ES2394888B1 - Forma farmacéutica de liberación modificada de dexketoprofeno e inhibidor de la bomba de protones y uso de la misma. - Google Patents

Forma farmacéutica de liberación modificada de dexketoprofeno e inhibidor de la bomba de protones y uso de la misma. Download PDF

Info

Publication number
ES2394888B1
ES2394888B1 ES201100684A ES201100684A ES2394888B1 ES 2394888 B1 ES2394888 B1 ES 2394888B1 ES 201100684 A ES201100684 A ES 201100684A ES 201100684 A ES201100684 A ES 201100684A ES 2394888 B1 ES2394888 B1 ES 2394888B1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
dexketoprofen
release
pellets
fraction
pharmaceutical form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES201100684A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2394888A1 (es
Inventor
Nuria Sanz Menéndez
Ángel Muñoz Ruiz
Fernando Martínez-Alzamora
Antonia Gómez Calvo
Ana Jiménez Redondo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Farmalider SA
Original Assignee
Farmalider SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Farmalider SA filed Critical Farmalider SA
Priority to ES201100684A priority Critical patent/ES2394888B1/es
Publication of ES2394888A1 publication Critical patent/ES2394888A1/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2394888B1 publication Critical patent/ES2394888B1/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Forma farmacéutica de liberación modificada de dexketoprofeno e inhibidor de la bomba de protones y uso de la misma.#La presente invención se refiere a una forma farmacéutica que comprende una combinación de dexketoprofeno y un inhibidor de la bomba de protones. La composición de dexketoprofeno presenta una liberación modificada formada por múltiples partículas, que se caracteriza por contener una fracción de dexketoprofeno de liberación rápida, que consigue un efecto analgésico rápido, y una fracción de liberación prolongada, que permite mantener niveles terapéuticos del fármaco durante 24 horas. Este perfil de liberación resulta idóneo para conseguir un efecto analgésico rápido y, al mismo tiempo un efecto prolongado que permite una pauta de administración de una sola toma diaria. La presencia del inhibidor de la bomba de protones permite reducir los efectos secundarios gastrointestinales inducidos por el dexketoprofeno.

Description

FORMA FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE
DEXKETOPROFENO E INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES Y USO
DE LA MISMA
5
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a una nueva forma farmacéutica
sólida de liberación modificada de dexketoprofeno e inhibidor de la bomba de
protones, para la prevención y/o tratamiento del dolor de intensidad leve o
1 O
moderada y con efecto gastroprotector.
Estado de la técnica anterior
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs en español,
NSAIDs en inglés) constituyen un valioso grupo de fármacos utilizados
15
ampliamente por su acción analgésica, antitérmica y antiinflamatoria. El
principal mecanismo de acción para todos los fármacos AINEs es la inhibición
de la síntesis de prostaglandinas mediante el bloqueo de la actividad de la
enzima precursora, la ciclooxigenasa (COX), también conocida como
prostaglandina G/H sintasa.
20
El dexketoprofeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo
que ha demostrado en numerosos estudios clínicos una gran eficacia en el
tratamiento del dolor. En España se comercializan diversas especialidades
farmacéuticas que contienen dexketoprofeno como principio activo en forma de
su sal con trometamina, bajo los nombres comerciales de Adolquir®,
25
Enantyum®, Ketesse® y Quiralam®, y que están indicadas para el tratamiento
del dolor de intensidad leve o moderada. Las formas comercializadas para la
administración oral son comprimidos, soluciones orales y granulados para
solución oral. En todos los casos, se trata de formulaciones dirigidas a
conseguir un efecto analgésico rápido, alrededor de los 30 minutos después de
30
la administración, mientras que la duración de dicho efecto se sitúa entre 4 y 6
horas. Según estas características, la pauta terapéutica recomendada es de
una dosis de 12,5 mg cada 4 o 6 horas, o bien una dosis de 25 mg cada 8
horas, siempre hasta una dosis máxima de 75 mg, es decir que el fármaco
debe tomarse de 3 a 6 veces al día.
Es bien sabido que en cualquier tratamiento farmacológico es
importante que los pacientes utilicen correctamente los fármacos prescritos y
5
se atengan exactamente a la posología de administración recomendada, para
conseguir un aprovechamiento óptimo de las cualidades terapéuticas del
fármaco y asegurar el mayor margen de seguridad posible. Sin embargo, es un
problema reconocido el frecuente no-cumplimento de los pacientes, con el
consiguiente fracaso terapéutico. Se han identificado diferentes factores que
1O
favorecen este no-cumplimento, entre ellos cabe destacar la frecuencia de la
administración, de modo que la administración de un medicamento a intervalos
frecuentes hace más difícil el seguimiento terapéutico. Así pues, son deseables
las formas farmacéuticas que permiten la administración del medicamento
preferentemente una sola vez al día, posología óptima para asegurar el mayor
15
cumplimiento terapéutico.
Las formulaciones denominadas de liberación prolongada
consiguen una liberación sostenida del fármaco durante un periodo de tiempo
extendido, aumentando así la eficiencia del tratamiento, ya que se consiguen
mantener niveles terapéuticos del fármaco en sangre durante períodos más
20
largos de tiempo, y son una herramienta muy eficaz para conseguir un mayor
cumplimiento terapéutico, al disminuir la frecuencia de la administración del
fármaco.
En el estado de la técnica se han descrito formulaciones de
ketoprofeno y dexketoprofeno de liberación modificada.
25
En la solicitud de patente WO-A-00/64432 se describen
microgránulos de ketoprofeno de liberación prolongada que consisten en
núcleos que contienen el principio activo, recubiertos por una capa de
polímeros del tipo acrílico y metacrílico que permiten la liberación controlada
del fármaco. En concreto se utiliza una mezcla de los polímeros conocidos
30
comercialmente como Eudragit® RL-300 y Eudragit® RS-300, en unas
proporciones de 90:1 O.
En la solicitud de patente WO-A-00/64433 también se describen
microgránulos de ketoprofeno de liberación prolongada en los que los

polímeros mencionados, Eudragit® RL-300 y Eudragit® RS-300, se emplean en cantidades sustancialmente iguales.
En la solicitud de patente china CN-A-101756939 se describen formulaciones de dexketoprofeno de liberación prolongada en forma de gránulos recubiertos con los polímeros acrílicos Eudragit® RS-300 y Eudragit® RL30D.
Dichas composiciones tienen el inconveniente de no incluir una fracción de principio activo de liberación inmediata para conseguir un efecto analgésico rápido.
También se han descrito soluciones técnicas de formulaciones de AINEs de liberación modificada, en las cuales se combinan dos fracciones del producto: una de liberación inmediata, y otra de liberación prolongada.
Por ejemplo, en la solicitud de patente china CN-A-1260172 se describen diversos tipos de formulaciones con dexketoprofeno, entre ellas formulaciones orales en forma de cápsulas o comprimidos que comprenden una mezcla de gránulos de dexketoprofeno de liberación inmediata y otros gránulos de liberación prolongada obtenidos ambos mediante un procedimiento de granulación. Los gránulos de liberación prolongada contienen goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa, y ácido esteárico como excipientes controladores de la liberación del principio activo.
En la solicitud de patente internacional WO-A-2004/024128 se describen composiciones farmacéuticas destinadas a una liberación modificada del ketoprofeno, que consisten en una mezcla de pellets matriciales no recubiertos para la liberación inmediata del ketoprofeno y pellets matriciales recubiertos con copolímeros acrílicos y metacrílicos (Eudragit® RL-300 y Eudragit® RS-300) para regular la liberación prolongada del principio activo. Este tipo de composiciones consiguen mantener niveles terapéuticamente efectivos de ketoprofeno en los pacientes durante 12 horas y son indicadas para ser administradas dos veces al día.
En el marco del desarrollo de composiciones multiparticuladas de liberación modificada de AINEs, la solicitud de patente internacional WO-A-99/12524 describe formulaciones de liberación modificada de lornoxicam, apropiadas para la administración de una única dosis diaria, que también
comprende dos fracciones: una primera fracción formada por pellets matriciales
de liberación rápida del principio activo y una segunda fracción formada por
pellets recubiertos con el copolímero acrílico y metacrílico Eudragit® NE-300 y
con hidroxipropilmetilcelulosa, que liberan el principio activo de forma
5
prolongada.
En las solicitudes de patente internacionales WO-A-95/01781 y
WO-A-2009/023030 se describen formulaciones de liberación modificada de
ibuprofeno en forma de comprimidos de doble capa: una de liberación
inmediata y otra de liberación prolongada.
1O
En el marco del desarrollo de comprimidos multicapa de AINEs,
en la solicitud de patente internacional WO-A-201 0/138441 se describen
comprimidos bi-capa de naproxeno, donde una de las capas es de liberación
inmediata, y la otra está formulada con ceras para lograr una liberación
prolongada.
15
En la solicitud de patente internacional WO-A-94/06416 se
describen comprimidos de ketoprofeno consistentes en tres capas: una de
liberación inmediata, una segunda capa superpuesta a la primera que
comprende hidroxipropilmetilcelulosa para conseguir una liberación lenta, y una
tercera capa en forma de barrera de baja permeabilidad que incluye polímeros,
20
adyuvantes y plastificantes. Entre los polímeros se describen derivados de
celulosa como la hidroxipropilmetilcelulosa o la hidroxipropilcelulosa.
Otra solución técnica para combinar fracciones de AINE de
liberación rápida y prolongada es la que se detalla en la solicitud de patente
WO-A-92/00730, donde se describen cápsulas de ketoprofeno que
25
comprenden 3 o 4 subunidades en forma de pequeños comprimidos que tienen
diferentes características de liberación.
En la solicitud de patente Europea EP-A-0212747 se describen
partículas de ibuprofeno, que se componen de un núcleo central con una parte
del principio activo en forma de gránulos obtenidos por compactación y molido
30
del ibuprofeno, un primer recubrimiento entérico, un segundo recubrimiento de
liberación sostenida que contiene el polímero Eudragit® E-300, y un tercer
recubrimiento con el resto del principio activo de liberación rápida. Esta
composición combina una fracción de liberación rápida del producto activo con
una fracción de liberación lenta en una sola partícula. La capa entérica no se disuelve en el estómago, de manera que la fracción de liberación prolongada no se libera hasta que el producto llega al intestino.
Son especialmente deseables las formulaciones de liberación 5 modificada en las cuales una parte del principio activo se libera de forma
inmediata para conseguir un efecto analgésico rápido, mientras que el resto del principio activo se libera de forma retardada, prolongando el efecto terapéutico durante más tiempo. Son también preferidas las formulaciones que incluyen múltiples unidades, o multiparticuladas, ya que tras su administración se
1 O distribuyen libremente en el tracto gastrointestinal, evitándose de este modo concentraciones locales altas que podrían dar lugar a irritación de la mucosa gastrointestinal.
Sin embargo, la administración de AINEs va asociada a efectos secundarios gastrointestinales, como dolor abdominal o dispepsia, así como 15 ulceras peptídicas y sus complicaciones, tales como hemorragias y perforaciones. Se conocen algunos fármacos útiles para prevenir dichos efectos secundarios en pacientes que toman AINEs, principalmente los denominados fármacos inhibidores de la bomba de protones. Estos fármacos provocan una reducción de la secreción de ácido gástrico, mediante la
20 inhibición del sistema enzimático H+/K+ ATPasa, más conocido como bomba de protones, por ello resultan efectivos para prevenir las úlceras peptídicas originadas por los AINEs.
En el estado de la técnica se han descrito composiciones farmacéuticas que comprenden una combinación de un AINE y un inhibidor de 25 la bomba de protones, por ejemplo, los medicamentos Axorid® o Keithon® que
comprenden una combinación de ketoprofeno y omeprazol.
Subiste pues la necesidad de disponer de una composición alternativa de dexketoprofeno de liberación modificada combinada con una composición de un inhibidor de la bomba de protones, que por un lado tenga un

30 efecto analgésico rápido para el alivio del dolor, proporcione un efecto prolongado que permita la administración de una sola toma al día, simplificando los procesos de dosificación, y reduzca los efectos secundarios gastrointestinales.
Objeto de la invención
El objeto de la invención es una forma farmacéutica de liberación modificada que comprende una composición multiparticulada de liberación 5 modificada de dexketoprofeno y una composición multiparticulada
gastrorresistente de un inhibidor de la bomba de protones.
Forma parte también del objeto de la invención, el uso de dicha forma farmacéutica para la manufactura de un medicamento para el tratamiento por vía oral de dolor, inflamación, fiebre y/o otras dolencias aliviadas por
1 O dexketoprofeno y la prevención de efectos gastrointestinales adversos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el perfil de liberación in vitro de dexketoprofeno a partir de la composición preparada en el Ejemplo 1 y determinado según las condiciones
15 descritas en el mismo. En abscisas se representa el tiempo en minutos y en ordenadas el porcentaje de dexketoprofeno disuelto. La Figura 2 muestra el perfil de liberación in vitro del dexketoprofeno a partir de la composición preparada en el Ejemplo 2 y determinado según las condiciones descritas en el mismo. En abscisas se representa el tiempo en minutos y en
20 ordenadas el porcentaje de dexketoprofeno disuelto. La Figura 3 muestra el perfil de liberación in vitro del dexketoprofeno a partir de la composición preparada en el Ejemplo 3 y determinado según las condiciones descritas en el mismo. En abscisas se representa el tiempo en minutos y en ordenadas el porcentaje de dexketoprofeno disuelto.
25 La Figura 4 muestra el perfil de liberación in vitro del dexketoprofeno a partir de la composición preparada en el Ejemplo 4 y determinado según las condiciones descritas en el mismo. En abscisas se representa el tiempo en minutos y en ordenadas el porcentaje de dexketoprofeno disuelto.

30 Descripción detallada de la invención El objeto de la invención es una forma farmacéutica de liberación modificada que comprende:
A) una composición farmacéutica multiparticulada de liberación modificada de dexketoprofeno que comprende: 1) una fracción de liberación inmediata que comprende entre el 15% y el 45% en peso del dexketoprofeno ·total, y 2) una fracción de liberación prolongada que comprende entre el
55% y el 85% en peso del dexketoprofeno total, en donde la fracción de liberación prolongada es una multitud de pellets, en donde cada uno de los pellets comprende:
a) un núcleo activo que comprende dexketoprofeno o una sal del
mismo,
b) una capa reguladora de la liberación que comprende un polímero
insoluble en agua, y en donde la fracción de liberación inmediata está formada por una capa depositada sobre el pellet de liberación prolongada que comprende dexketoprofeno, o alternativamente comprende dexketoprofeno sustancialmente en forma de polvo, gránulos o pellets que se mezclan con los pellets de liberación prolongada, y 8) una composición farmacéutica multiparticulada gastrorresistente de un inhibidor de la bomba de protones.

Los autores de la presente invención han desarrollado una forma farmacéutica que combina una composición farmacéutica multiparticulada de dexketoprofeno de liberación modificada y una composición multiparticulada gastrorresistente de un inhibidor de la bomba de protones. La composición de dexketoprofeno se caracteriza porque una parte sustancial del dexketoprofeno total se libera entre 30 y 60 minutos, con lo que se consigue un efecto analgésico rápido, mientras que el resto de dexketoprofeno se libera de forma prolongada para mantener niveles terapéuticos durante 24 horas, lo que permite la administración de una sola toma al día. Con la combinación del inhibidor de la bomba de protones y el dexketoprofeno de liberación modificada en una sola forma farmacéutica, se consigue así mismo una mayor eficacia en el tratamiento, ya que facilita el cumplimiento terapéutico en pacientes con antecedentes de úlceras de estómago o duodeno o en aquellos con riesgo de desarrollar este tipo de úlceras.
A) Composición multiparticulada de liberación modificada de dexketoprofeno
En el contexto de la invención, la composición farmacéutica multiparticulada de dexketoprofeno está formada por múltiples unidades, como 5 por ejemplo, pellets, minicomprimidos, gránulos, polvos, o mezclas de las
anteriores.
Se entienden por pellets partículas esféricas o esferoidales con un tamaño de partícula que habitualmente está comprendido entre O, 1 mm y 2 mm, que contienen el principio activo y al menos un excipiente
1 O farmacéuticamente aceptable. Los minicomprimidos son comprimidos de pequeñas dimensiones, cuyo tamaño generalmente está comprendido entre O, 1 mm y 5 mm.
Los gránulos consisten en partículas de polvo que se han agregado, opcionalmente con uno o más excipientes adecuados, para formar 15 una partícula de mayor tamaño que habitualmente tiene un diámetro
comprendido entre 0,5 mm y 4 mm. El término quot;polvosquot; se refiere a un producto en forma pulverulenta. Preferiblemente las múltiples unidades se seleccionan entre el
grupo formado por pellets, gránulos, polvos, y mezclas de los mismos. 20 En una realización preferida las múltiples unidades consisten en pellets.
En otra realización preferida las múltiples unidades son una combinación de pellets, una combinación de pellets y polvos, o una combinación de polvos y gránulos, más preferiblemente una combinación de
25 pellets y gránulos.
Las composiciones farmacéuticas de liberación modificada, como la de la presente invención, se caracterizan porque liberan el fármaco en el momento o lugar escogidos con el fin de lograr objetivos terapéuticos difíciles

de conseguir con las formas convencionales o para hacer más cómodo el 30 tratamiento. La composición multiparticulada de liberación modificada de dexketoprofeno de la presente invención comprende una fracción de liberación inmediata y una fracción de liberación prolongada.
La fracción de liberación inmediata se caracteriza porque sustancialmente todo el dexketoprofeno de dicha fracción se libera inmediatamente al llegar al estómago, lo que permite conseguir rápidamente niveles plasmáticos terapéuticamente efectivos del fármaco y producir un
5 efecto analgésico rápido.
La fracción de liberación prolongada se caracteriza porque el dexketoprofeno se libera gradualmente en función del tiempo transcurrido desde la administración, lo que le permite ser absorbido durante un tiempo más prolongado que cuando se administra con una forma farmacéutica
1 O convencional.
La fracción de liberación prolongada de la presente invención está constituida por una multitud de pellets provistos de un recubrimiento polimérico que regula la liberación del fármaco. En una realización de la invención, esta fracción está formada por un solo tipo de pellets de composición
15 sustancialmente idéntica, de manera que el principio activo se libera de forma sostenida según un determinado perfil de liberación.
Alternativamente, en otra realización de la invención, la fracción de liberación prolongada comprende al menos dos tipos de pellets, preferiblemente dos. Cada uno de estos pellets presenta una diferente
20 composición de su capa polimérica reguladora, de manera que el principio activo se libera de forma secuencial o pulsátil, en al menos dos pulsos, preferiblemente dos, que se presentan varias horas después de la administración, según al menos dos, preferiblemente dos perfiles de liberación distintos.
25 En el contexto de la invención el término quot;liberación prolongadaquot; se considera intercambiable con los términos quot;liberación extendidaquot; y quot;liberación sostenidaquot;, según la definición de la United States Pharmacopeia (USP).
Con la composición de la invención se consigue una liberación de 30 forma prolongada para mantener niveles terapéuticos durante 24 horas, lo que permite la administración de una sola toma al día.

El principio activo
El dexketoprofeno, o ácido ( S)-2-(3-benzoilfenil)propiónico, es un
fármaco que pertenece al grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
y que presenta una potente acción antiinflamatoria y analgésica. El
dexketoprofeno es el enantiómero (S) del ketoprofeno.
5
El ketoprofeno, o ácido 2-(3-benzoilfenil)propiónico, es un
compuesto que contiene un carbono asimétrico o centro quiral, de manera que
el ketoprofeno consiste en realidad en una mezcla racémica, es decir, una
mezcla al 50% de sus dos enantiómeros (S) y (R).
La preparación del ketoprofeno se describe en la solicitud de
1O
patente francesa FR-A-1546478, y la separación de los dos enantiómeros se
describe en el artículo de Rendic et al., Chimia 1975; 29: 170-72.
El dexketoprofeno también puede prepararse mediante síntesis
enantioselectiva, según se describe en el artículo de Comisso et al., Gazz.
Chim. ltal., 1980,110:123.
15
En esta invención el término dexketoprofeno se entiende en forma
amplia e incluye al principio activo y a sus sales farmacéuticamente aceptables,
por ejemplo, las sales con aminas como trometamina, arginina o lisina.
Preferiblemente, el dexketoprofeno empleado en esta invención es la sal con
trometamina, también denominado trometamol, que habitualmente se
0
denomina dexketoprofeno trometamol.
En la composición de la invención el dexketoprofeno se encuentra
repartido en dos fracciones: una de liberación inmediata y una de liberación
prolongada.
El dexketoprofeno contenido en la fracción de liberación inmediata
5
constituye entre el 15% y el 45% en peso del dexketoprofeno total,
preferiblemente entre el 15% y el 40% en peso del dexketoprofeno total.
El dexketoprofeno contenido en la fracción de liberación
prolongada constituye entre el 55% y el 85% en peso del dexketoprofeno total,
preferiblemente entre el 60% y el 85% en peso del dexketoprofeno total.
0
En una realización preferida, el dexketoprofeno contenido en la
fracción de liberación inmediata constituye entre el 30% y el 35% en peso del
dexketoprofeno total y el dexketoprofeno contenido en la fracción de liberación
prolongada constituye entre el 65% y el 70% en peso del dexketoprofeno total.
En otra realización preferida, el dexketoprofeno contenido en la
fracción de liberación inmediata constituye entre el 22% y el 28% en peso del
dexketoprofeno total y el dexketoprofeno contenido en la fracción de liberación
prolongada constituye entre el 72% y el 78% en peso del dexketoprofeno total.
5
En otra realización preferida, el dexketoprofeno contenido en la
fracción de liberación inmediata constituye entre el 15% y el 18% en peso del
dexketoprofeno total y el dexketoprofeno contenido en la fracción de liberación
prolongada constituye entre el 80% y el 85% en peso del dexketoprofeno total.
1 O
Fracción de liberación prolongada
La fracción de liberación prolongada del principio activo está en
forma de una pluralidad de pellets que comprenden:
a) un núcleo activo que comprende dexketoprofeno o una sal del
mismo, y
15
b) una capa reguladora de la liberación que comprende un polímero
insoluble en agua.
El núcleo activo que contiene el dexketoprofeno de liberación
prolongada puede consistir en un núcleo inerte esférico o esferoidal, recubierto
con dexketoprofeno y al menos una sustancia aglutinante, o bien puede
20
consistir en pellets de tipo matricial, de manera que en este caso el
dexketoprofeno está distribuido sustancialmente de forma uniforme en el pellet.
Pel/ets con núcleo inerte
En una realización preferida, el núcleo activo de los pellets de
25
liberación prolongada comprende un núcleo inerte recubierto por una capa de
principio activo; más preferiblemente el núcleo activo consiste esencialmente
de un núcleo inerte recubierto por una capa de principio activo.
El núcleo inerte está constituido por cualquiera de los materiales
conocidos por el experto en la materia, como por ejemplo, la sacarosa, el
30
almidón, la celulosa microcristalina, o mezclas de los anteriores.
Preferiblemente, en la presente invención los núcleos inertes se seleccionan
entre el grupo formado por sacarosa y celulosa microcristalina. Habitualmente
los núcleos de sacarosa incluyen también almidón como componente auxiliar.
El principio activo se deposita sobre los núcleos inertes, mediante
técnicas bien conocidas en la tecnología farmacéutica, como los descritos por
ejemplo en el manual M. E. Aulton, Farmacia: La ciencia del diseño de las
formas farmacéuticas, Elsevier, Madrid, 2004 [ISBN: 84-8174-728-9]. Por
5
ejemplo, la deposición del principio activo se puede efectuar mediante la
pulverización de los núcleos inertes en un lecho fluido o rotatorio con una
solución o suspensión acuosa y/o alcohólica del principio activo combinado con
un agente auxiliar o excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una
sustancia aglutinante. Entre las sustancias aglutinantes se pueden mencionar,
1 O
por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona. Preferiblemente se
emplea polivinilpirrolidona o HPMC.
Las características técnicas y físico-químicas de los excipientes
farmacéuticamente aceptables, así como el nombre de los productos
15
comerciales bajo los que se comercializan se pueden encontrar en el libro R. C.
Rowe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edición,
Pharmaceutical Press, Londres, 2003 [ISBN: 0-85369-472-9].
En el contexto de la invención, se entiende por excipiente
farmacéuticamente aceptable una sustancia que es inerte en el sentido de que
20
no tiene efecto terapéutico y/o profiláctico per se. Un excipiente
farmacéuticamente aceptable puede ser añadido a un principio activo con el
propósito de hacer posible la preparación de una forma farmacéutica con unas
propiedades técnicas aceptables.
Generalmente el peso de dexketoprofeno contenido en el núcleo
25
activo está comprendido entre el 10% y el 80% en peso sobre el peso del pellet
de liberación modificada, preferiblemente entre el 20% y el 50%, y el peso del
núcleo inerte representa entre el 20% y el 85% en peso sobre el peso de dicho
pellet, preferiblemente entre el 35% y el 75%.
30
Pellets matriciales
En otra realización preferida, el núcleo activo de los pellets es
matricial. En este tipo de pellets el principio activo no está confinado en una
capa exterior depositada sobre un núcleo inerte, sino que está distribuido sustancialmente de forma homogénea en toda la sección del pellet.
Así pues, dicho pellet está formado por una mezcla de principio activo y uno o más excipientes apropiados que es sustancialmente homogénea. Dichos pellets se preparan, por ejemplo, a partir de una mezcla acuosa y/o alcohólica que comprende dexketoprofeno y al menos un excipiente adecuado, por extrusión y esferonización, ambos procedimientos también bien conocidos en el ámbito de la tecnología farmacéutica, descritos por ejemplo en Aulton op.cit.
Los pellets así obtenidos se pueden secar en un lecho fluido. Preferiblemente, los pellets de tipo matricial presentes en las composiciones farmacéuticas objeto de la presente invención, comprenden dexketoprofeno, un agente diluyente y un agente aglutinante. Entre los agentes diluyentes se pueden mencionar, por ejemplo, lactosa, sacarosa, glucosa, almidón, celulosa microcristalina, carbonato cálcico, carbonato potásico, dextrosa. El agente diluyente es preferiblemente celulosa microcristalina y el agente aglutinante es preferiblemente hidroxipropilmetilcelulosa.
Generalmente el peso de dexketoprofeno contenido en el pellet matricial está comprendido entre el 10% y el 80% en peso sobre el peso del pellet de liberación modificada, preferentemente entre el 20% el y 60% del pellet de liberación modificada.
Capa reguladora de la liberación del principio activo
La capa reguladora de la liberación del principio activo se aplica sobre el núcleo que contiene el dexketoprofeno, bien esté constituido por un núcleo inerte o por una estructura matricial. Dicha capa comprende un polímero insoluble en agua.
En el contexto de la invención se entiende por polímero insoluble un polímero que es sustancialmente insoluble en agua, es decir, un polímero prácticamente insoluble en agua, y como tal se encuentran definidos en los manuales de excipientes farmacéuticos.

Entre los polímeros insolubles en agua adecuados para proporcionar una liberación prolongada del fármaco se encuentran polímeros
de celulosa como, por ejemplo, la etilcelulosa, el acetato de celulosa,
propionato de celulosa, butirato de celulosa, valerato de celulosa, acetato
propionato de celulosa; copolímeros de esteres acrílicos y metacrílicos como,
por ejemplo, Eudragit® RL, Eudragit® RS, y Eudragit® NE; polímeros vinílicos
5
como, por ejemplo, acetato de polivinilo, copolímero de acetato de vinilo y
cloruro de vinilo, copolímero de etileno y acetato de vinilo; polímeros de
silicona; policarbonatos; poliestireno; poliésteres; polibutadieno, entre otros.
Preferiblemente, en la presente invención se usa la etilcelulosa como polímero
insoluble en agua.
1O
Los pellets recubiertos tienen un contenido de polímero insoluble
en agua habitualmente comprendido entre el 2% y el 30% en peso sobre el
peso del pellet recubierto con la capa reguladora de la liberación del principio
activo, preferiblemente entre el 5% y el 25%, y más preferiblemente entre el
10% y el20%.
15
En una realización de la invención, la fracción de liberación
prolongada está formada por un solo tipo de pellets, todos ellos
sustancialmente con el mismo contenido de polímero insoluble en la capa
reguladora.
En otra realización de la invención, la fracción de liberación
20
prolongada comprende al menos dos tipos de pellets, cada uno de ellos con
distinto contenido de polímero insoluble en la capa reguladora con el fin de
conseguir una liberación secuencial o pulsátil del principio activo, en al menos
dos pulsos. En una realización más preferida la fracción de liberación
prolongada consiste en dos tipos de pellets. En este caso, un tipo de pellet
25
tiene un contenido de polímero insoluble comprendido entre el 2% y el 9% en
peso sobre el peso del pellet recubierto con la capa reguladora de la liberación
del principio activo, preferiblemente entre el 4% y el 8%, y el segundo tipo de
pellet tiene un contenido de polímero insoluble comprendido entre el 1 0% y el
20% en peso sobre el peso del pellet recubierto con la capa reguladora de la
30
liberación del principio activo, preferiblemente entre el 12% y el 15%.
Opcionalmente, la capa reguladora de la liberación comprende
también otros componentes para modular la velocidad de liberación del
principio activo. Dichos componentes adicionales se pueden seleccionar entre
polímeros hidrosolubles como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, o hydroxietilcelulosa; y
componentes hidrofóbicos como, por ejemplo, ceras y ácidos grasos.
Preferiblemente, el polímero hidrosoluble es hidroxipropilmetilcelulosa y el
5
componente hidrofóbico es un ácido graso.
En el contexto de la invención se entiende por ceras los
compuestos que son propiamente ceras, esto es, típicamente esteres de ácidos
de cadena larga y alcoholes de cadena larga, y también compuestos
asimilados a ceras como, por ejemplo, alcoholes grasos, mono-, di-y
1O
triglicéridos, y ceras derivadas del petróleo. Así entre las ceras apropiadas se
pueden mencionar, por ejemplo, cera de carnauba, cera de abeja, cera
microcristalina, cera de parafina, alcohol láurico, alcohol mirística, alcohol
esteárico, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado,
monoestearato de glicerina, y polietilenglicol de peso molecular superior a
15
3000.
En el contexto de la invención se entiende por ácido graso un
ácido carboxílico que tiene una cadena de átomos de carbono lineal o
ramificada, saturada o insaturada. La longitud de la cadena es igual o superior
a 4 átomos de carbono, preferiblemente entre 12 y 22 átomos de carbono.
20
Opcionalmente, la capa reguladora puede contener también otros
excipientes apropiados, seleccionados, por ejemplo, entre agentes
aglutinantes; plastificantes, como por ejemplo, ftalato de dibutilo, ftalato de
dietilo, ftalato de dioctilo, sebacato de dibutilo, sebacato de tributilo, butirato de
glicerina, o esteres del ácido cítrico como, por ejemplo, citrato de trietilo o
25
citrato de tributilo; tensioactivos como, por ejemplo, lauril sulfato sódico, esteres
de sorbitán y ácidos grasos, o esteres polioxietilenados de sorbitan y ácidos
grasos; antiadherentes como, por ejemplo, estearatos metálicos, calcita, fosfato
cálcico insoluble en agua, sílice coloidal, dióxido de titanio, sulfato de bario, o
talco; y lubrificantes como, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de
30
calcio, palmitoestearato de glicerina, óxido de magnesio, benzoato de sodio,
lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, talco o behenato de glicerina.
En una realización preferida, la capa reguladora de la liberación
comprende una combinación de etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
En otra realización preferida, la capa reguladora de la liberación
comprende una combinación de etilcelulosa y un ácido graso. Preferiblemente
el ácido graso se selecciona del grupo formado por ácido láurico, mirística,
palmítico, esteárico y behénico, más preferiblemente el ácido graso es ácido
5
esteárico.
Capa entérica
Los pellets de liberación prolongada comprenden opcionalmente
una capa entérica adicional.
1O
La capa entérica comprende un polímero entérico y
opcionalmente un agente plastificante.
El polímero entérico se puede seleccionar del grupo formado por
goma laca, ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
ftalato acetato de polivinilo, polímeros metacrílicos como, por ejemplo,
15
Eudragit® S100, Eudragit® L30D o Eudragit® L 100, o una mezcla de los
anteriores. Preferiblemente, el polímero entérico es Eudragit® L30D.
Esta capa entérica evita que el núcleo se disgregue en el medio
ácido del estómago, de manera que el principio activo no se libera hasta llegar
al intestino. Como agente plastificante puede utilizarse cualquiera de los
20
mencionados anteriormente, preferiblemente se emplea citrato de trietilo.
Opcionalmente, la capa entérica puede contener también otros
excipientes apropiados, elegidos por ejemplo, entre sustancias aglutinantes,
tensioactivos, o lubrificantes.
La capa entérica puede estar situada entre la capa de principio
25
activo y la capa reguladora de la liberación del mismo, o bien puede estar
superpuesta a la capa reguladora, o bien puede aplicarse como una única capa
en combinación con la capa reguladora sobre la capa de principio activo.
En una realización preferida la capa entérica está situada entre la
capa de principio activo y la capa reguladora de la liberación del mismo.
30
En otra realización preferida la capa entérica se encuentra
superpuesta a la capa reguladora.
En otra realización preferida la capa entérica se aplica sobre la
capa de principio activo conjuntamente con la capa reguladora aplicando una
combinación de polímero insoluble en agua, polímero entérico y uno o más
excipientes. De esta forma se obtiene una capa entérico-reguladora.
Fracción de liberación inmediata
5
En una realización de la invención, la fracción de dexketoprofeno que se libera
de forma inmediata está sustancialmente en forma de polvo, gránulos o pellets
separados físicamente de los pellets de liberación prolongada, que se mezclan
con el pellet de liberación prolongada descrito anteriormente.
Los gránulos que comprenden dexketoprofeno pueden prepararse
1 O
de acuerdo con métodos bien conocidos por el experto en la materia como los
descritos en el manual de tecnología farmacéutica Remington The Science and
Practice of Pharmacy, 20a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia,
2000 [ISBN: 0-683-306472]. Así, se pueden preparar, por ejemplo, por
granulación en seco, o granulación en húmedo, empleando para ello los
15
excipientes habituales. Preferiblemente se emplean celulosa microcristalina y
almidón pregelatinizado como excipientes para la granulación.
Los polvos o gránulos que constituyen la fracción de liberación
inmediata del principio activo tienen típicamente un tamaño medio de partícula
no superior a 500 micras, preferiblemente no superior a 250 micras, y aún más
20
preferiblemente no superior a 1 00 micras.
En otra realización de la invención, la fracción de dexketoprofeno
que se libera de forma inmediata está en forma de pellets. Los pellets de
liberación inmediata tienen las mismas características que ya se han descrito
para el núcleo activo de los pellets de la fracción de liberación prolongada pero,
25
a diferencia de aquéllos, carecen de la capa reguladora de la liberación del
principio activo. De forma análoga a lo descrito anteriormente, los pellets de
liberación inmediata pueden ser de tipo matricial, donde el principio activo está
distribuido en toda la sección del pellet, o bien pueden estar constituidos por un
núcleo inerte sobre el que se aplica el principio activo.
30
En otra realización de la invención, la fracción de dexketoprofeno
que se libera de forma inmediata comprende una capa de dexketoprofeno
depositada sobre un pellet de liberación prolongada.
La capa de liberación inmediata se puede aplicar directamente sobre la capa de polímero insoluble en agua, o sobre la capa de recubrimiento hidrógeno/potasio adenosina trifosfatasa, también denominada H+/K+ ATPasa
entérico, en el caso de que el pellet la incluya.
Preferiblemente, dicha capa de liberación inmediata comprende
5
además un agente aglutinante, como los mencionados anteriormente.
Preferiblemente el agente aglutinante es la polivinilpirrolidona. Dicha capa se
aplica sobre los pellets de liberación prolongada, mediante pulverización
empleando métodos bien conocidos por el experto en la materia.
1O
Capa protectora
El pellet multicapa que constituye la composición objeto de la
invención eventualmente puede estar provisto de una cubierta externa que lo
proteja de las erosiones durante los procesos de producción y dosificación.
Dicha cubierta externa comprende una sustancia filmógena como, por ejemplo,
15
hidroxipropilmetilcelulosa; un plastificante como, por ejemplo, polietilenglicol, y,
eventualmente, pigmentos.
Para obtener dicha capa protectora se pueden emplear productos
comerciales como Opadry®, Advantia®, Kollicoat®, Sepifilm® o Aquarius®
comercializados por las compañías Colorean, ISP, Basf, Sepic, o Aqualon,
20
respectivamente.
En una realización de esta invención, la fracción de liberación
prolongada está constituida por un solo tipo de pellets, todos ellos
sustancialmente con la misma composición.
En otra realización de la invención, la fracción de liberación
25
prolongada comprende al menos dos tipos de pellets, cada uno de ellos con
una composición diferente de la capa reguladora de la liberación del principio
activo.
8) Composición multiparticulada gastrorresistente de un inhibidor de la bomba
30
de protones
Los inhibidores de la bomba de protones contenidos en la forma
farmacéutica de esta invención se refieren, como es conocido por el experto en
la materia, a cualquier fármaco con actividad inhibidora del sistema enzimático
o bomba de protones. En particular, los inhibidores de la bomba de protones adecuados para ser utilizados en esta invención se seleccionan entre el grupo formado por: omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, rabeprazol, y lansoprazol. En el contexto de esta invención, todos ellos, se entienden en forma amplia e incluyen también sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables, así como sus posibles formas enantioméricas, también opcionalmente en forma de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.
El omeprazol es la denominación común por la que se conoce el producto 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol y puede preparase, por ejemplo, según se describe en la solicitud patente europea EP-A-0005129.
El esomeprazol es el enantiómero S del omeprazol y puede prepararse, por ejemplo, por resolución del los enantiómeros del omeprazol, como se describe en el artículo Erlandsson et al, J. Chromatogr., 1990, 533:
305. En la solicitud de patente internacional WO-A-94/27988 se describe la preparación de las sales de sodio, magnesio, litio, potasio y calcio de esomeprazol.
El pantoprazol, o 5-(difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol, puede prepararse, por ejemplo, según se describe en la solicitud de patente europea EP-A-0166287.
El rabeprazol, o 2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol, puede prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito en la solicitud de patente europea EP-A-0268956.
El lansoprazol, o 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1 H-benzimidazol, puede prepararse, por ejemplo, según se describe en la solicitud de patente europea EP-A-0174726.
Preferiblemente se emplea omeprazol o esomeprazol, más preferiblemente se emplea esomeprazol, y aun más preferiblemente esomeprazol magnésico dihidrato.

Es bien conocido que los inhibidores de la bomba de protones son susceptibles de degradarse rápidamente en las condiciones de elevada acidez
del estómago. Es por ello que la composición multiparticulada del inhibidor de
la bomba de protones contenida en la forma farmacéutica de la invención tiene
una protección entérica, gastrorresistente, que la protege del contacto del pH
ácido del estómago y permite que el inhibidor de la bomba de protones no se
5
libere hasta que llega al intestino, donde el pH es menos ácido y donde se
produce una rápida absorción del producto.
En el contexto de la presente invención, la composición
farmacéutica multiparticulada gastrorresistente del inhibidor de la bomba de
protones está formada por pellets gastrorresistentes.
1O
Dichos pellets pueden prepararse según métodos ya conocidos
por el experto en la materia, que habitualmente comprenden preparar núcleos
matriciales del inhibidor de la bomba de protones y al menos un agente
diluyente, o alternativamente recubrir núcleos inertes con el inhibidor de la
bomba de protones. Opcionalmente dichos núcleos pueden incluir un agente
15
alcalino para preservar de la degradación el inhibidor de la bomba de protones.
Además dichos núcleos pueden estar recubiertos opcionalmente por una
primera película protectora, sobre la cual se aplica la capa gastrorresistente,
según se ha descrito extensamente en el estado de la técnica.
Así por ejemplo, la solicitud de patente europea EP-A-0247983
20
describe la preparación de pellets matriciales de omeprazol, tales como los del
Ejemplo 5 por ejemplo, donde se prepara un pellet matricial de omeprazol,
mediante un proceso de extrusión-esferonización empleando lactosa,
hidroxipropilcelulosa y sílice coloidal como agentes diluyentes, que se mezclan
con una solución de omeprazol, lauril sulfato sódico, fosfato monosódico y
25
fosfato disódico en agua, sobre los pellets resultantes se aplica una primera
capa polimérica protectora constituida por HPMC, y sobre ésta se aplica la
capa entérica constituida por Eudragit® L 1 00 y alcohol estearílico.
También en la solicitud de patente WO-A-94/27988 se describe la
preparación de un pellet de esomeprazol magnésico, mediante extrusión-
30
esferonización del principio activo juntamente con lactosa, celulosa
microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y fosfato disódico; a
dichos pellets se les aplica un primer recubrimiento con HPMC, y a
continuación se les aplica el recubrimiento entérico con ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa y alcohol cetílico.
Así mismo, en el Ejemplo 14 de la solicitud de patente europea
EP-A-0723436, se describen unos pellets de omeprazol magnésico con
5
recubrimiento entérico, preparados mediante el recubrimiento de núcleos
inertes de sacarosa con una solución acuosa de omeprazol magnésico con
HPMC; a continuación, se recubren los pellets aplicando una solución acuosa
de hidroxipropilcelulosa, talco y estearato magnésico, y finalmente se les aplica
la capa entérica que contiene un copolímero del ácido metacrílico, citrato de
1 O
trietilo, mono-y diglicéridos y polisorbato 80.
En una realización preferida, los pellets gastrorresistentes del
inhibidor de la bomba de protones son matriciales.
Dichos pellets matriciales preferiblemente comprenden: el
principio activo, que preferiblemente es esomeprazol magnésico; uno o más
15
diluyentes de grado farmacéutico como, por ejemplo, celulosa microcristalina,
almidón, almidón pregelatinizado, lactosa, sacarosa, o fosfato dicálcico
dihidrato; eventualmente un disgregante como, por ejemplo, polivinilpirrolidona,
almidón glicolato de sodio o croscarmelosa; y una sustancia alcalina inorgánica
como, por ejemplo, un bicarbonato, carbonato, o fosfato de un metal alcalino o
20
alcalinotérreo, o una sal alcalina orgánica como, por ejemplo, metilglucamina.
Eventualmente dicho pellet matricial está recubierto con una película protectora
de, por ejemplo, HPMC, para proteger el núcleo del recubrimiento orgánico
gastrorresistente que cubre el pellet.
Una forma farmacéutica particularmente preferida comprende:
25
A) una composición multiparticulada de liberación modificada de
dexketoprofeno que comprende:
1) una fracción de liberación inmediata que comprende entre el 15%
y el 45% en peso del dexketoprofeno total, preferiblemente entre
el 15% y el 18% o entre el 22% y el 28% o entre el 30% y el 35%,
30
y
2) una fracción de liberación prolongada que comprende entre el
55% y el 85% en peso del dexketoprofeno total, preferiblemente
entre el 65% y el 70% o entre el 72% y el 78% o entre el 80% y el
85%,
en donde la fracción de liberación prolongada es una multitud de pellets, en
donde cada uno de los pellets comprende:
5
a) un núcleo activo que comprende un núcleo inerte y
dexketoprofeno trometamol,
b) una capa reguladora de la liberación que comprende etilcelulosa
como polímero insoluble en agua en combinación con
hidroxipropilmetilcelulosa, y
1O
en donde la fracción de liberación inmediata está formada por una capa
depositada sobre el pellet de liberación prolongada que comprende
dexketoprofeno, y
8) una composición farmacéutica multiparticulada gastrorresistente de
esomeprazol.
15
En otra realización preferida dicha composición comprende una
capa entérica en los pellets de liberación prolongada de dexketoprofeno.
En otra realización preferida, el esomeprazol está en forma de
esomeprazol magnésico dihidrato.
En una realización preferida la composición multiparticulada
20
gastrorresistente de esomeprazol comprende pellets con un núcleo activo
matricial.
Otra forma farmacéutica particularmente preferida comprende:
A) una composición multiparticulada de liberación modificada de
dexketoprofeno que comprende:
25
1) una fracción de liberación inmediata que comprende entre el 15%
y el 45% en peso del dexketoprofeno total, preferiblemente entre
el 15% y el 18% o entre el 22% y el 28% o entre el 30% y el 35%,
y
2) una fracción de liberación prolongada que comprende entre el
30
55% y el 85% en peso del dexketoprofeno total, preferiblemente
entre el 65% y el 70% o entre el 72% y el 80% o entre el 80% y el
85%,
en donde la fracción de liberación prolongada es una multitud de pellets, en
donde cada uno de los pellets comprende:
e) un núcleo activo que comprende un núcleo inerte y
dexketoprofeno trometamol,
5
d) una capa reguladora de la liberación que comprende etilcelulosa
como polímero insoluble en agua en combinación con un ácido
graso, y
en donde la fracción de liberación inmediata está formada por una capa
depositada sobre el pellet de liberación prolongada que comprende
1O
dexketoprofeno, y
8) una composición farmacéutica multiparticulada gastrorresistente de
esomeprazol.
En otra realización preferida dicha composición comprende una
capa entérica en los pellets de liberación prolongada de dexketoprofeno.
5
En otra realización preferida, el esomeprazol está en forma de
esomeprazol magnésico dihidrato.
En una realización preferida la composición multiparticulada
gastrorresistente de esomeprazol comprende pellets con un núcleo activo
matricial.
0
Otra forma farmacéutica particularmente preferida comprende:
A) una composición multiparticulada de liberación modificada de
dexketoprofeno que comprende:
1) una fracción de liberación inmediata que comprende entre el 15%
y el 45% en peso del dexketoprofeno total, preferiblemente entre el
5
15% y el 18% o entre el 22% y el 28% o entre el 30% y el 35%, y
2) una fracción de liberación prolongada que comprende entre el
55% y el 85% en peso del dexketoprofeno total, preferiblemente
entre el 65% y el 70% o entre el 72% y el 80% o entre el 80% y el
85%,
0
en donde la fracción de liberación prolongada es una multitud de pellets,
en donde cada uno de los pellets comprende:
a) un núcleo activo matricial que comprende dexketoprofeno
trometamol,
b) una capa reguladora de la liberación que comprende etilcelulosa
como polímero insoluble en agua en combinación con
hidroxipropilmetilcelulosa, y
en donde la fracción de liberación inmediata de dexketoprofeno está
5
sustancialmente en forma de polvo, gránulos o pellets, y
8) una composición farmacéutica multiparticulada gastrorresistente de
esomeprazol.
En otra realización preferida dicha composición comprende una
capa entérica en los pellets de liberación prolongada de dexketoprofeno.
1O
En otra realización preferida, el esomeprazol está en forma de
esomeprazol magnésico dihidrato.
En una realización preferida la composición multiparticulada
gastrorresistente de esomeprazol comprende pellets con un núcleo activo
matricial.
15
Otra forma farmacéutica particularmente preferida comprende:
A) una composición multiparticulada de liberación modificada de
dexketoprofeno que comprende:
1) una fracción de liberación inmediata que comprende entre el 15%
y el 45% en peso del dexketoprofeno total, preferiblemente entre el
20
15% y el 18% o entre el 22% y el 28% o entre el 30% y el 35%, y
2) una fracción de liberación prolongada que comprende entre el
55% y el 85% en peso del dexketoprofeno total, preferiblemente
entre el 65% y el 70% o entre el 72% y el 80% o entre el 80% y el
85%,
25
en donde la fracción de liberación prolongada es una multitud de pellets, en
donde cada uno de los pellets comprende:
a) un núcleo activo matricial que comprende dexketoprofeno
trometamol,
b) una capa reguladora de la liberación que comprende etilcelulosa
30
como polímero insoluble en agua en combinación con un ácido
graso, y
en donde la fracción de liberación inmediata de dexketoprofeno está
sustancialmente en forma de polvo, gránulos o pellets, y
8) una composición farmacéutica multiparticulada gastrorresistente de esomeprazol. En otra realización preferida dicha composición comprende una capa entérica en los pellets de liberación prolongada de dexketoprofeno. En otra realización preferida, el esomeprazol está en forma de esomeprazol magnésico dihidrato.
En una realización preferida la composición multiparticulada gastrorresistente de esomeprazol comprende pellets con un núcleo activo matricial.
Otra forma farmacéutica particularmente preferida comprende: A) una composición multiparticulada de liberación modificada de dexketoprofeno que comprende:
1) una fracción de liberación inmediata que comprende entre el 15% y el45% en peso del dexketoprofeno total, preferiblemente entre el 15% y el 18% o entre el 22% y el 28% o entre el 30% y el 35%, y
2) una fracción de liberación prolongada que comprende entre el 55% y el 85% en peso del dexketoprofeno total, preferiblemente entre el 65% y el 70% o entre el 72% y el 80% o entre el 80% y el 85%,
en donde la fracción de liberación prolongada es una multitud de pellets, en donde cada uno de los pellets comprende: a) un núcleo activo que comprende un núcleo inerte y dexketoprofeno trometamol,
b) una capa reguladora de la liberación que comprende etilcelulosa como polímero insoluble en agua en combinación con hidroxipropilmetilcelulosa, y

en donde la fracción de liberación inmediata de dexketoprofeno está sustancialmente en forma de polvo o gránulos, en donde la fracción de liberación prolongada comprende dos tipos de pellets con un contenido diferente de polímero insoluble en la capa reguladora de la liberación del principio activo, y 8) una composición farmacéutica multiparticulada gastrorresistente de esomeprazol.
En otra realización preferida dicha composición comprende una
capa entérica en los pellets de liberación prolongada de dexketoprofeno.
En otra realización preferida, el esomeprazol está en forma de
esomeprazol magnésico dihidrato.
5
En una realización preferida la composición multiparticulada
gastrorresistente de esomeprazol comprende pellets con un núcleo activo
matricial.
Otra forma farmacéutica particularmente preferida comprende:
A) una composición multiparticulada de liberación modificada de
1O
dexketoprofeno que comprende:
1) una fracción de liberación inmediata que comprende entre el 15%
y el 45% en peso del dexketoprofeno total, preferiblemente entre el
15% y el 18% o entre el 22% y el 28% o entre el 30% y el 35%, y
2) una fracción de liberación prolongada que comprende entre el
15
55% y el 85% en peso del dexketoprofeno total, preferiblemente
entre el 65% y el 70% o entre el 72% y el 80% o entre el 80% y el
85%,
en donde la fracción de liberación prolongada es una multitud de pellets, en
donde cada uno de los pellets comprende:
20
a) un núcleo activo que comprende un núcleo inerte y
dexketoprofeno trometamol,
b) una capa reguladora de la liberación que comprende etilcelulosa
como polímero insoluble en agua en combinación con un ácido
graso, y
25
en donde la fracción de liberación inmediata de dexketoprofeno está
sustancialmente en forma de polvo o gránulos,
en donde la fracción de liberación prolongada comprende dos tipos de pellets
con un contenido diferente de polímero insoluble en la capa reguladora de la
liberación del principio activo, y
30
8) una composición farmacéutica multiparticulada gastrorresistente de
esomeprazol.
En otra realización preferida dicha composición comprende una
capa entérica en los pellets de liberación prolongada de dexketoprofeno.
En otra realización preferida, el esomeprazol está en forma de
esomeprazol magnésico dihidrato.
En una realización preferida la composición multiparticulada
gastrorresistente de esomeprazol comprende pellets con un núcleo activo
5
matricial.
Formas farmacéuticas
La forma farmacéutica objeto de la invención es una forma sólida,
que se presenta preferiblemente en forma de cápsulas de gelatina dura o de
1 O
comprimidos.
En una realización preferida, la forma farmacéutica es una
cápsula de gelatina.
En este caso, los pellets multicapa que comprenden la capa de
liberación inmediata y la fracción de liberación prolongada de dexketoprofeno,
15
juntamente con los pellets multicapa que comprende el inhibidor de la bomba
de protones, se encapsulan en cápsulas de gelatina, obteniéndose así
cápsulas de liberación modificada de dexketoprofeno e inhibidor de la bomba
de protones.
Alternativamente se pueden encapsular en cápsulas de gelatina
20
los pellets con la fracción de liberación prolongada de dexketoprofeno y los
gránulos, polvos o pellets de dexketoprofeno que constituyen la fracción de
liberación inmediata, juntamente con los pellets del inhibidor de la bomba de
protones.
En otra realización preferida, la forma farmacéutica es un
25
comprimido.
En este caso los pellets de liberación modificada (inmediata +
prolongada) o bien los pellets de liberación prolongada en combinación con
gránulos, polvos o pellets de dexketoprofeno de liberación inmediata, y los
pellets del inhibidor de la bomba de protones, se comprimen conjuntamente
30
con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo,
lactosa, sacarosa, glucosa, almidón, celulosa microcristalina, manitol, sorbitol,
hidrógenofosfato cálcico, estearato magnésico, palmitoestearato de glicerina,
behenato de glicerina, ácido esteárico, y combinaciones de los mismos. Este
tipo de comprimidos, formados por múltiples pellets, reciben el nombre de
MUPS (Multip/e Pellets Unit System), y para su preparación puede emplearse
la metodología descrita, por ejemplo, en las solicitudes de patente
internaciones WO-A-2007/138606 o WO-A-2008/04 7320.
5
La composición multiparticulada se dosifica de modo que cada
cápsula o cada comprimido contienen la dosis establecida de dexketoprofeno y
de inhibidor de la bomba de protones para poder mantener los niveles
terapéuticos de ambos principios activos en plasma.
Preferiblemente, las cápsulas o comprimidos que forman parte del
1O
objeto de la invención contienen entre 1 Omg y 50 mg de inhibidor de la bomba
de protones y entre 20 mg y 250 mg de dexketoprofeno, preferiblemente entre
30 mg y 150 mg de dexketoprofeno, más preferiblemente entre 40 mg y 1 00
mg, aún más preferiblemente, entre 45 mg y 80 mg de dexketoprofeno.
En una realización preferida, el inhibidor de la bomba de protones
15
es esomeprazol, preferiblemente como esomeprazol magnésico dihidrato.
En una realización especialmente preferida, las cápsulas o
comprimidos contienen 75 mg de dexketoprofeno y 20 mg de esomeprazol.
En otra realización especialmente preferida, las cápsulas o
comprimidos contienen 75 mg de dexketoprofeno y 40 mg de esomeprazol.
20
En otra realización especialmente preferida, las cápsulas o
comprimidos contienen 50 mg de dexketoprofeno y 20 mg de esomeprazol.
En otra realización especialmente preferida, las cápsulas o
comprimidos contienen 50 mg de dexketoprofeno y 40 mg de esomeprazol.
Los autores de la invención han descubierto sorprendentemente
25
que la forma farmacéutica de la invención produce un efecto analgésico rápido
para el alivio del dolor, proporciona un efecto prolongado que permite la
administración de una sola toma al día, simplificando así los procesos de
dosificación, y previene los efectos gastrointestinales adversos inducidos por el
Al NE.
30
Forma parte también del objeto de la invención, el uso de dicha
forma farmacéutica para el tratamiento por vía oral de dolor, inflamación, fiebre
y/o otras dolencias aliviadas por dexketoprofeno, en pacientes con riesgo de
padecer efectos gastrointestinales adversos asociados al uso de AINEs, como
son pacientes con antecedentes de úlceras gástricas o duodenales, o,
pacientes con riesgo de desarrollar este tipo de úlceras.
Por ello, la forma farmacéutica objeto de la invención es adecuada
para la prevención y/o tratamiento del dolor de intensidad leve o moderada, tal
5
como dolor musculoesquelético, dismenorrea o dolor odontológico, así como
para el tratamiento de los síntomas de la artritis reumatoide, síntomas de la
osteoartritis y síntomas de la espondilitis anquilosante en pacientes con
antecedentes de úlceras gástricas o duodenales, o, pacientes con riesgo de
desarrollar este tipo de úlceras.
1 O
Forma parte también del objeto de la invención el uso de dicha
forma farmacéutica para la manufactura de un medicamento para el tratamiento
por vía oral de dolor, inflamación, fiebre, síntomas de la artritis reumatoide,
síntomas de la osteoartritis y síntomas de la espondilitis anquilosante en
pacientes con antecedentes de úlceras gástricas o duodenales, o, pacientes
15
con riesgo de desarrollar este tipo de úlceras.
Forma parte también del objeto de la invención una forma
farmacéutica según se ha definido anteriormente para su uso en el tratamiento
por vía oral de dolor, inflamación, fiebre, síntomas de la artritis reumatoide,
síntomas de la osteoartritis y síntomas de la espondilitis anquilosante en
20
pacientes con antecedentes de úlceras gástricas o duodenales, o, pacientes
con riesgo de desarrollar este tipo de úlceras.
Los ejemplos que siguen a continuación se exponen a efectos de
ilustrar la invención, no para limitarla.
25
Ejemplo 1: Cápsulas con una combinación de una composición
multiparticulada de liberación modificada dexketoprofeno y
pellets matriciales gastrorresistentes de esomeprazol
Preparación de la composición multiparticu/ada de dexketoprofeno
30
Se preparó una composición multiparticulada de dexketoprofeno
de liberación modificada, constituida por pellets multicapa de liberación
prolongada de dexketoprofeno que incluían una capa con la fracción de
liberación inmediata. Dichos pellets tenían la siguiente estructura:
Capa
Componente Cantidad (g)
Núcleo
Núcleos inertes de sacarosa
207.05
Dexketoprofeno trometamol
123,00
Povidona K-30
12,30
Capa reguladora
Etilcelulosa
63,09
HPMC
11,90
Capa de liberación inmediata
Dexketoprofeno trometamol
61,50
Povidona K-30
6,15
Capa externa
Opadry®
10,00
Lubricación externa
Talco
5,00
Sobre 720 mi de agua desionizada se añadieron 160 mi de etanol.
En continua agitación y lentamente se añadieron sobre la mezcla anterior 123 g
5
de dexketoprofeno trometamol hasta total disolución. A continuación y en
continua agitación se añadieron 720 mi adicionales de agua desionizada y, una
vez obtenida homogeneidad se añadieron y disolvieron lentamente 12,3 g de
povidona
K30. La suspensión de povidona/dexketoprofeno se aplicó sobre
207.05 g de núcleos inertes de sacarosa en
un secador de lecho fluido. La
1O
suspensión de povidona/dexketoprofeno se dosificó a razón de 1 ml/min, la
temperatura de entrada del aire era de 65° e y el producto se mantuvo a la
temperatura de 35° C. La presión de pulverización fue de 1-2 bares. Estas
condiciones se mantuvieron en cada una de las aplicaciones posteriores.
Una vez se secó la primera capa de dexketoprofeno/povidona, se
procedió a la aplicación de la capa reguladora, mediante la aplicación de una
5
solución 60% en peso preparada con los 63,09 g de etilcelulosa y los 11,90 g
de HMPC en una mezcla 1:1 de metanol y diclorometano.
Después de secarse la capa reguladora, se procedió a la
aplicación de la segunda de dexketoprofeno/povidona, mediante la aplicación
de una suspensión preparada a partir de 6,15 g de Povidona K-30, 720 mi de
1O
agua desionizada, 80 mi de etanol y 61,5 g de dexketoprofeno trometamol.
Una vez se secó la segunda capa de dexketoprofeno/povidona, se
procedió a la aplicación de una capa protectora de Opadry® mediante la
dosificación de una suspensión de 10,0 g de Opadry® en 57 g de agua
desionizada.
15
Después de aplicar todas las capas, los pellets se sometieron a
un secado a una temperatura de 60° C durante 1 hora. Finalmente, los pellets
secos se lubrificaron con talco en cantidad equivalente al 1% en peso con
respecto al resto de la formulación.
Los pellets obtenidos en este ejemplo contenían 369 mg de
20
dexketoprofeno trometamol por gramo.
Dichos pellets se sometieron a un ensayo in vitro para medir el
perfil de liberación del dexketoprofeno a lo largo de un período de 24 horas.
Para ello se utilizó un equipo provisto de un agitador con palas como el descrito
en la European Pharmacopoeia 6.8, con una velocidad de rotación de 100 rpm
25
y empleando 900 mi de medio de disolución. Durante las 2 primeras horas se
utilizó una solución de HCI 0,1 N, y a partir de la segunda hora, una solución
tamponada de pH 6,8, para simular más efectivamente las condiciones del
tránsito a través del sistema digestivo. La cantidad de principio activo liberada
en cada caso después de un tiempo determinado se determinó por
30
espectrofotometría UVa 260 nm.
Los resultados se muestran en la siguiente tabla, y se representan
gráficamente en la Figura 1.
Tiempo (minutos)
% de dexketoprofeno liberado
15
14
30
24
60
30
120
39
240
50
360
59
480
66
720
76
1080
88
1440
97
Preparación de pellets matriciales gastrorresistentes de esomeprazol.
Se prepararon pellets matriciales gastrorresistentes de esomeprazol por extrusión-esferonización con la siguiente estructura:
Capa
Componente Cantidad (g)
Núcleo
Celulosa microcristalina
41,5
Almidón
62,6
Fosfato dicálcico dihidratado
6,3
Esomeprazol magnésico dihidrato
339,6
Povidona K-30
15,6
Capa entérica
Eudragit® L30D
31,3
Citrato de trietilo 3,1
Se mezclaron 41 ,5 g de celulosa microcristalina, 62,6 g de
almidón, 339,6 mg de esomeprazol magnésico dihidrato y 6,3 g de fosfato
dicálcico dihidrato y a la mezcla se le añadió una solución acuosa de 15,6 g de
5
povidona K-30, en un recipiente con agitación. La mezcla resultante se sometió
a un proceso de extrusión para producir partículas cilíndricas de 1 mm de
diámetro y 1 mm o más de longitud, las cuales se sometieron a continuación a
un proceso de esferonización por tratamiento durante 3 min a 500 rpm. Los
gránulos resultantes se secaron a 40-50°C durante 1 O horas.
1 O
Sobre los pellets obtenidos, se aplicó la capa entérica, para lo
cual se preparó una suspensión con 31,3 g de Eudragit® L30D y 3,1 g de citrato
de trietilo en 50 mi de agua desionizada, y se mezcló hasta obtener una
suspensión homogénea. Esta suspensión se pulverizó sobre los pellets
obtenidos previamente.
15
Los pellets obtenidos en este ejemplo contenían 679,2 mg de
esomeprazol magnésico dihidrato por gramo.
Preparación de las cápsulas
Se incluyeron en una cápsula de gelatina dura 300 mg de pellets
20
multicapa de dexketoprofeno de liberación prolongada, correspondientes a
110,7 mg de dexketoprofeno trometamol, equivalentes a 75 mg de
dexketoprofeno, con un 33,3% en forma de liberación inmediata y un 66,7% de
liberación prolongada, juntamente con 63,9 mg de pellets gastrorresistentes de
esomeprazol, correspondientes a 43,4 mg de esomeprazol magnésico dihidrato
25
y equivalentes a 20 mg de esomeprazol.
Ejemplo 2: Cápsulas con una combinación de una composición
multiparticulada de liberación modificada dexketoprofeno que
comprende pellets con una capa entérica. y pellets matriciales
30
gastrorresistentes de esomeprazol
Preparación de la composición multiparticulada de dexketoprofeno
Se prepararon pellets multicapa de liberación modificada de
dexketoprofeno que incluían una fracción de liberación prolongada, una capa
entérica depositada sobre dicha capa, y una fracción de liberación inmediata. Dichos pellets tenían la siguiente estructura:
Capa
Componente Cantidad (g)
Núcleo
Núcleos inertes de celulosa microcristalina
207,05
Dexketoprofeno trometamol
123,00
Povidona K-30
12,30
Capa reguladora
Etilcelulosa
63,09
Ácido esteárico
11,90
Capa entérica
Eudragit® L30D
26,08
Citrato de trietilo
1,30
Capa de liberación inmediata
Dexketoprofeno trometamol
61,50
Povidona K-30
6,15
Capa externa
Opadry®
10,00
Lubricación externa
Talco
5,00

En primer lugar, se procedió según un método análogo al descrito en el Ejemplo 1 para preparar el pellet multicapa de dexketoprofeno con la
capa reguladora, pero utilizando núcleos inertes de celulosa microcristalina, en
lugar de núcleos inertes de sacarosa y ácido esteárico en lugar de HPMC en la
capa reguladora.
A continuación se aplicó una capa entérica, para lo cual se
5
preparó una suspensión con 26,08 g de Eudragit® L30D y 1 ,30 g de citrato de
trietilo en 50 mi de agua desionizada, y se mezcló hasta obtener una
suspensión homogénea. Esta suspensión se pulverizó sobre los pellets,
obtenidos tras el secado de la capa reguladora obtenida en el Ejemplo 1.
Después de secarse la capa entérica, se procedió a la aplicación
1O
de la segunda capa de dexketoprofeno/povidona, mediante la pulverización de
una suspensión preparada con 6,15 g de Povidona K-30 y 61,5 g de
dexketoprofeno trometamol en una mezcla de agua desionizada/etanol 90/1 O.
Una vez se secó la segunda capa de dexketoprofeno/povidona, se
procedió a la aplicación de una capa protectora de Opadry® mediante la
15
dosificación de una suspensión de 1O g de Opadry® en 57 g de agua
desionizada.
Después de aplicar todas las capas, los pellets se sometieron a
un secado a una temperatura de 60° C durante 1 hora. Finalmente, los pellets
secos se lubrificaron con talco en cantidad equivalente al 0,9% en peso con
20
respecto al resto de la formulación.
Los pellets obtenidos en este ejemplo contenían 349,8 mg de
dexketoprofeno trometamol por gramo.
Dichos pellets se sometieron a un ensayo in vitro para medir el
perfil de liberación del dexketoprofeno a lo largo de un período de 24 horas,
25
utilizando las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, y se obtuvieron los
resultados que se muestran en la siguiente tabla, y que se representan
gráficamente en la Figura 2.
Tiempo (minutos)
% de dexketoprofeno liberado
15
18
30
25
60
32
90
32
120
33
240
41
360
47
480
51
600
58
720
67
960
78
1200
86
1440
98
Preparación de pellets matriciales gastroquot;esistentes de esomeprazol.
Se prepararon pellets matriciales gastrorresistentes de esomeprazol
por extrusión-esferonización según
el mismo procedimiento descrito en el
5
Ejemplo 1.
Preparación de las cápsulas
Se incluyeron
en una cápsula de gelatina dura 316,57 mg de
pellets multicapa de dexketoprofeno de liberación modificada, correspondientes
1 O
a 11 O, 7 mg de dexketoprofeno trometamol y equivalentes a 75 mg de
dexketoprofeno, con un 33,3% en forma de liberación inmediata y un 66,7% de
liberación prolongada, juntamente con 63,9 mg de pellets gastrorresistentes de
esomeprazol, correspondientes a 43,4 mg de esomeprazol magnésico dihidrato
y equivalentes a 20 mg de esomeprazol.
15
Ejemplo 3:
Cápsulas con una combinación de una composición
multiparticulada de liberación modificada dexketoprofeno que
comprende peUets de liberación prolongada combinados
con
dexketoprofeno
en gránulos. y pellets matriciales
20
gastrorresistentes de esomeprazol con película protectora
Preparación de la composición multiparticulada de dexketoprofeno
Se prepararon pellets matriciales de liberación prolongada de dexketoprofeno y se combinaron con principio activo en forma granulada como fracción de liberación inmediata. Dichos pellets tenían la siguiente estructura:
Capa
Componente Cantidad (g)
Núcleo
Celulosa microcristalina
153,24
Dexketoprofeno trometamol
282,73
HPMC
38,31
Capa reguladora
Etilcelulosa
12,18
HPMC
0,61
Capa externa
Opadry®
8,16
Lubricación externa
Talco
4,77
5
Se mezclaron 153,24 g de celulosa microcristalina y 282,73 g de
dexketoprofeno trometamol y a la mezcla se le añadió una solución acuosa de
HMPC preparada con 38,31 g de HPMC en 80 mi de agua desionizada, en un
recipiente
con agitación. La mezcla resultante se sometió a un proceso de
1O
extrusión para producir partículas cilíndricas de 1 mm de diámetro y 1 mm o
más de longitud, las cuales
se sometieron a continuación a un proceso de
esferonización
por tratamiento durante 3 minutos a 500 rpm. Los gránulos
resultantes se secaron a 40-50 oc durante 1 Ohoras.
Sobre
los pellets obtenidos, se aplicó la capa reguladora,
15
mediante la aplicación de una solución al 5% en peso preparada con los 12,18
g de etilcelulosa y los 0,61
g de HMPC en una mezcla 1:1 de metanol y
diclorometano en un secador de lecho fluido. La solución de HPMC/etilcelulosa se dosificó a razón de 1 ml/min, la temperatura de entrada del aire fue de 65° C y el producto se mantuvo a la temperatura de 35° C. La presión de pulverización fue de 15,9 Pa.
5 Después de secarse la capa reguladora, se procedió a la aplicación de una capa protectora de Opadry® mediante la dosificación de una disolución de 8,16 g de Opadry® en 20 g de agua desionizada.
Finalmente, después de aplicar todas las capas, los pellets se sometieron a un secado a una temperatura de 60° C durante 1 hora, y se 1O lubrificaron con talco en cantidad equivalente al 0,95% en peso respecto al
peso del pellet matricial. Por su parte, el granulado de dexketoprofeno correspondiente a la liberación inmediata tenía la siguiente composición:
Componente
Cantidad (g)
Dexketoprofeno trometamol
129,9
Celulosa microcristalina
158,5
Almidón de maíz pregelatinizado
211,6
Se mezclaron y amasaron los 129,9 g de dexketoprofeno trometamol, los 158,5 g de celulosa microcristalina y los 211 ,6 g del almidón de maíz pregelatinizado con agua purificada, para proceder a su posterior secado en lecho fluido y tamizado del granulado seco resultante.
20 Los pellets matriciales de liberación sostenida y los gránulos de liberación inmediata se mezclan en una relación 48:52 en peso. Esta mezcla contenía 406,5 mg de dexketoprofeno trometamol por gramo. Se evaluó el perfil de liberación del dexketoprofeno de la mezcla obtenida de pellets de liberación sostenida y gránulos de liberación inmediata

25 durante un período de 24 horas, en las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, y se obtuvieron los resultados que se muestran en la siguiente tabla, y que se representan gráficamente en la Figura 3.
Tiempo (minutos)
% de dexketoprofeno liberado
15
32
60
37
120
42
240
45
360
50
480
58
600
67
720
79
960
88
1200
96
1440
100
Preparación de pellets matriciales gastrorresistentes de esomeprazol con película protectora.
Se prepararon pellets matriciales gastrorresistentes de esomeprazol
con una película protectora entre el núcleo y la capa entérica, con la siguiente
estructura:
Capa
Componente Cantidad (g)
Núcleo
Celulosa microcristalina
36,9
Lactosa
55,6
Dihidrogenofosfato potásico
5,6
Esomeprazol magnésico dihidrato
301,8
hidroxipropilcelulosa 41,7
Capa protectora
HPMC
27,8
Capa entérica
Eudragit® L30D
27,8
Citrato de trietilo
2,8
Se procedió según un método análogo al descrito en el Ejemplo 1
para preparar el pellet matricial gastrorresistente de esomeprazol, pero
utilizando en el núcleo lactosa, dihidrogenofosfato potásico y
5
hidroxipropilcelulosa en vez de almidón, fosfato dicálcico dihidrato y povidona
K-30.
Además, entre el núcleo y la capa entérica se incluyó una capa
protectora intermedia mediante la dosificación de una solución de 27,8 g de
HPMC en agua desionizada.
1 O
Los pellets así obtenidos contenían 603,6 mg de esomeprazol
magnésico dihidrato por gramo.
Preparación de las cápsulas
Se incluyeron en una cápsula de gelatina dura 272,54 mg de la
15
mezcla de pel!ets matriciales de liberación sostenida y gránulos de liberación
inmediata de dexketoprofeno, correspondientes a 110,7 mg de dexketoprofeno
trometamol y equivalentes a 75 mg de dexketoprofeno, con un 33,3% en forma
de liberación inmediata y un 66,7% de liberación prolongada, juntamente con
71,9 mg de pellets de gastrorresistentes esomeprazol correspondientes a 43,4
20
mg de esomeprazol magnésico dihidrato y equivalentes a 20 mg de
esomeprazol.
Ejemplo4: Cápsulas con una combinación de una composición
multiparticulada de liberación modificada dexketoprofeno que
25
comprende dos tipos de pellets de liberación prolongada
combinados con dexketoprofeno en gránulos. y pellets
matriciales gastrorresistentes de esomeprazol con película protectora
Preparación de la composición multiparticulada de dexketoprofeno
Se prepararon dos tipos de pellets multicapa para liberar el
5 dexketoprofeno en dos pulsos, aproximadamente a las 8 y a las 16 horas de su administración. Estos pellets se combinaron con una fracción de liberación inmediata constituida por dexketoprofeno en forma granulada.
Los pellets multicapa de liberación a las 8 horas tenían la siguiente estructura: 10
Capa
Componente Cantidad (g)
Núcleo
Núcleos inertes de celulosa microcristalina
148,00
Dexketoprofeno trometamol
65,00
HPMC
9,20
Capa reguladora
Etilcelulosa
10,00
Ácido esteárico
3,00
Capa entérica
Eudragit® L30D
13,50
Citrato de trietilo
1,30

Para su elaboración, se utilizó un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2 para preparar el pellet multicapa de dexketoprofeno con la capa reguladora y la capa entérica, pero aplicando una suspensión de 15 HPMC/dexketoprofeno, en lugar de povidona/dexketoprofeno sobre los núcleos inertes de celulosa microcristalina, y adaptando convenientemente las
cantidades de disolventes utilizados. Los pellets obtenidos contenían 260 mg
de dexketoprofeno trometamol por gramo.
Por su parte, los pellets multicapa de dexketoprofeno de liberación
a las 16 horas tenían la siguiente estructura:
Capa
Componente Cantidad (g)
Núcleo
Núcleos inertes de celulosa microcristalina
124,00
Dexketoprofeno trometamol
65,00
HPMC
8,20
Capa reguladora
Etilcelulosa
30,00
Ácido esteárico
8,00
Capa entérica
Eudragit® L30D
13,50
Citrato de trietilo
1,30
Para su elaboración, se procedió según un método análogo al descrito para los pellets anteriores. Los pellets así obtenidos, contenían igualmente 260 mg de dexketoprofeno trometamol por gramo.
Por su parte, el granulado de dexketoprofeno correspondiente a la liberación inmediata tenía la siguiente composición:
Componente
Cantidad (g)
Dexketoprofeno trometamol
129,9
Celulosa microcristalina
158,5
Se mezclaron y amasaron los 129,9 g de dexketoprofeno trometamol, los 158,5 g de celulosa microcristalina y los 211,6 g del almidón de maíz pregelatinizado con agua purificada, para proceder a su posterior secado
5 en lecho fluido y tamizado del granulado seco resultante. Este granulado contenía igualmente 260 mg de dexketoprofeno trometamol por gramo. Los dos tipos de pellets multicapa de liberación pulsátil y los gránulos de liberación inmediata se mezclaron a partes iguales en una relación
10 1:1:1 en peso. Se evaluó el perfil de liberación del dexketoprofeno de la mezcla obtenida los dos tipos de pellets de liberación pulsátil y gránulos de liberación inmediata durante un período de 24 horas, en las mismas condiciones descritas en el Ejemplo 1, y se obtuvieron los resultados que se muestran en la siguiente
15 tabla, y que se representan gráficamente en la Figura 4.
Tiempo (minutos)
% de dexketoprofeno liberado
15
20
30
31
60
33
90
34
120
33
240
33
360
34
480
55
600
65
720
66
960
97
1200
96
1440
98
Preparación
de pellets matriciales gastrorresistentes de esomeprazol con
película protectora.
Se prepararon pellets matriciales gastrorresistentes de esomeprazol
5
con una película protectora entre el núcleo y la capa entérica, según el mismo
procedimiento descrito en el Ejemplo 3.
Preparación de las cápsulas
Se incluyeron en
una cápsula de gelatina dura 426,0 mg de la
1 O
mezcla de los dos tipos de pellets multicapa de liberación pulsátil y los gránulos
de liberación inmediata de dexketoprofeno, correspondientes a 11 O, 7 mg de
dexketoprofeno trometamol, equivalentes a 75 mg de dexketoprofeno, con un
33,3% en forma de liberación inmediata y un 66,7% de liberación prolongada,
juntamente
con 71,9 mg de pellets de gastrorresistentes esomeprazol
15
correspondientes a 43,4 mg de esomeprazol magnésico dihidrato y
equivalentes a 20 mg de esomeprazol.

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Forma farmacéutica de liberación modificada de dexketoprofeno e inhibidor de la bomba de protones, caracterizada porque comprende: A) una composición farmacéutica multiparticulada de liberación modificada de dexketoprofeno caracterizada porque comprende:
    l. una fracción de liberación inmediata que comprende entre el 15% y el45% en peso del dexketoprofeno total, y
  2. 11. una fracción de liberación prolongada que comprende entre el
    55% y el 85% en peso del dexketoprofeno total, en donde la fracción de liberación prolongada es una multitud de pellets, en donde cada uno de los pellets comprende:
    a) un núcleo activo que comprende dexketoprofeno o una sal del mismo, b) una capa reguladora de la liberación que comprende un polímero
    insoluble en agua, y en donde la fracción de liberación inmediata está formada por una capa depositada sobre el pellet de liberación prolongada que comprende dexketoprofeno, o alternativamente comprende dexketoprofeno sustancialmente en forma de polvo, gránulos o pellets que se mezclan con los pellets de liberación prolongada, y 8) una composición farmacéutica multiparticulada gastrorresistente de un inhibidor de la bomba de protones
  3. 2.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque en la composición multiparticulada de dexketoprofeno el núcleo activo de los pellets de liberación prolongada comprende un núcleo inerte recubierto por una capa de principio activo.
  4. 3.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 2, caracterizada porque el núcleo inerte comprende celulosa microcristalina.
  5. 4.-Forma farmacéutica, según la reivindicación núcleo inerte comprende sacarosa.
    2, caracterizada porque el
    5
    5.-Forrria farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque en la composición multiparticulada de dexketoprofeno el núcleo activo de los pellets de liberación prolongada es matricial.
    1 O
    6.-Forma farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque en la composición multiparticulada de dexketoprofeno la capa reguladora de la liberación comprende etilcelulosa como polímero insoluble en agua.
    15
    7.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 6, caracterizada porque la capa reguladora comprende además hidroxipropilmetilcelulosa. 8.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 6, caracterizada porque la capa reguladora comprende además un ácido graso.
    20
    9.-Forma farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la composición multiparticulada de dexketoprofeno comprende una capa entérica adicional.
    25
    1O. Forma farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la fracción de dexketoprofeno de liberación prolongada comprende al menos dos tipos de pellets con distinta composición de la capa reguladora.
    30
    11.-Forma farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1O, caracterizada porque la fracción de dexketoprofeno de liberación inmediata comprende una capa depositada sobre un pellet de liberación prolongada.
  6. 12.-Forma farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1O, caracterizada porque la fracción de dexketoprofeno de liberación inmediata
    comprende dexketoprofeno sustancialmente en forma de polvo, gránulos pellets separados físicamente de los pellets de liberación prolongada.
    o
    5
    13.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 12, caracterizada porque la fracción de liberación inmediata está en forma de pellets.
  7. 14.-Forma farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque el dexketoprofeno está en forma de sal con trometamina.
    1 O
    15-Forma farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque la composición 8) comprende pellets del inhibidor de la bomba de protones, con un núcleo activo matricial.
    15
    16.-Forma farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque el inhibidor de la bomba de protones se elige entre el grupo formado por omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol.
    20
    17.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 16, caracterizada porque el inhibidor de la bomba de protones es esomeprazol.
  8. 18. Forma farmacéutica, según la reivindicación 17, caracterizada porque el esomeprazol está en forma de esomeprazol magnésico dihidrato
    25 30
    19.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: A) una composición multiparticulada de liberación modificada de dexketoprofeno que comprende: l. una fracción de liberación inmediata que comprende entre el 15% y el45% en peso del dexketoprofeno total, y 11. una fracción de liberación prolongada que comprende entre el 55% y el 85% en peso del dexketoprofeno total, en donde la fracción de liberación prolongada es una multitud de pellets,
    en donde cada uno de los pellets comprende:
    a) un núcleo activo que comprende un núcleo inerte y
    dexketoprofeno trometamol,
    b) una capa reguladora de la liberación que comprende etilcelulosa
    5
    como polímero insoluble en agua en combinación con
    hidroxipropilmetilcelulosa, y
    en donde la fracción de liberación inmediata está formada por una capa
    depositada sobre el pellet de liberación prolongada que comprende
    dexketoprofeno, y
    1 O
    8) una composición farmacéutica multiparticulada gastrorresistente de
    esomeprazol.
  9. 20.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque
    comprende:
    15
    A) una composición multiparticulada de liberación modificada de
    dexketoprofeno que comprende:
    l. una fracción de liberación inmediata que comprende entre el 15%
    y el 45% en peso del dexketoprofeno total, y
  10. 11. una fracción de liberación prolongada que comprende entre el
    20
    55% y el 85% en peso del dexketoprofeno total,
    en donde la fracción de liberación prolongada es una multitud de pellets,
    en donde cada uno de los pellets comprende:
    a) un núcleo activo que comprende un núcleo inerte y
    dexketoprofeno trometamol,
    25
    b) una capa reguladora de la liberación que comprende etilcelulosa
    como polímero insoluble en agua en combinación con un ácido
    graso, y
    en donde la fracción de liberación inmediata está formada por una capa
    depositada sobre el pellet de liberación prolongada que comprende
    30
    dexketoprofeno, y
    8) una composición farmacéutica multiparticulada gastrorresistente de
    esomeprazol.
  11. 21.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque
    comprende:
    A) una composición multiparticulada de liberación modificada de
    dexketoprofeno que comprende:
    5
    l. una fracción de liberación inmediata que comprende entre el 15%
    y el45% en peso del dexketoprofeno total, y
  12. 11. una fracción de liberación prolongada que comprende entre el
    55% y el 85% en peso del dexketoprofeno total,
    en donde la fracción de liberación prolongada es una multitud de pellets,
    1O
    en donde cada uno de los pellets comprende:
    a) un núcleo activo matricial que comprende dexketoprofeno
    trometamol,
    b) una capa reguladora de la liberación que comprende etilcelulosa
    como polímero insoluble en agua en combinación con
    15
    hidroxipropilmetilcelulosa, y
    en donde la fracción de liberación inmediata de dexketoprofeno está
    sustancialmente en forma de polvo o gránulos, y
    8) una composición farmacéutica multiparticulada gastrorresistente de
    esomeprazol.
    20
  13. 22.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque
    comprende:
    A) una composición multiparticulada de liberación modificada de
    dexketoprofeno que comprende:
    25
    l. una fracción de liberación inmediata que comprende entre el 15%
    y el 45% en peso del dexketoprofeno total, y
  14. 11. una fracción de liberación prolongada que comprende entre el
    55% y el 85% en peso del dexketoprofeno total,
    en donde la fracción de liberación prolongada es una multitud de pellets,
    30
    en donde cada uno de los pellets comprende:
    a) un núcleo activo matricial que comprende dexketoprofeno
    trometamol,
    b) una capa reguladora de la liberación que comprende etilcelulosa
    como polímero insoluble en agua en combinación con un ácido
    graso, y
    en donde la fracción de liberación inmediata de dexketoprofeno está
    5
    sustancialmente en forma de polvo o gránulos, y
    B) una composición farmacéutica multiparticulada gastrorresistente de
    esomeprazol.
  15. 23.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque
    1O
    comprende:
    A) una composición multiparticulada de liberación modificada de
    dexketoprofeno que comprende:
    l. una fracción de liberación inmediata que comprende entre el 15%
    y e145% en peso del dexketoprofeno total, y
    15
    11. una fracción de liberación prolongada que comprende entre el
    55% y el 85% en peso del dexketoprofeno total,
    en donde la fracción de liberación prolongada es una multitud de pellets,
    en donde cada uno de los pellets comprende:
    a) un núcleo activo que comprende un núcleo inerte y
    20
    dexketoprofeno trometamol,
    b) una capa reguladora de la liberación que comprende etilcelulosa
    como polímero insoluble en agua en combinación con
    hidroxipropilmetilcelulosa,
    en donde dicha fracción de liberación prolongada comprende dos tipos de
    25
    pellets con un contenido diferente de polímero insoluble en la capa reguladora
    de la liberación del principio activo, y
    en donde la fracción de liberación inmediata de dexketoprofeno está
    sustancialmente en forma de polvo o gránulos, y
    B) una composición farmacéutica multiparticulada gastrorresistente de
    30
    esomeprazol.
  16. 24.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque
    comprende:
    A) una composición multiparticulada de liberación modificada de dexketoprofeno que comprende:
    l. una fracción de liberación inmediata que comprende entre el 15% y el 45% en peso del dexketoprofeno total, y
  17. 11. una fracción de liberación prolongada que comprende entre el
    55% y el 85% en peso del dexketoprofeno total, en donde la fracción de liberación prolongada es una multitud de pellets, en donde cada uno de los pellets comprende:
    a) un núcleo activo que comprende un núcleo inerte y dexketoprofeno trometamol,
    b) una capa reguladora de la liberación que comprende etilcelulosa como polímero insoluble en agua en combinación con un ácido graso,
    en donde dicha fracción de liberación prolongada comprende dos tipos de pellets con un contenido diferente de polímero insoluble en la capa reguladora de la liberación del principio activo, y en donde la fracción de liberación inmediata de dexketoprofeno está sustancialmente en forma de polvo o gránulos, y B) una composición farmacéutica multiparticulada gastrorresistente de esomeprazol.
  18. 25.-Forma farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 24, caracterizada porque la composición farmacéutica multiparticulada de dexketoprofeno comprende una capa entérica adicional.
  19. 26.-Forma farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque es una cápsula.
  20. 27.-Forma farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque es un comprimido.

  21. 28.-Forma farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque contiene una dosis de dexketoprofeno comprendida entre 45 mg y 80 mg y una dosis de inhibidor de la bomba de protones comprendida entre 1 O mg y 50 mg.
  22. 29.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 28, caracterizada porque el inhibidor de la bomba de protones es esomeprazol.
  23. 30.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 29, caracterizada porque contiene una dosis de dexketoprofeno de 50 mg y una dosis de esomeprazol de 20 mg.
  24. 31.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 29, caracterizada porque contiene una dosis de dexketoprofeno de 50 mg y una dosis de esomeprazol de 40 mg.
  25. 32.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 29, caracterizada porque contiene una dosis de dexketoprofeno de 75 mg y una dosis de esomeprazol de 20 mg.
  26. 33.-Forma farmacéutica, según la reivindicación 29, caracterizada porque contiene una dosis de dexketoprofeno de 75 mg y una dosis de esomeprazol de 40 mg.
  27. 34.-Uso de la forma farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento por vía oral de dolor, inflamación, fiebre, síntomas de la artritis reumatoide, síntomas de la osteoartritis y síntomas de la espondilitis anquilosante en pacientes con antecedentes de úlceras gástricas o duodenales, o, pacientes con riesgo de desarrollar este tipo de úlceras .

ES201100684A 2011-06-15 2011-06-15 Forma farmacéutica de liberación modificada de dexketoprofeno e inhibidor de la bomba de protones y uso de la misma. Active ES2394888B1 (es)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201100684A ES2394888B1 (es) 2011-06-15 2011-06-15 Forma farmacéutica de liberación modificada de dexketoprofeno e inhibidor de la bomba de protones y uso de la misma.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES201100684A ES2394888B1 (es) 2011-06-15 2011-06-15 Forma farmacéutica de liberación modificada de dexketoprofeno e inhibidor de la bomba de protones y uso de la misma.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2394888A1 ES2394888A1 (es) 2013-02-06
ES2394888B1 true ES2394888B1 (es) 2013-09-23

Family

ID=47560344

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES201100684A Active ES2394888B1 (es) 2011-06-15 2011-06-15 Forma farmacéutica de liberación modificada de dexketoprofeno e inhibidor de la bomba de protones y uso de la misma.

Country Status (1)

Country Link
ES (1) ES2394888B1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR201723035A2 (tr) * 2017-12-29 2019-07-22 Neutec Ar Ge Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Geciktirilmiş salınımlı deksketoprofen bileşimi.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69819351D1 (de) * 1997-09-11 2003-12-04 Nycomed Danmark As Roskilde Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte arzneimittel mit nicht-steroidalen wirkstoffen (nsaids)
US6197347B1 (en) * 1998-06-29 2001-03-06 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage for the controlled release of analgesic
US8206741B2 (en) * 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
SI21301A (sl) * 2002-09-11 2004-04-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Farmacevtska oblika z nadzorovanim sproščanjem
JP2005145894A (ja) * 2003-11-17 2005-06-09 Takeda Chem Ind Ltd 固形製剤
CN101919850A (zh) * 2009-06-15 2010-12-22 北京润德康医药技术有限公司 一种以s-酮洛芬和奥美拉唑为活性成分的肠溶缓释制剂及其制备方法、用途

Also Published As

Publication number Publication date
ES2394888A1 (es) 2013-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2201211T3 (es) Formas de dosificacion farmaceutica orales que comprenden un inhibidor de bomba de protones y un nsaid.
ES2209240T3 (es) Formas de dosificacion farmaceutica oral de liberacion por pulsos.
JP6037840B2 (ja) 口腔内崩壊錠
ES2977953T3 (es) Comprimido
US20100227854A1 (en) Oral Pharmaceutical Formulations Containing Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs and Acid Inhibitors
JP5925318B2 (ja) 有核錠
ES2667402T3 (es) Composición farmacéutica de omeprazol
US20100316709A1 (en) Orally disintegrating solid preparation
KR20140007364A (ko) 구강내 붕괴정
JP6364406B2 (ja) 口腔内崩壊錠
US20100178334A1 (en) Oral Pharmaceutical Dosage Form Comprising as Active Ingredients a Proton Pump Inhibitor together with Acetyl Salicyclic Acid
JP2014533656A5 (es)
JPWO2007074909A1 (ja) 放出制御固形製剤
JPWO2005084649A1 (ja) 安定なカプセル剤
JPWO2007074910A1 (ja) 放出制御固形製剤
WO2017084680A1 (en) Pharmaceutical composition containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
WO2011144994A1 (en) Pharmaceutical compositions of nsaid and acid inhibitor
ES2394888B1 (es) Forma farmacéutica de liberación modificada de dexketoprofeno e inhibidor de la bomba de protones y uso de la misma.
ES2466441T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden fármaco antiinflamatorio no esteroideo, acetaminofén e inhibidor de la bomba de protones
JP2015514799A (ja) サルサレートの遅延放出性医薬組成物
TWI606847B (zh) 口腔內崩解錠
US20100105738A1 (en) Extended release formulations of a proton pump inhibitor
BRPI0619391A2 (pt) forma de dosagem farmacêutica oral, processo para a manufatura de uma forma de dosagem de combinação fixa oral, uso de uma forma de dosagem, e, forma de combinação fixa oral farmacêutica

Legal Events

Date Code Title Description
FG2A Definitive protection

Ref document number: 2394888

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: B1

Effective date: 20130923