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Hintergrund der Erfindung
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(1) Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel-Zuführsystem
und insbesondere ein Arzneimittel-Zuführsystem mit verzögerter Freisetzung
für Arzneistoffe
oder biologisch aktive Materialien (z. B. Vitamine, Impfstoffe,
Antibiotika, antimykotische Mittel, Muskelrelaxantien, Arzneistoffe
zur Veränderung
der Gemütslage
und dergl.) und insbesondere für
Omeprazol. Das System ist zu einer ortsspezifischen Abgabe und einer
pulsierenden (Bolus) Kinetik befähigt.
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(2) Beschreibung des Stands
der Technik
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Omeprazol
stellt ein starkes Hemmmittel gegen die Sekretion von Magensäften dar
und kann zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren verwendet
werden (Lancet, 27. November 1982, S. 1223–1224). Jedoch unterliegt Omeprazol
einem Abbau in sauren, säurereaktiven
und neutralen Medien, d. h. die Halbwertszeit des Abbaus beim pH-Wert
4 beträgt
weniger als 6 Minuten, während
sie beim pH-Wert 7 etwa 14 Stunden beträgt. Pharmakologische Humanstudien
haben ergeben, dass die Geschwindigkeit der Freisetzung von Omeprazol
das gesamte Ausmaß der
Resorption des Arzneistoffes in den allgemeinen Kreislauf beeinflussen
kann. Eine vollständig
biologisch verfügbare
Dosierungsform soll den Arzneistoff rasch im proximalen Teil des
Magendarmtrakts freisetzen.
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Das
US-Patent 4 786 505 führt
aus, dass die Stabilität
herkömmlicher
Omeprazol-Zubereitungen unbefriedigend ist. Die Druckschrift beschreibt
eine Dosierungsform, die einen Kernbereich umfasst, der Omeprazol
im Gemisch mit alkalischen Verbindungen oder ein Alkalisalz von
Omeprazol im Gemisch mit einer alkalischen Verbindung oder ein Alkaliomeprazolsalz
allein enthält
und mit einer oder mehreren Schichten überzogen ist. Die Schicht(en),
die aus einem alkalischen Material bestehen, trennen das Kernmaterial
von der äußeren Schicht,
bei der es sich um einen enterischen (erst im Darm löslichen) Überzug handelt,
der auf einer Unterschicht angeordnet ist. Die fertige, mit einem
enterischen Überzug
versehene Dosierungsform wird einer Behandlung zur Verringerung
des Wassergehalts unterzogen, um den Arzneistoff bei der Langzeitlagerung stabil
zu halten.
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Das
US-Patent 4 853 230 beschreibt ein pharmazeutisches Präparat, das
einen alkalisch reagierenden Kern mit einem Gehalt an einer säurelabilen
pharmazeutischen Substanz und eine alkalisch reagierende pH-Pufferverbindung,
die in der Mikroumgebung der säurelabilen
Verbindung einen pH-Wert von 7 bis 12 bewirkt, enthält. Die
Unterschicht ist aus Exzipientien für Tabletten, filmbildenden
Verbindungen und alkalischen Puffersubstanzen zusammengesetzt. Schließlich umgibt
eine enterische Überzugsschicht
die Unterschicht, wobei die Unterschicht den alkalisch reagierenden
Kern von der enterischen Überzugsschicht
isoliert, so dass die Stabilität
des Produkts erhöht
wird.
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Omeprazol
sowie zahlreiche andere Arzneistoffe (z. B. Captopril) oder biologisch
aktive Materialien (z. B. β-Lactame),
Vitamine, Impfstoffe, Antibiotika, antimykotische Mittel, Muskelrelaxantien,
Arzneistoffe zur Veränderung
der Gemütslage
und dergl.) können
säureempfindlich
sein. Dies bedeutet, dass ihre Wirkeigenschaften in Gegenwart von
Säuren
erheblich abnehmen können, üblicherweise
durch eine Beeinträchtigung
des Arzneistoffes oder eine chemische Reaktion unter Beteiligung
des Arzneistoffes, wobei dessen Zusammensetzung verändert wird.
Die Verwendung von enterischen Schichten, die im allgemeinen Schichten
mit Carboxylgruppen oder anderen Säuregruppen umfassen, können die
Stabilität
der säureempfindlichen
Bestandteile beeinträchtigen,
da die Säuregruppen
an den Polymeren oder anderen Bestandteilen, die im enterischen Überzug verwendet
werden, direkt zur säureempfindlichen
Beschaffenheit der Pelletumgebung während der Lagerung beitragen
können.
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Zusammenfassende
Darstellung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein Arzneimittel-Zuführsystem
mit verzögerter
Freisetzung bereit, das einen säureempfindlichen
Arzneistoff, der bei pH-Werten über
9,0 stabil ist oder ein biologisch aktives Material, das säureempfindlich,
jedoch bei pH-Werten über
9 stabil ist, wie Omeprazol, enthält, wobei das Zuführsystem für eine einmalige
tägliche
Dosierung geeignet ist. Die vorliegende Erfindung stellt eine Dosis
eines säureempfindlichen
Arzneistoffes, der bei pH-Werten über 9,0 stabil ist, oder eines
biologisch aktiven Materials, das säureempfindlich, jedoch bei
pH-Werten über
9,0 stabil ist, wie Omeprazol, bereit, wobei die Dosis eine alkalische Kernstruktur
von hoher Kohäsivität und Integrität umfasst,
die den Reibungsdruck während
eines Beschichtungsvorgangs aushält.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass man die
alkalische Kernstruktur für
die Optimierung der Freisetzung und der Stabilität von säureempfindlichen Arzneistoffen
ausnützt, z.
B. bei der Freisetzung von Omeprazol. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden
Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Dosierungsform mit
verzögerter
Wirkstofffreisetzung aus einem säureempfindlichen
Arzneistoff, wie Omeprazol, wobei die Dosierungsform gegenüber einer
Auflösung
in sauren Medien beständig
ist. Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht in der Bereitstellung
mindestens einer Sub-Trennschicht
in den Pellets, die an eine Schicht mit einem Gehalt an dem säureempfindlichen
Wirkstoff angrenzt, wobei die Sub-Trennschicht ein in Wasser lösliches
oder in Wasser dispergierbares Polymeres und einen pharmazeutisch
verträglichen,
im Wasser löslichen
Puffer enthält,
der einen pH-Wert von mindestens 9,0 (abhängig von den Stabilisierungserfordernissen
der einzelnen Verbindungen), vorzugsweise von mindestens 9,5, insbesondere
von 10,0 und ganz besonders (im Fall von Omeprazol) von mindestens
10,5 oder mindestens 11,0 (beispielsweise bis zu 12) ergeben kann.
Die Verwendung der Puffermaterialien mit hohem pH-Wert gewährleistet, dass
auch in Gegenwart von Feuchtigkeit, die eine Wanderung von Säure innerhalb
der Pellets hervorrufen könnte,
der Puffer mit hohem pH-Wert jeglichen Einfluss der wandernden Säure auf
das System verringert.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung
einer Dosierungsform mit verzögerter
Freisetzung für
einen säureempfindlichen
Arzneistoff, wie Omeprazol, wobei sich die Dosierungsform rasch
in neutralen bis alkalischen Medien löst. Ein weiterer Aspekt der
vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Dosierungsform
mit verzögerter
Wirkstofffreisetzung für
Omeprazol, wobei die Dosierungsform bei langer Lagerung eine gute
Stabilität
aufweist.
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Die
Erfindung ist in Anspruch 1 definiert. Bevorzugte Ausführungsformen
davon sind in den nachgeordneten Ansprüchen definiert.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst sowohl Multikompartiment-Pellets als
auch Monokompartiment-Pellets zur Freisetzung von säureempfindlichen
Arzneistoffen oder biologisch aktiven Materialien. Die Monokompartiment-Pellets können beispielsweise
ein Substrat (z. B. Nonpareil), eine Sub-Trennschicht (z. B. ein in Wasser lösliches
oder in Wasser dispergierbares Bindemittel oder Polymeres (insbesondere
Polymere auf Cellulosebasis), wie Hydroxypropylmethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose und Gemische davon (unter Einschluss von
anderen Typen von in Wasser löslichen
oder in Wasser unlöslichen
Polymeren und Bindemitteln, wobei die beiden Schichten eine alkalische
Kernstruktur definieren)) und eine Schicht aus abgeschiedenem Omeprazol,
insbesondere von Suspensionen von Omeprazol oder mikronisiertem
Omeprazol, gefolgt von einer semipermeablen Feuchtigkeitsabsperrschicht
und schließlich
mit einer enterischen Absperrschicht. Ferner kann eine fakultative
Oberflächenschicht
vorgesehen sein. Die bevorzugte alkalische Struktur besteht aus einem
Kern aus einem Gemisch eines sphäronisierenden,
sprengenden Mittels, wie mikrokristalliner Cellulose, und einem
alkalischen Material, wie Magnesiumtrisilicat oder Trinatriumphosphat,
obgleich auch Puffer oder Salze mit den vorstehend beschriebenen
pH-Eigenschaften verwendet werden können.
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Die
alkalische Kernstruktur weist einen hochgradigen Zusammenhalt (Integrität) auf und
kann dem Reibungsdruck während
des Rotor-Beschichtungsvorgangs
und des anschließenden
Aufbringens einer wässrigen
Suspension von Omeprazol standhalten. Die mit dem Arzneistoff beschichtete
alkalische Kernstruktur wird mit einer nicht-enterischen Feuchtigkeitsabsperrschicht
versehen und sodann mit einer pH-abhängigen, enterischen Membran
beschichtet, die in künstlichem
Magensaft unlöslich
ist, sich jedoch in intestinaler Flüssigkeit sofort löst, wobei
Omeprazol durch Zerfall im proximalen Segment des Magendarmtrakts
in pulsierender Weise freigesetzt wird.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnung
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Ein
besseres Verständnis
der vorliegenden Erfindung sowie weiterer Aufgaben und Vorteile
ergibt sich aus der folgenden ausführlichen Beschreibung in Verbindung
mit der beigefügten
Zeichnung.
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1 zeigt
das Auflösungsprofil
eines Zuführsystems
mit verzögerter
Freisetzung für
Omeprazol beim pH-Wert 5,2.
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2 zeigt
das Auflösungsprofil
eines Zuführsystems
mit verzögerter
Freisetzung für
Omeprazol beim pH-Wert 6,0.
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3 zeigt
das Auflösungsprofil
eines Zuführsystems
mit verzögerter
Freisetzung für
Omeprazol beim pH-Wert 7,2.
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4 stellt
eine erfindungsgemäße Tablettendosiseinheit
dar.
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5 zeigt
das Arzneistoff-Freisetzungsprofil für ein erfindungsgemäßes, enterisches
Multikompartiment-System mit verzögerter Freisetzung von Omeprazol
unter Verwendung von Trinatriumphosphat als alkalischer Komponente.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Das
erfindungsgemäße Arzneistoff-Zuführsystem
mit verzögerter
Freisetzung, das Omeprazol enthält, besteht
aus einer alkalischen Kernstruktur; einer schichtförmigen Omeprazol-Dispersion
in einer wässrigen Dispersion
eines in Wasser löslichen
Bindemittels, wie Hydroxypropylmethylcellulose, weiteren Celluloseestern,
in Wasser löslichen
Polymeren und dergl.; einer Trennbarriere (Absperrschicht), bei
der es sich um eine nicht enterische Feuchtigkeitsbarriere handeln
kann; und einer enterischen Barriere mit verzögerter Freisetzung, die ein
magenbeständiges
Verhalten bewirkt, um Omeprazol im proximalen Segment (pH-Wert 5–6) des Magendarmtrakts
freizusetzen.
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Mikrokristalline
Cellulose stellt das bevorzugte Bindemittel dar, da es die Absorption
von Wasser unterstützt,
das zur Schaffung einer alkalischen Mikroumgebung für die einzelnen
zentralen Kügelchenkerne (Nonpareil-Kerne)
verwendet wird, indem ein Hydroxylionen-Konzentrationsgradient bereitgestellt
wird. Nach Kontakt mit Wasser kommt es zu einer Wanderung von Hydroxylionen,
die einen niedrigeren pH-Wert anstreben, wobei sie sich in Richtung
zu den Omeprazolteilchen bewegen und dabei die Auflösung des
Omeprazols verstärken
und dieses während
der Lösung
im sauren Medium stabilisieren. Eine Barriere aus einem Polymeren
oder Harz von geringer Wasserlöslichkeit,
wie Ethylcellulose, Celluloseacetat oder Zein, wird bereitgestellt, um
die mit Omeprazol beschichteten Teilchen während des Beschichtungsvorgangs
vor den folgenden Membranüberzügen mit
verzögerter
Freisetzung, die funktionelle Carboxylgruppen enthalten, zu schützen.
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2. Alkalische
Kernstruktur
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Ein
basisches alkalisches Material wird aus folgender Gruppe ausgewählt: Salze
aus stark basischen Kationen und schwach sauren Anionen, wie Mg2+, Ca2+ oder Al3+ und CO3 2–,
OH–,
und Metalloxide, einschließlich
MgO, CaO, und Al2O3,
mit einem bevorzugten pH-Wert von 9 oder mehr; organische Puffer,
einschließlich Tris-(hydroxymethyl)aminomethan;
und natürliche
Tone, einschließlich
Montmorillonit, und pharmazeutisch erforderliche Bestandteile, einschließlich Natriumglycerophosphat
(pH-Wert 9,5) und Natriumborate (pH-Wert 9,5), wobei das Verhältnis von
Omeprazol zum alkalischen Material 1 : 1 bis 1 : 5 und vorzugsweise
1 : 1,5 bis 1 : 2,5 beträgt.
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Die
alkalische Kernstruktur wird zusammen mit einem Sphäronisierungsmittel/Sprengmittel
durch Rotorbeschichtung von Kügelchen
(z. B. 30/35 oder 25/30 mesh, üblicherweise
zwischen 20 und 50 mesh) mit einem Pulvergemisch aus einem in Wasser
erweichbaren Polymeren, wie mikrokristalliner Cellulose, und einem
alkalischen Mittel, wie Trinatriumphosphat- oder Magnesiumtrisilicat-Pulver.
Eine Dispersion von Hydroxypropylcellulose wird vorzugsweise als
polymeres Bindemittel zur Abscheidung des Pulvergemisches auf den Kügelchen
verwendet. Das Pulvergemisch und das Bindemittel werden unter geeigneten
Bedingungen in Bezug auf Pulverzufuhrgeschwindigkeit, Sprühgeschwindigkeit,
Luftvolumen° und
Einlasstemperatur aufgetragen. Das Verhältnis Sphäronisierungsmittel/Sprengmittel
beträgt
2.1 bis 1.2 und vorzugsweise 1 : 1,5 bis 1,5 : 1.
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II. Schichtförmige Arzneistoffabscheidung
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Schichtförmige Omeprazol-Makroteilchen
lassen sich erhalten, indem man eine mikronisierte Omeprazol-Dispersion
in einer wässrigen
Dispersion von in Wasser löslichen
oder in Wasser dispergierbaren organischen, polymeren Bindemitteln,
insbesondere Polymeren auf Cellulosebasis, wie Hydroxypropylmethylcellulose
(Handelsbezeichnung OpadryR Y-5-7095, Handelsmarke
der Fa. Colorcon) oder Polysiloxan-Polymere, wie Simethicon-Emulsion 30% USP,
unter Verwendung einer Rotor-Beschichtungsvorrichtung auf die mit
einer alkalischen Schicht beschichteten Kerne aufträgt.
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III. Trennbarriere
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Die
Trennbarriere wird sodann über
dem schichtförmig
abgeschiedenen Arzneistoff erzeugt. Nach dem Arzneistoffbeschichtungsvorgang
kann die Schicht durch ein beliebiges gewerbliches Verfahren erzeugt werden,
beispielsweise durch Beschichten der Arzneistoffschicht mit einer
Dispersion von Trinatriumphosphat oder Opadry White YS 22-7719 oder
mit einer semipermeablen Barriere aus in Wasser löslichen
oder in Wasser dispergierbaren Polymeren (wie Polymeren auf Cellulosebasis,
wie Celluloseester, Acetate, andere Derivate und Copolymere), Ethylcellulose
(z. B. SureleaseR, Colorcon), Celluloseacetat
oder Zein.
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Das
Aufbringen von Trinatriumphosphat (oder eines anderen pharmazeutisch
verträglichen
Puffers mit einem pH-Wert von mehr als 9,0 und dergl. (vergl. die
vorstehenden Ausführungen)
als Trennbarriere kann durch ein beliebiges gewerbliches Verfahren
vorgenommen werden, z. B. durch Suspensionsbeschichtung, Pulverbeschichtung
oder Pressformen des Trinatriumphosphats (oder anderen Puffers)
mit einem wasserlöslichen Bindemittel
(z. B. Lactose oder einem anderen pharmazeutisch verträglichen
Bindemittel, einschließlich andere
Zucker oder Kohlenhydrate), wobei beide Materialien vorzugsweise
mikronisiert oder in Puffer gelöst sind,
z. B. Trinatriumphosphat mit einem Kolösungsmittel (z. B. CarbowaxR 3350 oder 8000).
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Die
auf diese Weise erzeugte Barriere hemmt die Wechselwirkung zwischen
dem gelösten
Omeprazol (oder einem anderen säureempfindlichen
Arzneistoff oder biologisch aktiven Material) und den Carboxylationen,
die durch die enterische pH-Barriere mit verzögerter Freisetzung bereitgestellt
werden. Die Hemmung einer derartigen Wechselwirkung verleiht dem
Omeprazol einen Schutz gegen Abbau und Verfärbung.
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IV. Enterische Barriere
zur verzögerten
Freisetzung
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Die
enterische Barriere zur verzögerten
Freisetzung wird auf das mit der nicht-enterischen Barriere beschichtete
Material durch ein beliebiges zweckmäßiges gewerbliches Überzugs-
oder Beschichtungsverfahren aufgebracht, z. B. durch Rotorbeschichtung
oder Wirbelschichtbeschichtung, wobei man eine wässrige Dispersion der enterischen
Beschichtungszusammensetzung verwendet, z. B. 30% (Gew./Gew.) Copolymere
von Methacrylsäure
und Ethylacrylat, unter Weichmachung mit einem nicht-toxischen,
pharmazeutisch verträglichen
Weichmacher, wie einem organischen Weichmacher und insbesondere
Triethylcitrat. Ein Antihaftmittel, wie Talcum, wird zur Verhinderung
der Agglomeration der mit der Membran beschichteten Kügelchen
verwendet. Als enterische Beschichtungsmaterialien können Celluloseacetophthalat
(CAP), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP-50), Polyvinylacetophthalat
(PVAP), copolymerisierte Acrylpolymere, wie Acrylsäure- oder
Methacrylsäure/Methacrylsäuremethylester
(L30D-55) oder ähnliche
Produkte verwendet werden, vorzugsweise HPMCP-50 und L30D-55.
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Die
enterische Überzugsschicht
enthält
auch pharmazeutisch verträgliche
Weichmacher, wie wasserlösliches
Triacetin, Triethylcitrat oder Propylenglykol. Das Verhältnis von
Polymerem zu Weichmacher kann beispielsweise 10 : 1 bis 6 : 1, vorzugsweise
9 : 1 bis 7 : 3 und insbesondere 8,5 : 2 bis 7,5 : 2 betragen. Die enterischen
Polymeren werden so ausgewählt,
dass sich eine minimale Verzögerungszeit
und eine anschließende
pulsierende Kinetik ergibt, und sie ferner minimale reaktive Carboxylgruppen
aufweisen. Daher werden das enterische Polymere auf organischer
Basis HPMCP-50 und das enterische Polymere auf Wasserbasis L30D-55
bevorzugt, die einen scheinbaren pKa-Wert nahe bei 4,3 (z. B. zwischen
4,1 und 4,5) aufweisen. Was die Reaktivität von Carboxylgruppen betrifft,
so erzeugen alle diese enterischen Materialien Abbauprodukte, die
der mit Omeprazol beschichteten alkalischen Kernstruktur eine purpurstichige
Färbung
verleihen. Somit wird erfindungsgemäß absichtlich eine semipermeable
Barriere zwischen der Omeprazolschicht und der enterischen Membran
aufgebracht, um den Abbau des Omeprazols zu verhindern.
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Vorzugsweise
ergibt die enterische Membran eine ausreichende Gewichtszunahme,
um die Freisetzung von Omeprazol nach mindestens 2-stündigem Eintauchen
in 0,1 N HCl (zur Gewährleistung
eines enterischen Verhaltens), gefolgt von Puffer vom pH-Wert 6,8
zu ermöglichen,
was dem folgenden Arzneistoff-Freisetzungsmuster entspricht: nach
mindestens 1,5-stündiger Messung
in 0,1 N HCl werden 0% des gesamten Omeprazols freigesetzt und nach
45-minütiger
Messung im Puffer vom pH-Wert 6,8 werden 60–80% des gesamten Omeprazols
freigesetzt.
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V. Auflösungsprofile
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1 zeigt
das Auflösungsprofil
eines verzögerten
Freisetzungssystems für
Omeprazol beim pH-Wert 5,2 und zeigt die Unterschiede zwischen enterischen
Membranen in Bezug auf Verzögerungszeit
und Kinetik der Arzneistofffreisetzung. Wie aus 1 hervorgeht,
ergibt nur CAT (Celluloseacetotrimellitat) eine akzeptable, pulsierende
Freisetzungskinetik. Jedoch ist CAT in diesem Fall nicht akzeptabel.
Während
der pH-Wert 5,2 für
den nüchternen
Zustand jedoch nicht für
den nicht-nüchternen
Zustand akzeptabel ist, würde
CAT den Arzneistoff im nicht-nüchternen
Magen freisetzen, wo der pH-Wert in einigen Fällen 4–5 erreichen kann.
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2 zeigt
das Auflösungsprofil
eines verzögerten
Freisetzungssystems für
Omeprazol beim pH-Wert 6,0, was für den nicht-nüchternen
Zustand im proximalen Abschnitt des Dünndarms repräsentativ
ist. Wie angegeben, ergeben HPMCP und L30D-55 ein optimales pulsierendes
Freisetzungsprofil beim pH-Wert 6,0. Andererseits liefert CAT zwar
ein optimales pulsierendes Freisetzungsprofil beim pH-Wert 6,0,
ist jedoch nicht akzeptabel, da es aufgrund seines niederen pKa-Werts
den Arzneistoff im nicht-nüchternen
Magen freisetzen würde.
Die übrigen
Materialien, nämlich
CAP und CAS, zeigen keine zufriedenstellenden pulsierenden Freisetzungsprofile,
wobei die Profile zu einer sigmoidalen Gestalt neigen.
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3 zeigt
das Auflösungsprofil
eines verzögerten
Freisetzungssystems für
Omeprazol beim pH-Wert 7,2. Wie dargestellt, ergeben sämtliche
enterischen Barrierematerialien eine akzeptable pulsierende Freisetzungskinetik.
Jedoch nähert
sich ein pH-Wert von 7,2 dem Wert des Dickdarms, der 7,5 bis 8,0
beträgt.
Material mit dem höheren
pH-Wert von 7,2 setzt den Arzneistoff im proximalen Abschnitt des
Dünndarms
nicht frei, wo der pH-Wert 4,7 bis 6,5 beträgt. HPMCP und L30D-55 stellen die geeigneten
Materialien für
eine optimale pulsierende Freisetzung im Zielbereich dar.
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4 zeigt
ein Beispiel für
eine erfindungsgemäße enterische
Multikompartiment-Dosiseinheit 2 mit verzögerter Freisetzung,
die ein Substrat 4 mit abwechselnden Sub-Trennschichten 6, 8, 10 und 11 und
Arzneistoffschichten 12, 14, 16 und 18 umfasst.
Eine Trennschicht 20 befindet sich über sämtlichen vorhergehenden Schichten
und ist wiederum mit einer enterischen Membran 22 und einem
Decküberzug 24 bedeckt.
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5 zeigt
ein Arzneistoff-Freisetzungsprofil eines enterischen Multikompartiment-Systems
mit verzögerter
Freisetzung ähnlich
dem von
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4.
Aus dem Diagramm ist ersichtlich, dass die anfängliche Freisetzung des Omeprazols
für etwa 2
Stunden verzögert
wurde, wobei dann eine rasche und stetige Freisetzung über einen
Zeitraum von etwa 10 Minuten erfolgte.
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Beispiel
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Nachstehend
wird die spezielle Natur der erfindungsgemäßen Zusammensetzung anhand
der folgenden speziellen Beispiele für bevorzugte Ausführungsformen
verdeutlicht. In den Beispielen beziehen sich ebenso wie in der
vorhergehenden Beschreibung sämtliche
Teil- und Prozentangaben auf das Gewicht, sofern nichts anderes
angegeben ist. Beispiel
1
Herstellung einer alkalischen Kernstruktur
| Kügelchen
30/35 mesh | 750
g |
| Magnesiumtrisilicat | 1500
g |
| Mikrokristalline
Cellulose | 1500
g |
| Klucel
(6% (Gew./Gew.) = 4175) | 250,5
g |
| Gesamt: | 4000,5 g |
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Die
Herstellung des alkalischen Kerns erfolgt unter Verwendung eines
Gemisches eines Sphäronisierungsmittels,
wie mikrokristalliner Cellulose, und eines alkalischen Materials,
wie Magnesiumtrisilicat (vorzugsweise im Verhältnis 50/50). Dieses Gemisch
wird in Pulverform auf die 30/35 mesh- Kügelchen
unter Verwendung eines 12''-Einsatzes in einem
Wirbelschicht-Granulator/Trockner
(Handelsprodukt FLM-15 EX der Fa. Vector Corporation, Marion, Ia.)
pulverbeschichtet. Es ergibt sich folgende Teilchengrößenanalyse:
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Die
Verfahrensausbeute beträgt
90%. Die theoretische Stärke
von Magnesiumtrisilicat beträgt
375%. Beispiel
2
Zusammensetzung einer Suspension für eine Arzneistoffabscheidungsschicht
| Omeprazol | 111
g |
| Opadry
Y-5-7095 | 44,4
g |
| Wasser,
entionisiert | 954,6
g |
| Gesamt: | 1110 g |
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Beispiel
3
Zusammensetzung einer Arzneistoffabscheidungsschicht
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Die
Dispersion für
die Omeprazolschicht wird hergestellt, indem man gereinigtes Wasser
in einen tarierten Behälter,
der mit einem Lightnin-Mixer
mit Impeller ausgerüstet
ist, hergestellt. Unter heftigem Vermischen wird Hydroxypropylmethylcellulose
(Opadry Y-5-7095) in Wasser unter Bildung einer glatten Paste dispergiert.
Anschließend
wird das restliche Wasser zur Herstellung einer klaren Dispersion
zugesetzt. Diese Dispersion wird mit Omeprazol (111 g) versetzt,
wodurch sich eine endgültige
Omeprazolkonzentration von 10% (Gew./Gew.) ergibt. Die Omeprazolsuspension
wird als Suspension schichtförmig
auf Magnesiumtrisilicat-Pellets unter Verwendung eines 12''-Rotoreinsatzes in einem Wirbelschicht-Granulator/Trockner
(Handelsprodukt FLM-15 EX der Fa. Vector Corporation, Inc.) aufgebracht.
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Beispiel 4
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Herstellung einer nicht-enterischen
Feuchtigkeitsbarriere
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Auf
den Arzneistoffabscheidungskern wird unter Verwendung einer wässrigen
Dispersion von Ethylcellulose (Handelsprodukt Surelease
R, Colorcon,
Inc., Pa.) ein Gewichtszuwachs von 3 Gew.-% aufgebracht, wozu ein
12''-Rotoreinsatz im
FLM-15 EX-Wirbelschicht-Granulator/Trockner verwendet wird. Beispiel
5
Enterische Barrieren mit verzögerter Freisetzung
| Eudragit
L30D-55 | 594,3
g |
| Talcum,
U. S. P. | 35,66
g |
| Triethylcitrat | 35,66
g |
| Wasser,
entionisiert | 334,33
g |
| Gesamt: | 1000,00 g |
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Eine
wässrige
Dispersion von Eudragit L30D-55, die mit Triethylcitrat weichgemacht
ist, wird unter Erzielung einer Gewichtszunahme von 15% aufgetragen.
Das Antihaftungsmittel Talcum wird dazu verwendet, die Agglomeration
der mit der Membran beschichteten Kügelchen zu verhindern.
| Celluloseacetophthalat | 100
g |
| Diethylphthalat | 25,08
g |
| Wasser,
entionisiert | 26,25
g |
| Aceton,
N. F. | 848,75
g |
| Gesamt: | 1000,00 g |
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Eine
Dispersion auf organischer Basis von Celluloseacetophthalat, das
mit Diethylphthalat weichgemacht ist, wird unter Erzielung einer
Gewichtszunahme von 15% aufgetragen.
| Celluloseacetotrimellitat,
N. F. | 100,08
g |
| Triacetin | 25,08
g |
| Wasser,
entionisiert | 26,25
g |
| Aceton,
N. F. | 848,75
g |
| Gesamt: | 1000,00 g |
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Eine
Dispersion auf organischer Basis von Celluloseacetotrimellitat,
das mit Triacetin weichgemacht ist, wird unter Erzielung einer Gewichtszunahme
von 15% aufgebracht.
| Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
(HPMCP-50) | 100,0
g |
| Acetyliertes
Monoglycerid (Myvacet 9-45) | 15,0
g |
| Wasser,
entionisiert | 44,25
g |
| Aceton,
N. F. | 840,75
g |
| | 1000,00 g |
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Eine
Dispersion auf organischer Basis von HPMCP-50, das mit Myvacet 9-45
weichgemacht ist, wird unter Erzielung einer Gewichtszunahme von
15% aufgebracht. Eine Deckbeschichtung, entsprechend einer Gewichtszunahme
von 2%, für
die Opadry 7065 (10% (Gew./Gew.) Dispersion) verwendet wird, wird
zur Fertigstellung des Beschichtungsvorgangs herangezogen. Die Stärke von
Omeprazol in Omeprazol-Kügelchen
ist nachstehend angegeben. Beispiel
6
Stärke
in verschiedenen Beschichtungsstadien, %
| Arzneistoffabscheidungsschicht
= | 9,607 |
| sub-beschichtete,
mit Arzneistoff beschichtete Kügelchen
(2% Gewichtszunahme auf der alkalischen Kernstruktur) = | 9,444 |
| Semipermeable
Barrierebeschichtung (1% Gewichtszunahme) = | 9,364 |
| Enterisch
beschichtete, mit Arzneistoff Beschichtete Kügelchen (15% Gewichtszunahme)
= | 8,312 |
| Mit
der Deckschicht versehene, enterisch beschichtete, mit Arzneistoff
beschichtete Kügelchen
(2% Gewichtszunahme) = | 8,189 |
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Für eine Dosierung
von 20 mg sind daher 244 mg Pellets erforderlich. Beispiel
7
Zusammensetzung der alkalischen Kernstruktur
| Kügelchen
25/30 mesh | 750
g |
| Trinatriumphosphat
(1,5% (Gew./Gew.)) | 31,68
g |
| Opadry
White YS-22-7719 (16,39% (Gew./Gew.)) | 21,32
g |
| Gesamt: | 803,00 g |
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Die
Herstellung der Trennschicht wird durch Suspensionsbeschichtung
von Anzuchtkügelchen
von 25/30 mesh mit einer Dispersion von Trinatriumphosphat und Opadry
White YS-22-7719 in gereinigtem Wasser erreicht, wozu man einen
12''-Einsatz in einem
Wirbelschicht-Granulator/Trockner
(FLM-I5-ES der Fa. Vector Corp., Marion, Ia) verwendet. Die aufzubringende
Gesamtmenge für
5 Trennschichten beträgt
1289,4 g. Beispiel
8
Zusammensetzung der Arzneistoffschicht
| Omeprazol
USP, mikronisiert | 165,0
g |
| Lactose-monohydrat,
feines Pulver | 562,9
g |
| Talcum,
USP | 29,6
g |
-
Die
pulverisierte Arzneistoffschicht besteht aus 165,0 g mikronisiertem
Omeprazol USP und 592,5 g Lactose-monohydrat (feines Pulver, mikronisiert)
sowie 29,6 g Talcum. Die Teilchengröße des Omeprazols und der Exzipientien
liegt unter 20 μm.
Die theoretische Menge, die auf die mehrschichtigen Pellets mit
Trennschichten aufzubringen ist, beträgt 757,5 g. Beispiel
9
Theoretisch aufzubringende Menge für die einzelnen Trenn- und
Arzneistoffschichten, bezogen auf das Gesamtgewicht eines Ansatzes
| Sub-Schicht
1 auf dem Substrat | 214,9
g |
| Arzneistoffschicht
1 auf mit einer Trennschicht versehenen Pellets | 189,4
g |
| Sub-Schicht
2 auf mit Arzneistoff beschichteten Pellets | 214,9
g |
| Arzneistoffschicht
2 auf mit einer Trennschicht versehenen Pellets | 189,4
g |
| Sub-Schicht
3 auf mit Arzneistoff beschichteten Pellets | 214,9
g |
| Arzneistoffschicht
3 auf mit einer Trennschicht versehenen Pellets | 189,4
g |
| Sub-Schicht
4 auf mit Arzneistoff beschichteten Pellets | 214,9
g |
| Arzneistoffschicht
4 auf mit einer Trennschicht versehenen Pellets | 189,4
g |
| Sub-Schicht
5 auf mit Arzneistoff beschichteten Pellets | 429,8
g |
-
Die
theoretische Gesamtmenge für
die aufzubringenden 5 Trennschichten und die 4 Arzneistoffschichten
beträgt
1289,4 g bzw. 757,6 g. Beispiel
10
Zusammensetzung der alkalischen Kernstruktur
| Kügelchen
25/30 mesh | 750,0
g |
| Trinatriumphosphat
(1,06% (Gew./Gew.)) | 5,28
g |
| Opadry
White YS-22-7719 (16,38% (Gew./Gew.)) | 35,22
g |
| Gesamt: | 790,5 g |
-
Die
Herstellung der Trennschicht wird durch Suspensionsbeschichtung
von Anzuchtkügelchen
mit 25/30 mesh mit einer Dispersion von Trinatriumphosphat und Opadry
White YS-22-7719 in gereinigtem Wasser erreicht, wozu ein 12''-Einsatz in einem Wirbelschicht-Granulator/Trockner
(FLM-I5-ES der Fa. Vector Corp., Marion, Ia) verwendet wird. Die
auf die alkalische Kernstruktur aufzubringende Gesamtmenge beträgt 214,9
g. Beispiel
11
Zusammensetzung der Arzneistoffschicht
| Omeprazol
USP, | 135,35
g |
| Opadry
Y-5-7095 | 133,35
g |
| Simethicon-Emulsion,
30%, USP | 0,606
g |
| Gesamt: | 267,306 g |
-
Die
Suspension für
die Arzneistoffabscheidungsschicht besteht aus mikronisierten Arzneistoffteilchen in
einer Dispersion von Simethicon-Emulsion
(30% USP) und Opadry White Y-5-7095 in gereinigtem Wasser. Die für die 4
Arzneistoffschichten aufzubringende theoretische Menge beträgt 1333,5
g. Die Omeprazolsuspension wird schichtförmig auf die alkalische Kernstruktur
(zusammengesetzt aus wasserlöslichem
Trinatriumphosphat) aufgebracht, wozu ein 12''-Rotoreinsatz
in einem Wirbelschicht-Granulationstrockner
(FLM-15 ES, Vector Corporation, Marion, Ia) verwendet wird.
