KR100833633B1 - 산에 불안정한 활성 화합물을 포함하는 신규 제제 및 투여형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 산에 불안정한 활성 화합물에 대한 신규 투여 형태와 제제에 관한 것이다. 신규 투여 형태는 개별 활성 화합물 유닛을 포함하고, 상기 활성 화합물은 1종 이상의 지방 알콜과 1종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 된 매트릭스, 트리글리세리드와 1종 이상의 고형 파라핀의 혼합물로 된 매트릭스, 또는 1종 이상의 지방산 에스테르와 1종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 된 매트릭스 중 활성 화합물 유닛에 존재한다. 특히, 활성 화합물 유닛은 프릴링에 의해 제조될 수 있는 미소구체이다.

Description

산에 불안정한 활성 화합물을 포함하는 신규 제제 및 투여 형태{NOVEL PREPARATION AND ADMINISTRATION FORM COMPRISING AN ACID-LABILE ACTIVE COMPOUND}
본 발명은 의약 기술 분야에 관한 것으로서, 산에 불안정한 활성 화합물, 특히 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제를 포함하는 신규 투여 형태를 기술한다. 더욱이, 본 발명은 또한 투여 형태의 제조 방법, 투여 형태의 제조 방법에 사용될 수 있는 제제, 및 이 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로 산에 불안정한 활성 화합물을 포함하는 경구 투여 형태, 예를 들면 정제 또는 펠렛을, 위 통과 후에 장의 알칼리성 매질에서 신속하게 용해되는 장용 제피로 코팅하는 것이 공지되어 있다. 이러한 산에 불안정한 활성 화합물의 예는, 예를 들어 EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726 및 EP-A-0 268 956에 개시된 바와 같은 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제(H+/K+ ATPase 억제제), 특히 피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸이다. 이들의 H+/K+ ATPase 억제 작용 때문에, 이들은 위산 분비 증가에 기인한 질환의 치료법에 매우 중요하다. 이미 시판중인 이러한 그룹의 활성 화합물의 예는 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2- 피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN:오메프라졸), 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 판토프라졸), 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 란소프라졸) 및 2-{([4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]-메틸설피닐}-1H-벤즈이미다졸(INN: 라베프라졸)이다.
강하게 착색된 분해 생성물이 또한 형성되는 조건인 중성 환경, 특히 산성 환경에서 분해하려는 이들의 강한 성향 때문에, 경구 제제에 있어서 이 경우 상기 활성 화합물을 산의 작용으로부터 보호할 필요가 있다. 강산에 불안정한 피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸의 경우, 더욱이 알칼리성 염(예, 나트륨 염)의 형태로 또는 알칼리성 물질과 함께 정제 코어 형태 또는 펠렛 형태로 이들을 가공하여야 한다. 장용 제피 코팅에 적당한 물질은 유리 카르복실기를 갖는 것들이기 때문에, 상기 문제는 장용 제피가 내부의 알칼리성 매질 때문에 내부로부터 부분 용해되거나 또는 지속적으로 용해되어 자유 카르복실기가 활성 화합물의 분해를 촉진하는 결과를 낳는다. 그러므로, 장용 제피 코팅과 알칼리성 정제 코어 또는 펠렛 사이의 분리 중간 층(서브코팅)을 제공할 필요가 있다. EP-A-0 244 380에서는 장용 제피 층을 도포하기 전에, 물에 용해되거나 또는 물에서 재빨리 분해되는 비산성이고 비활성인 약학적으로 허용 가능한 물질의 층을 하나 이상으로, 활성 화합물을 알칼리성 화합물과 함께 또는 알칼리성 염의 형태로서 포함하는 코어를 코팅할 것을 제안한다. 이 중간층(들)은 외부에서 내부로 확산하는 수소 이온이 알칼리성 코어로부터 확산하는 히드록실 이온과 반응할 수 있는 pH 완충 구역으로서 작용한 다. 중간층의 완충 용량을 증가시키기 위해, 완충 물질을 중간층(들) 내로 혼입하는 것을 제안한다. 실시시, 이러한 공정에 의해 다소 안정한 제제를 얻을 수 있다. 그러나, 단지 소량만 분해해도 발생하는 변색을 피하기 위해 비교적 두꺼운 중간층이 필요하다. 더욱이, 미량의 수분을 피하기 위해 제조시에 상당한 노력을 기울여야 한다.
EP-A-0 519 365에서, 수용성 중간층과 장용 제피 코팅으로 코팅된 알칼리성 코어의 원리에 대한 배합은 활성 화합물 판토프라졸에 대해 제안되는데, 이것의 안정성은 알칼리성 코어에 대한 바인더로서 폴리비닐피롤리돈 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용함으로써 증가되었다.
EP-A-0 342 522는 산에 민감한 벤즈이미다졸에 대한 배합물을 개시하는데, 알칼리성 코어와 장용 제피 코팅 사이에, 약간 수용성인 필름 형성 물질(예, 에틸셀룰로오스 및 폴리비닐 아세테이트) 및 여기에 현탁화된 약간 수용성인 미세 과립형 무기 또는 유기 물질(예, 마그네슘 산화물, 규소 산화물 또는 수크로스 지방산 에스테르)로 이루어진 중간층이 위치한다.
EP-A-0 277 741은 스프레이 분말로 코팅된 코어를 갖는 구상 과립을 기술하는데, 이것은 저치환된 히드록시프로필셀룰로스 및 항궤양 활성을 갖는 벤즈이미다졸 화합물을 포함한다. 이들 과립은 장용 제피 코팅제로 코팅될 수 있다.
WO 96/01623, WO 96/01624 및 WO 96/01625는 산에 불안정한 H+/K+ ATPase 억제제에 대한 투여 형태를 기술하는데, 여기서 상기 활성 화합물 펠렛은 정제 부형 제와 함께 압축되어 정제를 제공한다. 펠렛은 산에 불안정한 H+/K+ ATPase 억제제를 알칼리성 화합물과 함께 또는 알칼리성 염의 형태로 포함하는 코어로 이루어진다. 펠렛의 코어는 하나 이상의 층으로 코팅되는데, 1층 이상의 층이 장용 제피적 특성을 갖는다. 기계적 관점에서, 이 경우 장용 제피 코팅은 압축시 정제에 펠렛의 내산성을 제공하는 것에 악영향을 미치지 않도록 구성되어야 한다. 이것은 펠렛의 코어 제조가 스프레이 건조에 의해 수행될 수 있음을 의미한다.
WO 97/25030은 발포성 정제를 제공하는 전술한 펠렛의 가공법을 기술한다.
WO 98/52564는 펠렛 형태의 약학 조성물을 기술하는데, 이것은 코어 상에 또는 코어 내에 비활성 코어(즉, 벤즈이미다졸), 코어 주변에 내수분성 층, 및 이 내수분성 층 위에 장용 제피 코팅을 갖는다. 소수성 물질, 예를 들면 세틸 알콜이 내수분성 층의 구성 성분으로서 언급된다.
EP-A-0 514 008은 폴리글리세롤 지방산 에스테르 또는 지질의 고체 매트릭스 및 활성 화합물을 주성분으로 한 산에 불안정한 벤즈이미다졸에 대한 약학 투여 형태를 기술한다. 적어도 매트릭스 표면의 부근에서, 물과 접촉시 점성을 갖는 물질을 분산시킨다. 이것은 이러한 투여 형태가 소화관에서 정착할 수 있고, 비교적 장시간 동안 거기에 남아서, 활성 화합물의 생체이용성을 증가시키는 것을 의미한다.
전술한 선행 기술에서 보여 주듯이, 산에 불안정한 활성 화합물에 대한 경구 투여 형태의 제조는 기술적으로 복잡한 과정들을 요한다.
본 발명의 목적은 산에 불안정한 화합물에 대한 신규 투여 형태를 제공하는 것으로서, 이것은 큰 기술적인 노고 없이 제조될 수 있으며, 활성 화합물의 방출 조절성이 우수하다. 본 발명의 또 다른 목적은 산에 불안정한 활성 화합물이 장용 제피 코팅에 의해 보호될 필요가 없는 투여 형태를 제공하는 것이다.
상기 목적은 다수의 개별 활성 화합물 유닛들을 포함하는 투여 형태에 의해 달성될 수 있음을 의외로 발견하였는데, 상기 산에 불안정한 활성 화합물은 1종 이상의 지방 알콜과 1종 이상의 고형 파라핀의 혼합물로 된 매트릭스 중 개별 활성 화합물 유닛에 존재하거나, 1종 이상의 트리글리세리드와 1종 이상의 고형 파라핀의 혼합물로 된 매트릭스에 존재하거나, 또는 1종 이상의 지방산 에스테르 및 1종 이상의 고형 파라핀의 혼합물로 된 매트릭스에 존재한다.
그러므로, 본 발명의 특징은 약학 부형제 및 다수의 개별 활성 화합물 유닛을 포함하는, 산에 불안정한 활성 화합물에 대한 투여 형태로서, 상기 산에 불안정한 활성 화합물은 1종 이상의 지방 알콜과 1종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 된 매트릭스 중 개별 활성 화합물 유닛에 존재한다.
본 발명의 또 다른 특징은 약학 부형제 및 다수의 개별 활성 화합물 유닛을 포함하는 산에 불안정한 화합물에 대한 투여 형태로서, 상기 산에 불안정한 활성 화합물은 1종 이상의 트리글리세리드와 1종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 된 매트릭스 중 개별 활성 화합물 유닛에 존재한다.
더욱이, 본 발명은 약학 부형제 및 다수의 개별 활성 화합물 유닛을 포함하는 산에 불안정한 활성 화합물에 대한 투여 형태에 관한 것으로서, 상기 산에 불안정한 활성 화합물은 1종 이상의 지방산 에스테르와 1종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 된 매트릭스 중 개별 활성 화합물 유닛에 존재한다.
또 다른 특징들이 특허 청구항이 된다.
본 발명의 의미 내에 있는 다수의 개별 활성 화합물 유닛(또한 제제로도 후술됨)은 다수의 개별 유닛으로서, 하나 이상의 활성 화합물 입자는 1종 이상의 지방 알콜과 1종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 된 매트릭스, 1종 이상의 트리글리세리드와 1종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 된 매트릭스, 또는 1종 이상의 지방산 에스테르와 1종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 된 매트릭스에 존재한다. 활성 화합물 유닛은 미소구체인 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 활성 화합물 유닛은, 특히 우수한 안정성, 입경에 의해 조절될 수 있는 활성 화합물의 방출, 우수한 유동성 거동, 우수한 압축성 및 활성 화합물의 일정한 방출(균일한 표면에 의해 결정됨)에 의해 구별된다.
개별 유닛들의 입경은 2 mm 이하가 유리하고, 50-800 ㎛가 바람직하며, 50-700 ㎛가 더 바람직하고, 50-600 ㎛가 보다 더 바람직하다. 이들은 입경이 50-500 ㎛, 바람직하게는 50-400 ㎛인 미소구체인 것이 바람직하다. 이들은 특히 입경이 50-400 ㎛, 특히 바람직하게는 50-200 ㎛인 단일형태의(monomodal) 미소구체인 것이 바람직하다.
본 발명의 의미내에 있는 산에 불안정한 화합물은, 예를 들면 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제이다.
언급할 수 있는 본 발명의 의미내에 있는 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제(H+/K+ ATPase 억제제)는, 예를 들면 EP-A-0 005 129, EP-A-0 166 287, EP-A-0 174 726, EP-A-0 184 322, EP-A-0 261 478 및 EP-A-0 268 956에 개시된 바와 같이 특히 치환된 피리딘-2-일-메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸이다. 바람직하게는 여기에서 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN:오메프라졸), 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 판토프라졸), 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐)메틸설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 란소프라졸) 및 2-{(4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]-메틸설피닐}-1H-벤즈이미다졸(INN: 라베프라졸)을 언급할 수 있다.
또 다른 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제, 예를 들면 치환된 페닐메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸, 시클로헵타피리딘-9-일설피닐-1H-벤즈이미다졸 또는 피리딘-2-일메틸설피닐티에노이미다졸이 DE-A-35 31 487, EP-A-0 434 999 및 EP-A-0 234 485에 개시되어 있다. 언급할 수 있는 예는 2-[2-(N-이소부틸-N-메틸아미노)벤질설피닐]벤즈이미다졸(INN: 레미노프라졸) 및 2-(4-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일설피닐)-1H-벤즈이미다졸(INN: 네파프라졸)이다.
산에 불안정한 양성자 펌프 억제제는 키랄성 화합물이다. 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제란 용어는 또한 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제의 순수한 거울상이성질체 및 임의 혼합 비율의 이들 혼합물을 포함한다. 예로서 언급할 수 있는 순수한 거울상 이성질체는 5-메톡시-2-[(S)-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 에소메프라졸) 및 (-)-판토프라졸이다.
산에 불안정한 양성자 펌프 억제제는 본 발명에서는 그 자체로 또는 염기와의 염 형태로 존재한다. 언급할 수 있는 염기와의 염 형태의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염이다. 필요에 따라, 염기와 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제의 염은 또한 수화물 형태로 존재할 수 있다. 염기와 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제의 염의 이러한 수화물은, 예를 들면 WO 91/19710에 개시되어 있다.
언급할 수 있는 특히 바람직한 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제는 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물(= 판토프라졸 나트륨 x 1.5 H2O), (-)-판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물, 오메프라졸 마그네슘, 오메프라졸, 에소메프라졸 마그네슘 및 에소메프라졸이다.
지방 알콜은 탄소 원자수가 10-30개인 직쇄의 포화 또는 불포화 1차 알콜이 바람직하다. 탄소 원자수가 10 내지 18개인 직쇄의 1차 알콜이 바람직하다. 예로서 언급할 수 있는 지방 알콜은 세틸 알콜, 미리스틸 알콜, 라우릴 알콜 또는 스테아릴 알콜이며, 세틸 알콜이 더 바람직하다. 필요에 따라, 지방 알콜의 혼합물도 존재할 수 있다.
트리글리세리드는 3개의 히드록실기가 카르복실산에 의해 에스테르화되는 글리세롤이다. 바람직하게는, 카르복실산은 탄소 원자수가 8 내지 22개인 1염기성 카르복실산이고, 천연 카르복실산이 바람직하다. 본 발명에서, 이들은 상이하거 나, 또는 바람직하게는 동일한 카르복실산일 수 있다. 언급할 수 있는 예는 트리스테아레이트, 트리팔미테이트 및 특히 바람직하게는 트리미리스테이트(이들 트리글리세리드는 Dynasan 118, 116 또는 114로 시판중임)이다. 필요에 따라, 트리글리세리드의 혼합물도 존재할 수 있다.
지방산 에스테르는 알콜과 지방산의 에스테르이다. 이 경우, 알콜은 탄소 원자수가 10-30개, 바람직하게는 12 내지 18개인 직쇄의 포화 또는 불포화 1차 알콜이 바람직하다. 지방산은 탄소 원자수가 8 내지 22개, 특히 12 내지 18개인 1염기성 카르복실산이 바람직하고, 천연 카르복실산이 바람직하다. 본 발명에 따르면, 바람직한 지방산 에스테르는 융점이 30℃ 이상인 것이다. 예로서 언급할 수 있는 지방산 에스테르는, 예를 들면 Cutina(등록상표명) CP로 시판중인 세틸 팔미테이트이다. 필요에 따라, 지방산 에스테르의 혼합물도 존재할 수 있다.
고형 파라핀은 파라피늄 솔리듐(파라핀 왁스)이 바람직하다. 대안적으로, 예를 들면 오조세라이트도 사용될 수 있다. 필요에 따라, 혼합물도 사용할 수 있다.
필요에 따라, 개별 활성 화합물 유닛내 혼합물은 1종 이상의 약학적으로 적당한 부형제를 더 가질 수 있다. 언급할 수 있는 또 다른 적당한 부형제의 예는 중합체, 스테롤 및 염기성 화합물이다.
언급할 수 있는 중합체의 예는 포비돈(예, Kollidon(등록상표명) 17, 30 및 90, BASF 제품), 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 및 폴리비닐 아세테이트이다. 또한, 셀룰로오스 에스테르[예, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스(Ethocel( 등록상표명) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스], 셀룰로오스 에스테르[예, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로오스 아세테이트/트리멜리테이트(CAT), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HP50 및 HP55) 또는 히드록시프로필-메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS)], 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 또는 메타크릴산/에틸 메타크릴레이트 공중합체(Eudragit(등록상표명) L)를 언급할 수 있다. 중합체는 포비돈 또는 에틸셀룰로오스가 바람직하다. 필요에 따라, 중합체의 혼합물도 존재할 수 있다. 적당한 중합체를 첨가함으로써, 예를 들면 개별 활성 화합물 유닛의 특성에 약학적으로(예, 활성 화합물의 방출) 영향을 줄 수 있다. 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HP50 및 HP55)와 같은 적당한 중합체를 첨가함으로써, 개별 활성 화합물 유닛의 위즙 내성(미국 약전 규정에 의한 지연 방출)이 달성될 수 있다. 활성 화합물을 제어 방출(미국 약전 규정에 의한 지속 방출)하는 활성 화합물 유닛을 생산하기 위해, 에틸셀룰로오소 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 적당한 중합체를 첨가할 수 있다.
스테롤은 파이토스테롤 또는 주스테롤이 바람직하다. 언급할 수 있는 파이토스테롤의 예는 에르고스테롤, 스티그마스테롤, 시토이스테롤, 브라시카스테롤 및 캄페스테롤이다. 언급할 수 있는 주스테롤의 예는 콜레스테롤 및 라노스테롤이다. 필요에 따라, 스테롤의 혼합물도 존재할 수 있다.
적당한 염기성 화합물은, 예를 들면 무기 염기성 염(예, 탄산암모늄 및 탄산나트륨), 아민(예, 메글루민, 디에틸아민, 트리에틸아민 및 TRIS(2-아미노-2-히드 록시메틸-1,3-프로판디올) 또는 지방 아민(예, 스테아릴아민)이다. 스테아릴아민이 바람직하다. 염기성 화합물을 개별 유닛내 혼합물에 첨가함으로써, 특히 적당한 제제를 얻고, 가능한 변색을 피한다.
개별 활성 화합물 유닛내 활성 화합물의 분율(중량%)은 1-90%가 유리하다. 활성 화합물의 분율은 2-70%가 바람직하고, 5-40%가 특히 바람직하며, 구체적으로는 10-20%이다. 개별 활성 화합물 유닛내 지방 알콜의 분율은 10-70%가 유리하고, 20-70%가 바람직하며, 20-60%가 특히 바람직하고, 구체적으로는 30-60%이다. 개별 활성 화합물 유닛내 트리글리세리드의 분율은 10-70%가 유리하고, 20-70%가 바람직하며, 20-60%가 특히 바람직하고, 구체적으로는 30-60%이다. 개별 활성 화합물 유닛내 지방산 에스테르의 분율은 10-70%가 유리하고, 20-70%가 바람직하며, 20-60%가 특히 바람직하고, 구체적으로는 30-60%이다. 고형 파라핀의 분율은 10-70%가 유리하고, 20-60%가 바람직하며, 구체적으로는 30-60%이다. 중합체가 존재하는 경우, 개별 활성 화합물 유닛내 중합체의 분율은 1-25%가 적당하고, 1-10%가 바람직하며, 5-10%가 특히 바람직하다. 스테롤이 존재하는 경우, 스테롤의 분율은 1-10%가 적당하고, 1-5%가 바람직하다. 염기성 화합물이 존재하는 경우, 염기성 화합물의 분율은 0.05-5%이고, 0.1-1%가 바람직하다.
본 발명에 의한 바람직한 개별 활성 화합물 유닛은 활성 화합물 2-70%, 지방 알콜 10-60%, 고형 파라핀 10-60%, 중합체 1-15% 및 염기성 화합물 0.1-2%로 이루어진다. 본 발명에 의한 더 바람직한 개별 활성 화합물 유닛은 활성 화합물 2-70%, 트리글리세리드 10-60%, 고형 파라핀 10-60%, 중합체 1-15% 및 염기성 화합물 0.1-2%로 이루어진다. 본 발명에 의한 다른 바람직한 개별 활성 화합물 유닛은 활성 화합물 2-70%, 지방산 에스테르 10-60%, 고형 파라핀 10-60%, 중합체 1-15% 및 염기성 화합물 0.1-2%로 이루어진다.
본 발명에 의한 특히 바람직한 개별 활성 화합물 유닛은 활성 화합물 5-40%, 지방 알콜 20-60%, 고형 파라핀 10-60%, 중합체 1-15% 및 염기 화합물 0.1-1%로 이루어진다. 본 발명에 의한 더 바람직한 개별 활성 화합물 유닛은 활성 화합물 5-40%, 트리글리세리드 20-60%, 고형 파라핀 10-60%, 중합체 1-15% 및 염기성 화합물 0.1-1%로 이루어진다. 본 발명에 의한 다른 특히 바람직한 개별 활성 화합물 유닛은 활성 화합물 5-40%, 지방산 에스테르 20-60%, 고형 파라핀 10-60%, 중합체 1-15% 및 염기성 화합물 0.1-1%로 이루어진다.
본 발명에 의한 활성 화합물 유닛의 예는 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 5-40%, 세틸 알콜 10-40%, 고형 파라핀 5-60%, 중합체 1-5% 및 염기성 화합물 0.1-0.2%를 포함한다. 본 발명에 의한 활성 화합물의 또 다른 예는 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 5-40%, 글리세릴 트리팔미테이트 10-40%, 고형 파라핀 5-60%, 중합체 1-5% 및 염기성 화합물 0.1-0.2%를 포함한다. 본 발명에 의한 활성 화합물의 또 다른 예는 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 10-20%, 트리글리세리드 20-40%, 고형 파라핀 40-70%, 스테롤 1-5% 및 염기성 화합물 0.05-0.1%를 포함한다.
개별 활성 화합물 유닛은, 예를 들면 스프레이 건조, 또는 바람직하게는 스프레이 고형화, 특히 스프레이 프릴링(prilling)에 의해 제조될 수 있다. 제조 방법은 프릴링, 특히 진동 프릴링에 의해 수행되는 것이 특히 바람직하다. 스프레이 건조는 적당한 용매로부터 수행된다. 스프레이 건조에 적당한 용매에는 지방 알콜, 트리글리세리드 또는 지방산 에스테르, 및 고형 파라핀은 가용성이지만 활성 화합물은 불용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매는 용매 혼합물일 수도 있다.
사용한 활성 화합물이 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제, 특히 치환된 피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸인 경우, 적당한 용매는, 예를 들면 탄화수소, 염소화된 탄화수소 및 에틸아세테이트이다. 언급할 수 있는 탄화수소는 특히 직쇄 또는 분지쇄의 알칸, 또는 대안적으로 시클로알칸이다. 직쇄 알칸의 예는 펜탄, 헥산,및 헵탄이다. 언급할 수 있는 분지쇄 알칸의 예는 2-메틸펜탄 및 3-메틸펜탄이다. 언급할 수 있는 시클로알칸의 예는 시클로헥산 및 시클로펜탄이다. 필요에 따라, 탄화수소의 혼합물(예, 페트롤륨 에테르)도 사용할 수 있다. 언급할 수 있는 염소화된 탄화수소는 클로로포름이고, 바람직하게는 디클로로메탄이다.
스프레이 건조의 경우, 지방 알콜, 트리글리세리드 또는 지방산 에스테르, 및 고형 파라핀, 그리고 필요에 따라 추가의 약학 성분이 적당한 용매에 용해되고, 활성 성분이 여기에 현탁화된다. 필요에 따라, 활성 화합물도 현탁화될 수 있고, 이후에 지방 알콜, 트리글리세리드 또는 지방산 에스테르 및 고형 파라핀이 용해될 수 있다. 사용한 활성 화합물의 입경은 이 경우 40 ㎛ 미만이어야 유리하다. 이후, 얻어진 현탁액은 스프레이 건조기에서 스프레이된다.
스프레이 건조는 자체 공지된 방법으로 수행된다. 이 기술의 상세 설명은 문헌[K. Masters, Spray Drying Handbook, 5 판, 1991, 및 J. Broadhead, S. K. Edmond Ronan, C. T. Rhodes, The Spray Drying of Pharmaceuticals, Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 1169(1992)]에서 발견된다. 스프레이 건조의 원리는 건조시키고자 하는 생성물의 용액 또는 현탁액을 분할하는 단계 및 고온의 개스 스트림으로 이들을 건조시키는 단계로 이루어진다. 용매 증발 후 잔존하는 고형 성분은 시클론에 의해 및/또는 필터 유닛에 의해 개스 스트림으로부터 제거되어 수집된다.
적당한 건조 개스는 특히 공기이고, 질소가 바람직하다. 개스 주입구 온도는 용매에 좌우된다.
또한, 본 발명은 산에 불안정한 활성 화합물, 1종 이상의 지방 알콜, 1종 이상의 트리글리세리드 또는 1종 이상의 지방산 에스테르, 및 1종 이상의 고형 파라핀을 포함하는 제제에 관한 것으로서, 이것은 적당한 용매 중에 지방 알콜, 트리글리세리드 또는 지방산 에스테르, 및 고형 파라핀의 용액 중에 산에 불안정한 활성 화합물의 현탁액을 스프레이 건조시킴으로써 얻어질 수 있다.
개별 활성 화합물 유닛의 제조는 스프레이 고형화 또는 프릴링에 의해 수행되는 것이 바람직하고, 상기 제조법은 진동 프릴링에 의해 수행되는 것이 특히 바람직하다.
스프레이 고형화 또는 프릴링의 경우, 지방 알콜, 트리글리세리드 또는 지방산 에스테르는 편의상 고형 파라핀 및 필요에 따라 다른 부형제와 함께 투명한 용융물을 제공하도록 액화된다. 활성 화합물은 이 용액중에 용해되거나 또는 분산되고, 이렇게 얻은 용액 또는 분산액은 적당한 장치에서 스프레이되거나 또는 프릴링되는 것이 바람직하다. 부형제의 용융물 중의 활성 화합물의 분산액을 사용하는 것이 바람직하다.
스프레이 고형화는 자체 공지된 방법으로 수행된다. 이러한 기술의 상세한 설명은 문헌[P. B. Deasy, Microencapsulation and Related Drug Process(1984)]에서 발견된다.
개별 활성 화합물 유닛의 제조는 특히 진동 노즐에 의해 방울을 생산하여 액상으로부터 고형화시키고, 적당한 매질(바람직하게는 기체 또는 액체)에서 건조 또는 냉각시킴으로써 안정화시킨 후에 형성된 방울을 고체화시킴으로써 수행되는 것이 바람직하다. 적당한 매질은, 예를 들면 냉각 개스(예, 공기 또는 질소)일 수 있다. 이러한 방법은, 예컨대 DE 27 25 924에 개시되어 있다. 노즐로 흐르는 상은 여기에서 일정한 온도로 유지되는 것이 특히 바람직하다. 고형화는 적당한 냉각 매질에서 급냉에 의해 수행되는 것이 바람직하다. 프릴링에서, 노즐로 흐르는 액상, 진동 노즐 및 프릴링에 의해 형성된 방울은 이들의 구상 형태가 안정화될 때까지 액상의 융점보다 1 내지 10℃ 높은 일정 온도에서 유지되는 것이 바람직하고, 방울의 안정화 후에 방울의 고형화는 기체 또는 액체 냉각 매질을 사용하여 갑자기 급냉함으로써 수행되는데, 이것의 조작 온도는 액상의 융점보다 30℃ 이상 낮다. 상기 방법 및 이러한 방법을 수행하기에 적당한 장치는, 예를 들면 EP 0 467 221 B1에 기술되어 있다. 진동 노즐에 의한 프릴링의 경우, 적당한 유닛은, 예를 들면 독일 알제나우에 소재한 Brace GmbH에서 시판한다. 진동 노즐에 의한 프릴링의 도움으로, 개별 활성 화합물 유닛은 입경 범위가 50 ㎛ 내지 2 mm인 좁은 단일형태 입자 스펙트럼을 갖는 미소구체의 형태로 얻어질 수 있다. 좁은 단일 형태의 입자 스펙트럼 및 이렇게 얻어진 미소구체의 균일한 구상 형태, 균일한 평활면, 활성 화 합물의 균일하게 규정된 전달로 인해, 그리고 경구 투여 형태(작은 입자에 의해 결정됨)인 경우의 위 통과와 관련해서는, 용액과 같은 거동이 예상된다. 따라서, 본 발명에 의한 개별 활성 화합물 유닛은 압출에 의해 얻어진 활성 화합물 함유 펠렛과는 다르다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 산에 불안정한 활성 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 미소구체에 관한 것이다. 미소구체는 입경 범위가 50-800 ㎛, 바람직하게는 50-500 ㎛, 특히 바람직하게는 50-400 ㎛, 구체적으로는 50-200 ㎛인 단일형태의 미소구체가 바람직하다. 미소구체는 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 산에 불안정한 활성 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제인 1종 이상의 지방 알콜을 포함하는 미소구체에 관한 것이다. 지방 알콜 이외에, 미소구체는 1종 이상의 약학적으로 적당한 부형제를 더 포함할 수 있다. 언급할 수 있는 또 다른 적당한 부형제의 예는 중합체, 스테롤 및 염기성 화합물로서, 중합체, 스테롤 및 염기성 화합물이란 전술한 의미를 갖는다. 이 경우, 개별 활성 화합물 유닛내 활성 화합물의 분율(중량%)은 1-90%가 유리하다. 활성 화합물의 분율은 2-70%가 바람직하고, 5-40%가 특히 바람직하며, 구체적으로는 10-20%이다. 개별 활성 화합물내 지방 알콜의 분율은 10-90%가 바람직하고, 30-85%가 더 바람직하며, 60-80%가 특히 바람직하다. 중합체가 존재하는 경우, 개별 활성 화합물 유닛내 중합체의 분율은 1-25%가 적당하고, 1-10%가 바람직하며, 5-10%가 특히 바람직하다. 스테롤이 존재하는 경우, 스테롤의 분율은 1-10%가 적당하고, 1-5%가 바람직하다. 염기성 화합물이 존재하는 경우, 염기성 화합물의 분율은 0.05-5%가 바람직하고, 0.1-1%가 더 바람직하다.
이들은 진동 노즐에 의해 1종 이상의 지방 알콜 중의 산에 불안정한 활성 화합물의 용액 또는 분산액의 방울을 제조하고, 적당한 매질 중에서 방울의 안정화 후에 형성된 방울을 고형화시켜 얻을 수 있는 미소구체가 바람직하다. 노즐로 흐르는 용액 또는 분산액은 일정 온도로 유지되는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 진동 노즐에 의해 1종 이상의 고형 파라핀과 함께 1종 이상의 지방 알콜, 트리글리세리드 또는 지방산 에스테르 중의 산에 불안정한 활성 화합물의 용액 또는 분산액의 방울을 제조하고, 적당한 매질 중에서 냉각에 의해 방울의 안정화 후에 형성된 방울을 고형화시켜 얻을 수 있는 미소구체에 관한 것이다. 노즐로 흐르는 용액 또는 분산액은 일정 온도로 유지되는 것이 바람직하다.
스프레이 건조, 스프레이 고형화, 프릴링 또는 진동 프릴링에 사용된 활성 화합물의 입경은 100 ㎛ 이하가 유리하고, 구체적으로는 40 ㎛ 미만이다. 입경 범위는 1-20 ㎛가 바람직하고, 3-15 ㎛ 범위가 특히 바람직하다. 이러한 입경은, 예를 들면 적당한 밀에서 활성 화합물을 분쇄함으로써 달성될 수 있다.
이후, 본 발명에 의한 개별 활성 화합물 유닛(제제)은 본 발명에 의한 투여 형태 생산을 위한 토대로 사용할 수 있다. 언급할 수 있고, 배합 가공될 수 있는 본 발명에 의한 투여 형태는, 예를 들면 현탁액, 겔, 정제, 코팅 정제, 다성분 정제, 발포성 정제, 신속 붕괴 정제, 새쉐이(sachet) 분말, 당의정, 캡슐 또는 대안적으로 좌약일 수 있다. 바람직한 투여 형태는 경구 투여 형태이다. 신속 붕괴 정제 및 발포성 정제가 특히 바람직하다. 당업자라면 전문 지식을 토대로 바람직한 투여 형태에 적당한 부형제를 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 경구 투여 형태의 경우, 놀랍게도 장용 제피 코팅이 없이도 가능하다.
본 발명에 의한 투여 형태는 각 질환 치료에 통상적인 투여량으로 산에 불안정한 활성 화합물을 포함한다. 본 발명에 의한 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제는 피리딘-2-일메틸설피닐-1H-벤즈이미다졸의 사용에 의해 치료하거나 또는 피할 수 있는 것으로 간주되는 모든 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 특히, 본 발명에 의한 이러한 투여 형태는 위장 장애 치료에 사용될 수 있다. 본 발명에 의한 이러한 투여 형태는 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제를 1 내지 500 mg, 바람직하게는 5 내지 60 mg 포함한다. 언급할 수 있는 예는 10, 20, 40 또는 50 mg의 판토프라졸을 포함하는 정제 또는 캡슐이다. 1일 투여량(예, 활성 화합물 40 mg)의 투여는, 예를 들면 개별 투여의 형태로 또는 본 발명에 의한 투여 형태의 다수 투여(예, 20 mg의 활성 화합물 2회)에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 의한 투여 형태는 다른 약제와 함께 조성으로 또는 고정 조성으로 조합될 수 있다. 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제를 활성 화합물로서 포함하는 본 발명에 의한 투여 형태와 관련해서는, 항균 활성 화합물과의 조합 및 NSAID(비스테로이드계 항염증제)와의 조합을 언급할 만한 가치가 있다. 미생물 헬리코박터 파이로리(H. 파이로리)를 제어하기 위한 항균제와의 조합이 특히 언급될 수 있다.
적당한 항균 활성 화합물(헬리코박터 파이로리에 대해 활성임)의 예는 EP-A-0 282 131에 기술되어 있다. 언급할 수 있는 미생물 헬리코박터 파이로리의 제어 에 적당한 항균제의 예는, 예를 들면 비스무트 염[예, 비스무트 서브시트레이트, 비스무트 서브살리실레이트, 암모늄 비스무트(III) 칼륨 시트레이트 디하이드록사이드, 비스무트 나이트레이트 옥사이드, 디비스무트 트리스(테트라옥소디알루미네이트)]이나, 특히 β-락탐 항생제, 예를 들면 페닐실린(예, 벤질페니실린, 페녹시메틸페닐실린, 프로피실린, 아지도실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 옥사실린, 아목시실린, 바캄피실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린 또는 아즐로실린), 세파로스포린(예, 세파드록실, 세파클로르, 세파렉신, 세픽심, 세푸록심, 세페타멧, 세파드록실, 세프티부텐, 세프포독심, 세포테탄, 세파졸린, 세포페라존, 세프티족심, 세포탁심, 세프타지딤, 세파만돌, 세페피메, 세폭시틴, 세포디짐, 세프술로딘, 세프트리아존, 세포티암 또는 세프메녹심) 또는 다른 β-락탐 항생제(예, 아즈트레오남, 로라카르베프 또는 메로페넴); 효소 억제제(예, 설박탐); 테트라사이클린(예, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 미노사이클린 또는 독시사이클린); 아미노글리코시드(예, 토브라마이신, 겐타마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 아미카신, 네틸마이신, 파로모마이신 또는 스펙티노마이신); 암페니콜(예, 클로르암페니콜 또는 티암페니콜); 린코마이신 및 마크롤리드 항생제(예, 클린다마이신, 린코마이신, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 스피라마이신, 록시트로마이신 또는 아지트로마이신); 폴리펩티드 항생제(예, 콜리스틴, 폴리마이신 B, 테이코플라닌 또는 반코마이신); 기라제 억제제(예, 노르플록사신, 키녹사신, 키프로플록사신, 피페미드산, 에녹사신, 날리딕스산, 페플록사신, 플레록사신 또는 오플록사신); 니트로이미다졸(예, 메트로니다졸); 또는 다른 항생제(예, 포스포마이신 또는 푸지드 산)이다. 이와 연관해서 특히 언급할 만한 가치가 있는 것은 다수의 항균 활성 화합물의 조합, 예를 들면 비스무트 염 및/또는 테트라사이클린과 메트로니다졸의 조합, 아목시실린 또는 클라리트로마이신과 메트로니다졸의 조합, 및 아목시실린과 클라리트로마이신의 조합을 갖는 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제의 투여이다.
본 발명에 의한 투여 형태 및 제제의 제조 방법은 하기 실시예로 기술된다. 하기 실시예는 본 발명을 더 상세하게 예시하는 것이지, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
제제의 제조 방법
실시예 1
고형 파라핀 50 g, 세틸 알콜 34.9 g 및 스테아릴아민 0.1 g을 용융시켜 투명한 혼합물을 얻었다. 포비돈 5.0 g을 이 투명 용융물에 용해시켰다. 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 10.0 g을 첨가하여 56-60℃의 온도에서 균질하게 현탁화시켰다. 이 현탁액을 용융 상태로 프릴링하여 얻은 방울을 냉각 구역에서 고체화시켰다.
실시예 2
고형 파라핀 55 g, 세틸 알콜 30.9 g 및 스테아릴아민 0.1 g을 용융시켜 투명한 혼합물을 얻었다. 포비돈 4.0 g을 이 투명 용융물에 용해시켰다. 판토프라졸-마그네슘 10.0 g을 첨가하여 56-60℃의 온도에서 균질하게 현탁화시켰다. 이 현탁액을 용융 상태로 프릴링하여 형성한 방울을 냉각 구역에서 고체화시켰다.
실시예 3
고형 파라핀 45.0 g, 세틸 알콜 33.8 g, β-시토스테롤 1.0 g 및 스테아릴아민 0.2 g을 용융시켜 투명한 혼합물을 얻었다. 포비돈 1.0 g 및 에틸셀룰로오스 4.0 g을 이 투명 용융물에 용해시켰다. 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 15.0 g을 첨가하여 56-60℃의 온도에서 균질하게 현탁화시켰다. 이 현탁액을 용융 상태로 프릴링하여 얻은 방울을 냉각 구역에서 고체화시켰다.
실시예 4
고형 파라핀 52.0 g, 세틸 알콜 30.3 g 및 스테아릴아민 0.2 g을 용융시켜 투명한 혼합물을 얻었다. 포비돈 5.0 g을 이 투명 용융물에 용해시켰다. 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 12.5 g을 첨가하여 56-60℃의 온도에서 균질하게 현탁화시켰다. 이 현탁액을 용융 상태로 프릴링하여 얻은 방울을 냉각 구역에서 고체화시켰다.
실시예 5
세틸 알콜 77.2 g 및 스테아릴아민 0.3 g을 용융시켜 투명한 혼합물을 얻었다. 포비돈 10.0 g을 이 투명 혼합물에 용해시켰다. 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 12.5 g을 첨가하여 56-60℃의 온도에서 균질하게 현탁화시켰다. 이 현탁액을 용융 상태로 프릴링하여 얻은 방울을 냉각 구역에서 고체화시켰다.
실시예 6
고형 파라핀 47 g, 글리세릴 트리팔미테이트(Dynasan 116, Huls 제품) 40 g 및 시토스테롤 3 g을 용융시켜 100℃에서 투명한 혼합물을 얻은 후, 55-60℃로 냉 각시켰다. 란소프라졸 10 g을 첨가하여 균질하게 현탁화시켰다. 이 현탁액을 프릴링 유닛(Brace 제품)의 공급물 용기에 첨가한 후, 200 ㎛ 노즐로부터 약 0.1 bar로 프릴링하였다. 진동수가 약 390 Hz인 주기적 진동을 이 과정에서 노즐 헤드로 전달하였다. 이렇게 얻은 방울들을 -30℃ 온도의 공기를 사용하여 냉각 구역에서 고체화시켰다.
실시예 7
글리세릴 트리미리스테이트(Dynasan 114) 15 g, 글리세릴 트리팔미테이트(Dynasan 116) 15 g, 고형 파라핀 50 g 및 콜레스테롤 5 g을 용융시켜 약 100℃에서 투명 혼합물을 얻었다. 이 투명 용융물을 약 55-65℃로 냉각시켰다. 라베프라졸 15 g을 첨가하고, 이 화합물을 균일하게 분배시킨 후에 얻은 균질한 현탁액을 실시예 6과 같이 프릴링하였다.
실시예 8
글리세릴 트리팔미테이트(Dynasan 116) 10 g, 글리세릴 트리미리스테이트(Dynasan 114) 20 g, 고형 파라핀 52 g 및 시토스테롤 3 g을 용융시켜 약 100℃에서 투명 혼합물을 얻었다. 이 투명 용융물을 약 55-65℃로 냉각시켰다. 오메프라졸 Mg 15 g을 첨가한 후, 균일하게 현탁화시켰다. 이 현탁액을 프릴링 유닛(Brace 제품)의 공급물 용기에 첨가한 후, 200 ㎛ 노즐에 의해 90 mbar로 프릴링하였다. 진동수가 약 400 Hz인 주기적 진동을 이 과정에서 노즐 헤드로 전달하였다. 얻어진 방울들은 -30℃ 온도의 공기를 사용하여 냉각 구역에서 고체화시켰다.
실시예 9
트리스테아레이트 18 g, 고형 파라핀 60 g 및 콜레스테롤 5 g을 용융시켜 투명 혼합물을 얻었다. 이 투명 용융물을 약 56-65℃로 냉각시켰다. 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 10 g을 도입하고, 이것을 균질하게 분산시켰다. 이 현탁액을 진동 노즐을 갖는 프릴링 유닛(Brace 제품)에서 용융 상태로 프릴링하여 얻은 방울들을 냉각 구역에서 고체화시켰다.
실시예 10
세틸 팔미테이트 18 g, 고형 파라핀 40 g 및 콜레스테롤 2 g을 용융시켜 투명 혼합물을 얻었다. 이 투명 용융물을 약 56-65℃로 냉각시켰다. 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 10 g을 도입하고, 균일한 현탁액이 형성될 때까지 균질화시켰다. 액체 현탁액을 용융 상태로 진동 노즐을 갖는 프릴링 유닛(Brace의 제품)에서 프릴링하여 얻은 방울들을 냉각 구역에서 고체화시켰다.
실시예 11
고형 파라핀 50 g 및 세틸 팔미테이트(Cutina(등록상표명) CP) 40 g을 용융시켜 100℃에서 투명 혼합물을 얻었다. 이 투명 용융물을 약 50-60℃로 냉각시켰다. 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 10 g을 도입하고, 균질하게 현탁화시켰다. 액체 현탁액을 용융 상태로 진동 노즐(200 ㎛ 노즐)을 갖는 프릴링 유닛(Brace 제품)에서 프릴링하여 얻은 방울들을 냉각 구역에서 고체화시켰다.
실시예 12
고형 파라핀 50 g 및 세틸 알콜 40 g을 용융시켜 100℃에서 투명 혼합물을 얻었다. 이 투명 용융물을 약 50-60℃로 냉각시켰다. 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 10 g을 도입하고, 균질하게 현탁화시켰다. 이 액체 현탁액을 용융 상태로 진동 노즐(200 ㎛ 노즐)을 갖는 프릴링 유닛(Brace 제품)에서 프릴링하여 얻은 방울들을 냉각 구역에서 고체화시켰다.
실시예 13
고형 파라핀 50 g 및 글리세릴 트리미리스테이트 40 g을 용융시켜 100℃에서 투명 혼합물을 얻었다. 이 투명 용융물을 약 50-60℃로 냉각시켰다. 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 10 g을 도입하고, 균질하게 현탁화시켰다. 이 액체 현탁액을 용융 상태로 진동 노즐(200 ㎛ 노즐)을 갖는 프릴링 유닛(Brace 제품)에서 프릴링하여 얻은 방울들을 냉각 구역에서 고체화시켰다.
실시예 14
고형 파라핀 47 g, 글리세릴 트리팔미테이트(Dynasan 116, Huls 제품) 40 g 및 시토스테롤 3 g을 용융시켜 100℃에서 투명 혼합물을 얻은 후, 55-60℃로 냉각시켰다. 란소프라졸 10 g을 첨가하고, 균질하게 현탁화시켰다. 이 현탁액을 프릴링 유닛(Brace 제품)의 공급물 용기에 첨가한 후, 200 ㎛ 노즐로부터 약 0.1 bar로 프릴링하였다. 진동수가 약 390 Hz인 주기적 진동을 이 과정에서 노즐 헤드로 전달하였다. 얻어진 방울들을 -30℃ 온도의 공기를 사용하여 냉각 구역에서 고체화시켰다.
실시예 15
트리스테아레이트 30 g, 고형 파라핀 60 g, 시토스테롤 4 g 및 스테아릴아민 0.07 g을 용융시켜 투명 혼합물을 얻었다. 이 투명 용융물을 약 56-60℃로 냉각시켰다. 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 15 g을 도입하고, 이것을 균질하게 분산시켰다. 이 현탁액을 용융 상태로 진동 노즐을 갖는 프릴링 유닛(Brace 제품)에서 프릴링하여 얻은 방울들을 냉각 구역에서 고체화시켰다.
실시예 1-15에 의해 얻은 제제들은 입경 범위가 50-700 ㎛이다. 예를 들면, 공정 조건의 변화에 의해 더 큰 입자도 얻을 수 있다.
투여 형태의 제조법
실시예 A
만니톨 134.7 g, Kollidon(등록상표명) 30 30 g 및 크산탄 20 g을 건식 형태로 혼합하였다. 물을 사용하여 유동화 상 입자 제조기에서 상기 혼합물을 과립화시켰다. 입경이 0.8-1.5 mm인 과립을 얻은 후, 실시예 1에 따라 얻은 제제(125 g)와 혼합하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 당업자에게 공지된 방법으로, 필요에 따라, 추가의 정제 부형제와 함께 새쉐이에 분배시키거나 또는 정제로 압축시켰다.
실시예 B
판토프라졸 마그네슘 22.6 mg에 상응하는 실시예 2에 의해 얻은 제제의 양을 락토오스 500 mg 및 크산탄 100 mg과 혼합하였다. 개인적 취향에 따라, 혼합물을 향료(감미제, 방향제)와 더 혼합한 후, 새쉐이에 분배시켰다. 새쉐이 내용물을 한 컵 분량의 물에 교반 용해시킴으로써, 경구 투여용 현탁액을 얻었다.
실시예 C
판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 45.2 mg에 상응하는 실시예 3에서 얻은 제 제의 양을 상응하는 락토오스의 분량과 혼합하였다. 이 혼합물을 시트르산 및 탄산나트륨의 혼합물과 혼합하였다. 적당한 윤활제(예, 나트륨 스테아릴 푸마레이트) 및 1종 이상의 적당한 향료를 첨가한 후에 얻은 혼합물을 직접 압축(더 이상 과립화하지 않음)하여 발포성 정제를 얻었다. 정제 하나를 한 컵 분량의 물에 용해시킴으로써, 경구 투여용 현탁액을 얻었다.
실시예 D
판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 45.2 mg에 상응하는 실시예 4에 의한 제제의 양을 락토오스와 혼합하여 유동성을 증가시켰다. 혼합물을 다른 적당한 활성 화합물(예, 통상의 투여 형태인 아목시실린 또는 NSAID)과 함께 크기가 적당한 경질의 젤라틴 캡슐내에 분배시켰다.
실시예 E
란소프라졸 30 mg을 포함하는 실시예 6에 의한 제제의 분량에 락토오스 300 mg을 첨가하였다. 이 두 성분을 시트르산 및 탄산나트륨과 혼합하고, 적당한 윤활제(예, 나트륨 스테아릴 푸마레이트) 및 적당한 향료를 첨가한 후에 압축하여 정제를 얻었다.
실시예 F
수크로스 450 mg 및 크산탄 300 mg을 라베프라졸 30 mg에 상응하는 실시예 7에 의한 제제의 분량에 첨가하였다. 이 성분들을 혼합한 후, 향료 교정약으로 처리하였다. 과립을 새쉐이에 채웠다. 새쉐이 내용물을 한 컵 분량의 물에 첨가할 수 있고, 교반 후 언제든지 사용한다.
실시예 G
실시예 8에 의한 제제 60 g을 건식 형태로 만니톨 140 g, Kollidon 30 30 g 및 크산탄 20 g과 혼합하였다. 이 혼합물을 유동화 상 입자 제조기에서 물로 과립화하였다. 입경이 0.8-1.5 mm인 과립을 얻었다. 이렇게 얻은 혼합물을 새쉐이에 분배시켰다.

Claims (23)

  1. 약학 부형제 및 개별 활성 화합물 함유 미소구체를 포함하는 산에 불안정한 활성 화합물의 투여 제제로서, 상기 산에 불안정한 활성 화합물은 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제, 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제와 염기와의 염 및 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제와 염기와의 염의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 지방 알콜 및 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 된 매트릭스, 트리글리세리드 및 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 된 매트릭스 또는 지방산 에스테르 및 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 된 매트릭스 중의 개별 활성 화합물 함유 미소구체에 존재하는 것을 특징으로 하는 투여 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제는 판토프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸 및 라베프라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 투여 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제는 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물, (-)-판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물, 오메프라졸 마그네슘, 오메프라졸, 에소메프라졸 마그네슘 또는 에소메프라졸인 것인 투여 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제는 순수한 거울상이성질체인 것인 투여 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제는 에소메프라졸 또는 (-)-판토프라졸인 것인 투여 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 미소구체는 50 내지 500 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 것인 투여 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 미소구체는 50 내지 400 ㎛ 범위의 입자 크기를 갖는 것인 투여 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 미소구체는 단일형태의(monomodal) 미소구체인 것인 투여 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 혼합물 내에 중합체, 스테롤 및 염기성 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 부형제가 개별 활성 화합물 함유 미소구체에 존재하는 것인 투여 제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 중합체는 포비돈, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 및 메타크릴산/에틸 메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이거나, 상기 중합체는 그 혼합물인 것인 투여 제제.
  11. 제9항에 있어서, 상기 스테롤은 에르고스테롤, 스티그마스테롤, 시토스테롤, 브라시카스테롤, 캄페스테롤, 콜레스테롤 및 라노스테롤로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이거나, 상기 스테롤은 그 혼합물인 것인 투여 제제.
  12. 제9항에 있어서, 상기 염기성 화합물은 탄산암모늄 및 탄산나트륨과 같은 무기 염기성 염, 메글루민, 디- 또는 트리에틸아민 및 TRIS(2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올)과 같은 아민 또는 스테아릴아민과 같은 지방 아민인 것인 투여 제제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 지방 알콜은 세틸 알콜, 미리스틸 알콜, 라우릴 알콜, 스테아릴 알콜 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 투여 제제.
  14. 제1항에 있어서, 상기 트리글리세리드는 트리스테아레이트, 트리팔미테이트, 트리미리스테이트 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 투여 제제.
  15. 제1항에 있어서, 상기 지방산 에스테르는 세틸 팔미테이트인 것인 투여 제제.
  16. 제1항에 있어서, 상기 고형 파라핀은 파라피늄 솔리듐 또는 오조세라이트인 것인 투여 제제.
  17. 제1항에 있어서, 상기 투여 제제는 현탁액, 겔, 정제, 코팅 정제, 다성분 정제, 발포성 정제, 신속 붕괴 정제, 새쉐이(sachet) 분말, 당의정, 캡슐 또는 좌약으로 이루어지는 것인 투여 제제.
  18. 제1항에 있어서, 상기 투여 제제는 장용 코팅이 없는 경구 투여 제제인 것인 투여 제제.
  19. 산에 불안정한 활성 화합물을 포함하는 활성 화합물 함유 미소구체로서, 상기 산에 불안정한 활성 화합물은 산에 불안정한 활성 양성자 펌프 억제제, 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제와 염기와의 염 및 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제와 염기와의 염의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 지방 알콜 및 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 된 매트릭스, 트리글리세리드 및 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 된 매트릭스 또는 지방산 에스테르 및 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 된 매트릭스 중의 개별 활성 화합물 함유 미소구체에 존재하는 것을 특징으로 하는 활성 화합물 함유 미소구체.
  20. 제19항에 있어서, 중합체, 스테롤 및 염기성 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 부형제가 매트릭스 중에 존재하는 것인 활성 화합물 함유 미소구체.
  21. 산에 불안정한 활성 화합물 함유 미소구체의 제조 방법에 있어서, 상기 산에 불안정한 활성 화합물은 산에 불안정한 활성 양성자 펌프 억제제, 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제와 염기와의 염 및 산에 불안정한 양성자 펌프 억제제와 염기와의 염의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 산에 불안정한 활성 화합물은 지방 알콜 및 고형 파라핀을 포함하는 혼합물로 된 매트릭스, 트리글리세리드 및 고형 파라핀으로 된 매트릭스 또는 지방산 에스테르 및 고형 파라핀으로 된 매트릭스 중의 활성 화합물 함유 미소구체에 존재하며, 상기 방법은 하기 단계 (a) 내지 (c)를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (a) 지방 알콜과 파라핀, 트리글리세리드와 파라핀, 또는 지방산 에스테르와 파라핀 중의 산에 불안정한 활성 화합물의 용액 또는 분산액을 제조하는 단계,
    (b) (a)에서 얻은 액체상을 프릴링(prilling)하는 단계, 및
    (c) 형성된 방울들을 매질에서 고형화시키는 단계.
  22. 제21항에 있어서, 상기 프릴링은 진동 노즐에 의해 수행되고, 노즐로 흐르는 액체상은 일정 온도로 유지되며, 방울의 고형화는 방울의 안정화 후에 급냉에 의해 냉각 매질 중에서 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제21항 또는 제22항에 의한 방법으로 얻어질 수 있는 미소구체.
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