DE69729950T2 - Arzneimittel-Zuführsystem mit verzögerter Freisetzung für säurelabile Arzneistoffe - Google Patents

Arzneimittel-Zuführsystem mit verzögerter Freisetzung für säurelabile Arzneistoffe Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • (1) Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel-Zuführsystem und insbesondere ein Arzneimittel-Zuführsystem mit verzögerter Freisetzung für Arzneistoffe oder biologisch aktive Materialien (z. B. Vitamine, Impfstoffe, Antibiotika, antimykotische Mittel, Muskelrelaxantien, Arzneistoffe zur Veränderung der Gemütslage und dergl.) und insbesondere für Omeprazol. Das System ist zu einer ortsspezifischen Abgabe und einer pulsierenden (Bolus) Kinetik befähigt.
  • (2) Beschreibung des Stands der Technik
  • Omeprazol stellt ein starkes Hemmmittel gegen die Sekretion von Magensäften dar und kann zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet werden (Lancet, 27. November 1982, S. 1223–1224). Jedoch unterliegt Omeprazol einem Abbau in sauren, säurereaktiven und neutralen Medien, d. h. die Halbwertszeit des Abbaus beim pH-Wert 4 beträgt weniger als 6 Minuten, während sie beim pH-Wert 7 etwa 14 Stunden beträgt. Pharmakologische Humanstudien haben ergeben, dass die Geschwindigkeit der Freisetzung von Omeprazol das gesamte Ausmaß der Resorption des Arzneistoffes in den allgemeinen Kreislauf beeinflussen kann. Eine vollständig biologisch verfügbare Dosierungsform soll den Arzneistoff rasch im proximalen Teil des Magendarmtrakts freisetzen.
  • Das US-Patent 4 786 505 führt aus, dass die Stabilität herkömmlicher Omeprazol-Zubereitungen unbefriedigend ist. Die Druckschrift beschreibt eine Dosierungsform, die einen Kernbereich umfasst, der Omeprazol im Gemisch mit alkalischen Verbindungen oder ein Alkalisalz von Omeprazol im Gemisch mit einer alkalischen Verbindung oder ein Alkaliomeprazolsalz allein enthält und mit einer oder mehreren Schichten überzogen ist. Die Schicht(en), die aus einem alkalischen Material bestehen, trennen das Kernmaterial von der äußeren Schicht, bei der es sich um einen enterischen (erst im Darm löslichen) Überzug handelt, der auf einer Unterschicht angeordnet ist. Die fertige, mit einem enterischen Überzug versehene Dosierungsform wird einer Behandlung zur Verringerung des Wassergehalts unterzogen, um den Arzneistoff bei der Langzeitlagerung stabil zu halten.
  • Das US-Patent 4 853 230 beschreibt ein pharmazeutisches Präparat, das einen alkalisch reagierenden Kern mit einem Gehalt an einer säurelabilen pharmazeutischen Substanz und eine alkalisch reagierende pH-Pufferverbindung, die in der Mikroumgebung der säurelabilen Verbindung einen pH-Wert von 7 bis 12 bewirkt, enthält. Die Unterschicht ist aus Exzipientien für Tabletten, filmbildenden Verbindungen und alkalischen Puffersubstanzen zusammengesetzt. Schließlich umgibt eine enterische Überzugsschicht die Unterschicht, wobei die Unterschicht den alkalisch reagierenden Kern von der enterischen Überzugsschicht isoliert, so dass die Stabilität des Produkts erhöht wird.
  • Omeprazol sowie zahlreiche andere Arzneistoffe (z. B. Captopril) oder biologisch aktive Materialien (z. B. β-Lactame), Vitamine, Impfstoffe, Antibiotika, antimykotische Mittel, Muskelrelaxantien, Arzneistoffe zur Veränderung der Gemütslage und dergl.) können säureempfindlich sein. Dies bedeutet, dass ihre Wirkeigenschaften in Gegenwart von Säuren erheblich abnehmen können, üblicherweise durch eine Beeinträchtigung des Arzneistoffes oder eine chemische Reaktion unter Beteiligung des Arzneistoffes, wobei dessen Zusammensetzung verändert wird. Die Verwendung von enterischen Schichten, die im allgemeinen Schichten mit Carboxylgruppen oder anderen Säuregruppen umfassen, können die Stabilität der säureempfindlichen Bestandteile beeinträchtigen, da die Säuregruppen an den Polymeren oder anderen Bestandteilen, die im enterischen Überzug verwendet werden, direkt zur säureempfindlichen Beschaffenheit der Pelletumgebung während der Lagerung beitragen können.
  • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Arzneimittel-Zuführsystem mit verzögerter Freisetzung bereit, das einen säureempfindlichen Arzneistoff, der bei pH-Werten über 9,0 stabil ist oder ein biologisch aktives Material, das säureempfindlich, jedoch bei pH-Werten über 9 stabil ist, wie Omeprazol, enthält, wobei das Zuführsystem für eine einmalige tägliche Dosierung geeignet ist. Die vorliegende Erfindung stellt eine Dosis eines säureempfindlichen Arzneistoffes, der bei pH-Werten über 9,0 stabil ist, oder eines biologisch aktiven Materials, das säureempfindlich, jedoch bei pH-Werten über 9,0 stabil ist, wie Omeprazol, bereit, wobei die Dosis eine alkalische Kernstruktur von hoher Kohäsivität und Integrität umfasst, die den Reibungsdruck während eines Beschichtungsvorgangs aushält. Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass man die alkalische Kernstruktur für die Optimierung der Freisetzung und der Stabilität von säureempfindlichen Arzneistoffen ausnützt, z. B. bei der Freisetzung von Omeprazol. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Dosierungsform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung aus einem säureempfindlichen Arzneistoff, wie Omeprazol, wobei die Dosierungsform gegenüber einer Auflösung in sauren Medien beständig ist. Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht in der Bereitstellung mindestens einer Sub-Trennschicht in den Pellets, die an eine Schicht mit einem Gehalt an dem säureempfindlichen Wirkstoff angrenzt, wobei die Sub-Trennschicht ein in Wasser lösliches oder in Wasser dispergierbares Polymeres und einen pharmazeutisch verträglichen, im Wasser löslichen Puffer enthält, der einen pH-Wert von mindestens 9,0 (abhängig von den Stabilisierungserfordernissen der einzelnen Verbindungen), vorzugsweise von mindestens 9,5, insbesondere von 10,0 und ganz besonders (im Fall von Omeprazol) von mindestens 10,5 oder mindestens 11,0 (beispielsweise bis zu 12) ergeben kann. Die Verwendung der Puffermaterialien mit hohem pH-Wert gewährleistet, dass auch in Gegenwart von Feuchtigkeit, die eine Wanderung von Säure innerhalb der Pellets hervorrufen könnte, der Puffer mit hohem pH-Wert jeglichen Einfluss der wandernden Säure auf das System verringert.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Dosierungsform mit verzögerter Freisetzung für einen säureempfindlichen Arzneistoff, wie Omeprazol, wobei sich die Dosierungsform rasch in neutralen bis alkalischen Medien löst. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Dosierungsform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung für Omeprazol, wobei die Dosierungsform bei langer Lagerung eine gute Stabilität aufweist.
  • Die Erfindung ist in Anspruch 1 definiert. Bevorzugte Ausführungsformen davon sind in den nachgeordneten Ansprüchen definiert.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst sowohl Multikompartiment-Pellets als auch Monokompartiment-Pellets zur Freisetzung von säureempfindlichen Arzneistoffen oder biologisch aktiven Materialien. Die Monokompartiment-Pellets können beispielsweise ein Substrat (z. B. Nonpareil), eine Sub-Trennschicht (z. B. ein in Wasser lösliches oder in Wasser dispergierbares Bindemittel oder Polymeres (insbesondere Polymere auf Cellulosebasis), wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Gemische davon (unter Einschluss von anderen Typen von in Wasser löslichen oder in Wasser unlöslichen Polymeren und Bindemitteln, wobei die beiden Schichten eine alkalische Kernstruktur definieren)) und eine Schicht aus abgeschiedenem Omeprazol, insbesondere von Suspensionen von Omeprazol oder mikronisiertem Omeprazol, gefolgt von einer semipermeablen Feuchtigkeitsabsperrschicht und schließlich mit einer enterischen Absperrschicht. Ferner kann eine fakultative Oberflächenschicht vorgesehen sein. Die bevorzugte alkalische Struktur besteht aus einem Kern aus einem Gemisch eines sphäronisierenden, sprengenden Mittels, wie mikrokristalliner Cellulose, und einem alkalischen Material, wie Magnesiumtrisilicat oder Trinatriumphosphat, obgleich auch Puffer oder Salze mit den vorstehend beschriebenen pH-Eigenschaften verwendet werden können.
  • Die alkalische Kernstruktur weist einen hochgradigen Zusammenhalt (Integrität) auf und kann dem Reibungsdruck während des Rotor-Beschichtungsvorgangs und des anschließenden Aufbringens einer wässrigen Suspension von Omeprazol standhalten. Die mit dem Arzneistoff beschichtete alkalische Kernstruktur wird mit einer nicht-enterischen Feuchtigkeitsabsperrschicht versehen und sodann mit einer pH-abhängigen, enterischen Membran beschichtet, die in künstlichem Magensaft unlöslich ist, sich jedoch in intestinaler Flüssigkeit sofort löst, wobei Omeprazol durch Zerfall im proximalen Segment des Magendarmtrakts in pulsierender Weise freigesetzt wird.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnung
  • Ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung sowie weiterer Aufgaben und Vorteile ergibt sich aus der folgenden ausführlichen Beschreibung in Verbindung mit der beigefügten Zeichnung.
  • 1 zeigt das Auflösungsprofil eines Zuführsystems mit verzögerter Freisetzung für Omeprazol beim pH-Wert 5,2.
  • 2 zeigt das Auflösungsprofil eines Zuführsystems mit verzögerter Freisetzung für Omeprazol beim pH-Wert 6,0.
  • 3 zeigt das Auflösungsprofil eines Zuführsystems mit verzögerter Freisetzung für Omeprazol beim pH-Wert 7,2.
  • 4 stellt eine erfindungsgemäße Tablettendosiseinheit dar.
  • 5 zeigt das Arzneistoff-Freisetzungsprofil für ein erfindungsgemäßes, enterisches Multikompartiment-System mit verzögerter Freisetzung von Omeprazol unter Verwendung von Trinatriumphosphat als alkalischer Komponente.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Das erfindungsgemäße Arzneistoff-Zuführsystem mit verzögerter Freisetzung, das Omeprazol enthält, besteht aus einer alkalischen Kernstruktur; einer schichtförmigen Omeprazol-Dispersion in einer wässrigen Dispersion eines in Wasser löslichen Bindemittels, wie Hydroxypropylmethylcellulose, weiteren Celluloseestern, in Wasser löslichen Polymeren und dergl.; einer Trennbarriere (Absperrschicht), bei der es sich um eine nicht enterische Feuchtigkeitsbarriere handeln kann; und einer enterischen Barriere mit verzögerter Freisetzung, die ein magenbeständiges Verhalten bewirkt, um Omeprazol im proximalen Segment (pH-Wert 5–6) des Magendarmtrakts freizusetzen.
  • Mikrokristalline Cellulose stellt das bevorzugte Bindemittel dar, da es die Absorption von Wasser unterstützt, das zur Schaffung einer alkalischen Mikroumgebung für die einzelnen zentralen Kügelchenkerne (Nonpareil-Kerne) verwendet wird, indem ein Hydroxylionen-Konzentrationsgradient bereitgestellt wird. Nach Kontakt mit Wasser kommt es zu einer Wanderung von Hydroxylionen, die einen niedrigeren pH-Wert anstreben, wobei sie sich in Richtung zu den Omeprazolteilchen bewegen und dabei die Auflösung des Omeprazols verstärken und dieses während der Lösung im sauren Medium stabilisieren. Eine Barriere aus einem Polymeren oder Harz von geringer Wasserlöslichkeit, wie Ethylcellulose, Celluloseacetat oder Zein, wird bereitgestellt, um die mit Omeprazol beschichteten Teilchen während des Beschichtungsvorgangs vor den folgenden Membranüberzügen mit verzögerter Freisetzung, die funktionelle Carboxylgruppen enthalten, zu schützen.
  • 2. Alkalische Kernstruktur
  • Ein basisches alkalisches Material wird aus folgender Gruppe ausgewählt: Salze aus stark basischen Kationen und schwach sauren Anionen, wie Mg2+, Ca2+ oder Al3+ und CO3 2–, OH–, und Metalloxide, einschließlich MgO, CaO, und Al2O3, mit einem bevorzugten pH-Wert von 9 oder mehr; organische Puffer, einschließlich Tris-(hydroxymethyl)aminomethan; und natürliche Tone, einschließlich Montmorillonit, und pharmazeutisch erforderliche Bestandteile, einschließlich Natriumglycerophosphat (pH-Wert 9,5) und Natriumborate (pH-Wert 9,5), wobei das Verhältnis von Omeprazol zum alkalischen Material 1 : 1 bis 1 : 5 und vorzugsweise 1 : 1,5 bis 1 : 2,5 beträgt.
  • Die alkalische Kernstruktur wird zusammen mit einem Sphäronisierungsmittel/Sprengmittel durch Rotorbeschichtung von Kügelchen (z. B. 30/35 oder 25/30 mesh, üblicherweise zwischen 20 und 50 mesh) mit einem Pulvergemisch aus einem in Wasser erweichbaren Polymeren, wie mikrokristalliner Cellulose, und einem alkalischen Mittel, wie Trinatriumphosphat- oder Magnesiumtrisilicat-Pulver. Eine Dispersion von Hydroxypropylcellulose wird vorzugsweise als polymeres Bindemittel zur Abscheidung des Pulvergemisches auf den Kügelchen verwendet. Das Pulvergemisch und das Bindemittel werden unter geeigneten Bedingungen in Bezug auf Pulverzufuhrgeschwindigkeit, Sprühgeschwindigkeit, Luftvolumen° und Einlasstemperatur aufgetragen. Das Verhältnis Sphäronisierungsmittel/Sprengmittel beträgt 2.1 bis 1.2 und vorzugsweise 1 : 1,5 bis 1,5 : 1.
  • II. Schichtförmige Arzneistoffabscheidung
  • Schichtförmige Omeprazol-Makroteilchen lassen sich erhalten, indem man eine mikronisierte Omeprazol-Dispersion in einer wässrigen Dispersion von in Wasser löslichen oder in Wasser dispergierbaren organischen, polymeren Bindemitteln, insbesondere Polymeren auf Cellulosebasis, wie Hydroxypropylmethylcellulose (Handelsbezeichnung OpadryR Y-5-7095, Handelsmarke der Fa. Colorcon) oder Polysiloxan-Polymere, wie Simethicon-Emulsion 30% USP, unter Verwendung einer Rotor-Beschichtungsvorrichtung auf die mit einer alkalischen Schicht beschichteten Kerne aufträgt.
  • III. Trennbarriere
  • Die Trennbarriere wird sodann über dem schichtförmig abgeschiedenen Arzneistoff erzeugt. Nach dem Arzneistoffbeschichtungsvorgang kann die Schicht durch ein beliebiges gewerbliches Verfahren erzeugt werden, beispielsweise durch Beschichten der Arzneistoffschicht mit einer Dispersion von Trinatriumphosphat oder Opadry White YS 22-7719 oder mit einer semipermeablen Barriere aus in Wasser löslichen oder in Wasser dispergierbaren Polymeren (wie Polymeren auf Cellulosebasis, wie Celluloseester, Acetate, andere Derivate und Copolymere), Ethylcellulose (z. B. SureleaseR, Colorcon), Celluloseacetat oder Zein.
  • Das Aufbringen von Trinatriumphosphat (oder eines anderen pharmazeutisch verträglichen Puffers mit einem pH-Wert von mehr als 9,0 und dergl. (vergl. die vorstehenden Ausführungen) als Trennbarriere kann durch ein beliebiges gewerbliches Verfahren vorgenommen werden, z. B. durch Suspensionsbeschichtung, Pulverbeschichtung oder Pressformen des Trinatriumphosphats (oder anderen Puffers) mit einem wasserlöslichen Bindemittel (z. B. Lactose oder einem anderen pharmazeutisch verträglichen Bindemittel, einschließlich andere Zucker oder Kohlenhydrate), wobei beide Materialien vorzugsweise mikronisiert oder in Puffer gelöst sind, z. B. Trinatriumphosphat mit einem Kolösungsmittel (z. B. CarbowaxR 3350 oder 8000).
  • Die auf diese Weise erzeugte Barriere hemmt die Wechselwirkung zwischen dem gelösten Omeprazol (oder einem anderen säureempfindlichen Arzneistoff oder biologisch aktiven Material) und den Carboxylationen, die durch die enterische pH-Barriere mit verzögerter Freisetzung bereitgestellt werden. Die Hemmung einer derartigen Wechselwirkung verleiht dem Omeprazol einen Schutz gegen Abbau und Verfärbung.
  • IV. Enterische Barriere zur verzögerten Freisetzung
  • Die enterische Barriere zur verzögerten Freisetzung wird auf das mit der nicht-enterischen Barriere beschichtete Material durch ein beliebiges zweckmäßiges gewerbliches Überzugs- oder Beschichtungsverfahren aufgebracht, z. B. durch Rotorbeschichtung oder Wirbelschichtbeschichtung, wobei man eine wässrige Dispersion der enterischen Beschichtungszusammensetzung verwendet, z. B. 30% (Gew./Gew.) Copolymere von Methacrylsäure und Ethylacrylat, unter Weichmachung mit einem nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Weichmacher, wie einem organischen Weichmacher und insbesondere Triethylcitrat. Ein Antihaftmittel, wie Talcum, wird zur Verhinderung der Agglomeration der mit der Membran beschichteten Kügelchen verwendet. Als enterische Beschichtungsmaterialien können Celluloseacetophthalat (CAP), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP-50), Polyvinylacetophthalat (PVAP), copolymerisierte Acrylpolymere, wie Acrylsäure- oder Methacrylsäure/Methacrylsäuremethylester (L30D-55) oder ähnliche Produkte verwendet werden, vorzugsweise HPMCP-50 und L30D-55.
  • Die enterische Überzugsschicht enthält auch pharmazeutisch verträgliche Weichmacher, wie wasserlösliches Triacetin, Triethylcitrat oder Propylenglykol. Das Verhältnis von Polymerem zu Weichmacher kann beispielsweise 10 : 1 bis 6 : 1, vorzugsweise 9 : 1 bis 7 : 3 und insbesondere 8,5 : 2 bis 7,5 : 2 betragen. Die enterischen Polymeren werden so ausgewählt, dass sich eine minimale Verzögerungszeit und eine anschließende pulsierende Kinetik ergibt, und sie ferner minimale reaktive Carboxylgruppen aufweisen. Daher werden das enterische Polymere auf organischer Basis HPMCP-50 und das enterische Polymere auf Wasserbasis L30D-55 bevorzugt, die einen scheinbaren pKa-Wert nahe bei 4,3 (z. B. zwischen 4,1 und 4,5) aufweisen. Was die Reaktivität von Carboxylgruppen betrifft, so erzeugen alle diese enterischen Materialien Abbauprodukte, die der mit Omeprazol beschichteten alkalischen Kernstruktur eine purpurstichige Färbung verleihen. Somit wird erfindungsgemäß absichtlich eine semipermeable Barriere zwischen der Omeprazolschicht und der enterischen Membran aufgebracht, um den Abbau des Omeprazols zu verhindern.
  • Vorzugsweise ergibt die enterische Membran eine ausreichende Gewichtszunahme, um die Freisetzung von Omeprazol nach mindestens 2-stündigem Eintauchen in 0,1 N HCl (zur Gewährleistung eines enterischen Verhaltens), gefolgt von Puffer vom pH-Wert 6,8 zu ermöglichen, was dem folgenden Arzneistoff-Freisetzungsmuster entspricht: nach mindestens 1,5-stündiger Messung in 0,1 N HCl werden 0% des gesamten Omeprazols freigesetzt und nach 45-minütiger Messung im Puffer vom pH-Wert 6,8 werden 60–80% des gesamten Omeprazols freigesetzt.
  • V. Auflösungsprofile
  • 1 zeigt das Auflösungsprofil eines verzögerten Freisetzungssystems für Omeprazol beim pH-Wert 5,2 und zeigt die Unterschiede zwischen enterischen Membranen in Bezug auf Verzögerungszeit und Kinetik der Arzneistofffreisetzung. Wie aus 1 hervorgeht, ergibt nur CAT (Celluloseacetotrimellitat) eine akzeptable, pulsierende Freisetzungskinetik. Jedoch ist CAT in diesem Fall nicht akzeptabel. Während der pH-Wert 5,2 für den nüchternen Zustand jedoch nicht für den nicht-nüchternen Zustand akzeptabel ist, würde CAT den Arzneistoff im nicht-nüchternen Magen freisetzen, wo der pH-Wert in einigen Fällen 4–5 erreichen kann.
  • 2 zeigt das Auflösungsprofil eines verzögerten Freisetzungssystems für Omeprazol beim pH-Wert 6,0, was für den nicht-nüchternen Zustand im proximalen Abschnitt des Dünndarms repräsentativ ist. Wie angegeben, ergeben HPMCP und L30D-55 ein optimales pulsierendes Freisetzungsprofil beim pH-Wert 6,0. Andererseits liefert CAT zwar ein optimales pulsierendes Freisetzungsprofil beim pH-Wert 6,0, ist jedoch nicht akzeptabel, da es aufgrund seines niederen pKa-Werts den Arzneistoff im nicht-nüchternen Magen freisetzen würde. Die übrigen Materialien, nämlich CAP und CAS, zeigen keine zufriedenstellenden pulsierenden Freisetzungsprofile, wobei die Profile zu einer sigmoidalen Gestalt neigen.
  • 3 zeigt das Auflösungsprofil eines verzögerten Freisetzungssystems für Omeprazol beim pH-Wert 7,2. Wie dargestellt, ergeben sämtliche enterischen Barrierematerialien eine akzeptable pulsierende Freisetzungskinetik. Jedoch nähert sich ein pH-Wert von 7,2 dem Wert des Dickdarms, der 7,5 bis 8,0 beträgt. Material mit dem höheren pH-Wert von 7,2 setzt den Arzneistoff im proximalen Abschnitt des Dünndarms nicht frei, wo der pH-Wert 4,7 bis 6,5 beträgt. HPMCP und L30D-55 stellen die geeigneten Materialien für eine optimale pulsierende Freisetzung im Zielbereich dar.
  • 4 zeigt ein Beispiel für eine erfindungsgemäße enterische Multikompartiment-Dosiseinheit 2 mit verzögerter Freisetzung, die ein Substrat 4 mit abwechselnden Sub-Trennschichten 6, 8, 10 und 11 und Arzneistoffschichten 12, 14, 16 und 18 umfasst. Eine Trennschicht 20 befindet sich über sämtlichen vorhergehenden Schichten und ist wiederum mit einer enterischen Membran 22 und einem Decküberzug 24 bedeckt.
  • 5 zeigt ein Arzneistoff-Freisetzungsprofil eines enterischen Multikompartiment-Systems mit verzögerter Freisetzung ähnlich dem von
  • 4. Aus dem Diagramm ist ersichtlich, dass die anfängliche Freisetzung des Omeprazols für etwa 2 Stunden verzögert wurde, wobei dann eine rasche und stetige Freisetzung über einen Zeitraum von etwa 10 Minuten erfolgte.
  • Beispiel
  • Nachstehend wird die spezielle Natur der erfindungsgemäßen Zusammensetzung anhand der folgenden speziellen Beispiele für bevorzugte Ausführungsformen verdeutlicht. In den Beispielen beziehen sich ebenso wie in der vorhergehenden Beschreibung sämtliche Teil- und Prozentangaben auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist. Beispiel 1 Herstellung einer alkalischen Kernstruktur
    Kügelchen 30/35 mesh 750 g
    Magnesiumtrisilicat 1500 g
    Mikrokristalline Cellulose 1500 g
    Klucel (6% (Gew./Gew.) = 4175) 250,5 g
    Gesamt: 4000,5 g
  • Die Herstellung des alkalischen Kerns erfolgt unter Verwendung eines Gemisches eines Sphäronisierungsmittels, wie mikrokristalliner Cellulose, und eines alkalischen Materials, wie Magnesiumtrisilicat (vorzugsweise im Verhältnis 50/50). Dieses Gemisch wird in Pulverform auf die 30/35 mesh- Kügelchen unter Verwendung eines 12''-Einsatzes in einem Wirbelschicht-Granulator/Trockner (Handelsprodukt FLM-15 EX der Fa. Vector Corporation, Marion, Ia.) pulverbeschichtet. Es ergibt sich folgende Teilchengrößenanalyse:
  • Figure 00100001
  • Die Verfahrensausbeute beträgt 90%. Die theoretische Stärke von Magnesiumtrisilicat beträgt 375%. Beispiel 2 Zusammensetzung einer Suspension für eine Arzneistoffabscheidungsschicht
    Omeprazol 111 g
    Opadry Y-5-7095 44,4 g
    Wasser, entionisiert 954,6 g
    Gesamt: 1110 g
  • Beispiel 3 Zusammensetzung einer Arzneistoffabscheidungsschicht
    Figure 00100002
  • Die Dispersion für die Omeprazolschicht wird hergestellt, indem man gereinigtes Wasser in einen tarierten Behälter, der mit einem Lightnin-Mixer mit Impeller ausgerüstet ist, hergestellt. Unter heftigem Vermischen wird Hydroxypropylmethylcellulose (Opadry Y-5-7095) in Wasser unter Bildung einer glatten Paste dispergiert. Anschließend wird das restliche Wasser zur Herstellung einer klaren Dispersion zugesetzt. Diese Dispersion wird mit Omeprazol (111 g) versetzt, wodurch sich eine endgültige Omeprazolkonzentration von 10% (Gew./Gew.) ergibt. Die Omeprazolsuspension wird als Suspension schichtförmig auf Magnesiumtrisilicat-Pellets unter Verwendung eines 12''-Rotoreinsatzes in einem Wirbelschicht-Granulator/Trockner (Handelsprodukt FLM-15 EX der Fa. Vector Corporation, Inc.) aufgebracht.
  • Beispiel 4
  • Herstellung einer nicht-enterischen Feuchtigkeitsbarriere
  • Auf den Arzneistoffabscheidungskern wird unter Verwendung einer wässrigen Dispersion von Ethylcellulose (Handelsprodukt SureleaseR, Colorcon, Inc., Pa.) ein Gewichtszuwachs von 3 Gew.-% aufgebracht, wozu ein 12''-Rotoreinsatz im FLM-15 EX-Wirbelschicht-Granulator/Trockner verwendet wird. Beispiel 5 Enterische Barrieren mit verzögerter Freisetzung
    Eudragit L30D-55 594,3 g
    Talcum, U. S. P. 35,66 g
    Triethylcitrat 35,66 g
    Wasser, entionisiert 334,33 g
    Gesamt: 1000,00 g
  • Eine wässrige Dispersion von Eudragit L30D-55, die mit Triethylcitrat weichgemacht ist, wird unter Erzielung einer Gewichtszunahme von 15% aufgetragen. Das Antihaftungsmittel Talcum wird dazu verwendet, die Agglomeration der mit der Membran beschichteten Kügelchen zu verhindern.
    Celluloseacetophthalat 100 g
    Diethylphthalat 25,08 g
    Wasser, entionisiert 26,25 g
    Aceton, N. F. 848,75 g
    Gesamt: 1000,00 g
  • Eine Dispersion auf organischer Basis von Celluloseacetophthalat, das mit Diethylphthalat weichgemacht ist, wird unter Erzielung einer Gewichtszunahme von 15% aufgetragen.
    Celluloseacetotrimellitat, N. F. 100,08 g
    Triacetin 25,08 g
    Wasser, entionisiert 26,25 g
    Aceton, N. F. 848,75 g
    Gesamt: 1000,00 g
  • Eine Dispersion auf organischer Basis von Celluloseacetotrimellitat, das mit Triacetin weichgemacht ist, wird unter Erzielung einer Gewichtszunahme von 15% aufgebracht.
    Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP-50) 100,0 g
    Acetyliertes Monoglycerid (Myvacet 9-45) 15,0 g
    Wasser, entionisiert 44,25 g
    Aceton, N. F. 840,75 g
    1000,00 g
  • Eine Dispersion auf organischer Basis von HPMCP-50, das mit Myvacet 9-45 weichgemacht ist, wird unter Erzielung einer Gewichtszunahme von 15% aufgebracht. Eine Deckbeschichtung, entsprechend einer Gewichtszunahme von 2%, für die Opadry 7065 (10% (Gew./Gew.) Dispersion) verwendet wird, wird zur Fertigstellung des Beschichtungsvorgangs herangezogen. Die Stärke von Omeprazol in Omeprazol-Kügelchen ist nachstehend angegeben. Beispiel 6 Stärke in verschiedenen Beschichtungsstadien, %
    Arzneistoffabscheidungsschicht = 9,607
    sub-beschichtete, mit Arzneistoff beschichtete Kügelchen (2% Gewichtszunahme auf der alkalischen Kernstruktur) = 9,444
    Semipermeable Barrierebeschichtung (1% Gewichtszunahme) = 9,364
    Enterisch beschichtete, mit Arzneistoff Beschichtete Kügelchen (15% Gewichtszunahme) = 8,312
    Mit der Deckschicht versehene, enterisch beschichtete, mit Arzneistoff beschichtete Kügelchen (2% Gewichtszunahme) = 8,189
  • Für eine Dosierung von 20 mg sind daher 244 mg Pellets erforderlich. Beispiel 7 Zusammensetzung der alkalischen Kernstruktur
    Kügelchen 25/30 mesh 750 g
    Trinatriumphosphat (1,5% (Gew./Gew.)) 31,68 g
    Opadry White YS-22-7719 (16,39% (Gew./Gew.)) 21,32 g
    Gesamt: 803,00 g
  • Die Herstellung der Trennschicht wird durch Suspensionsbeschichtung von Anzuchtkügelchen von 25/30 mesh mit einer Dispersion von Trinatriumphosphat und Opadry White YS-22-7719 in gereinigtem Wasser erreicht, wozu man einen 12''-Einsatz in einem Wirbelschicht-Granulator/Trockner (FLM-I5-ES der Fa. Vector Corp., Marion, Ia) verwendet. Die aufzubringende Gesamtmenge für 5 Trennschichten beträgt 1289,4 g. Beispiel 8 Zusammensetzung der Arzneistoffschicht
    Omeprazol USP, mikronisiert 165,0 g
    Lactose-monohydrat, feines Pulver 562,9 g
    Talcum, USP 29,6 g
  • Die pulverisierte Arzneistoffschicht besteht aus 165,0 g mikronisiertem Omeprazol USP und 592,5 g Lactose-monohydrat (feines Pulver, mikronisiert) sowie 29,6 g Talcum. Die Teilchengröße des Omeprazols und der Exzipientien liegt unter 20 μm. Die theoretische Menge, die auf die mehrschichtigen Pellets mit Trennschichten aufzubringen ist, beträgt 757,5 g. Beispiel 9 Theoretisch aufzubringende Menge für die einzelnen Trenn- und Arzneistoffschichten, bezogen auf das Gesamtgewicht eines Ansatzes
    Sub-Schicht 1 auf dem Substrat 214,9 g
    Arzneistoffschicht 1 auf mit einer Trennschicht versehenen Pellets 189,4 g
    Sub-Schicht 2 auf mit Arzneistoff beschichteten Pellets 214,9 g
    Arzneistoffschicht 2 auf mit einer Trennschicht versehenen Pellets 189,4 g
    Sub-Schicht 3 auf mit Arzneistoff beschichteten Pellets 214,9 g
    Arzneistoffschicht 3 auf mit einer Trennschicht versehenen Pellets 189,4 g
    Sub-Schicht 4 auf mit Arzneistoff beschichteten Pellets 214,9 g
    Arzneistoffschicht 4 auf mit einer Trennschicht versehenen Pellets 189,4 g
    Sub-Schicht 5 auf mit Arzneistoff beschichteten Pellets 429,8 g
  • Die theoretische Gesamtmenge für die aufzubringenden 5 Trennschichten und die 4 Arzneistoffschichten beträgt 1289,4 g bzw. 757,6 g. Beispiel 10 Zusammensetzung der alkalischen Kernstruktur
    Kügelchen 25/30 mesh 750,0 g
    Trinatriumphosphat (1,06% (Gew./Gew.)) 5,28 g
    Opadry White YS-22-7719 (16,38% (Gew./Gew.)) 35,22 g
    Gesamt: 790,5 g
  • Die Herstellung der Trennschicht wird durch Suspensionsbeschichtung von Anzuchtkügelchen mit 25/30 mesh mit einer Dispersion von Trinatriumphosphat und Opadry White YS-22-7719 in gereinigtem Wasser erreicht, wozu ein 12''-Einsatz in einem Wirbelschicht-Granulator/Trockner (FLM-I5-ES der Fa. Vector Corp., Marion, Ia) verwendet wird. Die auf die alkalische Kernstruktur aufzubringende Gesamtmenge beträgt 214,9 g. Beispiel 11 Zusammensetzung der Arzneistoffschicht
    Omeprazol USP, 135,35 g
    Opadry Y-5-7095 133,35 g
    Simethicon-Emulsion, 30%, USP 0,606 g
    Gesamt: 267,306 g
  • Die Suspension für die Arzneistoffabscheidungsschicht besteht aus mikronisierten Arzneistoffteilchen in einer Dispersion von Simethicon-Emulsion (30% USP) und Opadry White Y-5-7095 in gereinigtem Wasser. Die für die 4 Arzneistoffschichten aufzubringende theoretische Menge beträgt 1333,5 g. Die Omeprazolsuspension wird schichtförmig auf die alkalische Kernstruktur (zusammengesetzt aus wasserlöslichem Trinatriumphosphat) aufgebracht, wozu ein 12''-Rotoreinsatz in einem Wirbelschicht-Granulationstrockner (FLM-15 ES, Vector Corporation, Marion, Ia) verwendet wird.

Claims (17)

  1. Arzneimittel-Zuführsystem für Omeprazol, mit mehreren Kügelchen, wobei jedes Kügelchen aufweist: a) einen ein Alkalimaterial umfassenden Kern, b) mehrere Schichten Omeprazol, die den Kern umgeben; c) Sub-Trennschichten, die an die Omeprazolschichten angrenzen; und d) mindestens eine enterische Schicht, die ein einen enterischen Film bildendes Polymer und einen pharmazeutisch akzeptablen Weichmacher aufweist.
  2. Arzneimittel-Zuführsystem nach Anspruch 1, wobei der Kern ein basisches Alkalimaterial und ein Spheronizing-Mittel aufweist.
  3. Arzneimittel-Zuführsystem nach Anspruch 1, wobei die Sub-Trennschicht einen pharmazeutisch akzeptablen Puffer mit einem pH-Wert von wenigstens 9,0 aufweist.
  4. Arzneimittel-Zuführsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Alkalimaterial aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Salzen mit stark basischen Kationen und schwach sauren Anionen; organischen Puffern; natürlichen Tonen; und Natriumborat besteht.
  5. Arzneimittel-Zuführsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Alkalimaterial Trinatriumphosphat oder Magnesiumtrisilicat ist.
  6. Arzneimittel-Zuführsystem nach Anspruch 4, wobei der organische Puffer Tris(hydroxymethyl)aminomethan ist.
  7. Arzneimittel-Zuführsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Verhältnis von Omeprazol zu dem Alkalimaterial zwischen 1 : 1 und 1 : 5 liegt.
  8. Arzneimittel-Zuführsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Kügelchen wenigstens drei verschiedene Omeprazolschichten aufweisen, die durch die Sub-Trennschichten getrennt sind.
  9. Arzneimittel-Zuführsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Sub-Trennschichten wasserlösliche oder wasser-dispergierbare Cellulosepolymere aufweisen.
  10. Arzneimittel-Zuführsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei jedes Kügelchen ferner eine nicht-enterische Feuchtigkeitsbarriere mit wasserunlöslichen, semipermeablen Polymermembranen aufweist.
  11. Arzneimittel-Zuführsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Sub-Trennschicht ein wasserunlösliches Cellulosepolymer, Celluloseacetat oder Zein ist.
  12. Arzneimittel-Zuführsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die enterische Schicht ein Mittel zum Bilden eines enterischen Films und einen wasserlöslichen Weichmacher aufweist.
  13. Arzneimittel-Zuführsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die enterische Beschichtung aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Acryl- und Harzlacken, anionischen Polymeren einer Methacrylsäure, Methacrylsäureestern oder Cellulose-Phthalsäureester-Derivaten besteht.
  14. Arzneimittel-Zuführsystem nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, wenn abhängig von Anspruch 11, wobei der Weichmacher Triacetin, Triethylcitrat oder Propylenglycol ist.
  15. Arzneimittel-Zuführsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei das System in einer Magenumgebung unlöslich ist.
  16. Arzneimittel-Zuführsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die enterische Membran eine Gewichtssteigerung bewirkt, die ausreicht, um nach Eintauchen in 0,1 N HCl für wenigstens zwei Stunden für enterisches Verhalten, gefolgt von einem pH 6,8-Puffer, ein Freisetzen von Omeprazol zu ermöglichen, das einem Arzneimittel-Freisetzungsmuster entspricht, gemäß dem 0% des gesamten Omeprazols nach wenigstens 1,5 Stunden Messung in 0,1 N HCl und zwischen 60 und 80% des gesamten Omeprazols nach 45 Minuten Messung in dem pH 6,8-Puffer freigesetzt ist.
  17. Arzneimittel-Zuführsystem nach Anspruch 8, wobei die Kügelchen vier verschiedene Omeprazolschichten und eine Sub-Trennschicht zwischen dem Kern und der ersten Omeprazolschicht aufweisen.
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