, tiene que invertirse un esfuerzo considerable a fin de evitar trazas de humedad durante la producción.
La administración de formas de dosificación sólidas tales como cápsulas o tabletas resulta especialmente problemática en animales o pacientes que tienen dificultades con la deglución, tales como, por ejemplo, las personas ancianas y los niños pequeños.
WO94/25070 describe una preparación farmacéutica oral que comprende un inhibidor de las bombas de protones en forma de una pasta para el tratamiento de trastornos gástricos relacionados con el ácido en animales. A este propósito, partículas i provistas de recubrimiento entérico (tales como tabletas o glóbulos) que comprenden un inhibidor de las bombas de protones, se mezclan con agentes gelificantes secos, y esta mixtura se mezcla luego con agua inmediatamente antes de la administración, o bien se mezclan las partículas entéricas con sales de potasio o calcio y se mezclan inmediatamente antes de la administración con una solución de baja viscosidad de un agente polímero formador de gel. Una propuesta alternativa consiste en mezclar las partículas con recubrimiento entérico inmediatamente antes de la administración con una solución de baja viscosidad de un agente formador de gel en forma de un polímero sensible a la temperatura, y calentar cuidadosamente la solución. Sin embargo, las preparaciones descritas en dicho lugar tienen la desventaja para el usuario, de que la pasta tiene que prepararse inmediatamente antes de la administración.
US 5.708.017 y WO00/50038 describen una preparación farmacéutica oral que está lista para utilización y comprende omeprazol en forma de una pasta para tratamiento de los trastornos gástricos relacionados con el ácido en humanos y animales. Esta preparación en forma de pasta comprende omeprazol, agentes basificantes, un espesante y un vehículo líquido aceitoso hidrófobo. El vehículo líquido aceitoso hidrófobo comprende un aceite vegetal y triglicéridos de ácidos grasos de longitud de cadena media o diésteres de propilenglicol de ácidos grasos de longitud de cadena media. Según WO00/50038, estas preparaciones son estables y pueden utilizarse para llenar jeringuillas que pueden utilizarse luego directamente para administrar el ingrediente activo a un animal.
Descripción de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar un zumo (al que se hace referencia también en lo sucesivo como suspensión) para la administración oral de ingredientes activos lábiles en medio ácido que pueden producirse sin gran complejidad técnica, que es estable y no sensible a la humedad y exhibe una susceptibilidad de control satisfactoria de suministro del ingrediente activo. Debería ser posible también producir la suspensión lista para ser utilizada. Otro objeto de la invención es proporcionar también una suspensión para la administración oral de ingredientes activos lábiles en medio ácido, en los casos en que no es necesario proteger el ingrediente activo lábil en medio ácido por medio de un recubrimiento entérico.
Se ha encontrado ahora, sorprendentemente, que este objeto puede conseguirse por una preparación farmacéutica en donde una pluralidad de unidades individuales de ingrediente activo están dispersadas en una base espesada compuesta de uno o más excipientes farmacéuticos, en donde el ingrediente activo lábil en medio ácido está presente en las unidades individuales de ingrediente activo en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos una parafina sólida y una o más sustancias del grupo de los alcoholes grasos, los triglicéridos y los ésteres de ácidos grasos.
La invención se refiere por tanto a una preparación farmacéutica en forma de zumo (suspensión) para administración oral de un ingrediente activo lábil en medio ácido en donde una pluralidad de unidades individuales de ingrediente activo están dispersadas en una base espesada compuesta de uno o más excipientes farmacéuticos, en donde el ingrediente activo lábil en medio ácido está presente en las unidades individuales de ingrediente activo en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos una parafina sólida y una o más sustancias del grupo de los alcoholes grasos, los triglicéridos y los ésteres de ácidos grasos.
La invención se refiere por tanto adicionalmente a una preparación farmacéutica en forma de suspensión para administración oral de un ingrediente activo lábil en medio ácido en donde una pluralidad de unidades individuales de ingrediente activo están dispersadas en una base espesada compuesta de uno o más excipientes farmacéuticos, en donde el ingrediente activo lábil en medio ácido está presente en las unidades individuales de ingrediente activo i) en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, ii) en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos un triglicérido y al menos una parafina sólida o iii) en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos un éster de ácido graso y al menos una parafina sólida.
La preparación farmacéutica de la invención puede producirse sin gran complejidad técnica. No son necesarios procesos técnicamente complicados para aplicación de capas entéricas y capas intermedias. Adicionalmente, se ha observado que la controlabilidad de los suministros de ingrediente activo desde la suspensión es satisfactoria. Sorprendentemente, se observa también que esta suspensión lista para utilización exhibe estabilidad química y física satisfactorias.
Objetos adicionales son evidentes por las reivindicaciones.
Las numerosas unidades individuales de ingrediente activo (a las que se hace referencia también en esta memoria como preparaciones) para los propósitos de la invención comprenden numerosas unidades individuales en las cuales al menos una partícula de ingrediente activo, preferiblemente una pluralidad de partículas de ingrediente activo, está presente en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos una parafina sólida y una o más sustancias del grupo de los alcoholes grasos, los triglicéridos y los ésteres de ácidos grasos. Una pluralidad de partículas de ingrediente activo están presentes preferiblemente i) en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, ii) en una matriz compuesta de una mixtura de al menos un triglicérido y al menos una parafina sólida o iii) en una matriz compuesta de una mixtura de al menos un éster de ácido graso y al menos una parafina sólida. El ingrediente activo está presente preferiblemente en una distribución esencialmente uniforme, en particular dispersado o disuelto homogéneamente en la matriz. Las unidades de ingrediente activo son preferiblemente microesferas.
Las unidades de ingrediente activo de la invención se distinguen en particular por una estabilidad elevada, una liberación de ingrediente activo que puede controlarse por el tamaño de partícula y la composición de la matriz, características de fluidez satisfactorias, procesabilidad satisfactoria y un suministro uniforme de ingrediente activo. Es particularmente digno de mención que las unidades de ingrediente activo de la invención pueden procesarse ulteriormente en la suspensión sin perder por ello una funcionalidad dada (tal como enmascaramiento del sabor, resistencia al jugo gástrico, y ralentización de la liberación) en la base de la suspensión.
El tamaño de partícula de las unidades individuales es ventajosamente menor que o igual a 2 mm, preferiblemente 50-800 μm, de modo particularmente preferible 50-700 μm y de modo muy particularmente preferible 50-600 μm. Se prefieren microesferas con un tamaño de partícula de 50-500 μm, de modo particularmente preferible 50-400 μm.
Son particularmente preferidas microesferas monomodales con un tamaño de partícula de 50-400 μm, de modo particularmente preferible 50-200 μm.
Ejemplos de ingredientes activos lábiles en medio ácido en el sentido de la presente invención son los inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido.
Inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido (inhibidores de las H+/K+-APTasas) en el sentido de la presente invención que deberían mencionarse particularmente son piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles sustituidos como los descritos, por ejemplo, en EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726, EP-A-0 184 322, EP-A-0 261 478 y EP-A-0 268 956. Aquéllos que pueden mencionarse como preferidos en este contexto son 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilsulfinil)-1H-bencimidazol (INN: omeprazol), 5-difluorometoxi2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-bencimidazol (INN: pantoprazol), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)2-piridinil)metilsulfinil)-1H-bencimidazol (INN: lansoprazol) y 2-{[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil)-1H-bencimidazol (INN: rabeprazol).
Inhibidores adicionales de las bombas de protones lábiles en medio ácido, por ejemplo fenilmetilsulfinil-1Hbenzimidazoles sustituidos, cicloheptapiridin-9-ilsulfinil-1H-bencimidazoles o piridin-2-ilmetilsulfiniltienoimidazoles se describen en DE-A 35 31 487, EP-A-0 434 999 y EP-A-0 234 485. Ejemplos que pueden mencionarse son 2-[2-(N-isobutil-N-metilamino)bencilsulfinil]bencimidazol (INN: leminoprazol) y 2-(4-metoxi6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-ilsulfinil)-1H-bencimidazol (INN: nepaprazol).
Los inhibidores de las bombas protones lábiles en medio ácido son compuestos quirales. La expresión "inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido" abarca también los enantiómeros puros de los inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido y sus mixturas en cualquier ratio de mezcla. Enantiómeros puros que pueden mencionarse a modo de ejemplo son 5-metoxi-2-[(S)-[(4-metoxi-3,5- dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1Hbencimidazol (INN: esomeprazol) y (S)-pantoprazol[(-)-pantoprazol].
Los inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido están presentes además como tales o, preferiblemente, en la forma de sus sales con bases. Ejemplos de sales con bases que pueden mencionarse son sales de sodio, potasio, magnesio o calcio. Si los inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido se aíslan en forma cristalina, pueden contener cantidades variables de disolvente. La expresión inhibidor de las bombas protones lábil en medio ácido representa también por tanto según la invención todos los solvatos, en particular todos los hidratos, de los inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido y sus sales. Un hidrato de este tipo de la sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base se da a conocer, por ejemplo, en WO91/19710.
Inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido que pueden mencionarse como particularmente preferidos son pantoprazol-sodio sesquihidratado (= pantoprazol-sodio x 1,5 H2O), (-)-pantoprazol-sodio sesquihidratado, pantoprazol-magnesio dihidratado, omeprazol-magnesio, omeprazol y esomeprazol.
El alcohol graso es preferiblemente un alcohol primario lineal, saturado o insaturado, con 10-30 átomos de carbono. El mismo es preferiblemente un alcohol primario con 10 a 18 átomos de carbono de cadenas lineales. Ejemplos de alcoholes grasos que pueden mencionarse son alcohol cetílico, alcohol miristílico, alcohol laurílico o alcohol estearílico, con preferencia para alcohol cetílico. En caso deseado, es posible también que estén presentes mixturas de alcoholes grasos.
El triglicérido es glicerol con sus tres grupos hidroxilo esterificados por ácidos carboxílicos. Los ácidos carboxílicos son preferiblemente ácidos carboxílicos monobásicos con 8 a 22 átomos de carbono, preferiblemente ácidos carboxílicos existentes naturalmente. En este caso, es posible que los ácidos carboxílicos sean diferentes o, preferiblemente, idénticos. Ejemplos que pueden mencionarse son triestearato, tripalmitato y, de modo particularmente preferible, trimiristato (estos triglicéridos están disponibles comercialmente bajo el nombre Dynasan 118, 116 y 114 respectivamente). Asimismo, en caso deseado es posible que estén presentes mixturas de triglicéridos.
El éster de ácido graso es el éster de un alcohol con un ácido graso. En este caso, el alcohol es preferiblemente un alcohol primario lineal, saturado o insaturado, con 10-30, preferiblemente con 12-18, átomos de carbono. El ácido graso es preferiblemente un ácido carboxílico monobásico con 8 a 22, en particular 12 a 18, átomos de carbono, preferiblemente un ácido carboxílico existente naturalmente. Los ésteres de ácidos grasos preferidos según la invención tienen un punto de fusión superior a 30ºC. Ejemplos de ésteres de ácidos grasos que pueden mencionarse son palmitato de cetilo, que está disponible comercialmente por ejemplo bajo el nombre Cutina® CP. En caso deseado, es asimismo posible que estén presentes mixturas de ácidos grasos.
La parafina sólida es preferentemente paraffinum solidum (ceresina). Alternativamente es asimismo posible utilizar ozoquerita, por ejemplo. En caso deseado, es posible también utilizar mixturas.
Si se desea, las mixturas en las unidades individuales de ingrediente activo pueden incluir uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados. Otros excipientes adecuados que pueden mencionarse a modo de ejemplo son polímeros, esteroles y compuestos básicos.
Ejemplos de polímeros que pueden mencionarse son povidona (v.g. Kollidon® 17, 30 y 90 de BASF), copolímero vinilpirrolidona/acetato de vinilo y poli(acetato de vinilo). Otros compuestos que pueden mencionarse son éteres de celulosa [tales como, por ejemplo metilcelulosa, etilcelulosa (Ethocel®) e hidroxipropilmetilcelulosa], ésteres de celulosa [tales como acetato-ftalato de celulosa (CAP), acetato-trimelitato de celulosa (CAT), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP50 y HP55) o acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPM-CAS)], copolímero ácido metacrílico/metacrilato de metilo o copolímero ácido metacrílico/metacrilato de etilo (Eudragit® L). El polímero es preferiblemente povidona o etilcelulosa. En caso deseado, es asimismo posible que estén presentes mixturas de polímeros. Por adición de polímeros adecuados es posible, por ejemplo, influir en las propiedades farmacéuticas de las unidades individuales de ingrediente activo (v.g. el suministro del ingrediente activo).
El esterol es preferiblemente un fitosterol o un zoosterol. Ejemplos de fitosteroles que pueden mencionarse son ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brassicasterol y campesterol. Ejemplos de zoosteroles que pueden mencionarse son colesterol y lanosterol. En caso deseado, es posible también que estén presentes mixturas de esteroles.
Ejemplos de compuestos básicos adecuados son sales con bases inorgánicas tales como carbonato de amonio y carbonato de sodio, sales de ácidos grasos tales como estearato de sodio, aminas tales como meglumina, di-, trietilamina y TRIS (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) o aminas grasas tales como esterarilamina. Como preferidas, pueden mencionarse estearilamina y estearato de sodio. La adición de compuestos básicos a las mixturas en las unidades individuales da como resultado preparaciones particularmente estables y previene posibles alteraciones del color.
La proporción (en porcentaje en peso) de ingrediente activo en la unidad individual de ingrediente activo es ventajosamente 1-90%. La proporción de ingrediente activo es preferiblemente 2-70%, de modo particularmente preferible 5-40% en peso, en particular 10-20%. La proporción de alcohol graso en la unidad individual de ingrediente activo es ventajosamente 10-70%, preferiblemente 20-70%, de modo particularmente preferible 20-60% y en particular 30-60%. La proporción de triglicérido en la unidad individual de ingrediente activo es ventajosamente 10-70%, preferiblemente 20-70%, de modo particularmente preferible 20-60% y en particular 30-60%. La proporción de éster de ácido graso en la unidad individual de ingrediente activo es ventajosamente 10-70%, preferiblemente 20-70%, de modo particularmente preferible 20-60% y en particular 30-60%. La proporción de parafina sólida es ventajosamente 10-70%, preferiblemente 20-60% y en particular 30-60%. Si está presente, la proporción de polímero en la unidad individual de ingrediente activo es convenientemente 1-25%, preferiblemente 1-10%, de modo particularmente preferible 5-10%. Si está presente, la proporción de esterol es convenientemente 1-10%, preferiblemente 1-5%. Si está presente, la proporción de compuesto básico es 0,05-5%, preferiblemente 0,1-1%.
Unidades individuales de ingrediente activo preferidas de la invención consisten en 2-70% de ingrediente activo, 1060% de alcohol graso, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-2% de un compuesto básico. Unidades individuales de ingrediente activo adicionalmente preferidas de la invención consisten en 2-70% de ingrediente activo, 10-60% de triglicérido, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-2% de un compuesto básico. Otras unidades individuales de ingrediente activo preferidas de la invención consisten en 2-70% de ingrediente activo, 10-60% de éster de ácido graso, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-2% de un compuesto básico.
Unidades individuales de ingrediente activo particularmente preferidas de la invención consisten en 5-40% de ingrediente activo, 20-60% de alcohol graso, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-1% de un compuesto básico. Unidades individuales de ingrediente activo particularmente preferidas adicionales de la invención consisten en 5-40% de ingrediente activo, 20-60% de triglicérido, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-1% de un compuesto básico. Otras unidades individuales de ingrediente activo particularmente preferidas de la invención consisten en 5-40% de ingrediente activo, 20-60% de éster de ácido graso, 10-60% de parafina sólida, 1-15% de polímero y 0,1-1% de un compuesto básico.
Ejemplos de unidades de ingrediente activo de la invención contienen 5-40% de pantoprazol-sodio sesquihidratado, 10-40% de alcohol cetílico, 5-60% de parafina sólida, 1-5% de polímero y 0,1-0,2% de un compuesto básico. Ejemplos adicionales de unidades de ingrediente activo de la invención contienen 5-40% de pantoprazol-sodio sesquihidratado, 10-40% de tripalmitato de glicerilo, 5-60% de parafina sólida, 1-5% de polímero y 0,1-0,2% de un compuesto básico. Otros ejemplos de unidades de ingrediente activo de la invención contienen 5-40% de pantoprazol-sodio sesquihidratado, 10-40% de tripalmitato de glicerilo, 5-60% de parafina sólida, 1-5% de polímero y 0,1-0,2% de un compuesto básico. Otros ejemplos adicionales de unidades de ingrediente activo de la invención contienen 10-20% de pantoprazol-sodio sesquihidratado, 20-40% de triglicérido, 40-70% de parafina sólida, 1-5% de esterol y 0,05-0,1% de un compuesto básico.
Las unidades individuales de ingrediente activo pueden producirse por ejemplo mediante secado por aspersión o, preferiblemente, por solidificación por aspersión, en particular también mediante perlado por aspersión. La producción se realiza de modo particularmente preferible por perlado, en particular por perlado con vibración.
Para la solidificación o perlado por aspersión, el alcohol graso, el triglicérido o el éster de ácido graso se licúa convenientemente junto con la parafina sólida y, en caso deseado, otros excipientes para proporcionar una masa fundida clara. El ingrediente activo se disuelve o se dispersa en esta solución, y la solución o dispersión resultante se nebuliza o, preferiblemente, se somete a perlado en un aparato adecuado. Preferiblemente se utiliza una dispersión del ingrediente activo en una masa fundida de los excipientes.
La solidificación por aspersión tiene lugar de una manera conocida per se. Una descripción detallada de esta técnica puede encontrarse en E.B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Processes (1984).
Las unidades individuales de ingrediente activo se producen de manera particularmente preferible por solidificación a partir de una fase líquida mediante generación de gotas por medio de toberas vibrantes y solidificación de las gotas que se forman, después que las mismas se han estabilizado, mediante secado o enfriamiento en un medio adecuado (preferiblemente gaseoso o líquido). El medio adecuado puede ser, por ejemplo, un gas enfriado tal como aire o nitrógeno. Procesos de este tipo y los aparatos correspondientes se dan a conocer en DE 27 25 924, EP 0 467 221, WO99/33555 y WO00/24382. En este contexto, se prefiere particularmente que la fase líquida que fluye a la tobera se mantenga a una temperatura constante. La solidificación tiene lugar preferiblemente por enfriamiento instantáneo en un medio de refrigeración adecuado. En el perlado, se prefiere además que la fase líquida que fluye a la tobera, la tobera vibrante y las gotas formadas por perlado se mantengan a una temperatura constante hasta que se ha estabilizado su forma esférica, y que la solidificación de las gotas después de su estabilización tenga lugar instantáneamente por enfriamiento con un medio de refrigeración gaseoso o líquido. Sistemas adecuados para el perlado por medio de toberas vibrantes son comercializados, por ejemplo, por Brace GmbH, Alzenau, Alemania. Por el perlado es posible, utilizando toberas vibrantes, obtener las unidades individuales de ingrediente activo en forma de microesferas con un espectro monomodal estrecho de tamaños de partícula en el intervalo de tamaños de
partícula de 50 μm a 2 mm. El espectro monomodal estrecho de tamaños de partícula y la forma esférica uniforme
de las microesferas obtenidas de este modo se espera que den como resultado una superficie uniformemente lisa, un suministro uniforme definido de ingrediente activo y, en relación con el paso a través del estómago en el caso de formas de dosificación orales (debido a las partículas pequeñas), un comportamiento semejante al de una solución. Las microesferas de la invención se distinguen en particular por una estabilidad elevada, una liberación del ingrediente activo que puede controlarse por el tamaño de partícula y la composición de la matriz, características de flujo satisfactorias, procesabilidad satisfactoria y suministro uniforme de ingrediente activo. Es particularmente digno de mención que las microesferas pueden procesarse ulteriormente en la suspensión sin perder por ello una funcionalidad dada (tal como enmascaramiento del sabor, resistencia al jugo gástrico, ralentización de la liberación) en la base espesada.
Las microesferas son preferiblemente microesferas monomodales con un intervalo de tamaños de partícula de 50800 μm, preferiblemente 50-500 μm, de modo particularmente preferible 50-400 μm, y en particular 50-200 μm. Las microesferas comprenden preferiblemente un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido.
El tamaño de partícula del ingrediente activo empleado en el secado por aspersión o solidificación por aspersión,
perlado o perlado con vibración es ventajosamente menor que o igual a 100 μm, en particular menor que 40 μm. El tamaño de partícula está comprendido preferiblemente en el intervalo de 1-20 μm, de modo particularmente preferible en el intervalo de 3-15 μm. Dicho tamaño de partícula puede conseguirse, por ejemplo, por molienda del ingrediente activo en un molino adecuado.
Las unidades individuales de ingrediente activo (preparaciones) de la invención pueden procesarse adicionalmente después junto con excipientes adecuados para dar la suspensión de la invención - en la forma de un polvo para reconstitución, es decir que los ingredientes se encuentran en forma de una mixtura seca o lista para ser utilizada. El polvo para reconstitución se mezcla con agua inmediatamente antes del uso y debe consumirse entonces dentro de un periodo especificado. Excipientes adecuados son, en particular, los excipientes utilizados normalmente para producir suspensiones. Excipientes particularmente adecuados según la invención son aquéllos con los cuales puede producirse una base espesada, tales como espesantes. Ejemplos de espesantes según la invención son celulosas sustituidas, polivinilpirrolidona (tipos de polividona), silicatos laminares, alginatos o ácidos algínicos. En caso deseado, es posible también una mixtura de dos o más espesantes diferentes. La proporción de espesante depende de la viscosidad o consistencia deseada que deba tener la suspensión lista para utilización. Una suspensión particularmente preferida tiene una viscosidad menor que 500 mPa.s (determinada con un viscosímetro rotativo). La proporción de celulosas sustituidas depende de los niveles de viscosidad de las celulosas y es normalmente de 0,1 a 10% en peso basada en la suspensión lista para utilización. Ejemplos de celulosas sustituidas de la invención que pueden mencionarse son carboximetilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa o hidroxipropilcelulosa. La proporción de polivinilpirrolidona (tipos de polividona) es normalmente de 0,1 a 10% en peso basada en la solución mixta para utilización. Silicatos laminares tales como Veegum o bentonitas pueden emplearse solos o en combinación con espesantes solubles en agua. La proporción total de espesante es entonces ventajosamente de 0,1 a 7% en peso basada en la suspensión lista para utilización. Los alginatos y ácidos algínicos se emplean normalmente en una proporción de 0,1 a 10% en peso basada en la suspensión lista para utilización. Otros excipientes farmacéuticos empleados preferiblemente son polivinilpirrolidona insoluble reticulada (crospovidona) y celulosa microcristalina. En este caso se observa que se forma un sedimento suelto y previene la aglomeración de las unidades individuales de ingrediente activo. La ratio de crospovidona a las unidades individuales de ingrediente activo es ventajosamente desde 1:1 a 0,5:1 (basada en peso). La celulosa microcristalina, que se emplea normalmente en una proporción de 0,5 a 5% en peso basada en la suspensión lista para utilización, es análogamente adecuada para este propósito. La proporción de unidades individuales de ingrediente activo en la suspensión lista para utilización es usualmente, según la invención, de 1 a 20% en peso basada en la suspensión lista para utilización, preferiblemente de 1 a 15% en peso y muy preferiblemente de 5 a 10% en peso. Preferiblemente se utiliza agua como disolvente o dispersante para la suspensión.
Otros excipientes adecuados que pueden estar presentes en la suspensión de la invención son, por ejemplo, sustancias saborizantes (tales como saborizantes y edulcorantes), sustancias tampón, conservantes o emulsionantes. Usualmente se añaden sabores en la proporción de 0,05 a 1% en peso. Otros ejemplos de sustancias saborizantes son ácidos tales como ácido cítrico, edulcorantes tales como sacarina, aspartamo, ciclamato de sodio o maltol, que se añaden según el resultado deseado. Ejemplos de emulsionantes son lecitinas, laurilsulfato de sodio, Tweens® o Spans, que se añaden normalmente en una proporción de 0,01 a 1% en peso. Preferiblemente se añaden también conservantes tales como ácido benzoico, sales de ácido benzoico, 4hidroxibenzoato de metilo, 4-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico o sales de los mismos. La proporción depende del conservante utilizado y usualmente es de 0,1 a 4% en peso basada en la suspensión lista para utilización.
La suspensión de la invención se produce por técnicas conocidas para el operario experto. Si debe producirse un polvo para reconstitución, ello se realiza preferiblemente por producción de una mixtura de las unidades individuales de ingrediente activo con el espesante y, en caso apropiado, otros excipientes. Este polvo mixto para reconstitución se mezcla luego con una cantidad adecuada de agua inmediatamente antes de la administración. La suspensión lista para ser utilizada se produce normalmente por introducción de las unidades individuales de ingrediente activo en una dispersión del espesante y, en caso apropiado, de aditivos en agua o, alternativamente, por introducción del espesante en una dispersión de las unidades individuales de ingrediente activo en agua.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención en forma de suspensión se administran en cantidades que contienen el ingrediente activo lábil en medio ácido en la dosis usual para tratamiento del trastorno particular. Los inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido de la invención pueden utilizarse para el tratamiento y la prevención de todos los trastornos considerados como susceptibles de tratamiento o que pueden prevenirse por el uso de piridin-2-ilmetilsulfinil-1H-bencimidazoles. En particular, la suspensión de la invención puede emplearse en el tratamiento de trastornos gástricos. Como se ha mencionado anteriormente, la suspensión de la invención es particularmente adecuada para administración oral del ingrediente activo a humanos que tienen dificultades con la deglución de formas orales sólidas, tales como las personas ancianas o los niños. Para administración a humanos, la suspensión de la invención se proporciona en cantidades que contienen entre 1 y 500 mg, preferiblemente entre 5 y 60 mg, de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido. Ejemplos que pueden mencionarse son unidades de las suspensiones de la invención que contienen 10, 20, 40 ó 50 mg de pantoprazol. La administración de la dosis diaria (por ejemplo 40 mg de ingrediente activo) puede realizarse por ejemplo en forma de sola dosis o por medio de varias dosis de la suspensión de la invención (por ejemplo 2 x 20 mg de ingrediente activo). El volumen total de suspensión para una unidad de administración es ventajosamente de 1 a 10 ml. La suspensión de la invención se proporciona preferiblemente en un paquete especial que puede favorecer también al mismo tiempo a la administración. Ejemplos que pueden mencionarse son bolsas o botellas. Comparada con las formas orales sólidas, la suspensión de la invención ofrece la ventaja para el paciente de que puede tomarse muy simplemente y en cualquier lugar debido a que, en el caso de la suspensión lista para utilización, la toma es posible incluso sin agua, por ejemplo directamente de una bolsa o frasco. Adicionalmente, la suspensión permite la dosificación individual.
La suspensión de la invención puede combinarse con otros medicamentos, sea en combinaciones diferentes o en una combinación fija. Combinaciones dignas de mención en conexión con las formas de dosificación de la invención que comprenden inhibidores de las bombas de protones lábiles en medio ácido como ingredientes activos son aquéllas que contienen ingredientes activos anti-microbianos y combinaciones con NSAIDs (fármacos antiinflamatorios no esteroidales). Debe hacerse mención particular a la combinación con agentes antimicrobianos como los empleados para controlar el microbio Helicobacter pylori (H. pylori).
Ejemplos de ingredientes activos antimicrobianos adecuados (activos contra Helicobacter pylori) se describen en EP-A-0 282 131. Ejemplos de agentes antimicrobianos que son adecuados para controlar el microbio Helicobacter pylori y pueden mencionarse como ilustración son sales de bismuto [v.g. subcitrato de bismuto, subsalicilato de bismuto, dihidróxido-citrato de amonio, bismuto(III) y potasio, nitrato-óxido de bismuto, tris(tetraoxodialuminato) de dibismuto], pero especialmente antibióticos de β-lactama, por ejemplo penicilinas (tales como bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina, propicilina, azidocilina, dicloxacilina, flucloxacilina, oxacilina, amoxicilina, bacampicilina, ampicilina, mezlocilina, piperacilina o azlocilina), cefalosporinas (tales como cefadroxil, cefaclor, cefalexina, cefixima, cefuroxima, cefetamet, ceftibuteína, cefpodoxima, cefotetán, cefazolina, cefoperazona, ceftizoxima, cefotaximo, ceftacidima, cefamandol, cefepima, cefoxitina, cefodizima, cefsulodín, ceftriaxona, cefotiam o cefmenoxima) u otros antibióticos de β-lactama (v.g., aztreonam, loracarbef o meropenem); inhibidores de enzimas, por ejemplo sulbactam; tetraciclinas, por ejemplo tetraciclina, oxitetraciclina, minociclina o doxiciclina; aminoglicosidos, por ejemplo tobramicina, gentamicina, neomicina, estreptomicina, amikacina, netilmicina, paromomicina o espectinomicina; anfenicoles, por ejemplo cloranfenicol o tianfenicol; lincomicinas y antibióticos macrólidos, por ejemplo clindamicina, lincomicina, eritromicina, claritromicina, espiramicina, roxitromicina o azitromicina; antibióticos polipeptídicos, por ejemplo colistina, polimixina B, teicloplanina o vancomicina; inhibidores de girasas, por ejemplo norfloxacino, cinoxacino, ciprofoxacino, ácido pipemídico, enoxacino, ácido nalidíxico, pefloxacino, feloxacino u ofloxacino; nitroimidazoles, por ejemplo metronidazol; u otros antibióticos, por ejemplo fosfomicina o ácido fusídico.
Particularmente digna de mención en este contexto es la administración de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido junto con la combinación de una pluralidad de ingredientes activos antimicrobianos, por ejemplo con la combinación de una sal de bismuto y/o tetraciclina con metronidazol o la combinación de amoxicilina o claritromicina con metronidazol y amoxicilina con claritromicina.
La producción de formas de dosificación y preparaciones de la invención se describe a continuación por medio de ejemplos. Los ejemplos siguientes explican la invención en detalle sin limitarla.
Ejemplos
Producción de las unidades de ingrediente activo
Ejemplo 1
50 g de parafina sólida, 34,9 g de alcohol cetílico y 0,1 g de estearilamina se convierten en una masa fundida clara. Se disuelven en la masa fundida clara 5,0 de povidona. A una temperatura entre 58 y 60ºC, se añaden 10,0 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspenden homogéneamente. La suspensión se transforma en perlas en estado fundido, y las gotas así producidas se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 2
55 g de parafina sólida, 30,9 g de alcohol cetílico y 0,1 g de estearilamina se convierten en una masa fundida clara. Se disuelven 4,0 g de povidona en la masa fundida clara. A una temperatura entre 56 y 60ºC, se añaden 10,0 g de pantoprazol-magnesio y se suspenden homogéneamente. La suspensión se transforma en perlas en estado fundido, y las gotas así producidas se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 3
45,0 g de parafina sólida, 33,8 g de alcohol cetílico, 1,0 g de β-sitosterol y 0,2 g de estearilamina se convierten en una masa fundida clara. Se disuelven en la masa fundida clara 1,0 de povidona y 4,0 g de etilcelulosa. A una temperatura entre 56 y 60ºC, se añaden 15,0 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspenden homogéneamente. La suspensión se transforma en perlas en estado fundido, y las gotas así producidas se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 4
52,0 g de parafina sólida, 30,3 g de alcohol cetílico y 0,2 g de estearilamina se convierten en una masa fundida clara. Se disuelven en la masa fundida clara 5,0 de povidona. A una temperatura entre 56 y 60ºC, se añaden 12,5 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspenden homogéneamente. La suspensión se transforma en perlas en estado fundido, y las gotas así producidas se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 5 (ejemplo de referencia)
77,2 g de alcohol cetílico y 0,3 g de estearilamina se convierten en una masa fundida clara. Se disuelven en la masa fundida clara 10,0 g de povidona. A una temperatura entre 56 y 60ºC, se añaden 12,5 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspenden homogéneamente. La suspensión se transforma en perlas en estado fundido, y las gotas así producidas se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 6
47 g de parafina sólida, 40 g de tripalmitato de glicerilo (Dynasan 116, de Hüls) y 3 g de sitosterol se convierten en una masa fundida clara a 100ºC y se enfrían a 55-60ºC. Se añaden 10 g de lansoprazol y se suspenden homogéneamente. La suspensión se pone en el recipiente de alimentación de una unidad de perlado (de Brace) y se transforma en perlas desde una tobera de 200 μm a aproximadamente 0,1 bar. Durante este proceso se transmite una vibración periódica con una frecuencia de aproximadamente 390 Hz al cabezal de la tobera Las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento con aire a una temperatura de -30ºC.
Ejemplo 7
15 g de trimiristato de glicerilo (Dynasan 114), 15 g de tripalmitato de glicerilo (Dynasan 116, de Hüls), 50 gramos de parafina sólida y 5 g de colesterol se convierten en una masa fundida clara a aproximadamente 100ºC. La masa fundida clara se enfría a aproximadamente 55-65ºC. Se añaden 15 g de rabeprazol, se dispersa uniformemente el ingrediente activo, y la suspensión homogénea se transforma en perlas como en el Ejemplo 6.
Ejemplo 8
10 g de tripalmitato de glicerilo (Dynasan 116, de Hüls), 20 g de trimiristato de glicerilo (Dynasan 114), 52 g de parafina sólida y 3 g de sitosterol se convierten en una masa fundida clara a aproximadamente 100ºC. La masa fundida clara se enfría a 55-65ºC, se añaden 15 g de omeprazol-magnesio y se suspenden homogéneamente. La suspensión se pone en el recipiente de alimentación de una unidad de perlado (de Brace) y se transforma en perlas
a través de una tobera de 200 μm a 90 milibares. Durante este proceso se transmite al cabezal de la tobera una
vibración periódica con una frecuencia de aproximadamente 400 Hz. Las gotas resultantes se solidifican con aire a una temperatura de -30ºC en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 9
18 g de triestearina, 60 g de parafina sólida y 5 g de colesterol se convierte en una masa fundida clara. La masa fundida clara se enfría a 56-60ºC. Se introducen 10 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se dispersan homogéneamente. La suspensión se transforma en perlas en estado fundido en una unidad de perlado (de Brace) con toberas vibrantes, y las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 10
18 g de palmitato de cetilo, 40 g de parafina sólida y 2 g de colesterol se convierten en una masa fundida clara. La masa fundida clara se enfría a 56-60ºC. Se introducen 10 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se homogeneízan hasta que resulta una suspensión uniforme. La suspensión se transforma en perlas en estado fundido en una unidad de perlado (de Brace) con toberas vibrantes, y las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 11
50 g de parafina sólida y 40 g de palmitato de cetilo (Cutina® CP) se convierten en una masa fundida clara a 100ºC. La masa fundida clara se enfría a 50-60ºC. Se introducen 10 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspenden homogéneamente. La suspensión se transforma en perlas en estado fundido en una unidad de perlado (de Brace)
con toberas vibrantes (tobera de 200 μm) y las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 12
50 g de parafina sólida y 40 g de alcohol de cetilo se convierten en una masa fundida clara a 100ºC. La masa fundida clara se enfría a 50-60ºC. Se introducen 10 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspenden homogéneamente. La suspensión se transforma en perlas en estado fundido en una unidad de perlado (de Brace)
con toberas vibrantes (tobera de 200 μm), y las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 13
50 g de parafina sólida y 40 g de trimiristato de glicerilo se convierten en una masa fundida clara a 100ºC. La masa fundida clara se enfría a 50-60ºC. Se introducen 10 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspenden homogéneamente. La suspensión se transforma en perlas en estado fundido en una unidad de perlado (de Brace) con toberas vibrantes (tobera de 200 μm), y las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 14
47 g de parafina sólida, 40 g de tripalmitato de glicerilo (Dynasan 116, de Hüls) y 3 g de sitosterol se convierten en una masa fundida clara a 100ºC y se enfrían a 50-60ºC. Se añaden 10 g de lansoprazol y se suspenden homogéneamente. La suspensión se pone en el recipiente de alimentación de una unidad de perlado (de Brace) y se transforma en perlas desde una tobera de 200 μm a aproximadamente 0,1 bar. Durante este proceso se transmite al cabezal de la tobera una vibración periódica con una frecuencia de aproximadamente 390 Hz. Las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento con aire a una temperatura de -30ºC.
Ejemplo 15
30 g de triestearina, 60 g de parafina sólida y 4 g de sitosterol y 0,07 g de estearilamina se convierten en una masa fundida clara. La masa fundida clara se enfría a 56-60ºC. Se introducen 15 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se dispersan homogéneamente. La suspensión se transforma en perlas en estado fundido en una unidad de perlado (de Brace) con toberas vibrantes, y las gotas resultantes se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 16
17,5 g de trimiristato de glicerilo (Dynasan 114), 67,5 g de parafina sólida y 5 g de colesterol se convierten en una masa fundida clara a aproximadamente 100ºC. La masa fundida clara se enfría a aproximadamente 55-65ºC. Se añaden 10 g de pantoprazol, y el ingrediente activo se dispersa uniformemente, después de lo cual la suspensión homogénea se transforma en perlas como en el Ejemplo 6.
Ejemplo 17
56,7 g de alcohol cetílico, 3 g de copolímero vinilpirrolidona/acetato de vinilo, 15 g de parafina sólida, 15 g de palmitato de cetilo y 0,1 g de estearato de sodio se convierten en una masa fundida clara. A una temperatura entre 56 y 60ºC, se añaden 10,0 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspenden homogéneamente. La suspensión se transforma en perlas en estado fundido a 60ºC y las gotas así producidas se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 18
46,7 g de alcohol cetoestearílico, 4 g de copolímero vinilpirrolidona/acetato de vinilo, 23 g de parafina sólida, 0,3 g de estearato de sodio y 1 g de sitosterol se convierten en una masa fundida clara. A una temperatura entre 60 y 65ºC, se añaden 10,0 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspenden homogéneamente. La suspensión se transforma en perlas en estado fundido a 60 hasta 65ºC y las gotas así producidas se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 19
39,9 g de alcohol cetílico, 3 g de copolímero vinilpirrolidona/acetato de vinilo, 20 g de palmitato de cetilo, 2 g de colesterol, 17 g de parafina sólida y 0,1 g de estearato de sodio se convierten en una masa fundida clara. A una temperatura entre 56 y 60ºC, se añaden 18,0 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspenden homogéneamente. La suspensión se transforma en perlas en estado fundido a 60ºC y las gotas así producidas se solidifican en una zona de enfriamiento.
Ejemplo 20
47,9 g de alcohol cetoestearílico, 2 g de copolímero vinilpirrolidona/acetato de vinilo, 25 g de palmitato de cetilo, 1 g de sitosterol, 15 g de parafina sólida y 0,1 g de estearato de sodio se convierten en una masa fundida clara. A una temperatura entre 56 y 60ºC, se añaden 15,0 g de pantoprazol-sodio sesquihidratado y se suspenden homogéneamente. La suspensión se transforma en perlas en estado fundido a 60ºC y las gotas así producidas se solidifican en una zona de enfriamiento.
Las preparaciones obtenidas como en los Ejemplos 1-20 tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 50-700 μm. Es posible, por ejemplo por variación de las condiciones del proceso, obtener partículas de mayor tamaño.
Producción de soluciones de la invención
Ejemplo A (Ejemplo de referencia)
Se añaden sucesivamente 0,1 g de ciclamato de sodio y 0,1 g de benzoato de sodio a 100 ml de agua purificada y se disuelven en ella. Se agitan luego 4,0 g de una preparación obtenida como en el Ejemplo 1 en la solución obtenida de este modo. Se añaden 0,2 g de xantano, y se agita la mixtura hasta que se consigue un hinchamiento uniforme. En caso deseado se añaden también saborizantes.
Ejemplo B
Se añaden sucesivamente 0,1 g de ciclamato de sodio y 0,15 g de benzoato de sodio a 100 ml de agua purificada y se disuelven en ella. Se agitan luego 4,0 g de una preparación obtenida como en el Ejemplo 8 en la solución obtenida de este modo. Se añaden 0,2 g de xantano y 0,5 g de hidroxipropilmetilcelulosa de 15 cps, y se agita la mixtura hasta que se consigue un hinchamiento uniforme. En caso deseado se añaden también saborizantes.
Ejemplo C
Se añaden sucesivamente 0,1 g de ciclamato de sodio y 0,15 g de benzoato de sodio a 100 ml de agua purificada y se disuelven en ella. Se dispersan luego 3,0 g de crospovidona con un agitador en la solución obtenida de este modo. Se agitan en la dispersión 6,0 g de una preparación obtenida como en el Ejemplo 6. Se añaden 1,5 g de hidroxipropilmetilcelulosa de 15 cps, y se agita la mixtura hasta que se consigue un hinchamiento uniforme. En caso deseado se añaden también saborizantes.
Ejemplo D
Se añaden sucesivamente 0,1 g de ciclamato de sodio y 0,2 g de ácido sórbico a 100 ml de agua purificada y se disuelven en ella. Se dispersan luego 3,0 g de crospovidona con un agitador en la solución obtenida de este modo. Se incorporan por agitación en la dispersión 4,0 g de una preparación obtenida como en el Ejemplo 2. Se añaden 2,0 g de hidroxipropilmetilcelulosa de 15 cps, y se agita la mixtura hasta que se consigue un hinchamiento uniforme. En caso deseado se añaden también saborizantes.
Ejemplo E
Se añaden sucesivamente 0,1 g de ciclamato de sodio y 0,15 g de ácido sórbico a 100 ml de agua purificada y se disuelven en ella. Se dispersan luego 2,0 g de celulosa microcristalina con un agitador en la solución obtenida de este modo. Se incorporan con agitación 8,0 g de una preparación obtenida como en el Ejemplo 9 en la dispersión. Se añaden 2,0 g de Polyvidona 30, y se agita la mixtura hasta que se consigue un hinchamiento uniforme. En caso deseado, se añaden también saborizantes.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una preparación farmacéutica en forma de suspensión para administración oral de un ingrediente activo lábil en medio ácido en la que una pluralidad de unidades individuales de ingrediente activo están dispersadas en una base espesada compuesta de uno o más excipientes farmacéuticos, en donde las unidades individuales de ingrediente activo son microesferas y en donde el compuesto activo lábil en medio ácido se selecciona del grupo constituido por un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido, una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base y un hidrato de una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido como una base, y está presente en las unidades individuales de ingrediente activo en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos una parafina sólida y una o más sustancias del grupo de alcoholes grasos, triglicéridos y ésteres de ácidos grasos, y en donde la base espesada es acuosa, y está presente como excipiente al menos un espesante seleccionado del grupo de celulosas sustituidas, polivinilpirrolidona de los tipos polividona, silicatos laminares, alginatos, ácidos algínicos y mixturas de los mismos.
  2. 2.
    Una preparación farmacéutica en forma de suspensión para administración oral según la reivindicación 1, donde el ingrediente activo lábil en medio ácido está presente en las unidades individuales de ingrediente activo i) en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos un alcohol graso y al menos una parafina sólida, ii) en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos un triglicérido y al menos una parafina sólida o iii) en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos un éster de ácido graso y al menos una parafina sólida.
  3. 3.
    Una preparación farmacéutica según la reivindicación 1, que es una suspensión lista para utilización.
  4. 4.
    Una preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la proporción de espesante basada en la preparación lista para utilización es de 0,1 a 10% en peso.
  5. 5.
    Una preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde un excipiente seleccionado del grupo de sabores, sustancias saborizantes, sustancias tampón, conservantes o emulsionantes está presente adicionalmente en la base espesada.
  6. 6.
    Una preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde pantoprazol, una sal de pantoprazol, un solvato de pantoprazol o una sal del mismo está presente como inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido.
  7. 7.
    Una forma de dosificación para administración oral de un ingrediente activo lábil en medio ácido, que comprende una preparación según la reivindicación 1, en donde la preparación está presente en un envase adecuado para administración oral.
  8. 8.
    Una preparación según la reivindicación 1, en donde el inhibidor de las bombas de protones es pantoprazolsodio sesquihidratado, (-)-pantoprazol-sodio sesquihidratado, pantoprazol-magnesio dihidratado, omeprazolmagnesio, omeprazol o esomeprazol.
  9. 9.
    Una preparación según la reivindicación 1, en donde las microesferas son microesferas monomodales y tienen un intervalo de tamaños de partícula de 50-400 μm.
  10. 10.
    Una preparación según la reivindicación 1, en donde, en la mixtura, uno o más excipientes adicionales, seleccionados del grupo constituido por polímeros, esteroles y compuestos básicos, está(n) presente(s) en la matriz de las unidades individuales del compuesto activo.
  11. 11.
    Una preparación según la reivindicación 10, en donde el polímero se selecciona del grupo constituido por povidona, copolímero vinilpirrolidona/acetato de vinilo, poli(acetato de vinilo), éteres de celulosa, ésteres de celulosa, copolímero ácido metacrílico/metacrilato de metilo o copolímero ácido metacrílico/metacrilato de etilo, y mixturas de los mismos.
  12. 12.
    Una preparación según la reivindicación 10, en donde el esterol se selecciona del grupo constituido por ergosterol, estigmasterol, sitosterol, brassicasterol, campesterol, colesterol y lanosterol y mixturas de los mismos.
  13. 13.
    Una preparación según la reivindicación 10, en donde los compuestos básicos son sales con bases inorgánicas tales como carbonato de amonio y carbonato de sodio, sales de ácidos grasos tales como estearato de sodio, aminas tales como meglumina, di- o trietilamina y TRIS (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) o aminas grasas tales como esterarilamina.
  14. 14.
    Una preparación según la reivindicación 1, en donde el alcohol graso se selecciona del grupo constituido por alcohol cetílico, alcohol miristílico, alcohol laurílico, alcohol estearílico y mixturas de los mismos.
  15. 15.
    Una preparación según la reivindicación 1, en donde el triglicérido se selecciona del grupo constituido por triestearato, tripalmitato, trimiristato y mixturas de los mismos.
  16. 16.
    Una preparación según la reivindicación 1, en donde el éster de ácido graso es palmitato de cetilo.
  17. 17.
    Una preparación según la reivindicación 1, en donde la parafina sólida es paraffinum solidum u ozoquerita.
  18. 18.
    El uso de unidades individuales de ingrediente activo, siendo dichas unidades individuales de ingrediente activo microesferas y en donde el ingrediente activo es un compuesto activo lábil en medio ácido seleccionado del grupo constituido por un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido, una sal de un inhibidor de las
    5 bombas de protones lábil en medio ácido con una base y un hidrato de una sal de un inhibidor de las bombas de protones lábil en medio ácido con una base, y está presente en las unidades individuales de ingrediente activo en una matriz compuesta de una mixtura que comprende al menos una parafina sólida y una o más sustancias del grupo de alcoholes grasos, triglicéridos y ésteres de ácidos grasos en la fabricación de una preparación farmacéutica en forma de suspensión según la reivindicación 1.
    10 19. Un proceso para fabricación de una preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en el cual las unidades individuales de ingrediente activo se introducen en una dispersión del espesante en agua o por introducción del espesante en una dispersión de las unidades individuales de ingrediente activo en agua.
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