KR20030059318A - 산 불안정성 활성 성분을 포함하는 현탁액 형태의 약학 제제 - Google Patents

산 불안정성 활성 성분을 포함하는 현탁액 형태의 약학 제제 Download PDF

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KR20030059318A
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디이트리히랑고
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알타나 파마 아게
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Abstract

본 발명은 약학 기술 분야에 관한 것으로, 활성 성분, 특히 산 불안정성 양성자 펌프 억제제를 포함하는 현탁액 형태의 신규한 약학 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 현탁액을 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 현탁액은 정제나 캡슐과 같은 고형 제제를 복용하기 어려운 환자에게 산 불안정성 활성 성분을 투여하는데 특히 적합하다.

Description

산 불안정성 활성 성분을 포함하는 현탁액 형태의 약학 제제{PHARMACEUTICAL PREPARATION IN THE FORM OF A SUSPENSION COMPRISING AN ACID-LABILE ACTIVE INGREDIENT}
산 불안정성 활성 성분을 포함하는 경구 투여 제형, 예컨대 정제 또는 펠릿을, 위를 통과한 후 장의 알칼리성 매질에 신속하게 용해하는 장용 코팅으로 코팅하는 것은 일반적으로 공지되어 있다. 그러한 산 불안정성 활성 성분의 한 예는 산 불안정성 양성자 펌프 억제제(H+/K+-ATPase 억제제), 특히 예를 들면 EP-A-0 005 129호, EP-A-0 166 287호, EP-A-0 174 726호 및 EP-A-0 268 956호에 개시되어 있는 것과 같은 피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸이다. 그 화합물의 H+/K+-ATPase 억제 효과로 인해, 그들은 증가된 위산 분비로 인해 유발되는 장애의 치료에 있어서 중요하다. 이미 시판되고 있는 그러한 군의 활성 성분의 예는 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 오메프라졸), 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 판토프라졸), 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 란소프라졸) 및 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸설피닐}-1H-벤즈이미다졸(INN: 라베프라졸)이다.
그 화합물들은 중성 및 특히 산성 환경에서 분해되는 경향이 강하고 또한 진한 색깔의 분해 산물을 생성하기 때문에, 경구 제제의 경우에는 활성 성분을 산의 영향으로부터 보호할 필요가 있다. 산 불안정성이 큰 피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸의 경우, 그들의 알칼리성 염, 예컨대 나트륨 염의 형태로, 또는 알칼리성 기제와 함께 정제 코어 또는 펠릿으로 가공할 필요가 있다. 장용 코팅에 적합한 기제는 유리 카르복실기를 함유하는 것이기 때문에, 내부의 알칼리성 매질로 인해 장용 코팅이 내부에서 부분적으로 또는 심지어는 완전히 용해되어 버려, 유리 카르복실기가 활성 성분의 분해를 촉진하는 문제가 일어난다. 따라서, 장용 코팅과 알칼리성 정제 코어 또는 펠릿 간에 밀봉 중간층(서브코팅)을 제공할 필요가 있다. EP-A-0 244 380은 알칼리성 화합물과 함께 또는 알칼리성 염 형태로 활성 성분을 함유하는 코어를, 장용층을 도포하기 전에, 물에 가용성이거나 물에서 신속하게 분해되고 비산성의 불활성 약학적 허용 기제를 포함하는 하나 이상의 층으로 코팅하는 방법을 제안하고 있다. 중간층(들)은 외부에서 내부로 확산하는 수소 이온이 알칼리성 코어로부터 확산하는 히드록실 이온과 반응할 수 있는 pH-완충 영역으로서작용한다. 중간층의 완충 용량을 증가시키기 위해서, 중간층(들)에 완충 기제를 혼입하는 방법이 제안되고 있다. 이 방법에 의하면, 실제로 상당히 안정한 제제를 얻을 수 있다. 그러나, 약간의 분해에 의해서도 일어나는 보기 흉한 변색을 피하기 위해서는 비교적 두꺼운 중간층이 필요하다. 또한, 제조 중의 미량의 수분을 피하기 위해 상당한 수고를 해야 한다.
캡슐 또는 정제와 같은 고체 제형의 투여는 삼키는 것이 어려운 동물 또는 환자, 예컨대 나이 든 사람 및 어린아이에게 특히 문제가 되는 것으로 판명되었다.
WO94/25070호는 동물의 산-관련 위장 장애를 치료하는 데 페이스트 형태의 양성자 펌프 억제제를 포함하는 경구용 약학 제제를 개시한다. 이러한 목적을 위해, 양성자 펌프 억제제를 포함하는 장용 피복 입자(예컨대, 정제 또는 비드)를 건조 겔화제와 혼합하고 그 혼합물을 투여 직전에 물과 혼합하거나, 장용 입자를 칼륨염 또는 칼슘염과 혼합하고 투여 직전에 중합체 겔 형성제의 저점도 용액과 혼합한다. 또 장용 피복 입자를 투여 직전에 감온성 중합체 형태의 겔 형성제의 저밀도 용액과 혼합하고, 그 용액을 조심스럽게 가열하는 방법을 제안하고 있다. 그러나, 상기 문헌에 개시된 제제는 투여 직전에 페이스트를 제조해야 하는, 사용자 입장에서의 단점을 갖고 있다.
US 5,708,017호 및 WO00/50038호에는 기성(ready for use)의 경구용 약학 제제가 개시되어 있는데, 그것은 사람 또는 동물의 산-관련 위장 장애를 치료하기 위한 페이스트 형태의 오메프라졸을 포함한다. 상기 페이스트 형태의 제제는 오메프라졸, 염기성화제, 농도 조절제 및 소수성의 유상 액체 부형제를 포함한다. 소수성의 유상 액체 부형제는 식물성 오일과 중간 정도의 사슬 길이를 가진 지방산의 트리글리세라이드 또는 중간 정도의 사슬 길이를 가진 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르를 포함한다. WO00/50038에 의하면, 이러한 제제는 안정하고 주사기를 충전하는 데 사용할 수 있으며, 그 주사기는 동물에 활성 성분을 투여하는 데 직접 사용할 수 있다.
본 발명은 약학 기술 분야에 관한 것으로서, 산 불안정성 활성 성분, 특히 산 불안정성 양성자 펌프 억제제를 포함하는 현탁액 형태의 신규의 약학 제제를 개시한다. 본 발명은 또한 상기 현탁액의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 현탁액은 정제 또는 캡슐과 같은 고체 투여 제형을 복용하기 어려운 동물 또는 사람에게 산 불안정성 활성 성분을 투여하는 데 특히 적합하다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 기술적으로 크게 복잡하지 않게 제조할 수 있으며, 안정하고 습기에 민감하지 않으며 활성 성분 전달의 조절성이 우수한, 산 불안정성 활성 성분의 경구 투여용 쥬스(이하, 현탁액이라 칭함)를 제공하는 데 있다. 또한, 기성현탁액을 제조할 수 있어야 한다. 본 발명의 다른 목적은 장용 코팅에 의해 산 불안정성 활성 성분을 보호할 필요가 없는, 산 불안정성 활성 성분의 경구 투여를 위한 현탁액을 제공하는 데 있다.
놀랍게도, 상기 목적은 다수의 개별 활성 성분 유닛이 1종 이상의 약학 부형제로 구성되는 증점된 기제에 분산되어 있고, 산 불안정성 활성 성분이 1종 이상의 고형 파라핀과 지방 알콜, 트리글리세라이드 및 지방산 에스테르로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 물질을 포함하는 혼합물로 구성되는 매트릭스 내의 개별 활성 성분 중에 존재하는 약학 제제에 의해 성취될 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 다수의 개별 활성 성분 유닛이 1종 이상의 약학 부형제로 구성되는 증점된 기제에 분산되어 있고, 산 불안정성 활성 성분이 1종 이상의 고형파라핀, 및 지방 알콜, 트리글리세라이드 및 지방산 에스테르로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하는 혼합물로 구성되는 매트릭스 내의 개별 활성 성분 중에 존재하는 쥬스(현탁액) 형태의 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 복수개의 개별 활성 성분 유닛이 1종 이상의 약학적 부형제로 구성되는 증점된 기제에 분산되어 있고, 산 불안정성 활성 성분이 (i) 1종 이상의 지방 알콜과 1종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 구성되는 매트릭스, (ii) 1종 이상의 트리글리세라이드와 1종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 구성되는 매트릭스, 또는 (iii) 1종 이상의 지방산 에스테르와 1종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 구성된 매트릭스 내의 상기 개별 활성 성분 유닛 중에 존재하는, 산 불안정성 활성 성분을 경구 투여하기 위한 현탁액 형태의 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명의 제형은 재구성을 위한 분말 형태, 즉 성분들이 건조 혼합물의 형태일 수 있다. 재구성을 위한 분말은 사용 직전에 물과 혼합한 후, 특정 기간 내에 사용하여야만 한다. 본 발명의 제형은 기성 현탁액이 바람직하다.
본 발명의 약학 제제는 기술적으로 커다란 어려움 없이 제조할 수 있다. 장용층 및 중간층을 도포하기 위한 기술적으로 복잡한 방법들은 불필요하다. 또한, 현탁액으로부터의 활성 성분 전달의 조절성은 우수한 것으로 나타났다. 놀랍게도, 상기 기성 현탁액의 경우에도 화학적 및 물리적 안정성이 우수한 것으로 나타났다.
본 발명의 또 다른 대상은 특허 청구의 범위로부터 명백하다.
본 발명의 목적을 위한 다수의 개별 활성 성분 유닛(이하, 제제라고도 언급함)은 다수의 개별 유닛을 포함하는데, 1 종 이상의 활성 성분 입자, 바람직하게는 다수의 활성 성분 입자가, 1 종 이상의 고형 파라핀, 및 지방 알콜, 트리글리세라이드 및 지방산 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 종 이상의 물질을 포함하는 혼합물로 구성된 매트릭스 내에 존재한다. 바람직하게는, 다수의 활성 성분 입자는 i) 1 종 이상의 지방 알콜 및 1 종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 구성되는 매트릭스, ii) 1 종 이상의 트리글리세라이드 및 1 종 이상의 고형 파라핀의 혼합물로 구성되는 매트릭스 또는 iii) 1 종 이상의 지방산 에스테르 및 1 종 이상의 고형 파라핀의 혼합물로 구성되는 매트릭스 내에 존재한다. 활성 성분은 매트릭스 내에 필수적으로 균일한 분포로, 특히 균질하게 분산되거나 용해된 상태로 존재하는 것이 바람직하다. 활성 성분 유닛은 미소구인 것이 바람직하다.
본 발명의 활성 성분 유닛은 특히 고용해도, 입도 및 매트릭스의 조성에 의해 조절될 수 있는 활성 성분 방출, 양호한 유동 특성, 양호한 가공성 및 활성 성분의 균일한 전달로 구별된다. 본 발명의 활성 성분 유닛은 소정의 기능성(예컨대, 풍미 은폐, 위액에 대한 내성, 서방성)을 상실함 없이 현탁액 기제 내에서 현탁액으로 더 가공할 수 있다는 점이 강조될 가치가 있다.
개별 유닛의 입도는 유리하게는 2 mm 이하, 바람직하게는 50 내지 800 ㎛, 특히 바람직하게는 50 내지 700 ㎛ 및 더욱 더 특히 바람직하게는 50 내지 600 ㎛이다. 입도가 50 내지 500 ㎛, 특히 바람직하게는 50 내지 400 ㎛인 미소구가 바람직하다. 입도가 50 내지 400 ㎛, 특히 바람직하게는 50 내지 200 ㎛인 단정(monomodal) 미소구가 특히 바람직하다.
본 발명에 관한 산 불안정성 활성 성분의 예는 산 불안정성 양성자 펌프 억제제이다.
특히 언급되어야 하는 본 발명에 관한 산 불안정성 펌프 억제제(H+/K+-ATPase 억제제)는, 예컨대 EP-A-0 005 129호, EP-A-0 166 287호, EP-A-0 174 726호, EP-A-0 184 322호, EP-A-0 261 478호 및 EP-A-0 268 956호에 개시되어 있는 것과 같은 치환 피리딘-2-일메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸이다. 이에 관하여 바람직한 것으로 언급될 수 있는 것으로는 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸술피닐)-1H-벤즈이미다졸(INN: 오메프라졸), 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딘일)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 판토프라졸), 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딘일)메틸술피닐)-1H-벤즈이미다졸(INN: 란소프라졸) 및 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐)-1H-벤즈이미다졸(INN: 라베프라졸)이 있다.
또한, 산 불안정성 양성자 펌프 억제제, 예컨대 치환 페닐메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸, 시클로헵타피리딘-9-일술피닐-1H-벤즈이미다졸 또는 피리딘-2-일메틸술피닐티에노이미다졸은 DE-A 35 31 487호, EP-A-0 434 999호 및 EP-A-0 234 485호에 개시되어 있다. 언급할 수 있는 예로는 2-[2-(N-이소부틸-N-메틸아미노)벤질술피닐]벤즈이미다졸(INN: 레미노프라졸) 및 2-(4-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일술피닐)-1H-벤즈이미다졸(INN: 네파프라졸)이 있다.
산 불안정성 양성자 펌프 억제제는 키랄성 화합물이다. 또한, 용어 "산 불안정성 양성자 펌프 억제제"는 산 불안정성 양성자 펌프 억제제의 순수 거울상 입체이성질체 및 임의의 혼합비의 이들 혼합물을 포함한다. 언급할 수 있는 순수 거울상 입체 이성질체의 예로는 5-메톡시-2-[(S)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 에소메프라졸) 및 (S)-판토프라졸[(-)-판토프라졸]이 있다.
더욱이, 산 불안정성 양성자 펌프 억제제는 그 자체로 존재하거나, 또는 그것의 염기와의 염 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 언급할 수 있는 염기와의 염의 예로는 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염이 있다. 산 불안정성 양성자 펌프 억제제가 결정형으로 분리되면, 이들은 가변량의 용매를 함유할 수 있다. 그러므로, 용어 산 불안정성 양성자 펌프 억제제는 본 발명에 따라서 산 불안정성 양성자 펌프 억제제 및 그것의 염의 모든 용매화물, 특히 모든 수화물을 나타낸다. 염기를 가진 산 불안정성 양성자 펌프 억제제의 염의 수화물은, 예컨대 WO91/19710호에 개시되어 있다.
특히 바람직한 것으로서 언급할수 있는 산 불안정성 양성자 펌프 억제제로는 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물(판토프라졸 나트륨 x 1.5 H2O), (-)-판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물, 판토프라졸 마그네슘 이수화물, 오메프라졸 마그네슘, 오메프라졸 및 에소메프라졸이 있다.
지방산은 탄소 원자 수가 10 내지 30인 직쇄, 포화 또는 불포화 1차 알콜인 것이 바람직하다. 탄소 원자 수가 10 내지 18이고, 직쇄인 1차 알콜이 바람직하다. 언급할 수 있는 지방 알콜의 예로는 세틸 알콜, 미리스틸 알콜, 라우릴 알콜 또는 스테아릴 알콜이 있으며, 세틸 알콜이 바람직하다. 또한, 필요에 따라 지방 알콜의혼합물이 존재할 수도 있다.
트리글리세라이드는 3 개의 히드록실기가 카르복실산에 의해 에스테르화된 글리세롤이다. 카르복실산은 탄소 원자 수가 8 내지 22인 일염기성 카르복실산, 바람직하게는 천연 발생 카르복실산인 것이 바람직하다. 이 경우, 카르복실산은 상이하거나, 또는 바람직하게는 동일할 수 있다. 언급할 수 있는 예로는 트리스테아레이트, 트리팔미테이트 및 특히 바람직하게는 트리미리스테이트가 있다(이들 트리글리세라이드는 각기 Dynasan 118, 116 및 114의 상표명으로 시판되고 있다). 또한, 필요에 따라 트리글리세라이드의 혼합물이 존재할 수도 있다.
지방산 에스테르는 알콜과 지방산의 에스테르이다. 이 경우에서 알콜은 탄소 원자 수가 10 내지 30, 바람직하게는 12 내지 18인 직쇄, 포화 또는 불포화 1차 알콜인 것이 바람직하다. 지방산은 탄소 원자 수가 8 내지 22, 특히 12 내지 18인 일염기성 카르복실산, 바람직하게는 천연 발생 카르복실산인 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 바람직한 지방산은 융점이 30℃ 이상이다. 언급할 수 있는 지방산의 예로는, 예컨대 상표명 Cutina(등록 상표) CP로 시판되는 세틸 팔미테이트가 있다. 또한, 필요에 따라 지방산 에스테르의 혼합물이 존재할 수도 있다.
고형 파라핀은 파라피눔 솔리둠(세레신)인 것이 바람직하다. 또한, 대안으로, 예컨대 오조케라이트를 사용할 수도 있다. 또한, 필요에 따라 혼합물을 사용할 수도 있다.
필요에 따라, 개별 활성 성분 유닛 내 혼합물은 1 종 이상의 약학적으로 적당한 부형제를 포함한다. 언급할 수 있는 다른 적당한 부형제의 예로는 중합체, 스테롤 및 염기성 화합물이 있다.
언급할 수 있는 중합체의 예로는 포비돈(예컨대, 바스프사의 Kollidon(등록 상표) 17, 30 및 90), 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리비닐 아세테이트가 있다. 언급할 수 있는 다른 것들로는 셀룰로즈 에테르{예컨대, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈(Ethocel(등록 상표)) 및 히드록시프로필메틸셀룰로즈], 셀룰로즈 에스테르[예컨대, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로즈 아세테이트 트리메틸리테이트(CAT), 히드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트(HP50 및 HP55) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)], 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 또는 메타크릴산/에틸 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit(등록 상표) L)가 있다. 중합체는 포비돈 또는 에틸셀룰로즈인 것이 바람직하다. 또한, 필요에 따라 중합체의 혼합물이 존재할 수도 있다. 예컨대, 적당한 중합체를 첨가함으로써 개별 활성 성분 유닛의 특성(예컨대, 활성 성분의 전달)에 영향을 줄 수 있다.
스테롤은 식물성 스테롤 또는 동물성 스테롤인 것이 바람직하다. 언급할 수 있는 식물성 스테롤의 예로는 에르고스테롤, 스티그마스테롤, 시토스테롤, 브라시카스테롤 및 캄페스테롤이 있다. 언급할 수 있는 동물성 스테롤의 예로는 콜레스테롤 및 라노스테롤이 있다. 또한, 필요에 따라 스테롤의 혼합물이 존재할 수도 있다.
적당한 염기성 화합물의 예로는 무기 염기성 염, 예컨대 탄산암모늄 및 탄산나트륨; 지방산의 염, 예컨대 스테아르산 나트륨; 아민, 예컨대 메글루민, 디에틸아민, 트리에틸아민 및 트리스(2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올); 또는 지방 아민, 예컨대 스테아릴아민이 있다. 스테아릴아민이 바람직한 것으로 언급될 수 있다. 염기성 화합물을 개별 유닛 내 혼합물에 첨가하면, 특히 안정한 제제가 얻어지며, 발생할 수 있는 변색이 방지된다.
개별 활성 성분 유닛 내 활성 성분의 비율(중량%)은 1 내지 90%인 것이 유리하다. 활성 성분의 비율은 바람직하게는 2 내지 70%, 특히 바람직하게는 5 내지 40%, 특히 10 내지 20%이다. 개별 활성 성분 유닛 내 지방 알콜의 비율은 유리하게는 10 내지 70%, 바람직하게는 20 내지 70%, 특히 바람직하게는 20 내지 60%, 특히 30 내지 60%이다. 개별 활성 성분 유닛 내 트리글리세라이드의 비율은 유리하게는 10 내지 70%, 바람직하게는 20 내지 70%, 특히 바람직하게는 20 내지 60%, 특히 30 내지 60%이다. 개별 활성 성분 유닛 내 지방산 에스테르의 비율은 유리하게는 10 내지 70%, 바람직하게는 20 내지 70%, 특히 바람직하게는 20 내지 60%, 특히 30 내지 60%이다. 고형 파라핀의 비율은 유리하게는 10 내지 70%, 바람직하게는 20 내지 60%, 특히 30 내지 60%이다. 개별 활성 성분 유닛 내 중합체가 존재하는 경우의 비율은 적당하게는 1 내지 25%, 바람직하게는 1 내지 10%, 특히 바람직하게는 5 내지 10%이다. 스테롤이 존재하는 경우의 비율은 적당하게는 1 내지 10%, 바람직하게는 1 내지 5%이다. 염기성 화합물이 존재하는 경우의 비율은 0.05 내지 5%, 바람직하게는 0.1 내지 1%이다.
본 발명의 바람직한 개별 활성 성분 유닛은 활성 성분 2 내지 70%, 지방 알콜 10 내지 60%, 고형 파라핀 10 내지 60%, 중합체 1 내지 15% 및 염기성 화합물0.1 내지 1%로 구성된다. 본 발명의 더욱 더 특히 바람직한 개별 활성 성분 유닛은 활성 성분 2 내지 70%, 트리글리세라이드 10 내지 60%, 고형 파라핀 10 내지 60%, 중합체 1 내지 15% 및 염기성 화합물 0.1 내지 1%로 구성된다. 본 발명의 다른 특히 바람직한 개별 활성 성분 유닛은 활성 성분 2 내지 70%, 지방산 에스테르 10 내지 60%, 고형 파라핀 10 내지 60%, 중합체 1 내지 15% 및 염기성 화합물 0.1 내지 1%로 구성된다.
본 발명의 특히 바람직한 개별 활성 성분 유닛은 활성 성분 5 내지 40%, 지방 알콜 20 내지 60%, 고형 파라핀 10 내지 60%, 중합체 1 내지 15% 및 염기성 화합물 0.1 내지 2%로 구성된다. 본 발명의 더욱 더 특히 바람직한 개별 활성 성분 유닛은 활성 성분 5 내지 40%, 트리글리세라이드 20 내지 60%, 고형 파라핀 10 내지 60%, 중합체 1 내지 15% 및 염기성 화합물 0.1 내지 2%로 구성된다. 본 발명의 다른 특히 바람직한 개별 활성 성분 유닛은 활성 성분 5 내지 40%, 지방산 에스테르 20 내지 60%, 고형 파라핀 10 내지 60%, 중합체 1 내지 15% 및 염기성 화합물 0.1 내지 2%로 구성된다.
본 발명의 활성 성분 유닛의 일례는 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 5 내지 40%, 세틸 알콜 10 내지 40%, 고형 파라핀 5 내지 60%, 중합체 1 내지 5% 및 염기성 화합물 0.1 내지 0.2%를 함유한다. 본 발명의 활성 성분 유닛의 다른 예는 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 5 내지 40%, 글리세릴 트리팔미테이트 10 내지 40%, 고형 파라핀 5 내지 60%, 중합체 1 내지 5% 및 염기성 화합물 0.1 내지 0.2%를 함유한다. 본 발명의 활성 성분 유닛의 또 다른 예는 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 5 내지 40%, 세틸 알콜 10 내지 40%, 고형 파라핀 5 내지 60%, 중합체 1 내지 5% 및 염기성 화합물 0.1 내지 0.2%를 함유한다. 본 발명의 활성 성분 유닛의 또 다른 예는 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 10 내지 20%, 트리글리세라이드 20 내지 40%, 고형 파라핀 40 내지 70%, 스테롤 1 내지 5% 및 염기성 화합물 0.05 내지 0.1%를 함유한다.
각각의 활성 성분 유닛은, 예를 들어 분무 건조, 바람직하게는 분무 고체화, 특히 분무 프릴링에 의해 제조될 수 있다. 프릴링, 특히 진동 프릴링에 의해 제조하는 것이 특히 바람직하다.
지방 알코올을 편리하게 분무 고체화하거나 프릴링하기 위해, 트리글리세라이드 또는 지방산 에스테르를 지방 파라핀과 함께, 필요에 따라 다른 부형제와 함께 액화시켜 투명한 용융물을 얻는다. 활성 성분을 이 용액중에 용해시키거나 분산하고, 얻어진 용액 또는 분산액을 적당한 장치내에서 분무, 바람직하게는 프릴링한다. 부형제의 용융물 중 활성 성분의 분산액을 사용하는 것이 바람직하다.
분무 고체화는 이미 공지된 방식으로 이루어진다. 이러한 기법에 대한 상세한 설명은 문헌[P.B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Processes(1984)]에서 확인할 수 있다.
각각의 활성 성분 유닛은, 진동 노즐에 의해 소적을 생성하고, 형성된 소적이 안정화되면 이것을 고체화하고, 적당한 매질(바람직하게는, 기체 또는 액체) 중에서 건조 또는 냉각시키는, 액상으로부터의 고체화에 의해 제조하는 것이 특히 바람직하다. 적당한 매질은 예를 들어 공기 또는 질소와 같은 냉각된 기체일 수 있다. 이러한 형태의 방법 및 그에 상응하는 장치는 DE 27 25 924, EP 0 467 221, WO 99/33555 및 WO00/24382에 개시되어 있다. 이와 관련하여 노즐로 흐르는 액상이 일정한 온도로 유지되는 것이 특히 바람직하다. 고체화는 적당한 냉각 매질 중에서 순간적으로 냉각함으로써 이루어지는 것이 바람직하다. 프릴링에서, 노즐로 흐르는 액상, 진동 노즐 및 프릴링에 의해 형성된 소적은, 이들의 구형상이 안정화될 때까지 일정한 온도로 유지되고, 이들이 안정화된 후 기체 또는 액체 냉각 매질로 순간적으로 냉각함으로써 소적이 고체화되는 것이 바람직하다. 진동 노즐에 의한 프릴링에 적합한 시스템은 예를 들어 독일 알제나우에 소재하는 브레이스 게엠베하에서 시판한다. 진동 노즐을 사용하여 프릴링함으로써 입도가 50 ㎛ 내지 2 mm인 좁은 단봉형 입도 분포를 가진 미소구 형태의 각각의 활성 성분 유닛을 얻을 수 있다. 이러한 방법으로 얻어진 미소구의 좁은 단봉형 입도 분포 및 균일한 구 형상은, 균일하게 평탄한 표면, 활성 성분의 균일하고 제한된 전달, 경구 제형의 경우에 위 통과와 관련하여(소립자에 기인하여) 용액과 유사한 거동을 나타낼 것이다. 본 발명의 미소구가 특히 높은 안정성, 입도 및 매트릭스 조성에 의해 조절될 수 있는 활성 성분의 방출, 양호한 유동성, 양호한 가공성 및 활성 성분의 균일한 전달을 특징으로 한다. 미소구는 농후 기제에서 주어진 작용성(예를 들어, 풍미 은폐, 위액에 대한 저항성, 서방출성)을 상실하지 않으면서, 현탁액으로 추가 처리될 수 있다는 것은 언급할 가치가 있다.
미소구는 입도가 50 내지 800 ㎛, 바람직하게는 50 내지 500 ㎛, 특히 바람직하게는 50 내지 400 ㎛, 특히 50 내지 200 ㎛인 단봉형 미소구인 것이 바람직하다. 미소구는 산에 불안정한 양성자 펌프 저해제를 포함하는 것이 바람직하다.
분무 건조 또는 분무 고체화, 프릴링 또는 진동 프릴링에 사용되는 활성 성분의 입도는 100 ㎛ 이하, 특히 40 ㎛ 이하인 것이 유리하다. 입도는 1 내지 20 ㎛, 특히 3 내지 15 ㎛인 것이 바람직하다. 이러한 입도는 예를 들어 활성 성분를 적당한 밀에서 분쇄하여 얻어질 수 있다.
이후, 본 발명 각각의 활성 성분 유닛(제제)을 적당한 부형제와 함께 추가로 처리하여, 재구성을 위한 분말 형태 또는 그대로 사용하는 형태로 본 발명의 현탁액을 제공할 수 있다. 적당한 부형제는 특히 현탁액을 제조하는 데 일반적으로 사용되는 부형제이다. 본 발명에 따라 특히 적당한 부형제는 점증제와 같이 농후 기제를 생성할 수 있는 것이다. 본 발명에 따른 증점제의 예로는 크산탄, 치환 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈(폴리비돈형), 시이트 실리케이트, 알기네이트 또는 알긴산이 있다. 필요에 따라, 2종 이상의 다른 증점제의 혼합물을 사용할 수도 있다. 증점제의 비율은 그대로 사용하는 현탁액이 가져야 하는 바람직한 점도 또는 조도에 따라 달라진다. 특히 바람직한 현탁액은 500 mPa.s 이하의 점도를 가진 것이다(회전 점도계를 사용하여 측정함). 그대로 사용하는 현탁액에 대한 크산탄의 비율은 일반적으로 0.1 내지 1 중량%이다. 치환 셀룰로즈의 비율은 셀룰로즈의 점도 수준에 따라 달라지며, 일반적으로 그대로 사용하는 현탁액에 대하여 0.1 내지 10 중량%이다. 본 발명에서 언급할 수 있는 치환 셀룰로즈의 예로는 카르복시메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 메틸셀룰로즈 또는 히드록시프로필셀룰로즈이다. 폴리비닐피롤리돈(폴리비돈형)의 비율은 일반적으로 그대로 사용하는 용액을 기준으로 0.1 내지 10 중량%이다. 시이트 실리케이트(예를 들어, 비검 또는 벤토나이트)는 수용성 점증제와 함께 또는 단독으로 사용될 수 있다. 이후, 점증제의 총비율은 그대로 사용하는 현탁액을 기준으로 0.1 내지 7 중량%인 것이 유리하다. 알기네이트 및 알긴산은 일반적으로 그대로 사용하는 현탁액을 기준으로 0.1 내지 10 중량%의 비율로 사용된다. 바람직하게 사용되는 다른 약학적 부형제는 불용성 가교 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈) 및 미소결정형 셀룰로즈이다. 이 경우, 느슨한 침전물이 생성되어, 각각의 활성 성분 유닛의 응집을 방해하는 것이 관찰된다. 크로스포비돈 대 각각의 활성 성분 유닛의 비율은 1:1 내지 0.5:1(중량 기준)인 것이 유리하다. 일반적으로 그대로 사용하는 현탁액을 기준으로 0.5 내지 5 중량%의 비율로 사용되는 미소결정형 셀룰로즈도 이러한 목적에 적합하다. 그대로 사용하는 현탁액 중 각각의 활성 성분 유닛의 비율은 일반적으로 본 발명에 따라서 그대로 사용하는 현탁액을 기준으로 1 내지 20 중량%이고, 바람직하게는 1 내지 15 중량%이고, 더욱 바람직하게는 5 내지 10 중량%이다. 물은 현탁액에 대한 분산매 또는 용매로서 사용하기에 바람직하다.
본 발명의 현탁액 중에 존재할 수 있는 다른 적합한 부형제는 예를 들어 향미 물질(예를 들어, 향미제 및 감미제), 완충 물질, 보존제 또는 그 밖에 유화제이다. 향미제는 일반적으로 0.05 내지 1 중량%의 비율로 첨가된다. 향미 물질의 다른 예로는 예를 들어 시트르산, 감미제, 예를 들어 사카린, 아스파탐, 사이클라메이트 나트륨 또는 말톨(목적하는 효과에 따라 첨가됨)이 있다. 유화제의 예로는 레시틴, 나트륨 라우릴 설페이트, 트윈(등록상표) 또는 스팬(이들은 일반적으로 0.01 내지1 중량%이 비율로 첨가됨)이 있다. 벤조산, 벤조산염, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 프로필 4-히드록시벤조에이트, 소르브산 또는 이의 염과 같은 보존제를 첨가하는 것이 바람직하다. 비율은 사용되는 보존제에 따라 달라지며, 일반적으로 그대로 사용하는 현탁액을 기준으로 0.1 내지 4 중량%이다.
본 발명의 현탁액은 당업자에게 공지된 기법에 의해 제조된다. 재구성을 위한 분말이 제조된다면, 각각의 활성 성분 유닛과, 점증제, 적절한 경우 다른 부형제의 혼합물을 제조하는 것이 바람직하다. 이어서, 이 재구성을 위한 혼합 분말은 투여 직전에 적량의 물과 혼합한다. 그대로 사용하는 현탁액은 일반적으로 각각의 활성 성분 유닛을 점증제의, 적절한 경우 첨가제의 수분산액에 도입하거나, 또는 점증제를 각각의 활성 성분 유닛의 수분산액에 도입하여 제조한다.
현탁액 형태의 본 발명의 약학 제제는, 산에 불안정한 활성 성분을, 특정 질병을 치료하기 위한 일반적인 용량으로 함유하는 양으로 투여된다. 본 발명에 따른 산에 불안정한 양성자 펌프 저해제는 피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸을 사용함으로써 치료 또는 예방가능한 것으로 간주되는 모든 질병의 치료 및 예방에 대하여 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 현탁액은 위의 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 현탁액은 고체 경구 형태를 삼키기 어려운 사람, 예를 들어 고령자나 아이들에게 활성 성분을 경구 투여하는 데 특히 적합하다. 사람에게 투여하기 위해, 본 발명의 현탁액은 산에 불안정한 양성자 펌프 저해제 1 내지 500 mg, 바람직하게는 5 내지 60 mg을 함유하는 양으로 공급된다. 언급할 수 있는 예로는 판토프라졸 10, 20, 40 또는 50 mg을 함유하는 본 발명의 현탁액 유닛이다. 일일 용량(예를 들어, 활성 성분 40 mg)의 투여는 예를 들어 본 발명 현탁액의 분할 용량에 의하거나(예를 들어, 활성 성분 2 x 20 mg), 또는 단일 용량의 형태로 이루어질 수 있다. 투여 유닛을 위한 현탁액의 총용적은 1 내지 10 ml가 유리하다. 본 발명의 현탁액은 동시에 투여를 보조할 수 있는 특별한 팩으로 제공되는 것이 바람직하다. 언급할 수 있는 예로 백이나 병을 들 수 있다. 고체 경구 형태와 비교하여, 본 발명의 현탁액은 환자가 어디서나 매우 간단히 복용할 수 있다는 이점을 가지는데, 그 이유는 그대로 사용하는 현탁액의 경우 물이 없더라도 예를 들어 백이나 보틀로부터 직접 복용할 수 있기 때문이다. 현탁액은 또한 개별 용량으로도 가능하다.
본 발명의 현탁액은 다른 조합 또는 특정 조합으로 다른 약물과 병용가능하다. 활성 성분으로서 산에 불안정한 양성자 펌프 저해제를 함유하는 본 발명의 제형과 관련하여 언급할 가치가 있는 조합은 항미생물 활성 성분과의 조합 및 NSAID(비스테로이드성 항염증제)와의 조합이다. 헬리코박터 파이로리(H. pylori) 미생물을 조절하기 위해 사용되는 것과 같은 항미생물제와의 조합을 특히 언급할 수 있다.
적당한 항미생물 활성 성분(헬리코박터 파이로리에 대하여 활성임)의 예는 EP-A-0 282 131호에 기재되어 있다. 헬리코박터 파이로리 미생물을 조절하기에 적합하고 예시적으로 언급할 수 있는 항미생물제의 예로 비스무스염류[예를 들어, 비스무스 서브사이트레이트, 비스무스 서브살리실레이트, 암모늄 비스무스(III) 포타슘 사이트레이트 디하이드록사이드, 비스무스 나이트레이트 옥사이드, 디비스무스트리스(테트라옥소디알루미네이트)]가 있지만, 특히 β-락탐 항생제류, 예를 들어 페니실린(예를 들어, 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린, 프로피실린, 아지도실린, 디클로옥사실린, 플루클로옥사실린, 옥사실린, 아목시실린, 바캄피실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린 또는 아즐로실린), 세팔로스로린류(예를 들어, 세파드록실, 세파클러, 세팔렉신, 세픽심, 세푸록심, 세페타메트, 세피부텐, 세프포독심, 세포테탄, 세파졸린, 세포페라존, 세프티조옥심, 세포탁심, 세프타지딤, 세파만돌, 세페핌, 세포옥시틴, 세포디짐, 세프술로딘, 세프트리악손, 세포티암 또는 세프메녹심) 또는 기타 β-람탐 항생제(예를 들어, 아제트레오남, 로라카베프 또는 메로페넴); 효소 저해제류, 예를 들어 술박탐; 테트라사이클린류, 예를 들어 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 미노사이클린 또는 독시사이클린; 아미노글리코시드류, 예를 들어 브라마이신, 겐타마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 아미카신, 네틸마이신, 파로모마이신 또는 스펙티노마이신; 암페니콜류, 예를 들어 클로람페니콜 또는 티암페니콜; 린코마이신 및 마크롤리드 항생제류, 예를 들어 클린다마이신, 린코마이신, 에리스로마이신, 클라리스로마이신, 스피라마이신, 록시스로마이신 또는 아지스로마이신; 폴리펩티드 항생제류, 예를 들어 콜리스틴, 폴리믹신 B, 테이코플라닌 또는 반코마이신; 가이라제 저해제류, 예를 들어 노르플록사신, 시녹사신, 시프로플록사신, 피페미드산, 에녹사신, 날리딕산, 퍼플록사신, 플레록사신 또는 오플록사신; 니트로이미다졸류, 예를 들어 메트로니다졸; 또는 다른 항생제, 예를 들어 포스포마이신 또는 후시드산이 있다. 이와 관련하여 특히 언급할 만한 것은 다수의 항미생물 활성 성분의 조합, 예를 들어 비스무스염 및/또는 테트라사이클린과 메트로니다졸의 조합 또는 아목시실린 또는 클라리스로마이신과 메트로니다졸의 조합 및 아목시실린과 클라리스로마이신의 조합과 함께 산에 불안정한 양성자 펌프 저해제를 투여하는 것이다.
본 발명의 제형 및 제제의 제조는 후술하는 실시예에 의해 설명된다. 다음의 실시예는 본 발명을 상세하게 설명하지만, 이를 제한하지 않는다.
활성 성분 유닛의 제조
실시예 1
고형 파라핀 50 g, 세틸 알코올 34.9 g 및 스테아릴아민 0.1 g을 투명한 용융물로 전환시켰다. 포비돈 5.0 g을 이 투명한 용융물 중에 용해시켰다. 56-60℃의 온도에서, 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 10.0 g을 첨가하고, 균질하게 현탁시켰다. 이 현탁액을 용융된 상태에서 프릴링하고, 그리하여 생성된 소적을 냉각 영역에서 고체화시켰다.
실시예 2
고형 파라핀 55 g, 세틸 알코올 30.9 g 및 스테아릴아민 0.1 g을 투명한 용융물로 전환시켰다. 포비돈 4.0 g을 이 투명한 용융물 중에 용해시켰다. 56-60℃의 온도에서, 판토프라졸 마그네슘 10.0 g을 첨가하고, 균질하게 현탁시켰다. 이 현탁액을 용융된 상태에서 프릴링하고, 그리하여 생성된 소적을 냉각 영역에서 고체화시켰다.
실시예 3
고형 파라핀 45.0 g, 세틸 알코올 33.8 g, β-시토스테롤 1.0 g 및 스테아릴아민 0.2 g을 투명한 용융물로 전환시켰다. 포비돈 1.0 g 및 에틸셀룰로즈 4.0 g을 이 투명한 용융물 중에 용해시켰다. 56-60℃의 온도에서, 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 15.0 g을 첨가하고, 균질하게 현탁시켰다. 이 현탁액을 용융된 상태에서 프릴링하고, 그리하여 생성된 소적을 냉각 영역에서 고체화시켰다.
실시예 4
고형 파라핀 52.0 g, 세틸 알코올 30.3 g 및 스테아릴아민 0.2 g을 투명한 용융물로 전환시켰다. 포비돈 5.0 g을 이 투명한 용융물 중에 용해시켰다. 56-60℃의 온도에서 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 12.5 g을 첨가하고, 균질하게 현탁시켰다. 이 현탁액을 용융된 상태에서 프릴링하고, 그리하여 생성된 소적을 냉각 영역에서 고체화시켰다.
실시예 5
세틸 알코올 77.2 g 및 스테아릴아민 0.3 g을 투명한 용융물로 전환시켰다. 포비돈 10.0 g을 이 투명한 용융물 중에 용해시켰다. 56-60℃의 온도에서, 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 12.5 g을 첨가하고, 균질하게 현탁시켰다. 이 현탁액을 용융된 상태에서 프릴링하고, 그리하여 생성된 소적을 냉각 영역에서 고체화시켰다.
실시예 6
고형 파라핀 47 g, 글리세릴 트리팔미테이트(휼스사의 Dynasan 116) 40 g 및 시토스테롤 3 g을 100℃에서 투명한 용융물로 전환시키고, 55-60℃로 냉각시켰다.란소프라졸 10 g을 첨가하고, 균질하게 현탁시켰다. 이 현탁액을 프릴링 유닛(브레이스사)의 공급액 용기에 넣고, 약 0.1 바아에서 200 ㎛ 노즐로부터 프릴링시켰다. 그 동안에 약 390 Hz 진동수의 주기적인 진동이 노즐 헤드로 전달되었다. 생성된 소적은 냉각 영역에서 -30℃의 온도에서 공기에 의해 고체화하였다.
실시예 7
글리세릴 트리미리스테이트(Dynasan 114) 15 g, 글리세릴 트리팔미테이트(Dynasan 116) 15 g, 고형 파라핀 50 g 및 콜레스테롤 5 g을 약 100℃에서 투명한 용융물로 전환시켰다. 이 투명한 용융물을 약 55-65℃로 냉각시켰다. 라베프라졸 15 g을 첨가하고, 활성 성분를 균일하게 분산시키고, 균질한 현탁액을 실시예 6에서와 같이 프릴링하였다.
실시예 8
글리세릴 트리팔미테이트(Dynasan 116) 10 g, 글리세릴 트리미리스테이트(Dynasan 116) 20 g, 고형 파라핀 52 g 및 시토스테롤 3 g을 약 100℃에서 투명한 용융물로 전환시켰다. 이 투명한 용융물을 약 55-65℃로 냉각시켰다. 오메프라졸 Mg 15 g을 첨가하고, 균질하게 현탁하였다. 이 현탁액을 프릴링 유닛(브레이스사)의 공급액 용기에 넣고, 90 밀리바아에서 200 ㎛ 노즐을 통해 프릴링시켰다. 그 동안에 약 400 Hz 진동수의 주기적인 진동이 노즐 헤드로 전달되었다. 생성된 소적은 냉각 영역에서 -30℃의 온도에서 공기에 의해 고체화시켰다.
실시예 9
트리스테아린 18 g, 고형 파라핀 60 g 및 콜레스테롤 5 g을 투명한 용융물로 전환시켰다. 투명한 용융물을 56-60℃로 냉각시켰다. 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 10 g을 도입하고, 균질하게 분산시켰다. 현탁액을 진동 노즐을 가진 프릴링 유닛(브레이스사) 내에서 용융 상태로 프릴링하고, 생성된 소적을 냉각 영역에서 고체화시켰다.
실시예 10
세틸 팔미테이트 18 g, 고형 파라핀 40 g 및 콜레스테롤 2 g을 투명한 용융물로 전환시켰다. 투명한 용융물을 56-60℃로 냉각시켰다. 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 10 g을 도입하고, 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 균질화시켰다. 이 현탁액을 진동 노즐을 가진 프릴링 유닛(브레이스사) 내에서 용융 상태로 프릴링하고, 생성된 소적을 냉각 영역에서 고체화시켰다.
실시예 11
고형 파라핀 50 g 및 세틸 팔미테이트[Cutina(등록상표) CP] 40 g을 100℃에서 투명한 용융물로 전환시켰다. 이 투명한 용융물을 56-60℃로 냉각시켰다. 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 10 g을 도입하고, 균질하게 현탁시켰다. 이 현탁액을 진동 노즐(200 ㎛ 노즐)을 가진 프릴링 유닛(브레이스사) 내에서 용융 상태로 프릴링하고, 생성된 소적을 냉각 영역에서 고체화시켰다.
실시예 12
고형 파라핀 50 g 및 세틸 알코올 40 g을 100℃에서 투명한 용융물로 전환시켰다. 투명한 용융물을 50-60℃로 냉각시켰다. 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 10 g을 도입하고, 균질하게 현탁시켰다. 이 현탁액을 진동 노즐(200 ㎛ 노즐)을 가진프릴링 유닛(브레이스사) 내에서 용융 상태로 프릴링하고, 생성된 소적을 냉각 영역에서 고체화시켰다.
실시예 13
고형 파라핀 50 g 및 글리세릴 트리미리스테이트 40 g을 100℃에서 투명한 용융물로 전환시켰다. 투명한 용융물을 50-60℃로 냉각시켰다. 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 10 g을 도입하고, 균질하게 현탁시켰다. 이 현탁액을 진동 노즐(200 ㎛ 노즐)을 가진 프릴링 유닛(브레이스사) 내에서 용융 상태로 프릴링하고, 생성된 소적을 냉각 영역에서 고체화시켰다.
실시예 14
고형 파라핀 47 g, 글리세릴 트리팔미테이트(휼스사의 Dynasan 116) 40 g 및 시토스테롤 3 g을 약 100℃에서 투명한 용융물로 전환시키고, 50-60℃로 냉각시켰다. 란소프라졸 10 g을 첨가하고, 균질하게 현탁하였다. 현탁액을 프릴링 유닛(브레이스사)의 공급액 용기에 넣고, 약 0.1 바아에서 200 ㎛ 노즐로부터 프릴링시켰다. 그 동안에 약 390 Hz 진동수의 주기적인 진동이 노즐 헤드로 전달되었다. 생성된 소적은 냉각 영역에서 -30℃의 온도에서 공기에 의해 고체화시켰다.
실시예 15
트리스테아린 30 g, 고형 파라핀 60 g 및 시토스테롤 4 g 및 스테아릴아민 0.07 g을 투명한 용융물로 전환시켰다. 이 투명한 용융물을 56-60℃로 냉각시켰다. 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 15 g을 도입하고, 균질하게 분산시켰다. 이 현탁액을 진동 노즐을 가진 프릴링 유닛(브레이스사) 내에서 용융 상태로 프릴링하고,생성된 소적을 냉각 영역에서 고체화시켰다.
실시예 16
글리세릴 트리미리스테이트(Dynasan 114) 17.5 g, 고형 파라핀 67.5 g 및 콜레스테롤 5 g을 약 100℃에서 투명한 용융물로 전환시켰다. 이 투명한 용융물을 55-65℃로 냉각시켰다. 판토프라졸 10 g을 첨가하고, 활성 성분를 균일하게 분산시키고, 균질한 현탁액을 실시예 6에서와 같이 프릴링하였다.
실시예 17
세틸 알코올 56.7 g, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 3 g, 고형 파라핀 15 g, 세틸 팔미테이트 15 g 및 나트륨 스테아레이트 0.1 g을 투명한 용융물로 전환시켰다. 56-60℃의 온도에서, 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 10 g을 첨가하고, 균질하게 현탁시켰다. 이 현탁액을 60℃에서 용융된 상태로 프릴링하였고, 이렇게 얻어진 소적을 냉각 영역에서 고체화시켰다.
실시예 18
세토스테아릴 알코올 46.7 g, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 4 g, 고형 파라핀 23 g, 나트륨 스테아레이트 0.3 g 및 시토스테롤 1 g을 투명한 용융물로 전환시켰다. 60-65℃의 온도에서, 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 10.0 g을 첨가하고, 균질하게 현탁시켰다. 이 현탁액을 60-65℃에서 용융된 상태로 프릴링하였고, 이렇게 얻어진 소적을 냉각 영역에서 고체화시켰다.
실시예 19
세틸 알코올 39.9 g, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 3 g, 세틸 팔미테이트 20 g, 콜레스테롤 2 g, 고형 파라핀 17 g 및 나트륨 스테아레이트 0.1 g을 투명한 용융물로 전환시켰다. 56-60℃의 온도에서, 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 18.0 g을 첨가하고, 균질하게 현탁시켰다. 이 현탁액을 60℃에서 용융된 상태로 프릴링하였고, 이렇게 얻어진 소적을 냉각 영역에서 고체화시켰다.
실시예 20
세토스테아릴 알코올 47.9 g, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 2 g, 세틸 팔미테이트 25 g, 시토스테롤 1 g, 고형 파라핀 15 g 및 나트륨 스테아레이트 0.1 g을 투명한 용융물로 전환시켰다. 56-60℃의 온도에서, 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 15.0 g을 첨가하고, 균질하게 현탁시켰다. 이 현탁액을 60℃에서 용융된 상태로 프릴링하였고, 이렇게 얻어진 소적을 냉각 영역에서 고체화시켰다.
실시예 1 내지 20에서와 같이 얻어진 제제는 50 내지 700 ㎛의 입도를 가졌다. 예를 들어 공정 조건을 변경시킴으로써 보다 큰 입자를 얻는 것도 가능하였다.
본 발명 용액의 제조
실시예 A
사이클라메이트 나트륨 0.1 g 및 나트륨 벤조에이트 0.1 g을 정제수 100 ml 중에 연속하여 첨가하고, 용해시켰다. 이어서, 이 방법으로 얻어진 용액 중에 실시예 1과 동일한 방법으로 얻은 제제 4.0 g을 교반하였다. 크산탄 0.2 g을 첨가하고, 균질하게 팽창할 때까지 혼합물을 교반하였다. 필요에 따라 향미제를 첨가하였다.
실시예 B
사이클라메이트 나트륨 0.1 g 및 나트륨 벤조에이트 0.15 g을 정제수 100 ml중에 연속하여 첨가하고, 용해시켰다. 이어서, 이 방법으로 얻어진 용액 중에서 실시예 8과 동일한 방법으로 얻은 제제 4.0 g을 교반하였다. 크산탄 0.2 g 및 히드록시프로필메틸셀룰로즈 15 cps 0.5 g을 첨가하고, 균질하게 팽창할 때까지 혼합물을 교반하였다. 필요에 따라 향미제를 첨가하였다.
실시예 C
사이클라메이트 나트륨 0.1 g 및 나트륨 벤조에이트 0.15 g을 정제수 100 ml 중에 연속하여 첨가하고, 용해시켰다. 이어서, 이 방법으로 얻어진 용액 중에서 크로스포비돈 3.0 g을 교반기로 분산시켰다. 실시예 6과 동일한 방법으로 얻은 제제 6.0 g을 분산액 중에서 교반하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로즈 15 cps 1.5 g을 첨가하고, 균질하게 팽창할 때까지 혼합물을 교반하였다. 필요에 따라 향미제를 첨가하였다.
실시예 D
사이클라메이트 나트륨 0.1 g 및 소르브산 0.2 g을 정제수 100 ml 중에 연속하여 첨가하고, 용해시켰다. 이어서, 이 방법으로 얻어진 용액 중에서 크로스포비돈 3.0 g을 교반기로 분산시켰다. 실시예 2와 동일한 방법으로 얻은 제제 4.0 g을 분산액 중에서 교반하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로즈 15 cps 2.0 g을 첨가하고, 균질하게 팽창할 때까지 혼합물을 교반하였다. 필요에 따라 향미제를 첨가하였다.
실시예 E
사이클라메이트 나트륨 0.1 g 및 소르브산 0.15 g을 정제수 100 ml 중에 연속하여 첨가하고, 용해시켰다. 이어서, 이 방법으로 얻어진 용액 중에서 미세결정형 셀룰로즈 2.0 g을 교반기로 분산시켰다. 실시예 9과 동일한 방법으로 얻은 제제 8.0 g을 분산액 중에서 교반하였다. 2.0 g의 포비돈 30을 첨가하고, 균질하게 팽창할 때까지 혼합물을 교반하였다. 필요에 따라 향미제를 첨가하였다.

Claims (10)

1종 이상의 약학적 부형제로 구성되는 증점된 기제내에 다수의 개별 활성 성분 유닛이 분산되어 있는 산 불안정성 활성 성분의 경구 투여용 쥬스(현탁액)형 약학 제제로서, 상기 산 불안정성 활성 성분은 지방 알콜, 트리글리세라이드 및 지방산 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 물질 및 1종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 구성되는 매트릭스내의 개별 활성 성분 유닛내에 존재하는 것인 약학 제제.
1종 이상의 약학적 부형제로 구성된 증점된 기제내에 다수의 개별 활성 성분 유닛이 분산되어 있는 산 불안정성 활성 성분의 경구 투여용 쥬스(현탁액)형 약학 제제로서, 상기 산 불안정성 활성 성분은
(i) 1종 이상의 지방 알콜 및 1종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 구성되는 매트릭스;
(ii) 1종 이상의 트리글리세라이드 및 1종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 구성되는 매트릭스; 또는
(iii) 1종 이상의 지방산 에스테르 및 1종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 구성되는 매트릭스
내의 개별 활성 성분 유닛내에 존재하는 것인 약학 제제.
제1항에 있어서, 기성 현탁액인 약학 제제.
제1항에 있어서, 상기 기제는 수성이고, 크산탄, 치환 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈[폴리비돈형], 시트 실리케이트, 알기네이트 또는 알긴산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 증점제는 부형제로서 존재하는 것인 약학 제제.
제1항에 있어서, 2종 이상의 상이한 증점제의 혼합물이 존재하는 것인 약학 제제.
제1항에 있어서, 즉시 사용가능한 제제를 기준한 상기 증점제의 비율은 0.1 내지 10 중량%인 약학 제제.
제4항에 있어서, 향미제, 향신 물질, 완충 물질, 보존제 또는 유화제로 구성되는 군으로부터 선택되는 부형제가 추가로 존재하는 것인 약학 제제.
제1항에 있어서, 산 불안정성 양성자 펌프 억제제가 활성 성분으로서 존재하는 것인 약학 제제.
제8항에 있어서, 판토프라졸, 판토프라졸의 염, 판토프라졸의 용매화물 또는 이의 염이 산 불안정성 펌프 억제제로서 존재하는 것인 약학 제제.
제1항의 제제를 포함하는 산 불안정성 활성 성분의 경구 투여용 제형으로서, 상기 제제가 경구 투여용으로 적합한 용기내에 존재하는 것인 제형.
KR10-2003-7007556A 2000-12-07 2001-12-05 산 불안정성 활성 성분을 포함하는 현탁액 형태의 약학 제제 KR20030059318A (ko)

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