JP3350054B2 - 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼ - Google Patents
複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼Info
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- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はオメプラゾールまたはその単独エナンチオマ
ーの１つ、あるいはオメプラゾールのアルカリ塩または
その単独エナンチオマーの１つを含有する複数単位の錠
剤化された剤形の新規な医薬製剤に関する。新規な錠剤
化された剤形の製剤は経口的に使用される。さらに、本
発明はこのような製剤の製造法およびこのような製剤の
医薬としての使用に関する。
ーの１つ、あるいはオメプラゾールのアルカリ塩または
その単独エナンチオマーの１つを含有する複数単位の錠
剤化された剤形の新規な医薬製剤に関する。新規な錠剤
化された剤形の製剤は経口的に使用される。さらに、本
発明はこのような製剤の製造法およびこのような製剤の
医薬としての使用に関する。
発明の背景 オメプラゾールという一般名で知られている化合物、
５−メトキシ−２〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル
−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−1H−ベン
ズイミダゾールはEP−A1−0 005 129に開示されてい
る。オメプラゾールのアルカリ塩などの特定のオメプラ
ゾール塩はEP−A1−0 124 495およびWO 95/01977に記載
されている。オメプラゾールの単独エナンチオマーの新
規な塩はWO 94/27988に記載されている。
５−メトキシ−２〔〔（４−メトキシ−3,5−ジメチル
−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−1H−ベン
ズイミダゾールはEP−A1−0 005 129に開示されてい
る。オメプラゾールのアルカリ塩などの特定のオメプラ
ゾール塩はEP−A1−0 124 495およびWO 95/01977に記載
されている。オメプラゾールの単独エナンチオマーの新
規な塩はWO 94/27988に記載されている。
オメプラゾール、その単独エナンチオマーの１つまた
はそのアルカリ塩（以後、オメプラゾールと短縮する）
は哺乳動物および人間の胃酸分泌を抑制するのに有用で
ある。より一般的な意味において、前記物質は哺乳動物
および人間の胃酸と関係のある疾患、例えば逆流性食道
炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍の予
防および治療に使用されうる。さらに、オメプラゾール
は例えばNSAID治療中の患者、非潰瘍性消化不良の患
者、症候性の胃食道逆流疾患の患者およびガストリノー
マ（gastrinomas）の患者において、胃酸抑制作用が望
ましい他の胃腸障害の治療に使用されうる。オメプラゾ
ールはまた集中治療中の患者や胃腸上部の急性出血を伴
なう患者において、手術の前後に胃酸の酸吸引を予防す
るため、またストレス潰瘍化を予防および治療するため
に使用されうる。さらに、オメプラゾールは乾癬の治
療、並びにヘリコバクター菌の感染およびこれらと関係
のある疾患の治療において有用である。
はそのアルカリ塩（以後、オメプラゾールと短縮する）
は哺乳動物および人間の胃酸分泌を抑制するのに有用で
ある。より一般的な意味において、前記物質は哺乳動物
および人間の胃酸と関係のある疾患、例えば逆流性食道
炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍の予
防および治療に使用されうる。さらに、オメプラゾール
は例えばNSAID治療中の患者、非潰瘍性消化不良の患
者、症候性の胃食道逆流疾患の患者およびガストリノー
マ（gastrinomas）の患者において、胃酸抑制作用が望
ましい他の胃腸障害の治療に使用されうる。オメプラゾ
ールはまた集中治療中の患者や胃腸上部の急性出血を伴
なう患者において、手術の前後に胃酸の酸吸引を予防す
るため、またストレス潰瘍化を予防および治療するため
に使用されうる。さらに、オメプラゾールは乾癬の治
療、並びにヘリコバクター菌の感染およびこれらと関係
のある疾患の治療において有用である。
しかしながら、オメプラゾールは酸性および中性の媒
質中で分解／転換に対して感受性である。pH値が３未満
の水溶液中におけるオメプラゾールの分解の半減期は10
分より短い。オメプラゾールの分解は酸性化合物により
触媒されるが、アルカリ性化合物との混合物中では安定
である。オメプラゾールの安定性はまた、湿分、熱、有
機溶媒、幾分は光により影響される。
質中で分解／転換に対して感受性である。pH値が３未満
の水溶液中におけるオメプラゾールの分解の半減期は10
分より短い。オメプラゾールの分解は酸性化合物により
触媒されるが、アルカリ性化合物との混合物中では安定
である。オメプラゾールの安定性はまた、湿分、熱、有
機溶媒、幾分は光により影響される。
オメプラゾールの安定性を考慮して、固体状経口投与
剤形の製剤のオメプラゾールは酸性の胃液と接触させな
いようにしなければならず、また活性物質はpHが中性付
近であり、オメプラゾールの急速な吸収が生じうる胃腸
管部分にそのままの形態で移されなければならないこと
は明らかである。
剤形の製剤のオメプラゾールは酸性の胃液と接触させな
いようにしなければならず、また活性物質はpHが中性付
近であり、オメプラゾールの急速な吸収が生じうる胃腸
管部分にそのままの形態で移されなければならないこと
は明らかである。
オメプラゾールの薬用経口投与剤形の製剤は腸溶性コ
ーチング層により酸性の胃液との接触から最良に保護さ
れる。US−A 4,786,505において、このような腸溶性コ
ーチング層が施されたオメプラゾール製剤が記載されて
いる。このオメプラゾール製剤はオメプラゾールからな
るアルカリ性コア、分離層および腸溶性コーチング層を
含有する。さらに保存中の安定性を高めるために、製造
した製剤は場合により乾燥剤と一緒に包装することがで
きる。
ーチング層により酸性の胃液との接触から最良に保護さ
れる。US−A 4,786,505において、このような腸溶性コ
ーチング層が施されたオメプラゾール製剤が記載されて
いる。このオメプラゾール製剤はオメプラゾールからな
るアルカリ性コア、分離層および腸溶性コーチング層を
含有する。さらに保存中の安定性を高めるために、製造
した製剤は場合により乾燥剤と一緒に包装することがで
きる。
現在、本出願人により販売されているオメプラゾール
の腸溶性コーチングが施されたペレット製剤を含有する
硬質ゼラチンカプセルはプレススルーブリスター包装に
適していない。従って、よく機能し、患者に優しい包装
をもたらすことのできる良好な化学的安定性および改善
された機械的安定性を有する新しいオメプラゾールの腸
溶性コーチング層のある複数単位製剤の開発が求められ
ている。さらに、患者に受け入れられやすいオメプラゾ
ール製剤、例えば分割および／または分散の可能な錠剤
が必要とされる。
の腸溶性コーチングが施されたペレット製剤を含有する
硬質ゼラチンカプセルはプレススルーブリスター包装に
適していない。従って、よく機能し、患者に優しい包装
をもたらすことのできる良好な化学的安定性および改善
された機械的安定性を有する新しいオメプラゾールの腸
溶性コーチング層のある複数単位製剤の開発が求められ
ている。さらに、患者に受け入れられやすいオメプラゾ
ール製剤、例えば分割および／または分散の可能な錠剤
が必要とされる。
機械的安定性は例えばWO 95/01783に記載されている
ような腸溶性コーチング層のある錠剤を用いて改善する
ことができる。しかしながら、腸溶性コーチング層のあ
る複数単位錠剤だけが分割および分散を可能にすること
ができる。複数単位の剤形の別の利点はそれが投与され
ると胃の中で分散して数多くの小単位となることであ
る。
ような腸溶性コーチング層のある錠剤を用いて改善する
ことができる。しかしながら、腸溶性コーチング層のあ
る複数単位錠剤だけが分割および分散を可能にすること
ができる。複数単位の剤形の別の利点はそれが投与され
ると胃の中で分散して数多くの小単位となることであ
る。
従来技術により、多くの異なるタイプの複数単位の剤
形が開示されている。通常、このタイプの製剤は放出が
制御された製剤、例えば持効性製剤として需要がある。
典型的には、複数単位製剤は胃の中で崩壊して多数のコ
ーチング単位となる錠剤、またはカプセル中に充填され
たペレット剤である（例えばEP 0 080 341およびUS−A
4,786,505を参照）。
形が開示されている。通常、このタイプの製剤は放出が
制御された製剤、例えば持効性製剤として需要がある。
典型的には、複数単位製剤は胃の中で崩壊して多数のコ
ーチング単位となる錠剤、またはカプセル中に充填され
たペレット剤である（例えばEP 0 080 341およびUS−A
4,786,505を参照）。
膜を通しての拡散により活性物質を放出する持効性剤
形を得る例、すなわち活性物質でコーチングされた小さ
い不活性コアを含有する複数単位系および放出を制御す
るポリマー膜がUS−A 4,927,640に記載されている。錠
剤として製剤化されたこのような複数単位の機械的性質
はPharmaceutical Research,10,S−274頁（1993年）に
おいて報告されている。放出が制御された剤形の他の例
は例えばAulton M.E.（Churchill Livingstone）のPhar
maceutics,316〜321頁（1988）年；「剤形の設計法」に
記載されている。
形を得る例、すなわち活性物質でコーチングされた小さ
い不活性コアを含有する複数単位系および放出を制御す
るポリマー膜がUS−A 4,927,640に記載されている。錠
剤として製剤化されたこのような複数単位の機械的性質
はPharmaceutical Research,10,S−274頁（1993年）に
おいて報告されている。放出が制御された剤形の他の例
は例えばAulton M.E.（Churchill Livingstone）のPhar
maceutics,316〜321頁（1988）年；「剤形の設計法」に
記載されている。
副題が「最終剤形」であるUS−A 4,786,505の明細書
は製造されたペレットが錠剤に製剤化されうることを開
示しているが、このような錠剤の組成物またはこのよう
な製剤の製造法を記載する例はない。実際、酸感受性の
ベンズイミダゾールを活性物質として含有する腸溶性コ
ーチング層のあるペレットが錠剤に圧縮される時に問題
が生じる。腸溶性コーチング層がペレットの圧縮錠剤化
に耐えられない場合、感受性の活性物質は酸性の胃液が
浸透することにより破壊される。すなわちペレットの腸
溶性コーチング層の耐酸性は圧縮後の錠剤において十分
ではない。上記の問題は下記の参照例で詳しく説明され
る。
は製造されたペレットが錠剤に製剤化されうることを開
示しているが、このような錠剤の組成物またはこのよう
な製剤の製造法を記載する例はない。実際、酸感受性の
ベンズイミダゾールを活性物質として含有する腸溶性コ
ーチング層のあるペレットが錠剤に圧縮される時に問題
が生じる。腸溶性コーチング層がペレットの圧縮錠剤化
に耐えられない場合、感受性の活性物質は酸性の胃液が
浸透することにより破壊される。すなわちペレットの腸
溶性コーチング層の耐酸性は圧縮後の錠剤において十分
ではない。上記の問題は下記の参照例で詳しく説明され
る。
さらに、腸溶性コーチングの施された粒子からなる放
出が制御された錠剤は「ドイツ製薬剤」、37、No.2、53
頁（1994年）に記載されている。この参考文献では、メ
タクリル酸コポリマー（L30D−55）とアクリル酸エチル
およびメタクリル酸メチルのコポリマー（NE30D）との
組み合わせは錠剤に圧縮される腸溶性コーチングの施さ
れた粒子のためのコーチング用ポリマーとして適当であ
ることが教示されている。参照例IIIは、酸感受性物質
オメプラゾールの複数単位の錠剤化された剤形を製剤化
する場合にこの推奨ポリマーは適していないことを示し
ている。錠剤に圧縮されるペレットの耐酸性は低すぎ
る。引用した文献の「ドイツ製薬剤」はまた、腸溶性コ
ーチング層用物質としてコポリマーNE30Dを加えないで
コポリマーL30D−55を使用することは錠剤化工程中に使
用される圧縮力に耐えることができないコーチングペレ
ットをもたらすことを述べている。この主張に関して、
驚くべきことに本発明のL30D−55で被覆されたペレット
（下記の実施例を参照）は錠剤の耐酸性が許容されるな
どの必要条件を満たして錠剤に圧縮することができるこ
とを見い出した。
出が制御された錠剤は「ドイツ製薬剤」、37、No.2、53
頁（1994年）に記載されている。この参考文献では、メ
タクリル酸コポリマー（L30D−55）とアクリル酸エチル
およびメタクリル酸メチルのコポリマー（NE30D）との
組み合わせは錠剤に圧縮される腸溶性コーチングの施さ
れた粒子のためのコーチング用ポリマーとして適当であ
ることが教示されている。参照例IIIは、酸感受性物質
オメプラゾールの複数単位の錠剤化された剤形を製剤化
する場合にこの推奨ポリマーは適していないことを示し
ている。錠剤に圧縮されるペレットの耐酸性は低すぎ
る。引用した文献の「ドイツ製薬剤」はまた、腸溶性コ
ーチング層用物質としてコポリマーNE30Dを加えないで
コポリマーL30D−55を使用することは錠剤化工程中に使
用される圧縮力に耐えることができないコーチングペレ
ットをもたらすことを述べている。この主張に関して、
驚くべきことに本発明のL30D−55で被覆されたペレット
（下記の実施例を参照）は錠剤の耐酸性が許容されるな
どの必要条件を満たして錠剤に圧縮することができるこ
とを見い出した。
本出願人はオメプラゾールのような酸感受性ベンズイ
ミダゾール化合物からなる複数単位の錠剤化された剤形
の従来技術の実施例を全く知らない。
ミダゾール化合物からなる複数単位の錠剤化された剤形
の従来技術の実施例を全く知らない。
発明の概要 本出願人は今般、驚くべきことにオメプラゾール、そ
の単独エナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩の形
態の酸感受性物質を含有する腸溶性コーチング層のある
単位からなる本発明の錠剤は腸溶性コーチング層の性質
に有意に影響を与えることなく前記単位を圧縮して錠剤
にすることにより製造できることを見い出した。上記で
説明したように、腸溶性コーチング層が腸溶性コーチン
グ層のある単位の圧縮中に損傷を受ける場合、製造され
た錠剤の前記腸溶性コーチング層の耐酸性は十分ではな
く、またその製造された錠剤は例えば米国薬局法（USP;
その全部を参考文献として本明細書に組み込む）で規定
されているもののような腸溶性コーチング製品に関する
標準必要条件を満たさない。以後、「オメプラゾール」
なる表現は活性物質を定義するためのより完全な表現
「オメプラゾール、その単独エナンチオマーの１つ、オ
メプラゾールのアルカリ塩またはその単独エナンチオマ
ーの１つ」と交互に使用される。
の単独エナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩の形
態の酸感受性物質を含有する腸溶性コーチング層のある
単位からなる本発明の錠剤は腸溶性コーチング層の性質
に有意に影響を与えることなく前記単位を圧縮して錠剤
にすることにより製造できることを見い出した。上記で
説明したように、腸溶性コーチング層が腸溶性コーチン
グ層のある単位の圧縮中に損傷を受ける場合、製造され
た錠剤の前記腸溶性コーチング層の耐酸性は十分ではな
く、またその製造された錠剤は例えば米国薬局法（USP;
その全部を参考文献として本明細書に組み込む）で規定
されているもののような腸溶性コーチング製品に関する
標準必要条件を満たさない。以後、「オメプラゾール」
なる表現は活性物質を定義するためのより完全な表現
「オメプラゾール、その単独エナンチオマーの１つ、オ
メプラゾールのアルカリ塩またはその単独エナンチオマ
ーの１つ」と交互に使用される。
本発明の目的の１つは活性物質が錠剤に圧縮される個
々に腸溶性コーチング層のある単位の形態である、オメ
プラゾール、その単独エナンチオマーの１つ、オメプラ
ゾールのアルカリ塩またはその単独エナンチオマーの１
つからなる薬用複数単位の錠剤化された剤形を提供する
ことである。活性物質の個々の単位を被覆する腸溶性コ
ーチング層は、これらの単位の圧縮錠剤化が個々に腸溶
性コーチング層のある単位の耐酸性に有意に影響を与え
ないような性質を有する。活性物質は酸性媒質中で分割
および溶解が起こらないように保護され、また長期間の
保存中ずっと良好な安定性を有する。個々の単位を被覆
する腸溶性コーチング層は中性付近またはアルカリ性の
媒質中で急速に分解／溶解する。
々に腸溶性コーチング層のある単位の形態である、オメ
プラゾール、その単独エナンチオマーの１つ、オメプラ
ゾールのアルカリ塩またはその単独エナンチオマーの１
つからなる薬用複数単位の錠剤化された剤形を提供する
ことである。活性物質の個々の単位を被覆する腸溶性コ
ーチング層は、これらの単位の圧縮錠剤化が個々に腸溶
性コーチング層のある単位の耐酸性に有意に影響を与え
ないような性質を有する。活性物質は酸性媒質中で分割
および溶解が起こらないように保護され、また長期間の
保存中ずっと良好な安定性を有する。個々の単位を被覆
する腸溶性コーチング層は中性付近またはアルカリ性の
媒質中で急速に分解／溶解する。
本発明の別の目的はプレススルーブリスター包装に適
しており、また患者に受け入れられやすい、オメプラゾ
ール、その単独エナンチオマーの１つ、オメプラゾール
のアルカリ塩またはその単独エナンチオマーの１つから
なる薬用複数単位の錠剤化された剤形を提供することで
ある。
しており、また患者に受け入れられやすい、オメプラゾ
ール、その単独エナンチオマーの１つ、オメプラゾール
のアルカリ塩またはその単独エナンチオマーの１つから
なる薬用複数単位の錠剤化された剤形を提供することで
ある。
本発明のさらに別の目的は分割可能な取り扱いやす
い、オメプラゾール、その単独エナンチオマーの１つ、
オメプラゾールのアルカリ塩またはその単独エナンチオ
マーの１つからなる複数単位の錠剤化された剤形を提供
することである。複数単位の錠剤化された剤形は水性液
体中で分散させることができ、そして飲み込み障害の患
者や小児科の患者に投与することができる。適当な大き
さのオメプラゾール単位を分散させたこのような懸濁液
は経口投与するのに、さらに鼻−胃チューブを通して投
与するのに使用することができる。
い、オメプラゾール、その単独エナンチオマーの１つ、
オメプラゾールのアルカリ塩またはその単独エナンチオ
マーの１つからなる複数単位の錠剤化された剤形を提供
することである。複数単位の錠剤化された剤形は水性液
体中で分散させることができ、そして飲み込み障害の患
者や小児科の患者に投与することができる。適当な大き
さのオメプラゾール単位を分散させたこのような懸濁液
は経口投与するのに、さらに鼻−胃チューブを通して投
与するのに使用することができる。
発明の詳述 オメプラゾール、その単独エナンチオマーの１つ、オ
メプラゾールのアルカリ塩またはその単独エナンチオマ
ーの１つからなる新規な複数単位の錠剤化された剤形は
次の様にして製造される。オメプラゾール、その単独エ
ナンチオマーの１つ、オメプラゾールのアルカリ塩また
はその単独エナンチオマーの１つ、および場合によりア
ルカリ性物質を含有する個々に腸溶性コーチング層のあ
る単位は錠剤賦形剤と混合され、そして圧縮されて複数
単位の錠剤化された剤形とされる。「個々の単位」なる
表現は小ビーズ、粒子、顆粒またはペレットを意味し、
以後「ペレット」と呼ぶ。
メプラゾールのアルカリ塩またはその単独エナンチオマ
ーの１つからなる新規な複数単位の錠剤化された剤形は
次の様にして製造される。オメプラゾール、その単独エ
ナンチオマーの１つ、オメプラゾールのアルカリ塩また
はその単独エナンチオマーの１つ、および場合によりア
ルカリ性物質を含有する個々に腸溶性コーチング層のあ
る単位は錠剤賦形剤と混合され、そして圧縮されて複数
単位の錠剤化された剤形とされる。「個々の単位」なる
表現は小ビーズ、粒子、顆粒またはペレットを意味し、
以後「ペレット」と呼ぶ。
複数単位の錠剤化された剤形を製造するための圧縮工
程は腸溶性コーチング層のあるペレットの耐酸性に有意
に影響を与えてはならない。換言すれば、腸溶性コーチ
ング層の機械的性質、例えば柔軟度、硬度および厚さ
は、米国薬局法における腸溶性コーチング製品に関する
必要条件を満たし、その耐酸性がペレットの圧縮錠剤化
の間に10％以上減少しないことを保証しなければならな
い。
程は腸溶性コーチング層のあるペレットの耐酸性に有意
に影響を与えてはならない。換言すれば、腸溶性コーチ
ング層の機械的性質、例えば柔軟度、硬度および厚さ
は、米国薬局法における腸溶性コーチング製品に関する
必要条件を満たし、その耐酸性がペレットの圧縮錠剤化
の間に10％以上減少しないことを保証しなければならな
い。
腸溶性コーチング層の柔軟度／硬度は例えばShimadzn
微小硬度押込試験機HMV 2000型を用いて測定されたビッ
カース硬度として表すことができる。
微小硬度押込試験機HMV 2000型を用いて測定されたビッ
カース硬度として表すことができる。
耐酸性は人工胃液（USP）または0.1M HCl（水溶液）
にさらした後の錠剤またはペレット中の活性物質の量を
それぞれさらしていない錠剤またはペレットのそれと比
較して定義される。その試験は次の様にして行なわれ
る。錠剤またはペレットを37℃の温度で人工胃液にさら
す。錠剤は崩壊し、腸溶性コーチング層のあるペレット
を媒質に放出する。２時間後、腸溶性コーチング層のあ
るペレットを取り出し、そして高速液体クロマトグラフ
ィー（HPLC）を使用してオメプラゾール含量について分
析する。提示した耐酸性の値は少なくとも３回の測定の
平均値である。
にさらした後の錠剤またはペレット中の活性物質の量を
それぞれさらしていない錠剤またはペレットのそれと比
較して定義される。その試験は次の様にして行なわれ
る。錠剤またはペレットを37℃の温度で人工胃液にさら
す。錠剤は崩壊し、腸溶性コーチング層のあるペレット
を媒質に放出する。２時間後、腸溶性コーチング層のあ
るペレットを取り出し、そして高速液体クロマトグラフ
ィー（HPLC）を使用してオメプラゾール含量について分
析する。提示した耐酸性の値は少なくとも３回の測定の
平均値である。
コア物質 個々に腸溶性コーチング層のあるペレットのコア物質
は種々の成分で構成することができる。場合によりアル
カリ性反応化合物と混合されたオメプラゾール、その単
独エナンチオマーの１つ、オメプラゾールのアルカリ塩
またはその単独エナンチオマーの１つの形態の活性物質
で積層される核をコア物質として使用してさらに加工す
ることができる。
は種々の成分で構成することができる。場合によりアル
カリ性反応化合物と混合されたオメプラゾール、その単
独エナンチオマーの１つ、オメプラゾールのアルカリ塩
またはその単独エナンチオマーの１つの形態の活性物質
で積層される核をコア物質として使用してさらに加工す
ることができる。
活性物質で積層される核は種々の酸化物、セルロー
ス、有機ポリマーおよび他の物質またはこれらの混合物
からなる水不溶性の核、あるいは種々の無機塩、糖、ノ
ンパレイユおよび他の物質またはこれらの混合物からな
る水溶性の核である。さらに、核は結晶、凝集物、圧縮
粉などの形態の活性物質を含有することができる。核の
大きさは本発明では重要でないが、約0.1〜2mmの範囲で
ある。活性物質で積層された核は例えば造粒または噴霧
塗布／積層装置を使用して粉末または溶液／懸濁液を積
層することにより製造される。
ス、有機ポリマーおよび他の物質またはこれらの混合物
からなる水不溶性の核、あるいは種々の無機塩、糖、ノ
ンパレイユおよび他の物質またはこれらの混合物からな
る水溶性の核である。さらに、核は結晶、凝集物、圧縮
粉などの形態の活性物質を含有することができる。核の
大きさは本発明では重要でないが、約0.1〜2mmの範囲で
ある。活性物質で積層された核は例えば造粒または噴霧
塗布／積層装置を使用して粉末または溶液／懸濁液を積
層することにより製造される。
核の積層前に活性物質は他の成分と混合されうる。こ
のような成分は結合剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、
アルカリ性添加剤、他の薬学的に許容しうる成分、また
はこれらの混合物である。結合剤は例えばヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
スおよびカルボキシメチル−セルロースナトリウムのよ
うなセルロース、ポリビニルピロリドン、糖、スター
チ、および凝集性を有する他の薬学的に許容しうる物質
である。適当な界面活性剤は例えばラウリル硫酸ナトリ
ウムのような薬学的に許容しうる非イオン性またはイオ
ン性界面活性剤のグループの中に存在する。
のような成分は結合剤、界面活性剤、充填剤、崩壊剤、
アルカリ性添加剤、他の薬学的に許容しうる成分、また
はこれらの混合物である。結合剤は例えばヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
スおよびカルボキシメチル−セルロースナトリウムのよ
うなセルロース、ポリビニルピロリドン、糖、スター
チ、および凝集性を有する他の薬学的に許容しうる物質
である。適当な界面活性剤は例えばラウリル硫酸ナトリ
ウムのような薬学的に許容しうる非イオン性またはイオ
ン性界面活性剤のグループの中に存在する。
別法として、場合によりアルカリ性化合物と混合され
た。さらに適当な成分と混合されたオメプラゾールをコ
ア物質とすることができる。このコア物質は様々なプロ
セス装置を使用して押出／球形化、ボーリングまたは圧
縮することにより製造されうる。製造されたコア物質の
大きさは約0.1〜4mm、好ましくは0.1〜2mmである。製造
されたコア物質はさらに活性物質を含有する他の成分で
積層することができ、そして／またはさらに加工するた
めに使用することができる。
た。さらに適当な成分と混合されたオメプラゾールをコ
ア物質とすることができる。このコア物質は様々なプロ
セス装置を使用して押出／球形化、ボーリングまたは圧
縮することにより製造されうる。製造されたコア物質の
大きさは約0.1〜4mm、好ましくは0.1〜2mmである。製造
されたコア物質はさらに活性物質を含有する他の成分で
積層することができ、そして／またはさらに加工するた
めに使用することができる。
活性物質は好ましい取扱適性および加工性とし、最終
混合物中の活性物質の濃度を適当にするため薬用成分と
混合される。充填剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、界面活
性剤および他の薬学的に許容しうる添加剤のような薬用
成分が使用されうる。
混合物中の活性物質の濃度を適当にするため薬用成分と
混合される。充填剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、界面活
性剤および他の薬学的に許容しうる添加剤のような薬用
成分が使用されうる。
活性物質はまた、アルカリ性の薬学的に許容しうる物
質と混合されうる。このような物質はリン酸、炭酸、ク
エン酸または他の適当な無機または有機の弱酸のナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアル
ミニウム塩のような物質；水酸化アルミニウム／重炭酸
ナトリウム共沈殿物；水酸化アルミニウム、カルシウム
およびマグネシウムのような制酸剤で通常使用される物
質；酸化マグネシウムまたは複合物質、例えばAl2O3・6
MgO・CO2・12H2O、（Mg6Al2（OH）16CO3・4H2O）、MgO
・Al2O3・2SiO2・nH2Oまたは類似化合物；トリヒドロキ
シメチルアミノメタン、塩基性アミノ酸およびこれらの
塩のような有機pH−緩衝物質または他の類似した薬学的
に許容しうるpH−緩衝物質の中から選択されうるが、こ
れらに限定されない。
質と混合されうる。このような物質はリン酸、炭酸、ク
エン酸または他の適当な無機または有機の弱酸のナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアル
ミニウム塩のような物質；水酸化アルミニウム／重炭酸
ナトリウム共沈殿物；水酸化アルミニウム、カルシウム
およびマグネシウムのような制酸剤で通常使用される物
質；酸化マグネシウムまたは複合物質、例えばAl2O3・6
MgO・CO2・12H2O、（Mg6Al2（OH）16CO3・4H2O）、MgO
・Al2O3・2SiO2・nH2Oまたは類似化合物；トリヒドロキ
シメチルアミノメタン、塩基性アミノ酸およびこれらの
塩のような有機pH−緩衝物質または他の類似した薬学的
に許容しうるpH−緩衝物質の中から選択されうるが、こ
れらに限定されない。
別法として、前記コア物質は噴霧乾燥または噴霧凝固
法を使用して製造されうる。
法を使用して製造されうる。
活性物質はオメプラゾール、その単独エナンチオマー
の１つ、オメプラゾールのアルカリ塩またはその単独エ
ナンチオマーの１つの形態である。オメプラゾールは硫
黄原子に不斉中心を有するため、２つの光学異性体（エ
ナンチオマー）が存在する。両方の純粋なエナンチオマ
ー、ラセミ混合物（それぞれ50％のエナンチオマー）お
よび２つのエナンチオマーの不均等混合物は本発明の医
薬製剤に適している。本発明の新規な複数単位の錠剤化
された剤形の製剤を製造するのに適したオメプラゾール
の形態はWO 95/01977（その全部を参考文献として本明
細書に組み込む）に開示されている特定の結晶化度およ
び他の物理的性質を有するオメプラゾールのマグネシウ
ム塩である。このマグネシウムオメプラゾール生成物は
粉末Ｘ線回折により測定して70％、好ましくは75％より
高い結晶化度を有する。活性物質の他の適当な形態はオ
メプラゾールの単独エナンチオマーのナトリウム、カリ
ウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、特にWO 94/27
988（その全部を参考文献として本明細書に組み込む）
に記載されているそれらの結晶形態である。
の１つ、オメプラゾールのアルカリ塩またはその単独エ
ナンチオマーの１つの形態である。オメプラゾールは硫
黄原子に不斉中心を有するため、２つの光学異性体（エ
ナンチオマー）が存在する。両方の純粋なエナンチオマ
ー、ラセミ混合物（それぞれ50％のエナンチオマー）お
よび２つのエナンチオマーの不均等混合物は本発明の医
薬製剤に適している。本発明の新規な複数単位の錠剤化
された剤形の製剤を製造するのに適したオメプラゾール
の形態はWO 95/01977（その全部を参考文献として本明
細書に組み込む）に開示されている特定の結晶化度およ
び他の物理的性質を有するオメプラゾールのマグネシウ
ム塩である。このマグネシウムオメプラゾール生成物は
粉末Ｘ線回折により測定して70％、好ましくは75％より
高い結晶化度を有する。活性物質の他の適当な形態はオ
メプラゾールの単独エナンチオマーのナトリウム、カリ
ウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、特にWO 94/27
988（その全部を参考文献として本明細書に組み込む）
に記載されているそれらの結晶形態である。
腸溶性コーチング層 個々のペレットの形態のコア物質に腸溶性コーチング
層を施す前に、これらのペレットは場合により例えばpH
−緩衝化合物のようなアルカリ性化合物を含む薬用賦形
剤からなる１種以上の分離層で場合により被覆すること
ができる。この／これらの分離層はコア物質を腸溶性コ
ーチング層である外層から分離する。
層を施す前に、これらのペレットは場合により例えばpH
−緩衝化合物のようなアルカリ性化合物を含む薬用賦形
剤からなる１種以上の分離層で場合により被覆すること
ができる。この／これらの分離層はコア物質を腸溶性コ
ーチング層である外層から分離する。
分離層はコーチングパン、コーチング造粒機のような
適当な装置で、またはコーチングプロセスのための水お
よび／または有機溶媒を使用する流動層装置でコーチン
グまたは積層を行なうことによりコア物質に施すことが
できる。別法として、分離層は粉末コーチング法を使用
してコア物質に施すことができる。分離層の構成物質は
薬学的に許容しうる化合物、例えば糖、ポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムなど、またはこれらの混合物である。可
塑剤、着色剤、顔料、充填剤、粘着防止剤および帯電防
止剤のような添加剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、タルクおよび他の添加剤もまた、分
離層に含有させることができる。
適当な装置で、またはコーチングプロセスのための水お
よび／または有機溶媒を使用する流動層装置でコーチン
グまたは積層を行なうことによりコア物質に施すことが
できる。別法として、分離層は粉末コーチング法を使用
してコア物質に施すことができる。分離層の構成物質は
薬学的に許容しうる化合物、例えば糖、ポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムなど、またはこれらの混合物である。可
塑剤、着色剤、顔料、充填剤、粘着防止剤および帯電防
止剤のような添加剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、タルクおよび他の添加剤もまた、分
離層に含有させることができる。
分離層がコア物質に施される場合、その厚さは様々で
ある。任意の分離層の最大の厚さは通常、加工条件によ
って制限されるだけである。分離層は拡散バリヤーとし
て役立ち、またpH−緩衝ゾーンとしても働く。分離層の
pH−緩衝性は制酸剤で通常使用される化合物、例えばマ
グネシウムオキシド、ヒドロキシドまたはカーボネー
ト、アルミニウムまたはカルシウムヒドロキシド、カー
ボネートまたはシリケート；複合アルミニウム／マグネ
シウム化合物、例えばAl2O3・6MgO・CO2・12H2O、（Mg6
Al2（OH）16CO3・4H2O）、MgO・Al2O3・2SiO2・nH2O、
水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈殿物または
類似化合物；あるいは他の薬学的に許容しうるpH−緩衝
化合物、例えばリン酸、炭酸、クエン酸または他の適当
な無機または有機の弱酸のナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩；または適
当な有機塩基、例えば塩基性アミノ酸およびその塩から
なる群より選択される物質を層の中に導入することによ
りさらに強化することができる。タルクまたは他の化合
物を加えて層の厚さを増加し、それにより拡散バリヤー
を強化することができる。場合により施される分離層は
本発明において重要ではない。しかしながら、分離層は
活性物質の化学的安定性および／または新規な複数単位
の錠剤化された剤形の物理的性質を改善することができ
る。
ある。任意の分離層の最大の厚さは通常、加工条件によ
って制限されるだけである。分離層は拡散バリヤーとし
て役立ち、またpH−緩衝ゾーンとしても働く。分離層の
pH−緩衝性は制酸剤で通常使用される化合物、例えばマ
グネシウムオキシド、ヒドロキシドまたはカーボネー
ト、アルミニウムまたはカルシウムヒドロキシド、カー
ボネートまたはシリケート；複合アルミニウム／マグネ
シウム化合物、例えばAl2O3・6MgO・CO2・12H2O、（Mg6
Al2（OH）16CO3・4H2O）、MgO・Al2O3・2SiO2・nH2O、
水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈殿物または
類似化合物；あるいは他の薬学的に許容しうるpH−緩衝
化合物、例えばリン酸、炭酸、クエン酸または他の適当
な無機または有機の弱酸のナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩；または適
当な有機塩基、例えば塩基性アミノ酸およびその塩から
なる群より選択される物質を層の中に導入することによ
りさらに強化することができる。タルクまたは他の化合
物を加えて層の厚さを増加し、それにより拡散バリヤー
を強化することができる。場合により施される分離層は
本発明において重要ではない。しかしながら、分離層は
活性物質の化学的安定性および／または新規な複数単位
の錠剤化された剤形の物理的性質を改善することができ
る。
１つ以上の腸溶性コーチング層が適当なコーチング法
を使用してコア物質または分離層で被覆されたコア物質
に施される。腸溶性コーチング層の構成物質は水または
適当な有機溶媒に分散または溶解しうる。腸溶性コーチ
ング層ポリマーとして１種以上の次のポリマーを単独で
または組み合せて使用することができる：例えばメタク
リル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネー
ト、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセ
テートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロ
ース、セラックまたは他の適当な腸溶性コーチング層ポ
リマーの溶液または分散液。
を使用してコア物質または分離層で被覆されたコア物質
に施される。腸溶性コーチング層の構成物質は水または
適当な有機溶媒に分散または溶解しうる。腸溶性コーチ
ング層ポリマーとして１種以上の次のポリマーを単独で
または組み合せて使用することができる：例えばメタク
リル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネー
ト、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセ
テートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロ
ース、セラックまたは他の適当な腸溶性コーチング層ポ
リマーの溶液または分散液。
腸溶性コーチング層は所望の機械的性質、例えば腸溶
性コーチング層の柔軟度および硬度を得るために薬学的
に許容しうる可塑剤を含有する。このような可塑剤は例
えばトリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステ
ル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチ
レングリコール、ポリソルベートまたは他の可塑剤であ
るが、これらに限定されない。
性コーチング層の柔軟度および硬度を得るために薬学的
に許容しうる可塑剤を含有する。このような可塑剤は例
えばトリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステ
ル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチ
レングリコール、ポリソルベートまたは他の可塑剤であ
るが、これらに限定されない。
可塑剤の量はそれぞれの腸溶性コーチング層の配合に
おいて、選択された腸溶性コーチング層ポリマー、選択
された可塑剤および前記ポリマーの使用量に関連して、
機械的性質、すなわち腸溶性コーチング層の柔軟度およ
び硬度（例えばビッカース硬度として表される）が、腸
溶性コーチング層で被覆されたペレットの耐酸性がペレ
ットの圧縮錠剤化の間に有意に減少しないように調整さ
れるように最適にされる。可塑剤の量は通常、腸溶性コ
ーチング層ポリマーの20重量％以上、好ましくは15〜50
重量％、より好ましくは20〜50重量％である。分散剤、
着色剤、顔料、ポリマー、例えばポリ（エチルアクリレ
ート、メチルメタクリレート）、粘着防止剤および消泡
剤のような添加剤もまた、腸溶性コーチング層に含有さ
せることができる。膜の厚さを増加し、酸性の胃液の酸
感受性物質への拡散を減少するために他の化合物を加え
ることができる。
おいて、選択された腸溶性コーチング層ポリマー、選択
された可塑剤および前記ポリマーの使用量に関連して、
機械的性質、すなわち腸溶性コーチング層の柔軟度およ
び硬度（例えばビッカース硬度として表される）が、腸
溶性コーチング層で被覆されたペレットの耐酸性がペレ
ットの圧縮錠剤化の間に有意に減少しないように調整さ
れるように最適にされる。可塑剤の量は通常、腸溶性コ
ーチング層ポリマーの20重量％以上、好ましくは15〜50
重量％、より好ましくは20〜50重量％である。分散剤、
着色剤、顔料、ポリマー、例えばポリ（エチルアクリレ
ート、メチルメタクリレート）、粘着防止剤および消泡
剤のような添加剤もまた、腸溶性コーチング層に含有さ
せることができる。膜の厚さを増加し、酸性の胃液の酸
感受性物質への拡散を減少するために他の化合物を加え
ることができる。
オメプラゾール、その単独エナンチオマーの１つ、オ
メプラゾールのアルカリ塩またはその単独エナンチオマ
ーの１つの形態の酸感受性物質を保護し、本発明の複数
単位の錠剤化された剤形の耐酸性を許容しうるものとす
るために、腸溶性コーチング層の厚さは少なくとも約10
μｍ、好ましくは20μｍ以上である。使用する腸溶性コ
ーチング層の最大の厚さ通常、加工条件によって制限さ
れるだけである。
メプラゾールのアルカリ塩またはその単独エナンチオマ
ーの１つの形態の酸感受性物質を保護し、本発明の複数
単位の錠剤化された剤形の耐酸性を許容しうるものとす
るために、腸溶性コーチング層の厚さは少なくとも約10
μｍ、好ましくは20μｍ以上である。使用する腸溶性コ
ーチング層の最大の厚さ通常、加工条件によって制限さ
れるだけである。
オーバーコーチング層 腸溶性コーチング層で被覆されたペレットはさらに１
つ以上のオーバーコーチング層で被覆することができ
る。オーバーコーチング層はコーチングパン、コーチン
グ造粒機のような適当な装置で、あるいはコーチングま
たは積層プロセスのための水および／または有機溶媒を
使用する流動層装置でコーチングまたは積層を行なうこ
とにより、腸溶性コーチング層のあるペレットに施すこ
とができる。オーバーコーチング層の構成材料は薬学的
に許容しうる化合物、例えば糖、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、
メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムなど、またはこれらの混合物の中から選択され
る。可塑剤、着色剤、顔料、充填剤、粘着防止剤および
帯電防止剤のような添加剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム、二酸化チタン、タルク、および他の添加剤もま
た、オーバーコーチング層に含有させることができる。
前記オーバーコーチング層はさらに腸溶性コーチング層
のあるペレットの潜在的な凝集を防止し、さらに圧縮プ
ロセス中のクラッキングに対して腸溶性コーチング層を
保護し、錠剤化プロセスを促進する。使用するオーバー
コーチング層の最大の厚さは通常、加工条件によって制
限されるだけである。
つ以上のオーバーコーチング層で被覆することができ
る。オーバーコーチング層はコーチングパン、コーチン
グ造粒機のような適当な装置で、あるいはコーチングま
たは積層プロセスのための水および／または有機溶媒を
使用する流動層装置でコーチングまたは積層を行なうこ
とにより、腸溶性コーチング層のあるペレットに施すこ
とができる。オーバーコーチング層の構成材料は薬学的
に許容しうる化合物、例えば糖、ポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルアセテート、ヒドロキシプロピルセルロース、
メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムなど、またはこれらの混合物の中から選択され
る。可塑剤、着色剤、顔料、充填剤、粘着防止剤および
帯電防止剤のような添加剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム、二酸化チタン、タルク、および他の添加剤もま
た、オーバーコーチング層に含有させることができる。
前記オーバーコーチング層はさらに腸溶性コーチング層
のあるペレットの潜在的な凝集を防止し、さらに圧縮プ
ロセス中のクラッキングに対して腸溶性コーチング層を
保護し、錠剤化プロセスを促進する。使用するオーバー
コーチング層の最大の厚さは通常、加工条件によって制
限されるだけである。
錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレットは錠剤賦形剤と混
合され、本発明の複数単位の錠剤化された剤形に圧縮さ
れる。オーバーコーチング層で被覆された、または被覆
されていない腸溶性コーチング層のあるペレットは充填
剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤および他の薬学的に許容し
うる添加剤のような錠剤賦形剤と混合され、錠剤に圧縮
される。圧縮錠剤は場合により錠剤の表面を滑らかに
し、さらに包装および輸送中の錠剤の安定性を高めるた
めに皮膜形成剤で被覆される。このような錠剤コーチン
グ層はさらに錠剤の外観を良くするために粘着防止剤、
着色剤および顔料のような添加剤または他の添加剤を含
有しうる。
合され、本発明の複数単位の錠剤化された剤形に圧縮さ
れる。オーバーコーチング層で被覆された、または被覆
されていない腸溶性コーチング層のあるペレットは充填
剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤および他の薬学的に許容し
うる添加剤のような錠剤賦形剤と混合され、錠剤に圧縮
される。圧縮錠剤は場合により錠剤の表面を滑らかに
し、さらに包装および輸送中の錠剤の安定性を高めるた
めに皮膜形成剤で被覆される。このような錠剤コーチン
グ層はさらに錠剤の外観を良くするために粘着防止剤、
着色剤および顔料のような添加剤または他の添加剤を含
有しうる。
腸溶性コーチング層のあるペレットの量は錠剤の全重
量の75重量％未満、好ましくは60重量％未満である。本
発明の製剤において小さい腸溶性コーチング層のあるペ
レットを選択することにより、それぞれの錠剤中のペレ
ットの数と高い数に維持し、それにより錠剤を正確な投
与量で分割することができる。
量の75重量％未満、好ましくは60重量％未満である。本
発明の製剤において小さい腸溶性コーチング層のあるペ
レットを選択することにより、それぞれの錠剤中のペレ
ットの数と高い数に維持し、それにより錠剤を正確な投
与量で分割することができる。
腸溶性コーチング層の機械的性質、すなわち柔軟度お
よび硬度は複数単位の錠剤化された剤形の耐酸性におい
て重要である。腸溶性コーチング層表面の柔軟度／硬度
は腸溶性コーチング層のあるペレットについてそのペレ
ットの圧縮錠剤化の前に測定されたビッカース硬度の形
で予備プロセスパラメーターとして表わすことができ
る。ビッカース硬度はShimadzu微小硬度押込試験機HMV
2000型（ビッカースおよびヌープ硬度用微小硬度試験機
JIS B 7734−1984およびJISZ 2251−1980）を用いて測
定することができる。腸溶性コーチング層の圧縮錠剤化
に耐える能力はもちろん、使用するコーチング層の量お
よびそのコーチング物質の機械的性質の両方に依存す
る。適当な量の腸溶性コーチング層物質を有し、そのペ
レットを耐酸性に有意に影響を与えることなく錠剤に圧
縮することができる良く機能する腸溶性コーチング層の
あるペレットを得るために、腸溶性コーチング層表面の
ビッカース硬度は８未満であることが好ましい。ペレッ
トがオーバーコーチング層で被覆される場合、腸溶性コ
ーチング層のビッカース硬度はオーバーコーチング層が
施される前に決定されなければならない。圧縮中の耐酸
性を維持しながら、より硬いオーバーコーチング層（８
以上のビッカース硬度）を柔軟なより軟らかい（８未満
のビッカース硬度）腸溶性コーチング層の上部に施すこ
とができる。
よび硬度は複数単位の錠剤化された剤形の耐酸性におい
て重要である。腸溶性コーチング層表面の柔軟度／硬度
は腸溶性コーチング層のあるペレットについてそのペレ
ットの圧縮錠剤化の前に測定されたビッカース硬度の形
で予備プロセスパラメーターとして表わすことができ
る。ビッカース硬度はShimadzu微小硬度押込試験機HMV
2000型（ビッカースおよびヌープ硬度用微小硬度試験機
JIS B 7734−1984およびJISZ 2251−1980）を用いて測
定することができる。腸溶性コーチング層の圧縮錠剤化
に耐える能力はもちろん、使用するコーチング層の量お
よびそのコーチング物質の機械的性質の両方に依存す
る。適当な量の腸溶性コーチング層物質を有し、そのペ
レットを耐酸性に有意に影響を与えることなく錠剤に圧
縮することができる良く機能する腸溶性コーチング層の
あるペレットを得るために、腸溶性コーチング層表面の
ビッカース硬度は８未満であることが好ましい。ペレッ
トがオーバーコーチング層で被覆される場合、腸溶性コ
ーチング層のビッカース硬度はオーバーコーチング層が
施される前に決定されなければならない。圧縮中の耐酸
性を維持しながら、より硬いオーバーコーチング層（８
以上のビッカース硬度）を柔軟なより軟らかい（８未満
のビッカース硬度）腸溶性コーチング層の上部に施すこ
とができる。
このように、本発明の製剤は場合によりアルカリ性化
合物および賦形剤と混合された、オメプラゾール、その
単独エナンチオマーの１つ、オメプラゾールのアルカリ
塩またはその単独エナンチオマーの１つの形態の活性物
質を含有するコア物質からなる。アルカリ性物質の添加
は必ずしも必要なことではないが、このような物質はさ
らに活性物質の安定性を高めることができる。コア物質
は場合によりアルカリ性物質を含有する１つ以上の分離
層で場合により被覆される。次に、場合により分離層で
被覆されたペレットはそのペレットが酸性媒質には溶解
しないが、例えば小腸の近位部、溶解が望まれる部位に
存在する液体のような中性付近からアルカリ性の媒質に
は崩壊／溶解するように１つ以上の腸溶性コーチング層
で被覆される。腸溶性コーチング層で被覆されたペレッ
トはさらに、複数単位の錠剤化された剤形に製剤化され
る前にオーバーコーチング層で被覆することができる。
合物および賦形剤と混合された、オメプラゾール、その
単独エナンチオマーの１つ、オメプラゾールのアルカリ
塩またはその単独エナンチオマーの１つの形態の活性物
質を含有するコア物質からなる。アルカリ性物質の添加
は必ずしも必要なことではないが、このような物質はさ
らに活性物質の安定性を高めることができる。コア物質
は場合によりアルカリ性物質を含有する１つ以上の分離
層で場合により被覆される。次に、場合により分離層で
被覆されたペレットはそのペレットが酸性媒質には溶解
しないが、例えば小腸の近位部、溶解が望まれる部位に
存在する液体のような中性付近からアルカリ性の媒質に
は崩壊／溶解するように１つ以上の腸溶性コーチング層
で被覆される。腸溶性コーチング層で被覆されたペレッ
トはさらに、複数単位の錠剤化された剤形に製剤化され
る前にオーバーコーチング層で被覆することができる。
方法 剤形の製造法は本発明の別の局面を示す。製薬工程は
好ましくは完全に水性であり、下記の実施例で詳しく説
明する。
好ましくは完全に水性であり、下記の実施例で詳しく説
明する。
製剤の使用 本発明の製剤は特に胃酸の分泌を減少するのに有利で
ある。このような複数単位の錠剤化された剤形の製剤は
１日に１回から数回投与される。活性物質の典型的な１
日量は個々の患者の要求、投与態様および疾患のような
様々な要因に応じて変化する。一般に、１日量は１〜40
0mgの活性物質、すなわちオメプラゾール、その単独エ
ナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩である。
ある。このような複数単位の錠剤化された剤形の製剤は
１日に１回から数回投与される。活性物質の典型的な１
日量は個々の患者の要求、投与態様および疾患のような
様々な要因に応じて変化する。一般に、１日量は１〜40
0mgの活性物質、すなわちオメプラゾール、その単独エ
ナンチオマーの１つまたはそのアルカリ塩である。
本発明の製剤はまた、経口的に投与されるまたは鼻−
胃チューブを通して投与される前に、中性または僅かに
酸性のpH値を有する水性液体中に分散させるのに適して
いる。
胃チューブを通して投与される前に、中性または僅かに
酸性のpH値を有する水性液体中に分散させるのに適して
いる。
本発明のオメプラゾールの複数単位の錠剤化された剤
形の製剤は人間において試験された。
形の製剤は人間において試験された。
次の実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例 実施例 １ コア物質 マグネシウムオメプラゾール 600g マンニトール 1000g 微結晶性セルロース 300g ヒドロキシプロピルセルロース 100g ラウリル硫酸ナトリウム 6g 精製水 802g 分離層 コア物質 400g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 48g 精製水 960g 腸溶性コーチング層 分離層で被覆されたペレット 200g メタクリル酸コポリマー 100g クエン酸トリエチル 30g モノおよびジグリセリド 5g ポリソルベート80 0.5g 精製水 309g 錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレット 200g 微結晶性セルロース 299g ナトリウムステアリルフマレート 1.2g ラウリル硫酸ナトリウムを精製水に溶解して造粒液を
生成する。マグネシウムオメプラゾール、マンニトー
ル、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセル
ロースを乾式混合する。造粒液を粉末混合物の加え、そ
の塊を湿式混合する。
生成する。マグネシウムオメプラゾール、マンニトー
ル、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセル
ロースを乾式混合する。造粒液を粉末混合物の加え、そ
の塊を湿式混合する。
湿った塊を口径が0.5mmのスクリーンを備えた押出機
を通過させる。押出物を球形化装置の摩擦プレート上で
球形化する。コア物質を流動層乾燥機で乾燥し、分級す
る。製造されたコア物質を流動層装置においてヒドロキ
シプロピルメチルセルロース／水溶液からなる分離層で
被覆する。
を通過させる。押出物を球形化装置の摩擦プレート上で
球形化する。コア物質を流動層乾燥機で乾燥し、分級す
る。製造されたコア物質を流動層装置においてヒドロキ
シプロピルメチルセルロース／水溶液からなる分離層で
被覆する。
モノおよびジグリセリド／ポリソルベート分散液が加
えられた。クエン酸トリエチルで可塑化されたメタクリ
ル酸コポリマーの水性分散液からなる腸溶性コーチング
層を分離層で被覆されたペレットに施す。ペレットを流
動層装置で乾燥する。製造された腸溶性コーチング層の
あるペレットのビッカース硬度の測定値は２である。
えられた。クエン酸トリエチルで可塑化されたメタクリ
ル酸コポリマーの水性分散液からなる腸溶性コーチング
層を分離層で被覆されたペレットに施す。ペレットを流
動層装置で乾燥する。製造された腸溶性コーチング層の
あるペレットのビッカース硬度の測定値は２である。
腸溶性コーチング層のあるペレット、微結晶性セルロ
ースおよびナトリウムステアリルフマレートを混合し、
そして10mmの丸いパンチを備えた単パンチ錠剤機を使用
して圧縮して20mgのオメプラゾールに相当する錠剤重量
を有する錠剤とする。110〜120Nの硬度（Schleuniger硬
度試験機）を有する錠剤が製造される。
ースおよびナトリウムステアリルフマレートを混合し、
そして10mmの丸いパンチを備えた単パンチ錠剤機を使用
して圧縮して20mgのオメプラゾールに相当する錠剤重量
を有する錠剤とする。110〜120Nの硬度（Schleuniger硬
度試験機）を有する錠剤が製造される。
実施例 ２ コア物質 マグネシウムオメプラゾール 15.0kg 糖球核 15.0kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25kg 精製水 40kg 分離層 コア物質 15.00kg ヒドロキシプロピルセルロース 1.50kg タルク 2.57kg ステアリン酸マグネシウム 0.21kg 精製水 30kg 腸溶性コーチング層 分離層で被覆されたペレット 18.00kg メタクリル酸コポリマー 9.00kg クエン酸トリエチル 2.70kg モノおよびジグリセリド 0.45kg ポリソルベート80 0.04kg 精製水 19kg 錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレット 6.00kg 微結晶性セルロース 13.95kg ナトリウムステアリルフマレート 0.05kg 懸濁液積層は下部噴霧法を使用して流動層装置におい
て行なわれる。溶解した結合剤を含有する水性懸濁液を
用いてマグネシウムオメプラゾールを糖球核に噴霧す
る。糖球核の大きさは0.25〜0.35mmの範囲である。
て行なわれる。溶解した結合剤を含有する水性懸濁液を
用いてマグネシウムオメプラゾールを糖球核に噴霧す
る。糖球核の大きさは0.25〜0.35mmの範囲である。
製造されたコア物質を流動層装置において、タルクお
よびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプ
ロピルセルロース溶液からなる分離層で被覆する。流動
層装置において分離層で被覆されたペレットに、メタク
リル酸コポリマー、モノおよびジグリセリド、クエン酸
トリエチルおよびポリソルベートからなる腸溶性コーチ
ング層を分散液として噴霧する。製造された腸溶性コー
チング層のあるペレットのビッカース硬度の測定値は２
である。
よびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプ
ロピルセルロース溶液からなる分離層で被覆する。流動
層装置において分離層で被覆されたペレットに、メタク
リル酸コポリマー、モノおよびジグリセリド、クエン酸
トリエチルおよびポリソルベートからなる腸溶性コーチ
ング層を分散液として噴霧する。製造された腸溶性コー
チング層のあるペレットのビッカース硬度の測定値は２
である。
腸溶性コーチング層のあるペレットをふるい分けによ
り分級する。腸溶性コーチング層のあるペレット、微結
晶性セルロースおよびナトリウムステアリルフマレート
を混合し、そして36対の8mmの丸いパンチを備えた回転
錠剤機を使用して錠剤に圧縮する。各錠剤のオメプラゾ
ール量は約10mgであり、錠剤化速度は110,000錠剤／時
であり、そして10kNのアッパーパンチ力が使用される。
Schleuniger硬度試験機で測定された錠剤の硬度は55〜6
5Nである。
り分級する。腸溶性コーチング層のあるペレット、微結
晶性セルロースおよびナトリウムステアリルフマレート
を混合し、そして36対の8mmの丸いパンチを備えた回転
錠剤機を使用して錠剤に圧縮する。各錠剤のオメプラゾ
ール量は約10mgであり、錠剤化速度は110,000錠剤／時
であり、そして10kNのアッパーパンチ力が使用される。
Schleuniger硬度試験機で測定された錠剤の硬度は55〜6
5Nである。
実施例 ３ コア物質 マグネシウムオメプラゾール 1500g 糖級核（ノンパレイユ） 1500g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 420g コロイド状二酸化ケイ素 8g 精製水 4230g 分離層 コア物質 500g ヒドロキシプロピルセルロース 40g タルク 67g ステアリン酸マグネシウム 6g 精製水 800g 腸溶性コーチング層 分離層で被覆されたペレット 500g メタクリル酸コポリマー 200g クエン酸トリエチル 60g 精製水 392g 錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレット 430g 微結晶性セルロース 871g ナトリウムステアリルフマレート 3g マグネシウムオメプラゾール、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を乾式混
合して粉末混合物を生成する。糖球核（0.25〜0.35mm）
にヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液（６％、w/
w）を噴霧しながら、遠心流動コーチング造粒機で粉末
を積層する。
チルセルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を乾式混
合して粉末混合物を生成する。糖球核（0.25〜0.35mm）
にヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液（６％、w/
w）を噴霧しながら、遠心流動コーチング造粒機で粉末
を積層する。
製造されたコア物質を乾燥し、遠心流動コーチング造
粒機において分離層で被覆する。流動層装置を使用して
腸溶性コーチング層を施す。
粒機において分離層で被覆する。流動層装置を使用して
腸溶性コーチング層を施す。
腸溶性コーチング層のあるペレット、微結晶性セルロ
ースおよびナトリウムステアリルフマレートを混合し、
そして６対の10mmの丸いパンチを備えた回転錠剤機を使
用して錠剤に圧縮する。オメプラゾールの量は約20mgで
ある。Schleuniger硬度試験機で測定した錠剤の硬度は1
30〜140Nである。
ースおよびナトリウムステアリルフマレートを混合し、
そして６対の10mmの丸いパンチを備えた回転錠剤機を使
用して錠剤に圧縮する。オメプラゾールの量は約20mgで
ある。Schleuniger硬度試験機で測定した錠剤の硬度は1
30〜140Nである。
実施例 ４ コア物質 マグネシウムオメプラゾール 8.00kg 二酸化ケイ素核 8.00kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1.41kg ラウリル硫酸ナトリウム 0.08kg 精製水 28kg 分離層 コア物質 10.00kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.80kg 精製水 10kg 腸溶性コーチング層 分離層で被覆されたペレット 300g メタクリル酸コポリマー 124g ポリエチレングリコール400 25g モノおよびジグリセリド 3g ポリソルベート80 1g 精製水 463g 錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレット 200g 微結晶性セルロース 598g ナトリウムステアリルフマレート 2g 懸濁液積層を流動層装置で行なう。溶解した結合剤お
よび表面活性成分を含有する水性懸濁液を用いてマグネ
シウムオメプラゾールを二酸化ケイ素の核（0.15〜0.3m
mの大きさ）に噴霧する。
よび表面活性成分を含有する水性懸濁液を用いてマグネ
シウムオメプラゾールを二酸化ケイ素の核（0.15〜0.3m
mの大きさ）に噴霧する。
製造されたコア物質を流動層装置においてヒドロキシ
プロピルメチルセルロース溶液からなる分離層で被覆す
る。腸溶性コーチング層物質を水性分散液としてペレッ
トに流動層装置で噴霧する。腸溶性コーチング層のある
ペレットのビッカース硬度の測定値は３である。
プロピルメチルセルロース溶液からなる分離層で被覆す
る。腸溶性コーチング層物質を水性分散液としてペレッ
トに流動層装置で噴霧する。腸溶性コーチング層のある
ペレットのビッカース硬度の測定値は３である。
実施例１に記載のようにして、腸溶性コーチング層の
あるペレットおよび錠剤賦形剤を混合し、錠剤に圧縮す
る。
あるペレットおよび錠剤賦形剤を混合し、錠剤に圧縮す
る。
実施例 ５ 腸溶性コーチング層 分離層で被覆されたペレット（実施例１と同じ製造お
よび組成） 500g メタクリル酸コポリマー 250g ポリエチレングリコール6000 75g モノおよびジグリセリド 12.5g ポリソルベート80 1.2g 精製水 490g 錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレット 600g 微結晶性セルロース 1395g ナトリウムステアリルフマレート 5g ビッカース硬度の測定値が２である腸溶性コーチング
層のあるペレット、微結晶性セルロースおよびナトリウ
ムステアリルフマレートを実施例３に記載のようにして
混合し、錠剤に圧縮する。
よび組成） 500g メタクリル酸コポリマー 250g ポリエチレングリコール6000 75g モノおよびジグリセリド 12.5g ポリソルベート80 1.2g 精製水 490g 錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレット 600g 微結晶性セルロース 1395g ナトリウムステアリルフマレート 5g ビッカース硬度の測定値が２である腸溶性コーチング
層のあるペレット、微結晶性セルロースおよびナトリウ
ムステアリルフマレートを実施例３に記載のようにして
混合し、錠剤に圧縮する。
実施例 ６ 腸溶性コーチング層 分離層で被覆されたペレット（実施例２と同じ製造お
よび組成） 500g ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート400g ジエチルフタレート 80g エタノール 1600g アセトン 4000g 錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレット 500g 微結晶性セルロース 1500g ステアリン酸マグネシウム 5g 流動層装置で溶液を噴霧することにより腸溶性コーチ
ング層を施す。腸溶性コーチング層のあるペレット、微
結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを実
施例３のようにして混合し、錠剤に圧縮する。
よび組成） 500g ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート400g ジエチルフタレート 80g エタノール 1600g アセトン 4000g 錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレット 500g 微結晶性セルロース 1500g ステアリン酸マグネシウム 5g 流動層装置で溶液を噴霧することにより腸溶性コーチ
ング層を施す。腸溶性コーチング層のあるペレット、微
結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを実
施例３のようにして混合し、錠剤に圧縮する。
実施例 ７ 錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレット（実施例２と同じ
製造および組成） 1.00kg 二塩基性無水リン酸カルシウム 1.76kg 微結晶性セルロース 0.44kg ステアリン酸マグネシウム 0.016kg 腸溶性コーチング層のあるペレット、粒状の二塩基性
無水リン酸カルシウム、微結晶性セルロースおよびステ
アリン酸マグネシウムを実施例３に記載のようにして混
合し、錠剤に圧縮する。アッパーパンチ力を約30kNに設
定する。
製造および組成） 1.00kg 二塩基性無水リン酸カルシウム 1.76kg 微結晶性セルロース 0.44kg ステアリン酸マグネシウム 0.016kg 腸溶性コーチング層のあるペレット、粒状の二塩基性
無水リン酸カルシウム、微結晶性セルロースおよびステ
アリン酸マグネシウムを実施例３に記載のようにして混
合し、錠剤に圧縮する。アッパーパンチ力を約30kNに設
定する。
実施例 ８ コア物質 （−）−オメプラゾール 600g 糖球核 300g ポビドン 100g 精製水 2000g 腸溶性コーチング層 コア物質 600g メタクリル酸コポリマー 400g クエン酸トリエチル 120g タルク 120g 錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレット 1000g 微結晶性セルロース 1450g 無水ラクトース 140g スターチ 230g ポビドン 180g 精製水 836g 流動層装置において溶解した結合剤を含有する水性懸
濁液を用いて（−）−オメプラゾールを糖球核に噴霧す
る。メタクリル酸コポリマー、クエン酸トリエチルおよ
びタルクからなる腸溶性コーチング層を分散液としてコ
ア物質に流動層装置で塗布する。錠剤賦形剤ポビドンを
水に溶解する。微結晶性セルロース、無水ラクトースお
よびスターチを乾式混合する。ポビドン溶液を湿式混合
しながら加える。湿った塊をオーブン中で乾燥する。振
動造粒機を使用して粒状の塊を微粉砕する。
濁液を用いて（−）−オメプラゾールを糖球核に噴霧す
る。メタクリル酸コポリマー、クエン酸トリエチルおよ
びタルクからなる腸溶性コーチング層を分散液としてコ
ア物質に流動層装置で塗布する。錠剤賦形剤ポビドンを
水に溶解する。微結晶性セルロース、無水ラクトースお
よびスターチを乾式混合する。ポビドン溶液を湿式混合
しながら加える。湿った塊をオーブン中で乾燥する。振
動造粒機を使用して粒状の塊を微粉砕する。
腸溶性コーチング層のあるペレットおよび製造された
顆粒を混合し、16対の長円形の錠剤パンチ（8.5×17m
m）を備えた回転錠剤機を使用して圧縮して、彫り込
み、刻み目をつけた錠剤とする。
顆粒を混合し、16対の長円形の錠剤パンチ（8.5×17m
m）を備えた回転錠剤機を使用して圧縮して、彫り込
み、刻み目をつけた錠剤とする。
実施例 ９ オーバーコーチング層 腸溶性コーチング層のあるペレット（実施例２と同じ
製造および組成） 400g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 120g 精製水 2280g 錠剤 オーバーコーチング層のあるペレット 100g 微結晶性セルロース 233g 流動層装置において、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース溶液を腸溶性コーチング層のあるペレットに噴霧
する。オーバーコーチング層を施す前に腸溶性コーチン
グ層のあるペレット上で測定されたビッカース硬度は２
であり、オーバーコーチング層の施されたペレット上で
測定されたビッカース硬度は11である。オーバーコーチ
ング層で被覆されたペレットおよび微結晶性セルロース
を実施例１のようにして混合し、錠剤に圧縮する。Schl
euniger錠剤硬度試験機で測定された錠剤の硬度は170〜
190Nである。
製造および組成） 400g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 120g 精製水 2280g 錠剤 オーバーコーチング層のあるペレット 100g 微結晶性セルロース 233g 流動層装置において、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース溶液を腸溶性コーチング層のあるペレットに噴霧
する。オーバーコーチング層を施す前に腸溶性コーチン
グ層のあるペレット上で測定されたビッカース硬度は２
であり、オーバーコーチング層の施されたペレット上で
測定されたビッカース硬度は11である。オーバーコーチ
ング層で被覆されたペレットおよび微結晶性セルロース
を実施例１のようにして混合し、錠剤に圧縮する。Schl
euniger錠剤硬度試験機で測定された錠剤の硬度は170〜
190Nである。
実施例 10 コア物質 オメプラゾール 225g マンニトール 1425g ヒドロキシプロピルセルロース 60g 微結晶性セルロース 40g 無水ラクトース 80g ラウリル硫酸ナトリウム 5g 二塩基性リン酸ナトリウム２水和物 8g 精製水 350g 分離層 コア物質 300g ヒドロキシプロピルセルロース 30g タルク 51g ステアリン酸マグネシウム 4g 水 600g 腸溶性コーチング層 分離層で被覆されたペレット 279g メタクリル酸コポリマー 140g クエン酸トリエチル 42g モノおよびジグリセリド 7g ポリソルベート80 0.7g 水 300g 錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレット 352g 微結晶性セルロース 1052g ナトリウムステアリルフマレート 3g コア物質を製造するための乾燥成分をミキサー中でよ
く混合する。造粒液を加え、混合物を混練および造粒し
て適当な稠度にする。湿った塊をプレスして押出機のス
クリーンを通過させる。顆粒を球形化装置で球形にす
る。コア物質を流動層装置において乾燥し、適当な粒度
範囲0.7〜1.0mmに分級する。
く混合する。造粒液を加え、混合物を混練および造粒し
て適当な稠度にする。湿った塊をプレスして押出機のス
クリーンを通過させる。顆粒を球形化装置で球形にす
る。コア物質を流動層装置において乾燥し、適当な粒度
範囲0.7〜1.0mmに分級する。
製造されたコア物質を実施例２のようにして分離層お
よび腸溶性コーチング層で被覆する。腸溶性コーチング
層のあるペレット、微結晶性セルロースおよびナトリウ
ムステアリルフマレートを実施例３に記載のようにして
混合し、錠剤に圧縮する。
よび腸溶性コーチング層で被覆する。腸溶性コーチング
層のあるペレット、微結晶性セルロースおよびナトリウ
ムステアリルフマレートを実施例３に記載のようにして
混合し、錠剤に圧縮する。
実施例 11 腸溶性コーチング層 コア物質（分離層がない） 500g メタクリル酸コポリマー 500g クエン酸トリエチル 150g モノおよびジグリセリド 25g ポリソルベート80 2.5g 精製水 978g 錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレット 800g 微結晶性セルロース 1860g ナトリウムステアリルフマレート 7g 実施例２のようにしてコア物質を製造する。腸溶性コ
ーチング層のあるペレットおよび錠剤賦形剤を実施例３
に記載のようにして圧縮する。各錠剤のオメプラゾール
量は20mgである。測定された錠剤硬度は80〜100Nであ
る。
ーチング層のあるペレットおよび錠剤賦形剤を実施例３
に記載のようにして圧縮する。各錠剤のオメプラゾール
量は20mgである。測定された錠剤硬度は80〜100Nであ
る。
実施例 12 コア物質 ナトリウムオメプラゾール 326g 糖球核 300g ヒドロキシプロピルセルロース 80g 精製水 1520g 分離層 コア物質 300g ヒドロキシプロピルセルロース 21g タルク 37g ステアリン酸マグネシウム 5g 精製水 400g 腸溶性コーチング層 分離層で被覆されたペレット 270g メタクリル酸コポリマー 256g ポリエチレングリコール400 64g 精製水 1217g 錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレット 100g 微結晶性セルロース 200g ナトリウムステアリルフマレート 1g 流動層装置で溶液積層を行なってコア物質を製造す
る。溶解した結合剤を含有する水溶液を用いてナトリウ
ムオメプラゾールを糖球核に噴霧する。
る。溶解した結合剤を含有する水溶液を用いてナトリウ
ムオメプラゾールを糖球核に噴霧する。
製造されたコア物質を流動層装置において、タルクお
よびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプ
ロピルセルロース溶液からなる分離層で被覆する。流動
層装置において分離層で被覆されたペレットに、腸溶性
コーチング層物質を分散液として噴霧する。
よびステアリン酸マグネシウムを含有するヒドロキシプ
ロピルセルロース溶液からなる分離層で被覆する。流動
層装置において分離層で被覆されたペレットに、腸溶性
コーチング層物質を分散液として噴霧する。
腸溶性コーチング層のあるペレットおよび錠剤賦形剤
を実施例１に記載のようにして錠剤に圧縮する。各錠剤
のナトリウムオメプラゾール量は約15mgである。
を実施例１に記載のようにして錠剤に圧縮する。各錠剤
のナトリウムオメプラゾール量は約15mgである。
実施例 13 コア物質 マグネシウムオメプラゾール 15.0kg 糖球核（0.25〜0.35mm） 15.0kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25kg 精製水 45kg 分離層 コア物質 30.0kg ヒドロキシプロピルセルロース 3.00kg タルク 5.14kg ステアリン酸マグネシウム 0.43kg 精製水 60kg 腸溶性コーチング層 分離層で被覆されたペレット 200g ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスク
シネート 100g クエン酸トリエチル 30g 精製水 309g エタノール 720g 錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレット 100g 微結晶性セルロース 227g クロスポビドン 5g ナトリウムステアリルフマレート 1g 分離層で被覆されたペレットを実施例２のようにして
製造する。腸溶性コーチング層を流動層装置において水
／エタノール溶液を用いて施す。腸溶性コーチング層の
あるペレットのビッカース硬度の測定値は５である。腸
溶性コーチング層のあるペレットおよび錠剤賦形剤を実
施例１に記載のようにして混合し、錠剤に圧縮する。
シネート 100g クエン酸トリエチル 30g 精製水 309g エタノール 720g 錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレット 100g 微結晶性セルロース 227g クロスポビドン 5g ナトリウムステアリルフマレート 1g 分離層で被覆されたペレットを実施例２のようにして
製造する。腸溶性コーチング層を流動層装置において水
／エタノール溶液を用いて施す。腸溶性コーチング層の
あるペレットのビッカース硬度の測定値は５である。腸
溶性コーチング層のあるペレットおよび錠剤賦形剤を実
施例１に記載のようにして混合し、錠剤に圧縮する。
実施例 14 腸溶性コーチング層 分離層で被覆されたペレット 200g メタクリル酸コポリマー 200g クエン酸トリエチル 60g モノおよびジグリセリド 10g ポリソルベート80 1g 精製水 391g オーバーコーチング層 腸溶性コーチング層のあるペレット 471g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 6g ステアリン酸マグネシウム 0.2g 精製水 120g 錠剤 オーバーコーチング層のあるペレット 140g 微結晶性セルロース 114g ナトリウムステアリルフマレート 0.4g 分離層で被覆されたペレットを実施例13に従って製造
する。腸溶性コーチング層およびオーバーコーチング層
を流動層装置でペレットに噴霧する。単パンチ（丸、12
mm）錠剤機を使用して、オーバーコーチング層のあるペ
レットおよび錠剤賦形剤を圧縮する。
する。腸溶性コーチング層およびオーバーコーチング層
を流動層装置でペレットに噴霧する。単パンチ（丸、12
mm）錠剤機を使用して、オーバーコーチング層のあるペ
レットおよび錠剤賦形剤を圧縮する。
実施例 15 腸溶性コーチング層 分離層で被覆されたペレット 200g メタクリル酸コポリマー 40g クエン酸トリエチル 12g モノおよびジグリセリド 2g ポリソルベート80 0.2g 精製水 78g オーバーコーチング層 腸溶性コーチング層のあるペレット 200g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4g ステアリン酸マグネシウム 0.1g 錠剤 オーバーコーチング層のあるペレット 69g 微結晶性セルロース 230g ナトリウムステアリルフマレート 0.7g 分離層で被覆されたペレットを実施例13に従って製造
する。腸溶性コーチング層およびオーバーコーチング層
を流動層装置でペレットに噴霧する。腸溶性コーチング
層物質の量は腸溶性コーチング層の厚さ約20μｍに相応
する。単パンチ（丸、10mm）錠剤機を使用して、オーバ
ーコーチング層のあるペレットおよび錠剤賦形剤を圧縮
する。錠剤の重量は約332mgであり、硬度は70〜77Nであ
る。
する。腸溶性コーチング層およびオーバーコーチング層
を流動層装置でペレットに噴霧する。腸溶性コーチング
層物質の量は腸溶性コーチング層の厚さ約20μｍに相応
する。単パンチ（丸、10mm）錠剤機を使用して、オーバ
ーコーチング層のあるペレットおよび錠剤賦形剤を圧縮
する。錠剤の重量は約332mgであり、硬度は70〜77Nであ
る。
実施例 16 コア物質 （−）−オメプラゾールマグネシウム 300g 糖球核 300g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 75g 精製水 1425g 分離層 コア物質 295g ヒドロキシプロピルセルロース 29.5g タルク 50.6g ステアリン酸マグネシウム 4.2g 精製水 590g 腸溶性コーチング層 分離層で被覆されたペレット 300g メタクリル酸コポリマー 120g クエン酸トリエチル 36g モノおよびジグリセリド 6g ポリソルベート80 0.6g 精製水 235g 錠剤 腸溶性コーチング層のあるペレット 150g 微結晶性セルロース 342g クロスポビドン 7g ナトリウムステアリルフマレート 0.7g 腸溶性コーチング層のあるペレットを流動層装置で製
造する。腸溶性コーチング層のあるペレットおよび錠剤
賦形剤を実施例１に記載のようにして混合し、錠剤に圧
縮する。
造する。腸溶性コーチング層のあるペレットおよび錠剤
賦形剤を実施例１に記載のようにして混合し、錠剤に圧
縮する。
実施例 17 腸溶性コーチング層 分離層で被覆されたペレット 500g セルロースアセテートフタレート 375g ジエチルフタレート 150g アセトン 2000g エタノール 2000g オーバーコーチング層 腸溶性コーチング層のあるペレット 500g ポビドン 10g 精製水 200g 錠剤 オーバーコーチング層のあるペレット 100g 微結晶性セルロース 300g クロスポビドン 8g ナトリウムステアリルフマレート 1g 分離層で被覆されたペレットを実施例２のようにして
製造する。流動層装置でアセトン／エタノール溶液を用
いて腸溶性コーチング層を施す。オーバーコーチング層
のあるペレットおよび錠剤賦形剤を実施例１に記載のよ
うにして混合し、錠剤に圧縮する。
製造する。流動層装置でアセトン／エタノール溶液を用
いて腸溶性コーチング層を施す。オーバーコーチング層
のあるペレットおよび錠剤賦形剤を実施例１に記載のよ
うにして混合し、錠剤に圧縮する。
腸溶性コーチング層のあるペレットおよび圧縮錠剤の
耐酸性についての試験結果を下記の表Ｉに示す。
耐酸性についての試験結果を下記の表Ｉに示す。
表 Ｉ 実施例番号 ペレットの耐酸性（％） 錠剤の耐酸性（％） 1 91 90 2 99 96 3 96 90 4 91 90 5 94 96 7 95 97 9 96 95 10 97 88 11 94 93 13 98 95 14 99 95 15 98 94 16 97 94 注）驚くべきことに、錠剤の耐酸性は本発明の腸溶性コ
ーチング層が十分に圧縮に耐えることを示している。
ーチング層が十分に圧縮に耐えることを示している。
実施例７については圧縮性が良くないためパンチ力を
非常に高く設定する必要がある。驚くべきことに、耐酸
性は圧縮後に減少しない。
非常に高く設定する必要がある。驚くべきことに、耐酸
性は圧縮後に減少しない。
参照例 Ｉ 錠剤 腸溶性コーチング層のあるオメプラゾールペレット 180g 微結晶性セルロース 219g ナトリウムステアリルフマレート 1g Losec（登録商標）40mgカプセルを用いたオメプラゾ
ールペレットを微結晶性セルロースおよびナトリウムス
テアリルフマレートと混合し、そして単パンチ錠剤機を
使用して錠剤に圧縮する。腸溶性コーチング層のあるペ
レットのビッカース硬度の測定値は22である。錠剤成形
工具は丸く、直径が10mmである。パンチ力を3.7kNに設
定する。
ールペレットを微結晶性セルロースおよびナトリウムス
テアリルフマレートと混合し、そして単パンチ錠剤機を
使用して錠剤に圧縮する。腸溶性コーチング層のあるペ
レットのビッカース硬度の測定値は22である。錠剤成形
工具は丸く、直径が10mmである。パンチ力を3.7kNに設
定する。
参照例 II 錠剤 腸溶性コーチング層のあるランソプタゾールペレット
（Lanzo（登録商標）30mgカプセルを含有する 276g 微結晶性セルロース 644g ランソプラゾールペレットを微結晶性セルロースと混
合し、単パンチ錠剤機で錠剤化する。腸溶性コーチング
層のあるペレットのビッカース硬度の測定値は18であ
る。錠剤成形工具は丸く、直径が12mmである。パンチ力
を3.6kNに設定する。
（Lanzo（登録商標）30mgカプセルを含有する 276g 微結晶性セルロース 644g ランソプラゾールペレットを微結晶性セルロースと混
合し、単パンチ錠剤機で錠剤化する。腸溶性コーチング
層のあるペレットのビッカース硬度の測定値は18であ
る。錠剤成形工具は丸く、直径が12mmである。パンチ力
を3.6kNに設定する。
参照例 III コア物質 マグネシウムオメプラゾール 15.0kg 糖球核 15.0kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25kg 精製水 40kg 分離層 コア物質15.0kg ヒドロキシプロピルセルロース 1.5kg タルク 2.57kg ステアリン酸マグネシウム 0.21kg 精製水 30kg 腸溶性コーチング層 分離層で被覆されたペレット 200g 腸溶性コーチング層物質を「ドイツ製薬剤」、37、N
o.2、53頁（1994年）の表１、製剤番号９に記載のよう
にして使用する。上記の文献で計算されたコーチングポ
リマー量は40％（w/w）である。
o.2、53頁（1994年）の表１、製剤番号９に記載のよう
にして使用する。上記の文献で計算されたコーチングポ
リマー量は40％（w/w）である。
オーバーコーチング層 腸溶性コーチング層のあるペレット 291g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4g ステアリン酸マグネシウム 0.2g 精製水 80g 錠剤 オーバーコーチング層のあるペレット 75g 微結晶性セルロース 174g ナトリウムステアリルフマレート 0.6g 懸濁液積層を流動層装置で行なう。溶解した結合剤を
含有する水性懸濁液を用いてオメプラゾールマグネシウ
ムを糖球核に噴霧する。分離層、腸溶性コーチング層お
よびオーバーコーチング層を流動層装置でペレットに噴
霧する。ペレットの粘着を防止するために、錠剤化前に
オーバーコーチング層を施す。オーバーコーチング層の
あるペレットおよび錠剤賦形剤を実施例１のようにして
錠剤化する。最大パンチ力を5kNに設定する。
含有する水性懸濁液を用いてオメプラゾールマグネシウ
ムを糖球核に噴霧する。分離層、腸溶性コーチング層お
よびオーバーコーチング層を流動層装置でペレットに噴
霧する。ペレットの粘着を防止するために、錠剤化前に
オーバーコーチング層を施す。オーバーコーチング層の
あるペレットおよび錠剤賦形剤を実施例１のようにして
錠剤化する。最大パンチ力を5kNに設定する。
腸溶性コーチング層のあるペレットおよび圧縮錠剤の
耐酸性についての試験結果を下記の表IIに示す。
耐酸性についての試験結果を下記の表IIに示す。
表 II 参照例番号 ペレットの耐酸性（％） 錠剤の耐酸性（％） Ｉ 97 6 II 98 25 III 98 82 注）データを見てわかるように、２つの市販品（参照例
ＩおよびII）を含む、調査した製品の腸溶性コーチング
層は圧縮錠剤化に耐えるのに必要な機械的性質を持たな
い。
ＩおよびII）を含む、調査した製品の腸溶性コーチング
層は圧縮錠剤化に耐えるのに必要な機械的性質を持たな
い。
活性物質の製造 幾つかの実施例で使用されるマグネシウムオメプラゾ
ールは上記のWO 95/01977に記載の方法に従って製造さ
れる。実施例10で使用されるオメプラゾールはEP−A1−
0005129（その全部を参考文献として本明細書に組み込
む）に開示されている。実施例12で使用されるナトリウ
ムオメプラゾールはEP−AI−0124495（その全部を参考
文献として本明細書に組み込む）に開示されている。例
えば実施例16で使用されるオメプラゾール塩の単独エナ
ンチオマーは上記のWO 94/27988に記載の方法に従っ
て、好ましくは下記の実施例ＡおよびＢに記載のように
して製造される。
ールは上記のWO 95/01977に記載の方法に従って製造さ
れる。実施例10で使用されるオメプラゾールはEP−A1−
0005129（その全部を参考文献として本明細書に組み込
む）に開示されている。実施例12で使用されるナトリウ
ムオメプラゾールはEP−AI−0124495（その全部を参考
文献として本明細書に組み込む）に開示されている。例
えば実施例16で使用されるオメプラゾール塩の単独エナ
ンチオマーは上記のWO 94/27988に記載の方法に従っ
て、好ましくは下記の実施例ＡおよびＢに記載のように
して製造される。
実施例Ａ （−）−オメプラゾールマグネシウム塩の製
造 触媒量の塩化メチレンを加えたメタノール（50m）
に40℃でマグネシウム（0.11g、4.5ミリモル）を溶解
し、反応させた。反応を窒素下で行ない、５時間後に終
了させた。室温で、５−メトキシ−２−〔〔（４−メト
キシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スル
フィニル〕−1H−ベンズイミダゾールの２つのエナンチ
オマー〔90％の（−）−異性体および10％の（＋）−異
性体〕の混合物（2.84g、8.2ミリモル）をマグネシウム
メトキシド溶液に加えた。混合物を12時間撹拌してから
少量の水（0.1m）を加えて無機マグネシウム塩を沈殿
させた。30分間撹拌した後、これらの無機塩を濾過し、
溶液を回転蒸発器で濃縮した。その残留物は80％の光学
純度（エナンチオマー過剰率e.e.）を有するエナンチオ
マー混合物（すなわち（＋）−異性体で汚染された表題
混合物）の濃縮メタノール溶液であった。この混合物を
アセトン（100m）で希釈し、室温で15分間撹拌した
後、白色の沈殿物を得た。さらに15分間撹拌した後、濾
過して1.3g（50％）の表題化合物を白色の結晶として得
た。結晶および母液のキラル分析を分析用キラルカラム
上のクロマトグラフィーにより行なった。結晶および母
液の光学純度はそれぞれ98.4％e.e.および64.4％e.e.で
あった。従って、光学純度はアセトンおよびメタノール
の混合物からMg−塩を結晶化させることにより容易に80
％から98.4％まで高められた。生成物は粉末Ｘ線回折に
より示されるように結晶性であり、そのマグネシウム含
量は原子吸光分光分析により示されるように3.44％であ
った▲〔α〕20 D▼＝−131.5゜（ｃ＝0.5％、メタノー
ル）。
造 触媒量の塩化メチレンを加えたメタノール（50m）
に40℃でマグネシウム（0.11g、4.5ミリモル）を溶解
し、反応させた。反応を窒素下で行ない、５時間後に終
了させた。室温で、５−メトキシ−２−〔〔（４−メト
キシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スル
フィニル〕−1H−ベンズイミダゾールの２つのエナンチ
オマー〔90％の（−）−異性体および10％の（＋）−異
性体〕の混合物（2.84g、8.2ミリモル）をマグネシウム
メトキシド溶液に加えた。混合物を12時間撹拌してから
少量の水（0.1m）を加えて無機マグネシウム塩を沈殿
させた。30分間撹拌した後、これらの無機塩を濾過し、
溶液を回転蒸発器で濃縮した。その残留物は80％の光学
純度（エナンチオマー過剰率e.e.）を有するエナンチオ
マー混合物（すなわち（＋）−異性体で汚染された表題
混合物）の濃縮メタノール溶液であった。この混合物を
アセトン（100m）で希釈し、室温で15分間撹拌した
後、白色の沈殿物を得た。さらに15分間撹拌した後、濾
過して1.3g（50％）の表題化合物を白色の結晶として得
た。結晶および母液のキラル分析を分析用キラルカラム
上のクロマトグラフィーにより行なった。結晶および母
液の光学純度はそれぞれ98.4％e.e.および64.4％e.e.で
あった。従って、光学純度はアセトンおよびメタノール
の混合物からMg−塩を結晶化させることにより容易に80
％から98.4％まで高められた。生成物は粉末Ｘ線回折に
より示されるように結晶性であり、そのマグネシウム含
量は原子吸光分光分析により示されるように3.44％であ
った▲〔α〕20 D▼＝−131.5゜（ｃ＝0.5％、メタノー
ル）。
実施例Ｂ （＋）−オメプラゾールマグネシウム塩の製
造 触媒量の塩化メチレンを加えたメタノール（50m）
に40℃でマグネシウム（0.11g、4.5ミリモル）を溶解
し、反応させた。反応を窒素下で行ない、５時間後に終
了させた。室温で、５−メトキシ−２−〔〔（４−メト
キシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スル
フィニル〕−1H−ベンズイミダゾールの２つのエナンチ
オマー〔90％の（＋）−異性体および10％の（−）−異
性体〕の混合物（2.84g、8.2ミリモル）をマグネシウム
メトキシド溶液に加えた。混合物を12時間撹拌してから
少量の水（0.1m）を加えて無機マグネシウム塩を沈殿
させた。30分間撹拌した後、これらの無機塩を濾過し、
溶液を回転蒸発器で濃縮した。その残留物は80％の光学
純度（e.e.）を有するエナンチオマー混合物（すなわち
（−）−異性体で汚染された表題混合物）の濃縮メタノ
ール溶液であった。この混合物をアセトン（100m）で
希釈し、室温で１時間撹拌した後、白色の沈殿物を得
た。さらに30分間撹拌した後、濾過して0.35gの表題化
合物を白色の結晶として得た。母液を室温でさらに24時
間撹拌してさらに1.0gを得た（全収率＝52％）。結晶、
次に母液のキラル分析を分析用キラルカラム上のクロマ
トグラフィーにより行なった。最初の結晶の光学純度は
それぞれ98.8％e.e.および99.5％e.e.であった。母液の
光学純度は57％e.e.であった。従って、光学純度（e.
e.）はアセトンおよびメタノールの混合物からMg−塩を
結晶化させるこにより容易に80％から約99％まで高めら
れた。最初の沈殿物は粉末Ｘ線回折により示されるよう
に結晶性であり、そのフラクションのマグネシウム含量
は原子吸光分光分析により示されるように3.49％であっ
た。▲〔α〕20 D▼＝＋135.6゜（ｃ＝0.5％、メタノー
ル）。
造 触媒量の塩化メチレンを加えたメタノール（50m）
に40℃でマグネシウム（0.11g、4.5ミリモル）を溶解
し、反応させた。反応を窒素下で行ない、５時間後に終
了させた。室温で、５−メトキシ−２−〔〔（４−メト
キシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチル〕スル
フィニル〕−1H−ベンズイミダゾールの２つのエナンチ
オマー〔90％の（＋）−異性体および10％の（−）−異
性体〕の混合物（2.84g、8.2ミリモル）をマグネシウム
メトキシド溶液に加えた。混合物を12時間撹拌してから
少量の水（0.1m）を加えて無機マグネシウム塩を沈殿
させた。30分間撹拌した後、これらの無機塩を濾過し、
溶液を回転蒸発器で濃縮した。その残留物は80％の光学
純度（e.e.）を有するエナンチオマー混合物（すなわち
（−）−異性体で汚染された表題混合物）の濃縮メタノ
ール溶液であった。この混合物をアセトン（100m）で
希釈し、室温で１時間撹拌した後、白色の沈殿物を得
た。さらに30分間撹拌した後、濾過して0.35gの表題化
合物を白色の結晶として得た。母液を室温でさらに24時
間撹拌してさらに1.0gを得た（全収率＝52％）。結晶、
次に母液のキラル分析を分析用キラルカラム上のクロマ
トグラフィーにより行なった。最初の結晶の光学純度は
それぞれ98.8％e.e.および99.5％e.e.であった。母液の
光学純度は57％e.e.であった。従って、光学純度（e.
e.）はアセトンおよびメタノールの混合物からMg−塩を
結晶化させるこにより容易に80％から約99％まで高めら
れた。最初の沈殿物は粉末Ｘ線回折により示されるよう
に結晶性であり、そのフラクションのマグネシウム含量
は原子吸光分光分析により示されるように3.49％であっ
た。▲〔α〕20 D▼＝＋135.6゜（ｃ＝0.5％、メタノー
ル）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−167587（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−258320（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−277322（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−193215（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−290628（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−194225（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−255088（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−294831（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/00 - 9/72 A61K 31/4439
Claims (20)
- 【請求項１】薬学的に許容しうる錠剤賦形剤と、複数個
のペレット又は顆粒との混合物が圧縮され錠剤化された
製剤であって、当該ペレット又は顆粒はオメプラゾー
ル、その単独エナンチオマーの１つ、オメプラゾールの
アルカリ塩又はその単独エナンチオマーの１つの形態で
ある活性物質を含有するコア物質を含み、当該コア物質
は１つ以上の腸溶性コーチング層で被覆され且つ当該腸
溶性コーチング層の少なくとも１層が腸溶性コーチング
層ポリマーに対して20〜50重量％のトリアセチン、クエ
ン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチ
ル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール又はポ
リソルベートからなる群より選ばれた可塑剤を含有す
る、腸溶性コーチング層を有するペレット又は顆粒の耐
胃酸性が錠剤化の圧縮時に有意に影響されない経口医薬
製剤。 - 【請求項２】コア物質が、活性物質及びアルカリ性化合
物を含む請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】コア物質が、当該コア物質と腸溶性コーチ
ング層との間に位置する分離層で被覆されてなる請求項
１又は２記載の製剤。 - 【請求項４】腸溶性コーチング層が、８未満のビッカー
ス硬度値を有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の
製剤。 - 【請求項５】個々に腸溶性コーチング層のあるペレット
又は顆粒の耐酸性が、個々のペレット又は顆粒の複数の
錠剤化された剤形への圧縮の間に10％以上減少しない請
求項１〜４のいずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項６】個々のペレット又は顆粒を被覆する腸溶性
コーチング層は、少なくとも10μｍの厚さを有する請求
項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項７】個々に腸溶性コーチング層のあるペレット
又は顆粒は、薬学的に許容しうる賦形剤からなるオーバ
ーコーチング層でさらに被覆される請求項１〜６のいず
れか１項に記載の製剤。 - 【請求項８】活性物質は、粉末Ｘ線回折により測定して
70％より高い結晶化度を有するオメプラゾールのマグネ
シウム塩である請求項１〜７のいずれか１項に記載の製
剤。 - 【請求項９】活性物質は、（＋）−オメプラゾールまた
は（−）−オメプラゾールのアルカリ塩である請求項１
〜８のいずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項１０】アルカリ塩がマグネシウム塩である請求
項９記載の製剤。 - 【請求項１１】剤形は、分割可能である請求項１〜10の
いずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項１２】剤形は、水性液体中における個々に腸溶
性コーチング層のあるペレット又は顆粒の懸濁液に分散
できる請求項１〜11のいずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項１３】分離層は、水に溶解する又は溶解しない
が崩壊する薬学的に許容しうる賦形剤および場合により
アルカリ性化合物からなる請求項３〜12のいずれか１項
に記載の製剤。 - 【請求項１４】コア物質は、活性物質で積層された核で
ある請求項１〜13のいずれか１項に記載の製剤。 - 【請求項１５】核の大きさは0.1〜2mmである請求項14に
記載の製剤。 - 【請求項１６】哺乳動物および人間において胃酸分泌を
抑制するのに使用される請求項１〜15のいずれか１項に
記載の製剤。 - 【請求項１７】哺乳動物および人間において胃腸の炎症
性疾患を治療するのに使用される請求項１〜15のいずれ
かに記載の製剤。 - 【請求項１８】薬学的に許容しうる錠剤賦形剤と、複数
個のペレット又は顆粒との混合物が圧縮され錠剤化され
た製剤において、当該ペレット又は顆粒はオメプラゾー
ル、その単独エナンチオマーの１つ、オメプラゾールの
アルカリ塩又はその単独エナンチオマーの１つの形態で
ある活性物質および場合によりアルカリ性化合物を含有
するコア物質を含み、当該コア物質は１つ以上の腸溶性
コーチング層で被覆され且つ当該腸溶性コーチング層の
少なくとも１層が腸溶性コーチング層ポリマーに対して
20〜50重量％のトリアセチン、クエン酸エステル、フタ
ル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコー
ル、ポリエチレングリコール又はポリソルベートからな
る群より選ばれた可塑剤を含有する、経口医薬製剤の製
造法であって、以下の工程 （ｉ）活性物質及び場合によりアルカリ性化合物をも含
有する多数のコア物質を形成し、 （ii）場合により前記工程（ｉ）のコア物質を分離層で
被覆し、 （iii）前記工程の（ｉ）又は（ii）で得られたコア物
質を腸溶性コーチング層で被覆し、 （iv）場合により、腸溶性コーチング層で被覆された個
々のペレット又は顆粒をオーバーコーチング層で被覆
し、 （ｖ）前記工程の（iii）又は（iv）の腸溶性コーチン
グ層を有する複数個のペレット又は顆粒を錠剤賦形剤と
混合し、そして （vi）前記工程（ｖ）の混合物を錠剤化された製剤に圧
縮すること、からなる、腸溶性コーチング層を有するペ
レット又は顆粒の耐胃酸性が錠剤化の圧縮時に有意に影
響されない医薬製剤の製造法。 - 【請求項１９】腸溶性コーチング層を有するペレット又
は顆粒の複数個を錠剤化された錠剤に圧縮する前に、さ
らにオーバーコーチング層で個々に被覆される請求項18
記載の製造法。 - 【請求項２０】請求項１〜15のいずれか１項に記載の製
剤を含有するプレススルーブリスター包装品。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9402432-0 | 1994-07-08 | ||
| SE9402432A SE9402432D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | New pharmaceutical dosage form |
| SE9402433A SE9402433D0 (sv) | 1994-07-08 | 1994-07-08 | New oral pharmaceutical dosage form |
| SE9402433-8 | 1994-07-08 | ||
| PCT/SE1995/000677 WO1996001623A1 (en) | 1994-07-08 | 1995-06-07 | Multiple unit tableted dosage form i |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09502739A JPH09502739A (ja) | 1997-03-18 |
| JP3350054B2 true JP3350054B2 (ja) | 2002-11-25 |
Family
ID=26662095
Family Applications (1)
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