ES2244167T3 - Nuevas preparaciones farmaceuticas multiunitarias estables que contienen bencimidazoles sustituidos. - Google Patents
Nuevas preparaciones farmaceuticas multiunitarias estables que contienen bencimidazoles sustituidos.Info
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Abstract
Preparaciones de microgránulos estables apropiadas para rellenar cápsulas de gelatina dura, que contienen benzimidazol(es) sustituido(s) o sus sales, caracterizadas por contener una cantidad de ingrediente(s) activo(s) de entre 1-50 mg, un núcleo inerte de simetría esférica con un diámetro de 600-1000 µm constituido por excipientes inertes recubiertos por tres capas concéntricas secuenciales como sigue: a) una capa activa con un grosor de 150-250 µm que contiene al menos un benzimidazol sustituido y varios excipientes inertes farmaceúticamente aceptables, mezclados en las proporciones adecuadas para permitir una rápida disgregación de las preparaciones y la disolución de el/los ingrediente(s) activo(s) en la región proximal del intestino delgado; b) una capa aislante de naturaleza estrictamente polimérica, soluble en agua, libre de sales de metales alcalinos y/o alcalinotérreas, con un grosor mínimo de 15 µm; c) una capa gastrorresistente o entérica con un grosor mínimo de 30 µm.; que se puede obtener mediante un proceso en el que todas las etapas de su fabricación tienen lugar en un equipo de secado de lecho fluido con un dispositivo wurster de separación, sin utilizar disolventes orgánicos en ninguna de las fases del proceso tecnológico.
Description
Nuevas preparaciones farmacéuticas multiunitarias
estables que contienen bencimidazoles sustituidos.
La presente invención está relacionada con unas
nuevas preparaciones farmacéuticas multiunitarias orales que
contienen bencimidazoles sustituidos inhibidores de la ATPasa
H^{+}/K^{+} (a saber, omeprazol, lansoprazol, pantoprazol,
leminoprazol y pariprazol) o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las preparaciones contienen un núcleo inerte esférico, constituido
por almidón y azúcar, recubierto con una capa que contiene al menos
un bencimidazol sustituido en la forma micronizada, que se mezcla
con excipientes inertes farmacéuticamente aceptables en proporciones
que resulten apropiadas para permitir la disgregación de las formas
de dosificación y la disolución deseada de el/los
ingrediente(s) activo(s), estando esta capa recubierta
a su vez con otra capa aislante de naturaleza exclusivamente
polimérica y de grosor apropiado, aplicándosele por último una capa
externa gastrorresistente o entérica de un grosor apropiado para
garantizar la integridad del producto hasta que este alcance la
región proximal del intestino delgado, donde el preparado se
disgregará con objeto de facilitar la absorción de los compuestos
bencimidazólicos sustituidos. Los microgránulos fabricados según la
invención se introducen en cápsulas de gelatina dura y se les
administran a los pacientes en esta forma. La invención no requiere
la estabilización de los compuestos bencimidazólicos mediante la
utilización de alguna de las estrategias o procesos que ya forman
parte del estado de la técnica. Además, los productos farmacéuticos
fabricados de esta forma no contienen disolventes orgánicos ni las
impurezas generalmente asociadas a ellos porque la aplicación de las
diferentes capas requiere exclusivamente disolventes acuosos. Este
aspecto constituye una ventaja tecnológica puesto que el proceso de
producción es incomparablemente más seguro debido a que no existen
riesgos de toxicidad o de explosión para los operarios y, además, es
más ecológico porque no existe la posibilidad de contaminación
medioambiental debida al escape a la atmósfera de disolventes
orgánicos. Finalmente, es mucho más seguro para el paciente porque
no hay necesidad de tener en cuenta disolventes y/o impurezas
residuales asociadas a ellos, lo que representa una considerable
ventaja en términos de salud pública. Para la fabricación de los
productos únicamente se requieren equipos -un equipo de lecho fluido
con un dispositivo de separación interno (wurster). Los productos
obtenidos por extrusión/esferonización, granulación por rotación o
recubrimiento en polvo están completamente fuera del alcance de la
presente inven-
ción.
ción.
Los productos obtenidos son estables durante un
período de tiempo compatible con los requisitos farmacéuticos y
presentan una grastrorresistencia \geq85% y características de
disolución generalmente adaptadas al período de validez establecido
para los productos farmacéuticos (a saber, 3 años).
Los compuestos bencimidazólicos como el omeprazol
(5-metoxi-2(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil-sulfinil)1H-benzimidazol
(documento EP-B1-0005129),
lansoprazol
(2-((3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil)metil(sulfinil
1H-bencimidazol) (documento
US-P-4.628.098), el pantoprazol
(documento US-P-4.758.579)), el
leminoprazol y el pariprazol son sustancias antiulcerosas conocidas
por reducir la secreción de ácido gástrico (Olbe L. y otros,
Gastroenterol., 83:193-198 (1982); Saton H. y
otros, Jpn. J. Pharmacol. 40 (supl.), 226 (1986); Saton H. y
otros, J. Pharmacol. Exp. Ther., 248 (2),
806-815 (1989); Nagaya, H y otros, J. Pharmacol.
Exp. Ther., 248 (2), 799-805 (1989)) y se
utilizan en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la
acidez gástrica en mamíferos y, especialmente, en humanos, incluidas
las úlceras gástricas y duodenales, esofagitis por reflujo,
gastritis, duodenitis y síndrome de
Zollinger-Ellison.
También es conocido que estos bencimidazoles
sustituidos poseen un nivel muy bajo de solubilidad en agua, se
disuelven fácilmente en soluciones alcalinas (a saber, el t_{1/2}
de degradación del omeprazol en soluciones acuosas de pH>11 es
600 días), se degradan rápidamente en medios ácidos y neutros (a
saber, el t_{1/2} de degradación del omeprazol en soluciones
acuosas de pH<4 es 10 minutos) (Pilbrand y Cederberg, Scand.
J. Gastroenterol, 20 (Supl. 108), p. 113-120
(1985)) y se estabilizan en presencia de compuestos reactivos
alcalinos. Las soluciones de omeprazol alcanzan su máxima
estabilidad a un pH 11; a un pH menor de 7,8 la degradación se
produce muy rápidamente (Drug. Dev. Ind. Pharm.,
21(8), 965 (1995). El lansoprazol es relativamente estable
cuando se expone a la luz. Este compuesto se degrada en solución
acuosa, aumentando su velocidad de degradación cuando el pH
disminuye. Por este motivo, cuando se utiliza la vía oral es
indispensable recubrir los preparados con una capa gastrorresistente
para evitar el contacto entre el ingrediente activo y el contenido
gástrico con características ácidas. Por otra parte, es necesario
que los preparados se disuelvan rápidamente en el intestino, donde
los compuestos bencimidazólicos deben ser absorbidos, a saber,
cuando el pH es mayor de 6,8. Ya se han patentado diversos
preparados farmacéuticos que contienen bencimidazoles sustituidos
inhibidores de la ATPasa H^{+}/K^{+}.
Los primeros ensayos realizados con microgránulos
entéricos clásicos que contenían omeprazol mostraron que su
estabilidad durante un período de tiempo suficientemente largo no
resultaba apropiada para ser utilizados en una forma de dosificación
farmacéuticamente satisfactoria, debido a que cuando se sometieron a
condiciones de almacenamiento normales (T=25\pm1ºC y
HR=40-75%) se observó una rápida degradación del
ingrediente activo, con aparición de productos nocivos de la
degradación (Brandstrom A. y otros, Acta Chemica Scandinavia, 43,
536-548 (1989)).
El documento
DE-A1-3046 559 describe un
procedimiento para recubrir una forma de dosificación farmacéutica
con una capa insoluble que contiene celulosa microcristalina y con
una segunda capa entérica. Esta preparación no permitió la
liberación deseada de omeprazol en el intestino delgado.
El documento
US-A-2540 979 describe una
preparación recubierta con una capa entérica combinada con un primer
recubrimiento de una cera insoluble en agua. Se comprobó que esta
preparación resulta inadecuada para el omeprazol debido a que el
contacto directo del acetoftalato de celulosa (CAP) con el omeprazol
provoca su degradación.
El documento
DE-A1-1 204 363 describe una forma
de dosificación farmacéutica que tiene tres capas pero que no puede
utilizarse para el omeprazol, porque no permite la rápida liberación
de este en el intestino delgado, como es deseable. El documento
DE-A1-1 204 363 se refiere a un
recubrimiento que permite la liberación del ingrediente activo en el
íleon, lo que no es deseable en el caso del omeprazol.
El documento
DE-A1-1 617 615 describe una forma
de dosificación que, tampoco se puede aplicar al omeprazol porque se
disuelve muy lentamente en el jugo intestinal.
Los documentos GB 2 189 698 A y US 4 786 505
proponen la mezcla de una masa de derivados de la celulosa y
desagregantes con una cantidad apropiada de omeprazol y sales
alcalinas con objeto de obtener por extrusión un núcleo que se
esferoniza y recubre con agentes gastrorresistentes disueltos en
soluciones alcohólicas, que también contienen unos porcentajes
considerables de acetona. Sin embargo, los microgránulos obtenidos
son extremadamente irregulares en forma y tamaño, lo que obstaculiza
el proceso de rellenado de las cápsulas de gelatina, y ello puede
tener repercusiones sobre una dispersión relativa del peso promedio
de las cápsulas y de la respectiva dosificación. Además, la
utilización de disolventes orgánicos en cualquiera de las fases de
la preparación de formas de dosificación farmacéuticas significa que
habrá que determinar en el producto final, tanto la cantidad de
aquellos como la cantidad de impurezas que pueden estar asociadas a
los mismos y que pueden resultar potencialmente peligrosas para la
salud, lo que los hace altamente desaconsejables.
El documento US-5 232 706 se
describe formas de dosificación de omeprazol recubiertas con una o
más capas que contienen excipientes alcalinos solubles en agua
mezclados con un segundo compuesto alcalino.
Los documentos US-5 385 739 y
FR-A-2 692 146 describen formas de
dosificación farmacéuticas gastroprotegidas que contienen omeprazol
en las que la sustancia activa se diluye con manitol y se aplica a
un núcleo inerte. La forma de dosificación se prepara en una cuba de
recubrimiento convencional, que es un proceso lento y requiere la
utilización de disolventes orgánicos, nocivos para el operario y
peligrosos de manejar. Además, es difícil rellenar cápsulas de peso
uniforme con los microgránulos obtenidos, que tienen una superficie
rugosa. Finalmente, los microgránulos comercializados por el
solicitante de estas patentes no cumplen con los criterios de
gastrorresistencia y disolución requeridos para su utilización
durante el período de validez establecido para las formas de
dosificación farmacéuti-
cas.
cas.
El documento US-5 399 700 se
refiere a la estabilización de los compuestos derivados
bencimidazólicos como los complejos de inclusión de
ciclodextrinas.
El documento US-5 690 960 se
refiere a formas de dosificación que contienen sales de omeprazol
con magnesio con más de un 70% de cristalización.
El documento US-5 708 017 se
refiere a un preparado oral en forma de pasta sobre un vehículo
oleoso, que contiene un inhibidor de la bomba de protones, destinado
al tratamiento de las úlceras gástricas en humanos y animales.
El documento US-5 714 504 se
refiere a preparados farmacéuticos orales que contienen sales
alcalinas del enantiómero (-) del omeprazol.
El documento WO 96/01623 se refiere a comprimidos
de omeprazol obtenidas a partir de formas de dosificación
multiunitarias gastrorresistentes, que se utilizan para preparar
comprimidos en presencia de excipientes apropiados.
El documento WO 97/12581 está relacionado con
preparados orales de omeprazol obtenidos por compresión de
microgránulos que contienen bencimidazoles, obteniéndose de este
modo microcomprimidos que, a continuación, se recubren e introducen
en cápsulas de gelatina dura.
El documento WO 98/53803 está relacionado con el
uso específico de una cualidad de la (HPMC) en la fabricación de
formas de dosificación farmacéuticas que contienen omeprazol.
El documento WO 98/19668 está relacionado con un
preparado de omeprazol con una cinética pulsátil que simula un bolo
para una forma de dosificación de una vez al día.
El documento WO 98/50019 está relacionado con
formas de dosificación oral que contienen omeprazol o lansoprazol,
contenidas en cápsulas de gelatina dura que están recubiertas
posteriormente con polímeros gastrorresistentes o entéricos.
El documento US-4 689 333
describe composiciones farmacéuticas para la prevención o
tratamiento de úlceras, que contienen una cantidad efectiva de
lansoprazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
El documento US-5 026 560 está
relacionado con microgránulos esféricos constituidos por un núcleo
recubierto con un aglutinante revestido con una mezcla de polvos que
contiene lansoprazol, HPCM de baja viscosidad y carbonatos de
magnesio o calcio como agentes alcalinos. El proceso de fabricación
fue el "recubrimiento en polvo", que es difícil y trabajoso y,
en consecuencia, hace que el producto sea muy caro.
El documento US-5 045 321 está
relacionado con formas de dosificación para la producción de
microgránulos o comprimidos recubiertos que comprenden una mezcla
uniforme de lansoprazol con al menos una sal inorgánica alcalina. En
las reivindicaciones de la patente no se hace referencia a
recubrimientos protectores y/o entéricos.
En el documento US-5 093 132 se
reivindica una forma de dosificación estable oral que contiene
lansoprazol o una sal farmacéuticamente aceptable de este mezclada
uniformemente con una sal inorgánica alcalina como agente
estabilizador. Sólo se hace una simple referencia a la utilización
de un recubrimiento entérico.
El documento EP 0 589 981 está relacionado con
formas de dosificación orales de pantoprazol en forma de comprimidos
o microgránulos, que utilizan sales de metales alcalinos y/o
alcalinotérreos para estabilizar el ingrediente activo y que
utilizan disolventes orgánicos (a saber, isopropanol) en el proceso
tecnológico para la producción de los preparados farmacéuticos.
El documento WO 97/12580 se describe formas de
dosificación orales de bencimidazoles sustituidos, preferiblemente
pantoprazol, obtenidas mediante compresión de microgránulos que
contienen bencimidazol, produciendo de este modo microcomprimidos
que posteriormente se revisten y se introducen en cápsulas de
gelatina dura.
Los documentos PT 101 826 y en PT 101 965
divulgan preparados de microgránulos de omeprazol constituidos por
un núcleo inerte, una capa activa, una capa aislante con un grosor
de al menos 4 \mum, y una capa entérica con un grosor de al menos
20 \mum.
La presente invención se refiere a formas de
dosificación multiunitarias estables de microgránulos
gastrorresistentes orales, que no contienen residuos de disolventes
orgánicos ni de las impurezas asociadas a ellos, que contienen un
bencimidazol sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o asociaciones de bencimidazoles sustituidos o sus sales
farmacéuticamente aceptables. Las preparaciones no comprenden
ninguno de los métodos de estabilización de bencimidazoles ya
conocidos a partir del estado de la técnica y son las primeras cuyo
proceso de fabricación comporta la utilización de un equipo de lecho
fluido con un dispositivo de separación interno (wurster), y no de
técnicas de extrusión/esferonización, granulación por rotación,
recubrimiento con polvo o recubrimiento en cubas convencionales.
Así, la presente invención describe preparaciones de microgránulos
constituidos por un núcleo inerte recubierto con una capa que
contiene el/los ingrediente(s) activo(s), recubierta a
su vez con una capa intermedia de un grosor mínimo de 15 \mum y
finalmente con una capa externa gastrorresistente o entérica de un
grosor mínimo de 30 \mum. El grosor de la capa intermedia es
decisivo para la estabilidad del producto final e impide la
incorporación de sales de metales alcalinos y/o alcalinotérreos al
preparado que contiene los compuestos bencimidazólicos, así como a
la capa aislante. Los microgránulos que se obtienen tiene una
simetría esférica y su superficie es perfectamente lisa cuando se
observa mediante microscopía electrónica de barrido (SEM),
contrariamente a los otros preparados del mercado que se obtienen
mediante otros métodos. Además, el hecho de que los productos se
fabriquen sin utilizar disolventes orgánicos los hace más seguros
para los pacientes y para los operarios que los fabrican y
manipulan. El proceso de fabricación no da lugar a problemas de
contaminación medioambiental, que cada vez resulta más esencial
evitar, y este es otro de los aspectos que diferencia estas
preparaciones de las que pertenecen al estado de la técnica. Además,
el proceso de fabricación de estas nuevas preparaciones tiene
ventajas tanto técnicas como económicas. De hecho, todas las etapas
del proceso de fabricación utilizan los mismos equipos, lo que
representa para el operador menos contacto con el producto,
contrariamente a lo que sucede con los otros procesos descritos, que
requieren la transferencia de los microgránulos de los equipos
extrusores/esferonizadores a las cubas de recubrimiento o equipos de
lecho fluido con objeto de ser recubiertos. Tampoco requiere equipos
de uso restringido y coste elevado, lo que se reflejaría en el
precio final del producto para el consumidor. Todo ello, unido a los
elevados precios de mercado de los compuestos bencimidazólicos,
conduce a un incremento exagerado del precio del producto final, lo
que será soportado necesariamente por los pacientes que necesitan la
medicación. La presente invención busca reducir los costes de
fabricación de estos productos para que puedan ser utilizados a gran
escala en todo el mundo.
La presente invención describe formas de
dosificación farmacéuticas multiunitarias que contienen un
bencimidazol sustituido (omeprazol, lansoprazol o pantoprazol,
leminoprazol o pariprazol) o una sal de los mismos, o asociaciones
de bencimidazoles o sus sales, constituidas por una sucesión de
capas dispuestas alrededor de un núcleo inerte esférico, preparadas
en un equipo de lecho fluido con un dispositivo de separación
interno (wurster). Los elementos que componen la forma de
dosificación son:
- (1)
- núcleo inerte,
- (2)
- capa activa,
- (3)
- capa aislante y
- (4)
- capa de recubrimiento gastrorresistente o entérica.
Los núcleos inertes de tamaños
600-710 \mum, 710-850 \mum u
850-1000 \mum, constituidos por excipientes
inertes farmacéuticamente aceptables se recubren con una capa que
contiene al menos un bencimidazol o sus sales, mezclados con
excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, de modo que esta
capa sea rápidamente disgregable. Esta capa se recubre a
continuación con una capa aislante de naturaleza estrictamente
polimérica soluble en agua, con un grosor mínimo de 15 \mum y,
finalmente, esta capa se recubre con un revestimiento entérico
acuoso con un grosor mínimo de 30 \mum. Los microgránulos tienen
simetría esférica y una superficie lisa, están libres de residuos de
disolventes orgánicos e impurezas asociadas a ellos y tienen un
grado de humedad que garantiza una buena estabilidad en condiciones
normales de almacenamiento. Los microgránulos se introducen en
cápsulas de gelatina dura y es en esta forma se administran a los
pacientes. Las preparaciones con esta composición se caracterizan
por no disolverse en un medio ácido, aunque sí se disuelven
rápidamente a un pH alcalino y presentan una buena estabilidad en
términos de dosificación y en ensayos de gastrorresistencia y
disolución cuando se almacenan durante un mínimo de tres años.
Para comprobar la estabilidad de los productos
terminados en su forma envasada, se prepararon unos lotes
industriales de microgránulos de omeprazol y lansoprazol (400.000
cápsulas/lote), que se introdujeron en cápsulas de gelatina dura,
las cuales se dispusieron a su vez en envases blister de
poliamida/aluminio/PVC sellados con papel de aluminio de 25 \mum.
Los envases se incubaron en cámaras climáticas a 25ºC y humedad
relativa de un 60% (condiciones atmosféricas) y 40ºC y humedad
relativa de un 75% (ensayos acelerados). Se determinaron
periódicamente los siguientes parámetros: dosificación,
gastrorresistencia, disolución y nivel de impurezas.
La Figura 1 muestra un gráfico de los resultados
de dosificación, gastrorresistencia y disolución obtenidos para
microgránulos de omeprazol dispuestos en envases blister y
conservados a 40ºC y humedad relativa de un 75% (ensayos acelerados)
durante 9 meses. Como se puede observar, el contenido de omeprazol
nunca es inferior al 95%, que es la cantidad mínima generalmente
admisible para la cantidad de ingredientes activos en las formas
farmacéuticas durante el período de validez. Como también se puede
observar en la Figura 1, el valor de gastrorresistencia obtenido
para el período durante el cual se llevó a cabo el ensayo no fue
nunca inferior al 85%, que es el porcentaje mínimo generalmente
aceptado para las preparaciones gastrorresistentes durante el
período de validez. Asimismo, en lo que concierne al ensayo de
disolución, el valor que se determinó para este parámetro para el
período durante el cual se llevó a cabo el ensayo no fue nunca
inferior al 75%, que es el valor mínimo generalmente aceptado para
este tipo de preparaciones durante el período de validez. Los
valores obtenidos para cada uno de los parámetros estudiados se
presentan en detalle en la Tabla V.
La Figura 2 muestra un gráfico de los resultados
de dosificación, gastrorresistencia y disolución obtenidos para
microgránulos de omeprazol dispuestos en envases blister y
conservados a 25ºC y humedad relativa del 60% (ensayos en tiempo
real o bajo condiciones atmosféricas) durante 18 meses. Como se
puede observar, el contenido de omeprazol nunca es inferior al 95%,
que es la cantidad mínima generalmente admisible para la dosis de
ingredientes activos en las formas farmacéuticas durante el período
de validez. Como también se puede observar en la Figura 2, el valor
de gastrorresistencia obtenido para el período durante el cual se
llevó a cabo el ensayo no fue nunca inferior al 85%, que es el
porcentaje mínimo generalmente aceptado para las preparaciones
gastrorresistentes durante el período de validez. Asimismo, en lo
que concierne al ensayo de disolución, el valor que se determinó
para este parámetro para el período durante el cual se llevó a cabo
el ensayo no fue nunca inferior al 75%, que es el valor mínimo
generalmente aceptado para este tipo de preparaciones durante el
período de validez. Los valores obtenidos para cada uno de los
parámetros estudiados se presentan en detalle en la Tabla VI.
La Figura 3 muestra un gráfico de los resultados
de dosificación, gastrorresistencia y disolución obtenidos para
microgránulos de lansoprazol dispuestos en envases blister y
conservados a 40ºC y humedad relativa de un 75% (ensayos acelerados)
durante 6 meses. Como se puede observar, el contenido de lansoprazol
nunca es inferior al 95%, que es el mínimo generalmente admisible
para la cantidad de ingrediente activo en las formas farmacéuticas
durante el período de validez. Como también se puede observar en la
Figura 3, el valor de gastrorresistencia obtenido para el período
durante el cual se llevó a cabo el ensayo no fue nunca inferior al
85%, que es el porcentaje mínimo generalmente aceptado para las
preparaciones gastrorresistentes durante el período de validez.
Asimismo, en lo que concierne al ensayo de disolución, el valor que
se determinó para este parámetro para el período durante el cual se
llevó a cabo el ensayo no fue nunca inferior al 75%, que es el valor
mínimo generalmente aceptado para este tipo de preparaciones durante
el período de validez. Los valores obtenidos para cada uno de los
parámetros estudiados se presentan en detalle en la Tabla VII.
La Figura 4 muestra un gráfico de los resultados
de dosificación, gastrorresistencia y disolución obtenidos para
microgránulos de lansoprazol dispuestos en envases blister y
conservados a 25ºC y humedad relativa de un 60% (ensayos en tiempo
real o bajo condiciones atmosféricas) durante 12 meses. Como se
puede observar, el contenido de lansoprazol nunca es inferior al
95%, que es la cantidad mínima generalmente admisible para la dosis
de ingrediente activo en las formas farmacéuticas durante el período
de validez. Como también se puede observar en la Figura 4, el valor
de gastrorresistencia obtenido para el período durante el cual se
llevó a cabo el ensayo no fue nunca inferior al 85%, que es el
porcentaje mínimo generalmente aceptado para las preparaciones
gastrorresistentes durante el período de validez. Asimismo, en lo
que concierne al ensayo de disolución, el valor determinado para
este parámetro para el período durante el cual se llevó a cabo el
ensayo no fue nunca inferior al 75%, que es el valor mínimo
generalmente aceptado para este tipo de preparaciones durante el
período de validez. Los valores obtenidos para cada uno de los
parámetros estudiados se presentan en detalle en la Tabla VIII.
La presente invención describe preparaciones que
comprenden un núcleo inerte de simetría esférica constituido por
excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, recubiertos con
una sucesión de capas, con objeto de producir finalmente
preparaciones multiunitarias (microgránulos) gastrorresistentes que
se introducen en cápsulas de gelatina dura. Otra ventaja de estas
nuevas preparaciones es que todas las etapas de su fabricación se
llevan siempre a cabo en los mismos equipos y no requieren la
utilización de disolventes orgánicos. Por esta razón, estas
preparaciones farmacéuticas son más seguras para los operarios
durante su fabricación y para los pacientes a los que se les
administran.
Los elementos a tener en cuenta en las
preparaciones son los siguientes:
- I.
- Núcleos inertes.
- II.
- Capa activa.
- III.
- Capa aislante.
- IV.
- Capa gastrorresistente o entérica.
Los núcleos inertes tienen un tamaño de
600-710 \mum, 710-850 \mum u
850-1000 \mum, en función de la potencia de
bencimidazol que se desea dar al producto final. Los núcleos inertes
está constituidos por almidón (10-30%) y sucrosa
(60-90%), pero pueden contener también glucosa,
lactosa, manitol o cualquier otro excipiente inerte
farmacéuticamente aceptable. Con una consistencia sólida y una
simetría esférica, los núcleos inertes se obtienen a partir de
partículas de sucrosa, recubriéndolas con capas sucesivas de sucrosa
y de almidón de maíz. El producto final debe contener menos de un 4%
de humedad. Las partículas deben elegirse en un rango de
granulometría relativamente reducido para que el tamaño de los
microgránulos obtenidos al final sea uniforme. Para las dosis de
bencimidazol generalmente utilizadas en terapéutica
(20-40 mg/cápsula), los núcleos inertes no deben
sobrepasar los 850 \mum, como máximo los 1000 \mum, para que se
puedan utilizar cápsulas de gelatina de un tamaño relativamente
pequeño, lo que ayuda a que el paciente acepte la terapia que debe
seguir. Los núcleos inertes pueden obtenerse comercialmente y no
constituyen el objetivo de la presente invención.
La capa activa se aplica al núcleo inerte y
contiene al menos un bencimidazol micronizado (a saber, omeprazol,
lansoprazol, pantoprazol, leminoprazol o pariprazol) o sus sales
farmacológicamente aceptables y excipientes también
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo agentes tensioactivos
tales como trilaurilfosfato de sodio, dodecilsulfato de sodio,
trideciletoxilato de sodio, miristilsulfato de sodio o,
preferentemente, ácidos grasos de ésteres de sorbitan, como, por
ejemplo, oxiestearato de glicerol polietilenglicol (Cremophor® de
BASF Corporation), que aumenta la humectabilidad de los compuestos
bencimidazólicos; agentes aglutinantes de naturaleza polimérica,
como, por ejemplo, hidroximetilpropilcelulosa (Pharmacoat® de
Shinetsu; Methocel® de Colorcon), hidroxipropilcelulosa (Klucel® de
Hercules), hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa (Natrosol® de
Hercules o Cellosize® de Union Carbide Corporation), metil celulosa
(Methocel® A de Colorcon), etil celulosa (Aquacoat® de FMC o
Surelease® de Colorcon), polivinilpirrolidona (Povidone® de GAF
Corp., Kollidon® de BASF), polietilenglicoles, etc. La mezcla que
constituye la capa también contiene tetraborato de sodio para
mejorar la solubilidad y la estabilidad de los bencimidazoles. Para
que la forma de dosificación se disuelva rápidamente se le añaden
agentes disgregadores, como, por ejemplo, glicolato sódico de
almidón (Explotab® de Mendell, Primogel® de Generichem), almidón
pregelatinizado (Stach 1500), celulosa microcristalina (Avicel de
FMC) carboximetilcelulosa sódica o cálcica o alginato de sodio. Para
reducir la fricción entre las partículas, deben añadirse agentes
lubricantes, como, por ejemplo, estearato de magnesio o calcio, o,
preferentemente, talco. La suspensión que contiene la mezcla de los
ingredientes se prepara exclusivamente en agua. Para la idónea
preparación y aplicación de la suspensión se recomienda la
incorporación de agentes antiespumantes, como, por ejemplo,
simeticona, preferentemente en una forma que se pueda dispersar
fácilmente en agua (en forma de una emulsión que no contenga menos
de un 85% de polidimetilsiloxano).
Cuando se utilizan en las proporciones
apropiadas, las substancias previamente mencionadas se mezclan con
el ingrediente activo en una solución acuosa, se atomizan sobre los
núcleos inertes en condiciones apropiadas, formando una capa
uniforme de un grosor entre 150 y 250 \mum.
A la capa activa se le aplica una capa aislante
para separar la capa que contiene el/los bencimidazol(es) de
la capa de recubrimiento entérica. De hecho, los polímeros
gastrorresistentes tienen generalmente grupos carboxilo libres con
características ácidas, lo que significa que si llegaran a entrar en
contacto directo con los bencimidazoles provocarían la degradación
de los mismos. Por esta razón, es necesario insertar una capa
aislante entre el estrato activo y la capa de recubrimiento
entérica.
La capa aislante contiene aglutinantes de
naturaleza polimérica que, en virtud de la evaporación del
disolvente (a saber, agua desmineralizada), forman una capa
protectora. Los aglutinantes de la capa aislante deben elegirse
entre hidroxipropilmetilcelulosa (Pharmacoat® de Shinetsu; Methocel®
de Colorcon), hidroxipropilcelulosa (Klucel® de Hercules),
hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa (Natrosol® de Hercules o
Cellosize® de Union Carbide Corporation), metil celulosa (Methocel®
A de Colorcon), etil celulosa (Aquacoat® de FMC o Surelease® de
Colorcon), polivinilpirrolidona (Povidone® de GAF Corp., Kollidon®
de BASF), polietilenglicoles, etc. La dispersión obtenida, de
viscosidad apropiada, se aplica a los gránulos que ya contienen la
capa del ingrediente activo. El grosor de esta capa no será menor de
15 \mum. Se ha comprobado experimentalmente que cuando esta capa
no tiene el grosor suficiente para proteger adecuadamente la capa
que contiene el/los ingrediente(s) activo(s) del
contacto con la capa de recubrimiento entérica, el producto se
degrada rápidamente y se oscurece, y la gastrorresistencia del
producto final alcanza rápidamente valores inferiores al 85%. Así,
se comprobó que la naturaleza y el grosor de esta capa intermedia
eran decisivos para la estabilidad del producto final. La
composición de esta capa, de una naturaleza estrictamente
polimérica, siempre que tenga el grosor apropiado, impide la
incorporación de sales de metales alcalinos y alcalinotérreos al la
capa intermedia para asegurar la estabilidad del producto.
En la forma de dosificación farmacéutica, la capa
entérica de recubrimiento se aplica a la capa aislante y contiene
copolímeros aniónicos de ácido metacrílico y acrilato de etilo
(Eudragit® L30D, Eudragit® L30D-55, Eudragit®
L100-55 de Rohm & Hass) o látex de acetoftalato
de celulosa (CAP), como, por ejemplo, Aquateric® de FMC,
plastificantes farmacéuticamente aceptables, como, por ejemplo,
citrato de trietilo (Citroflex®-2), citrato de tributilo
(Citroflex®-4), citrato de acetiltributilo (Citroflex®-A4), sebacato
de dibutilo (DBS), ftalato de dietilo (DEP), monoglicérido acetilado
(Myvacet® 9-40), glicoles de polietileno o
1,2-propilenglicol y posiblemente un lubricante,
como, por ejemplo talco o dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200
de Degussa) y un agente antiespumante de la familia de la silicona.
Las cantidades de polímero y plastificante deben elegirse de forma
estricta para garantizar la gastrorresistencia esperada.
La película gastrorresistente recubre
completamente cada gránulo y hace a la forma de dosificación
insoluble en un medio ácido, pero rápidamente disgregable para
valores de pH neutros y alcalinos, como en el caso de los fluidos
que están presentes en la región proximal del intestino delgado,
donde tendrá lugar la disolución y la absorción de los
bencimidazoles. El grosor de esta capa no debe ser menor de 30
\mum, para garantizar una protección efectiva.
El producto final es tamizado en cámaras con
temperatura y humedad controladas e introducido en cápsulas de
gelatina dura.
Las formas de dosificación de la presente
invención son preparaciones multiunitarias en forma de microgránulos
caracterizadas por: a) un núcleo inerte esférico recubierto con tres
capas concéntricas, lo que da lugar a un producto de simetría
esférica, b) una primera capa de un grosor de
150-250 \mum, aplicada al núcleo inerte, que
contiene al menos un bencimidazol, o una sal farmacéuticamente
aceptable de este, mezclado con substancias inertes que también son
farmacéuticamente aceptables, c) una segunda capa (la capa
intermedia) de una naturaleza estrictamente polimérica y un grosor
mínimo de 15 \mum, y d) una tercera capa (la capa externa),
constituida por un polímero gastrorresistente o entérico de un
grosor mínimo de 30 \mum. Además, las preparaciones se
caracterizan por la completa ausencia de residuos de disolventes
orgánicos y las impurezas asociadas a ellos. Una característica que,
entre otras, las diferencia de las otras preparaciones del
mercado.
Más abajo se muestran algunos ejemplos de
preparaciones que se obtuvieron durante el proceso de optimización
hasta que se produjeron las preparaciones finales.
\vskip1.000000\baselineskip
Las preparaciones que se presentan en los
Ejemplos 1 - 10 se obtuvieron a partir de núcleos inertes
recubiertos sucesivamente con tres capas, cada una de ellas con la
composición que se presenta en la Tabla I.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente
invención adoptan la forma de microgránulos con los que se rellenan
cápsulas de gelatina dura. El proceso de preparación de los
microgránulos es como sigue. Para la preparación de la capa que
contiene la(s) sustancia(s) activa(s) (primera
capa o capa activa), se calentó una cantidad de agua desmineralizada
hasta los 85-90ºC y, a continuación, se dispersó en
ella hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En otra cantidad de agua
desmineralizada se dispersaron oxiestearato de glicerol
polipropilenglicol, tetraborato de sodio, la emulsión de simeticona,
glicolato sódico de almidón y, finalmente, bencimidazol(es).
Cuando la suspensión se hizo uniforme se mezcló con la dispersión de
HPCM tras haberla enfriado hasta aproximadamente 35ºC. Esta última
suspensión se homogeneizó agitándola y se aplicó a los núcleos
inertes (710 - 850 \mum ó 850 - 1000 \mum). Tras la aplicación
de la suspensión, los microgránulos se secaron de modo que su
temperatura no excediera los 50ºC.
Para la preparación de la capa aislante (segunda
capa o capa intermedia) se calentó agua desmineralizada hasta los
85-90ºC. Después de alcanzar esta temperatura se
añadió HPMC y se homogeneizó agitándola hasta que se alcanzó la
dispersión total. La dispersión se enfrió hasta temperatura ambiente
y se aplicó al producto que ya contenía la capa bencimidazólica.
Esta operación es extremadamente delicada porque es necesario
garantizar que la fluidización del lecho asegura el recubrimiento
homogéneo de todos los microgránulos con una película de grosor
regular (que no debe ser inferior a 15 \mum).
La capa de recubrimiento gastrorresistente o
entérica (tercera capa o capa externa) se preparó mezclando el agua
desmineralizada con la emulsión de simeticona, añadiendo a
continuación citrato de trietilo y, finalmente, el copolímero de
ácido metacrílico. A continuación, la dispersión se homogeneizó
durante unos pocos minutos y se aplicó a los microgránulos ya
recubiertos con la capa intermedia.
Todas las etapas de la fabricación de las formas
de dosificación tuvieron lugar en un equipo de lecho fluido con un
dispositivo de separación interno (wurster), en condiciones
específicas.
Por lo que respecta a los productos finales, se
determinaron la cantidad de ingrediente activo (mg de omeprazol / g
de microgránulos), así como los parámetros de gastrorresistencia (%)
y disolución de las preparaciones. El objetivo establecido para esta
invención era la obtención de formas de dosificación con las
siguientes características: cantidad de ingrediente activo \geq 85
mg / g de microgránulos, gastrorresistencia \geq 95% y disolución
\geq 85%, con el fin de establecer los siguientes límites a la
especificación (que deben mantenerse durante todo el período de
validez del producto): cantidad de ingrediente activo \geq 80,75
mg / g de microgránulos, gastrorresistencia \geq 85% y
disolución
\geq 75%.
\geq 75%.
El análisis de los resultados obtenidos en los
ensayos realizados con las diferentes formas de dosificación en los
Ejemplos presentados en la Tabla I condujeron a las siguientes
conclusiones:
- a)
- La forma de dosificación que se ilustra en el Ejemplo 1 no presentó una gastrorresistencia suficiente.
- b)
- La forma de dosificación que se ilustra en el Ejemplo 2 es semejante a la del Ejemplo I, pero se aumentó la cantidad de polímero entérico (3ª capa). Este cambio no fue suficiente para mejorar significativamente la gastrorresistencia de la forma de dosificación.
- c)
- Los ejemplos 3 y 4 ilustran formas de dosificación en las que se había aumentado, preponderantemente, la cantidad de polímero gastrorresistente, pero su gastrorresistencia no alcanzó los niveles esperados.
- d)
- El Ejemplo 5 ilustra una preparación en la que se había duplicado la cantidad de polímero entérico. Al mismo tiempo, el grosor de la capa intermedia se había aumentado ligeramente. Utilizando esta estrategia fue posible obtener microgránulos con la gastrorresistencia esperada. Sin embargo, el grosor de la capa gastrorresistente parece tener una influencia negativa sobre la disolución de la preparación.
- e)
- El Ejemplo 6 ilustra una preparación en la que se había doblado la cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa utilizada en la segunda capa y la cantidad de polímero gastrorresistente utilizada fue la misma que en el Ejemplo 2. En estas condiciones se obtuvieron un valor para la gastrorresistencia de 96,2% y un valor para la disolución de 93,3%.
- f)
- El Ejemplo 7 ilustra una forma de dosificación en la que se investigó si mantener el grosor de la segunda capa hacía posible reducir más la cantidad de polímero gastrorresistente que se debe aplicar. Los resultados obtenidos en los ensayos de gastrorresistencia y disolución muestran que no es aconsejable reducir la cantidad de polímero gastrorresistente por debajo de los valores utilizados en los Ejemplos 2 y 6.
- g)
- Los Ejemplos 8, 9 y 10 ilustran formas de dosificación en las que se intentó mejorar el rendimiento de la aplicación de la primera capa sin afectar a la disolución de la forma de dosificación. En el Ejemplo 8, el dodecil sulfato de sodio fue sustituido por oxiestearato de glicerol polietilenglicol, se excluyó la utilización de lactosa y se aumentó considerablemente el porcentaje de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En el Ejemplo 9, se corrigió la cantidad de tetraborato de sodio para ajustar el valor del pH a aproximadamente 9 y también se incluyó un poco de talco. El Ejemplo 10 es similar al Ejemplo 9, excepto que no se incluyó talco como lubricante.
- h)
- Los resultados obtenidos con las formas de dosificación ilustradas en los Ejemplos 8, 9 y 10 sugieren que los cambios aplicados a la composición de la primera capa hicieron posible aumentar en aproximadamente un 5% el rendimiento del proceso industrial para la aplicación de la primera capa, sin afectar a la disolución de la forma de dosificación.
Como se puede observar, los Ejemplos
1-5 y 7 están fuera del ámbito de esta
invención.
Los Ejemplos que se han presentado más arriba
evidenciaron que es posible, utilizando únicamente disolventes
acuosos, obtener preparaciones que contienen omeprazol que obedecen
a los criterios de disolución y gastrorresistencia requeridos para
estos tipos de formas de dosificación. Los Ejemplos
1-5 y 7 describen formas de dosificación que son
realizables desde un punto de vista tecnológico, pero que no
obedecen a los otros criterios requeridos para el tipo de forma de
dosificación que se pretende desarrollar. Los Ejemplos 6,
8-10 describen formas de dosificación que obedecen a
los criterios establecidos (a saber, GR \geq 95% y disolución
\geq 85% después de la producción); sin embargo, las formas de
dosificación descritas en los ejemplos 5-7 no
resultan muy ventajosas económicamente porque el rendimiento para la
aplicación de la primera capa , la que contiene omeprazol, todavía
resultó relativamente bajo (a saber, aproximadamente un 90%),
teniendo en cuenta el alto precio de este ingrediente activo. Los
Ejemplos 8 - 10 constituyen pasos para la optimización de las formas
de dosificación, con objeto de mejorar el rendimiento del proceso
industrial, como una forma de hacerlo económicamente más ventajoso y
mantener las características deseadas de liberación y
estabilidad.
La presente invención también está relacionada
con la preparación de otras formas de dosificación multiunitarias de
omeprazol, de mayor potencia (a saber, 140\pm10 mg de omeprazol/g
de microgránulos), para el tratamiento con dosis más altas (a saber,
40 mg/cápsula), utilizando también cápsulas de gelatina dura de
pequeño tamaño para mayor bienestar del paciente. Para lograrlo, se
utilizan núcleos inertes más pequeños (600-710
\mum). Dos Ejemplos de estas preparaciones se presentan como
sigue:
| Composición | Ejemplo 11 | Ejemplo 12 | ||
| (g) | (g) | |||
| Núcleos inertes | 1000,0 | 1000,0 | ||
| Capa activa: | ||||
| Omeprazol | 280,0 | 280,0 | ||
| \hskip05mm Glicolato sódico de almidón | 8,0 | 8,0 | ||
| \hskip05mm Hidroxipropilmetilcelulosa | 112,6 | 112,6 | ||
| \hskip05mm Tetraborato de sodio | 3,0 | 3,0 | ||
| \hskip05mm Emulsión 30% de Simeticona | 1,8 | 1,8 | ||
| \hskip05mm Oxiestearato de glicerol polietilenglicol | 16,3 | 16,3 | ||
| \hskip05mm Talco | 5,0 | |||
| Capa aislante: | ||||
| \hskip05mm Hidroxipropilmetilcelulosa | 140,0 | 140,0 | ||
| Capa entérica: | ||||
| \hskip05mm Copolímero de ácido metacrílico | 390,0 | 390,0 | ||
| \hskip05mm Citrato de trietilo | 39,0 | 39,0 | ||
| \hskip05mm Emulsión 30% de simeticona | 2,6 | 2,6 | ||
| TOTAL | 1993,3 | 1998,3 | ||
| Ensayo mg/g (valor teórico) | 140,5 | 140,1 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Pruebas | Ejemplo 11 | Ejemplo 12 |
| Ensayo (mg/g) | 133,6 | 134,8 |
| (%) | (95,1%) | (96,2%) |
| Gastrorresistencia (%) | 96,1 | 95,0 |
| Disolución (%) | 89,7 | 85,4 |
La preparación de las suspensiones y dispersiones
para la fabricación del producto se llevó a cabo del mismo modo que
se ha descrito previamente.
En el caso de estas formas de dosificación de
omeprazol de mayor potencia, dado que el tamaño de los núcleos
inertes es menor, fue necesario ajustar la cantidad de
hidroxipropilmetilcelulosa que debía incorporarse a la capa
intermedia para garantizar un aislamiento adecuado (a saber, un
grosor mayor de 15 \mum). También es necesario estudiar la
cantidad de recubrimiento de polímero entérico que hay que incluir
en la preparación para obtener una capa con un grosor mayor de 30
\mum.
Del mismo modo que fue posible crear formas de
dosificación estables para el omeprazol (como se mostrará más
tarde), la presente invención también busca describir formas de
dosificación multiunitarias que contienen lansoprazol. Más
abajo se presentan algunos ejemplos.
La preparación de las suspensiones y dispersiones
se llevó a cabo según la metodología descrita previamente.
Todas las preparaciones descritas en los Ejemplos
presentan unos parámetros de ensayo, gastrorresistencia y disolución
compatibles con los requisitos. Los productos fabricados de acuerdo
con estos Ejemplos fueron sometidos a ensayos de estabilidad a largo
plazo, cuyos resultados se presentan a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
| Composición | Ejemplo 13 | Ejemplo 14 | Ejemplo 15 | |||
| (g) | (g) | (g) | ||||
| Núcleos inertes | 1000,0 | 1000,0 | 1000,0 | |||
| Capa activa: | ||||||
| Lansoprazol | 140,0 | 140,0 | 140,0 | |||
| \hskip05mm Oxiestearato de glicerol polietilenglicol | 8,3 | 8,3 | 8,3 | |||
| \hskip05mm Glicolato sódico de almidón | 4,0 | 4,0 | 4,0 | |||
| \hskip05mm Hidroxipropilmetilcelulosa | 56,3 | 56,3 | 56,3 | |||
| \hskip05mm Tetraborato de sodio | 1,5 | 1,5 | 1,8 | |||
| \hskip05mm Emulsión 30% de Simeticona | 0,9 | 1,3 | 2,0 | |||
| \hskip05mm Talco | ||||||
| Capa aislante: | ||||||
| \hskip05mm Hidroxipropilmetilcelulosa | 80,0 | 80,0 | 80,0 | |||
| Capa gastrorresistente: | ||||||
| \hskip05mm Copolímero de ácido metacrílico | 225,0 | 225,0 | 225,0 | |||
| \hskip05mm Citrato de trietilo | 22,5 | 22,5 | 22,5 | |||
| \hskip05mm Emulsión 30% de simeticona | 1,5 | 1,5 | 1,5 | |||
| TOTAL | 1540,0 | 1540,4 | 1541,4 | |||
| Ensayo mg/g (valor teórico) | 90,9 | 90,9 | 90,8 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Pruebas | Ejemplo 13 | Ejemplo 14 | Ejemplo 15 |
| Ensayo (mg/g) | 90,5 | 89,0 | 88,6 |
| (%) | (99,6%) | (97,9%) | (97,6%) |
| Gastrorresistencia (%) | 92,3 | 94,0 | 95,1 |
| Disolución (%) | 84,8 | 85,0 | 82,7 |
La presente invención también se aplica al
ingrediente activo pantoprazol, con el cual también se
desarrollaron formas de dosificación multiunitarias similares a las
obtenidas para los otros bencimidazoles sustituidos (omeprazol y
lansoprazol). A continuación se presenta un ejemplo de esta
aplicación.
| Composición | Ejemplo 16(0) | |
| (g) | ||
| Núcleos inertes | 1000,0 | |
| Capa activa: | ||
| Pantoprazol | 140,0 | |
| \hskip05mm Oxiestearato de glicerol polietilenglicol | 8,3 | |
| \hskip05mm Glicolato sódico de almidón | 4,0 | |
| \hskip05mm Hidroxipropil metilcelulosa | 56,3 | |
| \hskip05mm Tetraborato de sodio | 2,0 | |
| \hskip05mm Emulsión 30% de Simeticona | 1,8 | |
| Capa aislante: | ||
| \hskip05mm Hidroxipropilmetilcelulosa | 80,0 | |
| Capa gastrorresistente: | ||
| \hskip05mm Copolímero de ácido metacrílico | 225,0 | |
| \hskip05mm Citrato de trietilo | 22,5 | |
| \hskip05mm Emulsión 30% de simeticona | 1,5 | |
| TOTAL | 1541,4 | |
| Ensayo mg/g (valor teórico) | 90,8 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Pruebas | Ejemplo 16 |
| Ensayo (mg/g) | 90,0 |
| (%) | (99,1%) |
| Gastrorresistencia (%) | 93,8 |
| Disolución (%) | 87,6 |
La presente invención puede extender su
aplicación a otros bencimidazoles sustituidos con interés
terapéutico, por ejemplo leminoprazol y/o pariprazol. También es
aplicable a sales de bencimidazoles sustituidos, asociaciones
bencimidazólicas o sales farmacéuticamente aceptables de las
mismas.
Más abajo se mostrará que, con formas de
dosificación optimizadas -formas de dosificación finales-, los
productos obtenidos, además de ajustarse a las especificaciones
analíticas cuando se analizan inmediatamente después de su
fabricación, mantienen su estabilidad durante un período de tiempo
apropiado para la venta en el mercado farmacéutico con fines
terapéuticos.
\newpage
Parámetros analizados:
- \bullet
- Ensayo
- \bullet
- Gastrorresistencia
- \bullet
- Disolución
- \bullet
- Impurezas totales
Los parámetros mencionados más arriba se
determinaron mediante HPLC (Cromatografía Líquida de Alta
Resolución) con una columna RP-8 de 150 mm x 46 mm,
llena de partículas de 5 \mum y detección espectrofotométrica
a
\lambda = 280 nm. Para determinar las impurezas totales se utilizó una columna RP-8 de 250 mm x 46 mm.
\lambda = 280 nm. Para determinar las impurezas totales se utilizó una columna RP-8 de 250 mm x 46 mm.
Los ensayos de gastrorresistencia se realizaron
sometiendo las formas de dosificación a la acción de un medio de
incubación ácido de pH 1,2 durante 2 horas a 37\pm0,5ºC, con
mezcla constante a 100\pm4 rpm, utilizando el equipo de disolución
descrito por USP.
Los ensayos de disolución se realizaron
sometiendo las formas de dosificación a la acción de un medio de
incubación ácido de pH 1,2 durante 2 horas a 37\pm0,5ºC, con
mezcla constante a 100\pm4 rpm, seguida por la adición de un medio
de incubación de la disolución, manteniendo las mismas condiciones
durante 30 min, utilizando el equipo de disolución descrito por
USP.
Para comprobar la estabilidad de las formas de
dosificación farmacéuticas se realizaron pruebas de estabilidad con
lotes de cápsulas que contenían los microgránulos fabricados de
acuerdo con la presente invención. Los microgránulos se introdujeron
en cápsulas de gelatina dura que se dispusieron en envases blister
de poliamida/aluminio/PVC sellados con papel de aluminio de 25
\mum. Estos envases blister se mantienen a temperatura ambiente
(tiempo real), y también en una incubadora a 40ºC y 75% de humedad
relativa, y ciertos parámetros se determinaron periódicamente, como
el ensayo, gastrorresistencia, disolución e impurezas totales. A
continuación se presentan los resultados obtenidos para un lote de
microgránulos de omeprazol y para un lote de microgránulos de
lansoprazol.
Lote MED59 - Microgránulos de
omeprazol
Ensayos realizados con productos mantenidos a
40ºC/75% de humedad
relativa
\newpage
Lote MED59 - Microgránulos de
omeprazol
Ensayos realizados con productos mantenidos a
temperatura ambiente (tiempo
real)
\vskip1.000000\baselineskip
Lote LAN1 - Microgránulos de
lansoprazol
Ensayos realizados con productos mantenidos a
40ºC/75% de humedad
relativa
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Lote LAN1 - Microgránulos de
lansoprazol
Ensayos realizados con productos mantenidos a
temperatura ambiente (tiempo
real)
Los ejemplos presentados más arriba muestran que
las formas de dosificación de la presente invención presentan una
buena estabilidad durante un largo período de almacenamiento (a
saber, al menos 3 años) y presentan parámetros apropiados de
gastrorresistencia a lo largo del tiempo que el producto permanece
en el estómago, siendo rápidamente disuelto tan pronto como alcanza
la región proximal del intestino delgado. Por estas razones, las
preparaciones deberían presentar las siguientes características:
1) Un núcleo inerte de simetría esférica
constituido por excipientes inertes farmacéuticamente aceptables,
que sirve como soporte sobre el cual se depositan el resto de
elementos de la preparación.
2) Una capa que contiene al menos un bencimidazol
(a saber omeprazol, lansoprazol o pantoprazol u otro benzimidazol
sustituido de interés terapéutico), o sus diferentes sales
farmacéuticamente aceptables, mezcladas en una proporción apropiada
con excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, cuyas
propiedades garantizan la disgregación de la preparación y la
disolución del ingrediente activo en el lugar elegido.
3) Una capa aislante de naturaleza estrictamente
polimérica, soluble en agua, libre de sales de metales alcalinos o
alcalinotérreos, con un grosor mínimo de 15 \mum, que separa la
capa activa de la capa gastrorresistente o entérica.
4) Una capa de recubrimiento entérica,
generalmente constituido por un polímero acrílico, de un grosor
mínimo de 30 \mum, posiblemente en presencia de un plastificante
y/o un agente antiespumante, insoluble al pH gástrico y fácilmente
disgregable al pH de la región proximal del intestino delgado.
5) Total ausencia de residuos de disolventes
orgánicos o las impurezas asociados a ellos, dado que la preparación
se produce exclusivamente utilizando agua desmineralizada.
Los resultados obtenidos muestran que las formas
de dosificación de la presente invención son estables en términos de
dosificación así como en términos del resto de parámetros analizados
(a saber gastrorresistencia, disolución e impurezas). El proceso
utilizado para fabricar los productos es económicamente más
ventajoso que las otras invenciones que pertenecen al actual estado
de la técnica, y también presenta novedades respecto a sus
aplicaciones. El proceso tecnológico utilizado es incomparablemente
más seguro que los ya descritos, dado que no requiere el uso de
disolventes orgánicos, con un riesgo de toxicidad para los
operadores o un riesgo de explosión. Además, la forma de
dosificación farmacéutica es en si misma más segura, dado que no
tiene residuos de disolventes orgánicos o impurezas inherentes a los
mismos en los productos acabados, lo que es una ventaja de estos
productos en relación con los otros en términos de salud
pública.
Además, todo el proceso de fabricación se lleva
acabo en los mismos equipos - un equipo de lecho de fluido con un
dispositivo de separación interno (wurster), que produce
microgránulos de una alta esfericidad y una superficie lisa, formada
por varias capas de grosor uniforme, al contrario de lo que ocurre
con los microgránulos producidos por extrusión/esferonización,
granulación por rotación o en cubas de recubrimiento
convencionales.
El farmacéutico siempre puede introducir
variaciones a las preparaciones de los microgránulos de la presente
invención, por ejemplo la utilización de otros polímeros acuosos
para asegurar la gastrorresistencia, como, por ejemplo, dispersiones
acuosas de acetoftalato de celulosa (CAP), u otros plastificantes
como citrato de tributilo (Citroflex®-4), citrato de acetiltributilo
(Citroflex®-A4), sebacato de dibutilo (DBS), ftalato de dietilo
(DEP), monoglicérido acetilado (Myvacet® 9-40), de
otros agregantes como, por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polietilen glicol,
polivinilpirrolidona, etc., de otros desagregantes como almidón
pregelatinizado, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa
cálcica o sódica o alginato de sodio, u otros agentes tensioactivos
como, por ejemplo, trilaurilfosfato de sodio, trideciletoxilato de
sodio, miristilsulfato de sodio o ésteres de sorbitan sin sobrepasar
el espíritu y el alcance de la presente invención. La invención
puede también aplicarse a asociaciones bencimidazólicas o sales
farmacéuticamente aceptables de ellas, si se puede justificar en
términos terapéuticos.
Finalmente, se debería señalar que la presente
invención no incluye preparaciones obtenidas mediante técnicas
clásicas de extrusión/esferonización ya conocidas a partir el estado
de la técnica, los productos de las cuales, en términos de
composición cualitativa y cuantitativa y también estructuralmente,
son diferentes de los que la presente invención intenta
proteger.
Claims (7)
1. Preparaciones de microgránulos estables
apropiadas para rellenar cápsulas de gelatina dura, que contienen
benzimidazol(es) sustituido(s) o sus sales,
caracterizadas por contener una cantidad de
ingrediente(s) activo(s) de entre 1 - 50 mg, un núcleo
inerte de simetría esférica con un diámetro de 600 - 1000 \mum
constituido por excipientes inertes recubiertos por tres capas
concéntricas secuenciales como sigue:
- a)
- una capa activa con un grosor de 150 - 250 \mum que contiene al menos un benzimidazol sustituido y varios excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, mezclados en las proporciones adecuadas para permitir una rápida disgregación de las preparaciones y la disolución de el/los ingrediente(s) activo(s) en la región proximal del intestino delgado;
- b)
- una capa aislante de naturaleza estrictamente polimérica, soluble en agua, libre de sales de metales alcalinos y/o alcalinotérreas, con un grosor mínimo de 15 \mum;
- c)
- una capa gastrorresistente o entérica con un grosor mínimo de 30 \mum.;
que se puede obtener mediante un
proceso en el que todas las etapas de su fabricación tienen lugar en
un equipo de secado de lecho fluido con un dispositivo wurster de
separación, sin utilizar disolventes orgánicos en ninguna de las
fases del proceso
tecnológico.
2. Preparaciones farmacéuticas según la
reivindicación 1, caracterizadas porque la capa que contiene
el/los ingrediente(s) activo(s) contiene el compuesto
alcalino tetraborato de sodio.
3. Preparaciones farmacéuticas según las
reivindicaciones 1-2, caracterizadas porque
la capa que contiene el/los ingrediente(s) activo(s)
contiene agente(s) desagregant(es), como, por ejemplo,
glicolato sódico de almidón, almidón pregelatinizado, celulosa
microcristalina, carboximetilcelulosa de sódica o cálcica o alginato
de sodio.
4. Preparaciones farmacéuticas según las
reivindicaciones 1-3, caracterizadas porque
la capa que contiene el/los ingrediente(s) activo(s)
contiene el tensoactivo oxiestearato de glicerol
polietilenglicol.
5. Preparaciones farmacéuticas según las
reivindicaciones 1-4, caracterizadas por una
capa aislante que es soluble en agua, libre de sales de metales
alcalinos y/o alcalinotérreos, conteniendo exclusivamente
aglutinante(s) de naturaleza polimérica en un porcentaje
entre 5-10% en peso (en relación con el peso final
del producto), elegido(s) entre hidroximetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa,
polivinilpirrolidona o polietilenglicol, en ausencia de cualquier
otro compuesto distinto del agua residual.
6. Preparaciones farmacéuticas según las
reivindicaciones 1-5, caracterizadas porque
la capa gastrorresistente o entérica contiene únicamente polímeros
acuosos, como, por ejemplo, copolímeros aniónicos del ácido
metacrílico y acrilato de etilo, o látex de acetoftalato de
celulosa, presentes en un porcentaje entre 14-20% en
peso, en relación con el peso final del producto.
7. Preparaciones farmacéuticas según la
reivindicación 6, caracterizadas porque la capa
gastrorresistente o entérica contiene uno o más plastificantes
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como, por ejemplo,
citrato de trietilo o polietilenglicoles, mezclados con un agente
antiespumante de la familia de la silicona.
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