ES2201211T3 - Formas de dosificacion farmaceutica orales que comprenden un inhibidor de bomba de protones y un nsaid. - Google Patents

Formas de dosificacion farmaceutica orales que comprenden un inhibidor de bomba de protones y un nsaid.

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ES2201211T3 ES96944724T ES96944724T ES2201211T3 ES 2201211 T3 ES2201211 T3 ES 2201211T3 ES 96944724 T ES96944724 T ES 96944724T ES 96944724 T ES96944724 T ES 96944724T ES 2201211 T3 ES2201211 T3 ES 2201211T3
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Abstract

SE DESCRIBE UNA FORMA DE DOSIFICACION FARMACEUTICA ORAL QUE INCLUYE UN ACIDO QUE ES SUSCEPTIBLE DE SER UN INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES, Y UNO O MAS NSAID EN UNA FORMULACION FIJA, EN LA CUAL EL INHIBIDOR DE LA BOMBA DE PROTONES SE ENCUENTRA PROTEGIDO POR UNA CAPA DE REVESTIMIENTO ENTERICO. LA FORMULACION FIJA SE ENCUENTRA EN FORMA DE UN COMPRIMIDO CON UNA CAPA DE REVESTIMIENTO ENTERICO, UNA CAPSULA O UNA FORMA DE DOSIFICACION EN COMPRIMIDOS DE MULTIPLES UNIDADES. LA NUEVA FORMULACION FIJA RESULTA ESPECIALMENTE UTIL PARA EL TRATAMIENTO DE EFECTOS SECUNDARIOS GASTROINTESTINALES ASOCIADOS CON EL TRATAMIENTO CON NSAID.

Description

Formas de dosificación farmacéuticas orales que comprenden un inhibidor de bomba de protones y un NSAID.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nueva preparaciones farmacéuticas orales especialmente para su utilización en el tratamiento y la profilaxis de trastornos gastrointestinales asociados con la utilización de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs, del inglés Non Steroidal Antiinflamatory Drugs). Las presentes preparaciones comprenden un inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos en combinación con uno o más NSAIDs en una nueva forma de dosificación unitaria fija, especialmente una forma de dosificación en tabletas. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de dichas preparaciones y a la utilización de dichas preparaciones en medicina.
Antecedentes de la invención
Los NSAIDs, incluyendo el ácido acetil-salicílico se encuentran entre los fármacos más comúnmente prescritos y utilizados a escala mundial. A pesar de las ventajas terapéuticas de los NSAIDs, su utilización está frecuentemente limitada por un aumento del riesgo de efectos secundarios gastrointestinales, principalmente efectos secundarios en el tracto gastrointestinal superior, tales como ulceración péptica y síntomas dispépticos.
El relativo riesgo de desarrollar una úlcera gástrica durante un tratamiento con NSAIDs se ve aumentado por un factor de 40 a 50, y el relativo riego de desarrollar una úlcera duodenal se ve aumentado por un factor de 8 a 10. (McCarty DM. Gastroenterology 1989; 96:662). El relativo riesgo de desarrollar una complicación ulcerosa tal como hemorragia y perforación de estómago se ve aumentado por un factor de 1,5 a 5 (Hawkey C. BMJ 1990; 300:278). Adicionalmente, se experimentan síntomas dispépticos en una proporción del 30 al 60% de las personas con un tratamiento con NSAIDs (Larkai EN. Am. J. Gas. 1987; 82:1153).
En el Reino Unido, los NSAIDs constituyen el 25% de todos los informes sobre reacciones adversas de fármacos recibidos por la administración, y la corresponde cifra en los EE.UU. de América es del 21%. Por consiguiente, se necesitan terapias que eviten los efectos secundarios gastrointestinales causados por los NSAIDs.
Los intentos para modificar la estructura de los NSAIDs con el fin de prevenir dichos efectos secundarios han sido poco satisfactorios hasta la fecha. La solución más prometedora del problema de curar y prevenir los problemas del tracto gastrointestinal superior asociados con los NSAIDs, tales como úlceras y síntomas dispépticos en pacientes con necesidad de un tratamiento continuo con NSAIDs consiste en combinar el tratamiento con NSAIDs con un fármaco antiulceroso aprobado para la cura y/o la profilaxis de efectos secundarios gastrointestinales asociados con los NSAIDs, tales como análogos de prostaglandina, antagonistas de receptores de H_{2} o inhibidores de bomba de protones.
Los factores de riesgo demostrados para desarrollar efectos secundarios y complicaciones del tracto gastrointestinal superior asociados con los NSAIDs son, por ejemplo, edad avanzada, úlcera péptica y/o hemorragia anteriores, una dosis elevada de NSAID, una terapia conjunta con esteroides y una terapia conjunta con anticoagulantes. Esto significa, por ejemplo, que pacientes frágiles y ancianos que toleran muy mal una complicación tal como una hemorragia o una perforación, deberán recibir un tratamiento profiláctico en relación con su tratamiento con NSAIDs.
Se utilizan principalmente NSAIDs para el tratamiento de enfermedades crónicas tales como la artritis reumatoide y la osteoartritis, que se observan muy frecuentemente en la población de ancianos. La aceptación es especialmente importante en pacientes ancianos y frágiles, que presentan el más alto riesgo de desarrollar una complicación que amenaza a la vida por el tratamiento con NSAIDs, tal como hemorragia o perforación. Es conocido que el 50% de todos los fallecimientos por úlcera péptica tienen lugar en usuarios de NSAIDs y que el 68% de ellos son > 75 años de edad (Catford: Health Trends 1986; 18:38). Esto se confirma en otro estudio que llega a la conclusión de que los fallecimientos relacionados con NSAIDs tienen lugar principalmente en personas > 75 años de edad (Guess. J. Clin. Epidemiol. 1988; 41:35). La importancia de la aceptación es avalada adicionalmente por el descubrimiento de que una mayoría de las úlceras pépticas asociadas con un tratamiento con NSAIDs son asintomáticas hasta que tiene lugar el suceso.
Siendo el omeprazol un inhibidor de bomba de protones bien conocido, se ha demostrado que es capaz de prevenir erosiones gástricas y duodenales en voluntarios sanos durante un tratamiento con ácido acetil-salicílico. Estudios clínicos han mostrado que el omeprazol cicatriza úlceras tanto gástricas como duodenales tan rápidamente y eficazmente en pacientes con un tratamiento continuo con NSAIDs como en no usuarios de NSAIDs (Walan A. N. Engl. J. Med. 1989; 320:69). Dichos resultados han constituido la base de una enmienda a la recomendación de dosis para la utilización de omeprazol para la cicatrización de úlceras gástricas y duodenales durante un tratamiento continuo con NSAIDs, aprobada por autoridades reguladoras en el Reino Unido y en Suecia.
Estudios recientes confirman que el omeprazol reduce considerablemente el riesgo de desarrollar úlceras gástricas, úlceras duodenales y asimismo síntomas dispépticos en pacientes con un tratamiento continuo con NSAIDs.
El documento EP 0.426.479 describe composiciones en tabletas que comprenden un NSAID tal como ibuprofeno y un fármaco inhibidor de ácido gástrico, tal como cimetidina, etc. No se toma ninguna disposición específica para evitar la degradación si el inhibidor de ácido gástrico es un compuesto sensible a ácidos, tal como un inhibidor de bomba de protones.
En terapias propuestas que comprenden uno o más NSAIDs y un inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos, las diferentes sustancias activas se administran independientemente. Es bien conocido que la aceptación de los pacientes constituye un factor principal para percibir un buen resultado en tratamientos médicos. Por consiguiente, la administración de dos o incluso más tabletas diferentes al paciente no es conveniente ni satisfactoria para conseguir los mejores resultados. La presente invención proporciona ahora nuevas formas de dosificación orales que comprenden dos o más sustancias activas diferentes combinadas en una forma de dosificación fija, con preferencia una tableta.
Algunos fármacos antiulcerosos tales como inhibidores de bomba de protones son susceptibles a una degradación/transformación en medios reaccionantes ácidos y en medios neutros, tal como se ha mencionado anteriormente. Con respecto a las propiedades de estabilidad, es evidente que siendo una de las sustancias activas un inhibidor de bomba de protones, éste debe ser protegido del contacto con jugo gástrico ácido por una capa de revestimiento entérico. Existen diferentes preparaciones revestidas con revestimiento entérico de inhibidores de bomba de protones descritas en la técnica anterior, véase, por ejemplo, el documento US-A4.786.505 (AB Hässie) que comprenden omeprazol.
Existen problemas para producir una forma de dosificación unitaria fija que comprenda una cantidad bastante elevada de sustancia activa. Las sustancias activas con diferentes propiedades físicas combinadas en la misma preparación proporcionan problemas adicionales. La preparación de una forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas plantea problemas específicos cuando los gránulos revestidos con revestimiento entérico que contienen el inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos se comprimen para formar tabletas. Si la capa de revestimiento entérico no resiste la compresión de los gránulos para formar tabletas, las sustancias activas sensibles serán destruidas al efectuar la administración por el jugo gástrico ácido penetrante, es decir, la resistencia a ácidos de la capa de revestimiento entérico de los gránulos no será suficiente en la tableta después de la compresión.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una forma de dosificación unitaria oral fija, es decir una forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas, que comprende más de un compuesto farmacéuticamente activo. Los compuestos activos son con preferencia un inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos en combinación con uno o más NSAIDs y en los que por lo menos un inhibidor de bomba de protones está protegido por una capa de revestimiento entérico. La nueva forma de dosificación simplificará el régimen y mejorará la aceptación del paciente.
Descripción de las figuras
La Fig. 1 ilustra una sección transversal de una forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas que comprende un inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos en forma de gránulos revestidos con revestimiento entérico (1) mezclados con un granulado de desintegración rápida que comprende un NSAID (2). La tableta está recubierta con una capa de revestimiento de película (13).
La Fig. 2 ilustra una sección transversal de una forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas que comprende un inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos en forma de gránulos revestidos con revestimiento entérico (1) y un NSAID en forma de un complejo de ciclodextrina (3) incluido en un granulado de desintegración rápida (4). La tableta está recubierta con una capa de revestimiento de película (13).
La Fig. 3 ilustra una sección transversal de una tableta con dos capas independientes, una capa comprende un inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos en forma de gránulos revestidos con revestimiento entérico (1) mezclados con excipientes (5) y la otra capa comprende un NSAID (6) en una matriz gelificante que proporciona una liberación prolongada. Las capas independientes están separadas opcionalmente por una capa de separación (12) y la tableta está recubierta con una capa de revestimiento de película (13).
La Fig. 4 ilustra una sección transversal de una forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas que comprende un inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos en forma de gránulos revestidos con revestimiento entérico (1) y un NSAID en forma de gránulos revestidos con revestimiento entérico (7) mezclados con excipientes (5). La tableta está recubierta con una capa de revestimiento de película (13).
La Fig. 5 ilustra una sección transversal de una tableta revestida con revestimiento entérico que comprende un inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos (8) mezclado con uno o más NSAIDs (9) y excipientes (5). La tableta está recubierta con una capa de revestimiento entérico (11) y se ha aplicado opcionalmente una capa de separación (10) entre el núcleo de la tableta y la capa de revestimiento entérico.
La Fig. 6 ilustra una tableta que comprende un inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos en forma de gránulos revestidos con revestimiento entérico (1) mezclados con un granulado de desintegración rápida (4) en un núcleo de tableta, rodeado por una capa de revestimiento que comprende una sustancia/granulado de NSAID (2). La tableta está recubierta con una capa de revestimiento de película pigmentada (13).
Descripción detallada de la invención
Un objeto de la invención consiste en proporcionar una forma de dosificación unitaria múltiple oral en tabletas, que comprende un fármaco antiulceroso, con preferencia un inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos en forma de unidades individualmente revestidas con revestimiento entérico, junto con uno o más NSAIDs y excipientes de tabletas comprimidos para formar una tableta. La o las capas de revestimiento entérico que recubren las unidades individuales del inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos presenta tales propiedades, que la compresión de las unidades para formar una tableta no afecta significativamente a la resistencia a ácidos de las unidades individualmente revestidas con revestimiento entérico. Además, la forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas proporciona una buena estabilidad a las sustancias activas durante un almacenamiento a largo plazo.
Alternativamente, la tableta preparada presenta capas independientes, una capa que comprende el inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos en forma de unidades revestidas con revestimiento entérico comprimidas y otra capa que comprende el o los NSAIDs.
La nueva forma de dosificación fija se encuentra con preferencia como una forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas que comprende unidades revestidas con revestimiento entérico de la sustancia sensible a ácidos, y la otra u otras sustancias activas en el material granulado que constituye el resto de la tableta comprimida, tal como se muestra en la Fig. 1.
Alternativamente, las sustancias activas se encuentran en forma de gránulos revestidos con revestimiento entérico comprimidos para formar una formulación unitaria múltiple en tabletas junto, con preferencia, con nódulos de desintegración rápida de excipientes inactivos, tal como se ejemplifica en la Fig. 4.
Se ejemplifican alternativas adicionales como formas de dosificación unitarias múltiples en las que el inhibidor de bomba de protones se encuentra en forma de unidades individualmente revestidas con revestimiento entérico y el o los NSAIDs a) en forma de un complejo para obtener una biodisponibilidad mejorada, véase la Fig. 2 o b) en forma de una matriz gelificante que da como resultado una preparación con liberación prolongada del o de los NSAIDs, véase la Fig. 3. Una alternativa adicional consiste en una forma de dosificación múltiple con el inhibidor de bomba de protones en forma de unidades individualmente revestidas con revestimiento entérico comprimidas para formar una tableta y sobre ella se ha aplicado una capa individual del o de los NSAIDs mediante revestimiento por aspersión sobre la tableta. La tableta está recubierta con una capa de revestimiento de película pigmentada para proteger el o los NSAIDs, véase la Fig. 6, debido a que algunos NSAIDs son sensibles a la luz y necesitan una capa protectora contra la luz.
En todavía otra alternativa, las diferentes sustancias activas se mezclan en seco y se introducen en una cápsula. En esta última preparación, el inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos se encuentra en forma de unidades revestidas con revestimiento entérico y el o los NSAIDs se encuentran en forma de nódulos o alternativamente en forma de unidades formuladas para una liberación modificada, tales como unidades revestidas con revestimiento entérico o unidades revestidas con una capa de liberación controlada.
El o los NSAIDs se pueden formular para obtener formulaciones de liberación instantánea, liberación sostenida o liberación prolongada. Alternativamente, los componentes se pueden formular para obtener una formulación efervescente. Además, como algunos NSAIDs son sensibles a la luz, la formulación se protege con preferencia contra la luz mediante una capa de revestimiento de película pigmentada de la tableta, tal como se ejemplifica en la Fig. 6, o incluyendo un pigmento en una de las capas de revestimiento que se han de aplicar sobre la forma de dosificación en tabletas.
Todavía un objeto adicional de la invención consiste en proporcionar una forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas, que es divisible y fácil de manipular. Algunas de las formas de dosificación unitarias múltiples se pueden dispersar en un líquido acuoso ligeramente ácido y se pueden administrar a paciente con trastornos de deglución y en pediatría. Dicha suspensión de unidades/gránulos dispersados de un tamaño apropiado se puede utilizar para una administración oral y asimismo para ser administrada a través de un tubo naso-gástrico.
A continuación se definen los diferentes componentes activos utilizados en las presentes forma de dosificación.
Sustancias activas
El fármaco antiulceroso es con preferencia un inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos. Dichos inhibidores de bomba de protones son, por ejemplo, compuestos de fórmula general I
IHet_{1}--X--
\
\uelm{S}{\uelm{\dpara}{O}}
--Het_{2}
en la que
Het_{1} es
2
Het_{2} es
3
X =
4
en la que
N en el resto de bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono sustituidos por R_{6} a R_{9} puede intercambiarse opcionalmente con un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyente;
R_{1}, R_{2} y R_{3} son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alcoxi opcionalmente sustituido por flúor, alquiltio, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y fenilalcoxi;
R_{4} y R_{5} son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, alquilo y aralquilo;
R_{6}' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi;
R_{6} a R_{9} son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, trifluoroalquilo, o grupos R_{6} a R_{9} contiguos forman estructuras anulares que pueden estar adicionalmente sustituidas;
R_{10} es hidrógeno o forma una cadena de alquileno junto con R_{3} y
R_{11} y R_{12} son iguales o diferentes y se seleccionan entre hidrógeno, halógeno o alquilo, grupos alquilo, grupos alcoxi y restos de los mismos, pueden presentar cadenas C_{1}-C_{9} ramificadas o lineales o pueden comprender grupos alquilo cíclicos, tales como cicloalquil-alquilo.
Ejemplos de inhibidores de bomba de protones de acuerdo con la fórmula I son
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
Los inhibidores de bomba de protones sensibles a ácidos utilizados en las formas de dosificación de la invención se pueden utilizar en su forma neutra o en forma de una sal alcalina, tal como por ejemplo las sales de Mg^{2+}, Ca^{2+}, Na^{+}, K^{+} o Li^{+}, con preferencia las sales de Mg^{2+}. Adicionalmente, cuando es aplicable, los compuestos anteriormente relacionados se pueden utilizar en forma racémica o en forma del enantiómero sustancialmente puro de los mismo, o en forma de sales alcalinas de los enantiómeros individuales.
Se dan a conocer inhibidores de bomba de protones adecuados, por ejemplo, en los documentos EP-A1-0.005.129, EP-A1-174.726, EP-A1-166.287, GB 2.163.747 y en los documentos WO90/06.925, WO91/19.711, WO91/19.712 y se describen compuestos adicionales especialmente adecuados en los documentos WO95/01.977 y WO94/27.988.
Se puede utilizar una amplia diversidad de NSAIDs en combinación con un inhibidor de bomba de protones adecuado y excipientes opcionales farmacéuticamente aceptables en la forma de dosificación unitaria fija de acuerdo con la presente invención. Dichos NSAIDs incluyen, por ejemplo, derivados de ácido propiónico, oxicams, derivados de ácido acético y de acetamida, derivados de ácido salicílico y derivados de pirazolidina.
Asimismo, se pueden incluir futuros NSAIDs tales como NSAIDs selectivos de ciclooxigenasa (COX)2 y NSAIDs que liberan NO (de Soldato P, NO-releasing NSAID:s, A new class of safer anti-inflammatory analgesic and anti-pyrretic agents; IV asamblea internacional sobre efectos secundarios de fármacos antiinflamatorios, del 7 al 9 de agosto de 1995).
En los siguientes ejemplos de algunos NSAIDs se relacionan: ácido acetil-salicílico, indometacina, diclofenac, piroxicam, tenoxicam, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, nabumetona, cetorolac, azapropazona, ácido mefenámico, ácido tolfenámico, sulindac, diflunisal, ácido tiaprofénico, derivados de podofilotoxina, acemetacina, aceclofenac, droxicam, oxaprozina, floctafenina, fenilbutazona, proglumetacina, flurbiprofeno, tolmetina y fenbufeno.
Los NSAIDs activos podrían encontrarse en formas estándar o se podrían utilizar en forma de sales, hidratos, ésteres, etc. Se puede utilizar una combinación de dos o más de los fármacos anteriormente relacionados. Los NSAIDs preferibles para la nueva forma de dosificación fija son diclofenac, ibuprofeno, naproxeno y piroxicam.
La preferida forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas que comprende un inhibidor de bomba de protones (en forma de un racemato, una sal alcalina o uno de sus enantiómeros individuales) y uno o más NSAIDs, se caracteriza de la siguiente manera. Unidades individualmente revestidas con revestimiento entérico (pequeñas perlas, nódulos o gránulos) que contienen el inhibidor de bomba de protones y que contienen opcionalmente sustancias reaccionantes alcalinas, se mezclan con el o los NSAIDs y con excipiente convencionales de tabletas. Con preferencia, el o los NSAIDs y los excipientes de tabletas se encuentran en forma de un granulado. La mezcla seca de unidades revestidas con revestimiento entérico, los nódulos de NSAID y excipientes opcionales se comprimen para obtener formas de dosificación unitarias múltiples en tabletas. Con la expresión "unidades individuales" se entiende pequeñas perlas, nódulos o gránulos, que en lo sucesivo se refieren a gránulos del inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos.
El procedimiento de compactación (compresión) para formular la forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas no debe afectar significativamente a la resistencia a ácidos de los gránulos revestidos con revestimiento entérico que comprenden el inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos. Dicho de otro modo, las propiedades mecánicas, tales como la flexibilidad y la dureza así como el espesor de la o las capa de revestimiento entérico deben asegurar que se satisfacen los requisitos sobre artículos revestidos entéricos en la Farmacopea de los Estados Unidos y que la resistencia no se reduce más del 10% durante la compresión de los gránulos para formar tabletas.
La resistencia a ácidos se define como la cantidad de inhibidor de bomba de protones en las tabletas o gránulos después de ser expuestos a un fluido gástrico simulado USP, o a HCl 0,1 M (aq) en comparación con la de las tabletas y gránulos no expuestos, respectivamente. El ensayo se realiza de la siguiente manera. Tabletas o gránulos individuales se exponen a un fluido gástrico simulado a una temperatura de 37ºC. Las tableta se desintegran rápidamente y liberan al medio los gránulos revestidos con revestimiento entérico. Después de dos horas, los gránulos revestidos con revestimiento entérico se retiran y se analizan para determinar el contenido del inhibidor de bomba de protones utilizando una cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
A continuación se definen los componentes específicos adicionales que se pueden utilizar en las formas de dosificación unitarias fijas de la presente invención.
Material de núcleos para gránulos/unidades revestidos con revestimiento entérico
El material de núcleos para los gránulos individualmente revestidos con revestimiento entérico puede estar constituido de acuerdo con diferentes principios. Se pueden utilizar semillas revestidas con el inhibidor de bomba de protones, opcionalmente mezclado con sustancias alcalinas, como material de núcleos para el tratamiento posterior.
Las semillas que se han de revestir con el inhibidor de bomba de protones pueden ser semillas insolubles en agua que comprenden diferentes óxidos, celulosas, polímeros orgánicos y otros materiales, solos o mezclados, o semillas solubles en agua que comprenden diferentes sales inorgánicas, azúcares, perlas de azúcar de pastelería, y otros materiales solos o mezclados. Adicionalmente, las semillas pueden comprender el inhibidor de bomba de protones en forma de cristales, aglomerados, conglomerados, etc. El tamaño de las semillas no es esencial para la presente invención, pero puede variar entre aproximadamente 0,1 y 2 mm. Las semillas revestidas con el inhibidor de bomba de protones se producen mediante un revestimiento ya sea de polvo o de una solución/suspensión utilizando, por ejemplo, un equipo de granulación o de aplicación de revestimientos por aspersión.
Antes de que las semillas sean revestidas, el inhibidor de bomba de protones se puede mezclar con componentes adicionales. Dichos componentes pueden ser ligantes, materiales de carga tensioactivos, agentes desintegrantes, aditivos alcalinos u otros y/o ingredientes farmacéuticamente aceptables solos o mezclados. Los ligantes son, por ejemplo, polímeros tales como hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC), hidroxipropil-celulosa (HPC), carboximetilcelulosa sódica, polivinil-pirrolidona (PVP), o azúcares, almidones u otras sustancias farmacéuticamente aceptables con propiedades cohesivas. Se encuentran agentes tensioactivos adecuados en los grupos de agentes tensioactivos no iónicos o iónicos farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, lauril-sulfato de sodio.
Alternativamente, el inhibidor de bomba de protones, opcionalmente mezclado con sustancias alcalinas y mezclado adicionalmente con constituyentes adecuados, se puede formular para obtener un material de núcleos. Dicho material de núcleos se puede producir por extrusión/esfe-ronización, formación de bolas o por compresión utilizando un equipo de tratamiento convencional. El tamaño del material de núcleos formulado está comprendido aproximadamente entre 0,1 y 4 mm y con preferencia entre 0,1 y 2 mm. El material de núcleos preparado se puede revestir además con ingredientes adicionales que comprenden el inhibidor de bomba de protones y/o se puede utilizar para un tratamiento posterior.
El inhibidor de bomba de protones se mezcla con constituyentes farmacéuticos para obtener propiedades preferidas de manipulación y tratamiento y una concentración adecuada del inhibidor de bomba de protones en la preparación final. Se pueden utilizar constituyentes farmacéuticos tales como materiales de carga, ligantes, lubricantes, agentes desintegrantes, agentes tensioactivos y otros aditivos farmacéuticamente aceptables.
Además, el inhibidor de bomba de protones se puede mezclar asimismo con una sustancia (o sustancias) alcalinas farmacéuticamente aceptables. Dichas sustancias se pueden seleccionar, pero sin restringirse a las mismas, entre sustancias tales como sales de ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido cítrico u otros ácidos débiles inorgánicos u orgánicos, de sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio; un coprecipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio; sustancias normalmente utilizadas en preparaciones antiácidas tales como hidróxidos de aluminio, calcio y magnesio; óxido de magnesio o sustancias de materiales compuestos, tales como Al_{2}O_{3}\cdot6MgO\cdotCO_{2}\cdot12H_{2}O, (Mg_{6}Al_{2}
\hbox{(OH) _{16} }
CO_{3}\cdot4H_{2}O), MgO\cdotAl_{2}O_{3}\cdot2SiO_{2}\cdotnH_{2}O o compuestos similares; sustancias orgánicas reguladores de pH tales como trihidroximetilaminometano, aminoácidos básicos y sus sales u otras sustancias reguladoras de pH farmacéuticamente aceptables.
Alternativamente, el material de núcleos anteriormente mencionado se puede preparar utilizando un secado por aspersión o una técnica de coagulación por aspersión.
Capa o capas de revestimiento entérico
Antes de aplicar la o las capas de revestimiento entérico sobre el material de núcleos en forma de gránulos individuales, los gránulos se puede recubrir opcionalmente con una o más capas de separación que comprenden excipientes farmacéuticos que incluyen opcionalmente compuestos alcalinos tales como compuestos reguladores de pH. Dicha/dichas capas de separación separan el material de núcleos de las capas exteriores constituidas por una o más capas de revestimiento entérico. Dicha/dichas capas de separación que protegen el material de núcleos del inhibidor de bomba de protones deberán ser soluble en agua o deberá desintegrarse rápidamente en agua.
La o las capas de separación se pueden aplicar al material de núcleos mediante procedimientos de revestimiento o estratificación en equipos adecuados tales como una bandeja de revestimiento, un granulador de revestimiento o un aparato de lecho fluidizado utilizando agua y/o disolventes orgánicos para el procedimiento de revestimiento. Como alternativa, la o las capas de separación se pueden aplicar al material de núcleos utilizando una técnica de revestimiento de polvo. Los materiales para las capas de separación son compuestos farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, azúcar, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), hidroxipropil-celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropil-metil-celulosa, carboximetilcelulosa sódica, sales solubles en agua de polímeros de revestimiento entérico y otros, utilizados solos o mezclados. Se pueden incluir asimismo en la o las capas de separación aditivos tales como plastificantes, colorantes, pigmentos, materiales de carga, agentes antiadherentes y antiestáticos, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, dióxido de titanio, talco y otros aditivos.
Cuando la capa de separación opcional se aplica al material de núcleos, ésta puede presentar un espesor variable. El espesor máximo de la o las capas de separación está normalmente limitado únicamente por las condiciones de tratamiento. La capa de separación puede servir como barrera contra la difusión y puede actuar como una zona de regulación del pH. Las propiedades de regulación del pH de la o las capas de separación se pueden reforzar adicionalmente introduciendo en la o las capas sustancias seleccionadas entre el grupo de compuestos usualmente utilizados en formulaciones antiácidas tales como, por ejemplo, óxido, hidróxido o carbonato de magnesio, hidróxido, carbonato o silicato de aluminio o calcio; compuestos de materiales compuestos de aluminio/magnesio tales como, por ejemplo Al_{2}O_{3}\cdot6MgO\cdotCO_{2}\cdot12H_{2}O, (Mg_{6}Al_{2}(OH)_{16}CO_{3}\cdot4H_{2}O), MgO\cdotAl_{2}O_{3}\cdot2SiO_{2}\cdotnH_{2}O, coprecipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio o compuestos similares; u otros compuestos reguladores del pH farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, sales de ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido cítrico u otros ácidos débiles inorgánicos u orgánicos adecuados, de sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio; o bases orgánicas adecuadas, incluyendo aminoácidos básicos y sales de los mismos. Se pueden añadir talco u otros compuestos para aumentar el espesor de la o las capas y reforzar con ello la barrera contra la difusión. La o las capas de separación opcionalmente aplicadas no son esenciales para la invención. Sin embargo, la o las capas de separación pueden mejorar la estabilidad química de la sustancia activa y/o las propiedades físicas de la nueva forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas.
Alternativamente, la capa de separación se puede formar in situ mediante una reacción entre una capa polimérica de revestimiento entérico aplicada sobre el material de núcleos y un compuesto reaccionante alcalino en el material de núcleos. Así, la capa de separación formada comprende una sal soluble en agua formada entre el o los polímeros de la capa de revestimiento entérico y un compuesto reaccionante alcalino que está en disposición de formar una sal.
Se aplica uno o más capas de revestimiento entérico sobre el material de núcleos o sobre el material de núcleos recubierto con una o más capas de separación utilizando una técnica de revestimiento adecuada. El material de la capa de revestimiento entérico puede dispersarse o disolverse ya sea en agua o en disolventes orgánicos adecuados. Como polímeros de la capa de revestimiento entérico se pueden utilizar uno o más, independientemente o en combinación, de los siguientes, p.ej. soluciones o dispersiones de copolímeros de ácido metacrílico, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), acetato-trimelitato de celulosa, carboximetiletilcelulosa, goma laca u otro u otros polímeros de revestimiento entérico adecuados.
Las capas de revestimiento entérico contienen plastificantes farmacéuticamente aceptables para obtener las propiedades mecánicas deseadas, tales como flexibilidad y dureza de las capas de revestimiento entérico. Dichos plastificantes son, por ejemplo, pero sin restringirse a ellos, triacetina, ésteres de ácido cítrico, ésteres de ácido ftálico, sebacato de dibutilo, alcohol cetílico, polietilen-glicoles, polisorbatos u otros plastificantes.
La cantidad de plastificante se optimiza para cada fórmula de capa de revestimiento entérico, en relación con el o los polímeros de la capa de revestimiento entérico seleccionados, el o los plastificantes seleccionados y la cantidad aplicada de dicho o dichos polímeros, de tal manera que se ajusten las propiedades mecánicas, es decir la flexibilidad y la dureza de la o las capas de revestimiento entérico, por ejemplo ejemplificadas como dureza Vickers, de tal manera que no se reduzca significativamente la resistencia a ácidos de los gránulos recubiertos con una o más capas de revestimiento entérico durante la compresión de los gránulos para formar tabletas. La cantidad de plastificante es usualmente superior al 10% en peso del o de los polímeros de la capa de revestimiento entérico, con preferencia del 15 al 50% y con mayor preferencia del 20 al 50%. Se pueden incluir asimismo aditivos tales como dispersantes, colorantes, pigmentos, polímeros p.ej. poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo), agentes antiadherentes y antiespumantes, en la o las capas de revestimiento entérico. Se pueden añadir otros compuestos para aumentar el espesor de película y para reducir la difusión de jugos gástricos ácidos en el material sensible a ácidos. Para proteger la sustancia sensible a ácidos, el inhibidor de bomba de protones, y para obtener una resistencia a ácidos aceptable de la forma de dosificación de acuerdo con la invención, la o las capas de revestimiento entérico presentan un espesor de aproximadamente por lo menos 10 \mum, con preferencia más de 20 \mum. El espesor máximo del revestimiento entérico aplicado está limitado normalmente por las condiciones de tratamiento y por el perfil de disolución deseado.
La capa de revestimiento entérico se puede utilizar para revestir el o los NSAIDs. Alternativamente, la capa de revestimiento anteriormente descrita se puede utilizar asimismo para una capa de revestimiento entérico de tabletas convencionales que comprenden una composición de un inhibidor de bomba de protones y uno o más NSAIDs, opcionalmente el núcleo de tableta preparado se recubre también con una de las capas de separación anteriormente descritas para separar el núcleo de tableta de la capa de revestimiento entérico.
Capa de revestimiento exterior
Los gránulos recubiertos con la o las capas de revestimiento entérico se pueden recubrir adicionalmente con una o más capas de revestimiento exterior. La o las capas de revestimiento exterior deberán ser solubles en agua o deberán desintegrarse rápidamente en agua. La o las capas de revestimiento exterior se pueden aplicar a los gránulos revestidos de revestimiento entérico mediante procedimientos de revestimiento o de estratificación en equipos adecuados tales como una bandeja de revestimiento, un granulador de revestimiento o un aparato de lecho fluidizado utilizando agua y/o disolventes orgánicos para el procedimiento de revestimiento o estratificación. Los materiales para las capas de revestimiento exterior se seleccionan entre compuestos farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, azúcar, polietilen-glicol, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo), hidroxipropil-celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropil-metil-celulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros, utilizados solos o mezclados. Se pueden incluir asimismo en la o las capas de revestimiento exterior aditivos tales como plastificantes, colorantes, pigmentos, materiales de carga, agentes antiadherentes y antiestáticos, tales como por ejemplo estearato de magnesio, dióxido de titanio, talco y otros aditivos. Dicha capa de revestimiento exterior puede impedir adicionalmente una aglomeración potencial de los gránulos revestidos con revestimiento entérico, y además puede proteger la capa de revestimiento entérico frente a un agrietamiento durante el procedimiento de compactación y mejora el procedimiento de formación de tabletas. El espesor máximo de la o las capas de revestimiento exterior aplicadas está limitado normalmente por las condiciones de tratamiento y por el perfil de disolución deseado. La capa de revestimiento exterior se puede utilizar asimismo como una capa de revestimiento de película de las tabletas.
Preparación de NSAID
La o las sustancias activas en forma de una o más sustancias de NSAID se mezclan en seco con excipientes inactivos, en los que uno o más de los excipientes es opcionalmente un agente desintegrante. La mezcla se amasa en húmedo con un líquido de granulación. La masa húmeda se seca con preferencia hasta una pérdida en el secado inferior al 3% en peso. Posteriormente, la masa seca se tritura a un tamaño adecuado para los nódulos, tal como inferior a 4 mm, y con preferencia inferior a 1 mm. Los excipientes inactivos adecuados para la granulación de NSAIDs son, por ejemplo, almidón-glicolato de sodio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona reticulada, hidroxipropil-celulosa poco sustituida, celulosa microcristalina, manitol y dióxido de silicio coloidal anhidro (Aerosil®) y otros similares. La mezcla seca que comprende el o los NSAIDs se mezcla con un líquido de granulación adecuado que comprende por ejemplo, polivinil-pirrolidona, hidroxipropil- celulosa, polietilen-glicol, hidroxipropil-celulosa y opcionalmente agentes humectantes, tales como lauril-sulfato de sodio, disueltos en agua purificada o un alcohol adecuado o en una mezcla de los mismos.
Se puede utilizar un tratamiento mecánico en algunos casos para formar un complejo entre el o los NSAIDs y un agente formador de complejos, tal como beta- hidroxipropil-ciclodextrina como en el siguiente Ejemplo 3. Se ha demostrado que los complejos de ciclodextrina del o de los NSAIDs presentan una biodisponibilidad aumentada del o de los NSAIDs, véase por ejemplo, la publicación Drug Dev. Ind, Pharm. 19(7), 843-852, (1993).
Adicionalmente, el NSAID se puede mezclar con un agente gelificante durante la granulación, tal como uno o más polímeros hidrófilos. Los polímeros hidrófilos gelificantes adecuados son, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, polioxietilen-(polietilen-glicol), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y xantano. Los nódulos pueden comprender asimismo sustancias de tamponación. Véase por ejemplo, el siguiente Ejemplo 4. Algunos NSAIDs irritan la mucosa gástrica y se benefician de la capa protectora de revestimiento entérico y se pueden formular en forma de gránulos revestidos con revestimiento entérico.
Tabletas unitarias múltiples
Los gránulos revestidos con revestimiento entérico que comprenden un inhibidor de bomba de protones se mezclan con los nódulos que comprenden uno o más NSAIDs y excipientes de tabletas. La mezcla se comprime para obtener una forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas. La tableta comprimida se recubre opcionalmente con uno o más agentes formadores de película para obtener una superficie lisa de la tableta y para mejorar adicionalmente la estabilidad de la tableta durante el envasado y el transporte. Dicha capa de revestimiento en película de tabletas puede comprender además aditivos tales como agentes antiadherentes, colorante y pigmentos u otros aditivos para obtener una tableta de buena apariencia y con protección contra la luz para los componentes sensibles a la luz.
Los gránulos revestidos con revestimiento entérico con o sin un revestimiento exterior y los nódulos de NSAID se mezclan con excipientes de tabletas tales como materiales de carga, ligantes, agentes desintegrantes, lubricantes y otros aditivos farmacéuticamente aceptables y se comprimen para formar tabletas. Los lubricantes adecuados para el procedimiento de formación de tabletas son, por ejemplo, estearil-fumarato de sodio, estearato de magnesio y talco.
Alternativamente, el o los NSAIDs se pueden mezclar en seco con los gránulos revestidos con revestimiento entérico que comprenden el inhibidor de bomba de protones opcionalmente junto con excipientes inactivos y se comprimen para formar tabletas (compresión directa), o las diferentes sustancias activas se pueden formular en capas diferentes, opcionalmente el o los NSAIDs en forma de una capa con una liberación controlada.
Adicionalmente, tanto el o los NSAIDs como el inhibidor de bomba de protones en forma de gránulos revestidos con revestimiento entérico se pueden mezclar con excipientes de tabletas inactivos y se comprimen para obtener una tableta. La tableta comprimida se recubre opcionalmente con una capa de revestimiento en película de tabletas para obtener una tableta con un buena apariencia.
Como una alternativa adicional, a una forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas que comprende el inhibidor de bomba de protones se le aplica una capa de revestimiento por aspersión mediante una suspensión o una solución que comprende el o los NSAIDs. La tableta preparada se recubre posteriormente con una capa de revestimiento en película de tabletas pigmentada.
La fracción de gránulos revestidos con revestimiento entérico constituye menos del 75% en peso del peso total de la tableta y con preferencia menos del 60%. Al aumentar la cantidad de los gránulos que comprenden el o los NSAIDs, se puede reducir la fracción de gránulos de inhibidor de bomba de protones revestidos con revestimiento entérico en la forma de dosificación unitaria múltiple. Al seleccionar pequeños gránulos revestidos con revestimiento entérico en la formulación de acuerdo con la presente invención, se puede mantener elevado el número de gránulos en cada tableta, lo cual a su vez hace que la tableta sea divisible manteniendo la exactitud de dosificación.
Así, la preferida formulación unitaria múltiple en tabletas está constituida por gránulos revestidos con revestimiento entérico que contienen una sustancia activa en forma de un inhibidor de bomba de protones sensibles a ácidos, mezclado opcionalmente con uno o más compuestos reaccionantes alcalinos, comprimidos en forma de una tableta junto con nódulos que contienen uno o más NSAIDs y opcionalmente excipientes de tabletas. La adición de un material reaccionante alcalino al inhibidor de bomba de protones no es necesaria, en ningún sentido, pero dicha sustancia puede mejorar adicionalmente la estabilidad del inhibidor de bomba de protones, o alguno de los compuestos reaccionantes alcalinos pueden reaccionar in situ con el material de revestimiento entérico para formar una capa de separación. La o las capas de revestimiento entérico hacen a los gránulos de la forma de dosificación insolubles en medios ácidos, pero se desintegran/disuelven en medios de aproximadamente neutros a alcalinos tales como, por ejemplo, los líquidos presentes en la parte proximal del intestino delgado, donde se desea la disolución del inhibidor de bomba de protones. El o los NSAIDs pueden ser liberados en el estómago. Los gránulos revestidos con revestimiento entérico se pueden recubrir adicionalmente con una capa de revestimiento exterior antes de formularse en la tableta y pueden contener asimismo una o más capas de separación entre el material de núcleos y la capa de revestimiento entérico.
Procedimiento
El procedimiento para la preparación de la forma de dosificación representa un aspecto adicional de la invención. Después de la formulación de los gránulos mediante revestimiento por aspersión o estratificación del inhibidor de bomba de protones sobre las semillas, o mediante extrusión/esferonización o granulación, p.ej. una granulación con rotor de los gránulos homogéneos, los gránulos se recubren en primer lugar opcionalmente con la o las capas de separación y a continuación con la o las capas de revestimiento entérico o se desarrolla espontáneamente una capa de separación in situ entre un material de núcleos alcalino y el material de la capa de revestimiento entérico. El revestimiento se lleva a cabo tal como se ha descrito anteriormente y en los ejemplos que se acompañan. La preparación de los nódulos que comprenden el o los NSAIDs y de los gránulos de NSAID revestidos con revestimiento entérico se han descrito asimismo anteriormente y se describen en los ejemplos. Los procedimientos farmacéuticos pueden ser con preferencia completamente basados en agua.
Los gránulos revestidos con revestimiento entérico, con o sin un revestimiento exterior, se mezclan con los nódulos preparados, excipientes de tabletas y con otros aditivos farmacéuticamente aceptables y se comprimen para formar tabletas. El o los NSAIDs se pueden incorporar asimismo en una capa de revestimiento aplicada sobre una forma de dosificación unitaria múltiple que comprende el inhibidor de bomba de protones, o el o los NSAIDs y el inhibidor de bomba de protones en forma de gránulos revestidos con revestimiento entérico se mezclan con excipientes de tabletas inactivos y se comprimen para obtener una forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas.
Las diferentes sustancias activas se pueden formular asimismo en capas diferentes, en las que la capa que comprende el o los NSAIDs puede encontrarse en forma de una preparación de liberación controlada. Como una alternativa adicional, el inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos en forma de gránulos revestidos con revestimiento entérico se puede introducir en una cápsula junto con el o los NSAIDs en forma de nódulos o de gránulos revestidos con revestimiento entérico, y se mezclan opcionalmente con excipientes farmacéuticos.
Utilización de la preparación
Las formas de dosificación de acuerdo con la invención son especialmente ventajosas en el tratamiento de los efectos secundarios gastrointestinales causados por NSAIDs, tales como en un tratamiento continuo con NSMDs. Las nuevas formas de dosificación se administran de una a varias veces al día, con preferencia una vez o dos veces al día. La dosis diaria típica de las sustancias activas varía y dependerá de diversos factores, tales como las necesidades individuales del paciente, el modo de administración y la enfermedad. En general, cada forma de dosificación comprenderá de 0,1 a 200 mg del inhibidor de bomba de protones y de 0,1 a 1.000 mg del o de los NSAIDs. Con preferencia la forma de dosificación comprenderá de 10 a 80 mg del inhibidor de bomba de protones y de 10 a 800 mg del o de los NSAIDs, y con mayor preferencia de 10 a 40 mg de inhibidor de bomba de protones y de 10 a 500 mg del o de los NSAIDs, respectivamente. Las combinaciones especialmente preferidas comprenden, por ejemplo, 10 mg de omeprazol junto con 50 mg de diclofenac, 10 mg de omeprazol y 250 mg de naproxeno, 10 mg de omeprazol y 10 mg de piroxicam, o 10 mg de omeprazol y 400 mg de ibuprofeno.
La preparación de tabletas unitarias múltiples puede ser asimismo adecuada para la dispersión en un líquido acuoso con un valor de pH ligeramente ácido antes de ser administrada por vía oral o ser alimentada a través de un tubo naso-gástrico.
La invención se ilustra con mayor detalle en los siguientes ejemplos.
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Ejemplos Ejemplo 1
Forma de dosificación unitaria múltiple de desintegración rápida en tabletas que comprende omeprazol magnésico e ibuprofeno
Material de núcleo
Omeprazol magnésico 12,00 kg
Núcleos de azúcar de pastelería 12,00 kg
Hidroxipropil-metilcelulosa 1,8 kg
Agua purificada 35,4 kg
Capa de separación
material de núcleos (como anteriormente) 23,50 kg
Hidroxipropil-celulosa 2,35 kg
Talco 4,03 kg
Estearato de magnesio 0,34 kg
Agua purificada 48,00 kg
Capa de revestimiento entérico
Gránulos con capa de separación (como anteriormente) 29,00 kg
Copolímero de ácido metacrílico (suspensión al 30%) 38,70 kg
Citrato de trietilo 3,48 kg
mono- y diglicéridos (NF) 0,58 kg
Polisorbato 80 0,06 kg
Agua purificada 22,68 kg
Capa de revestimiento exterior
Gránulos revestidos con revestimiento entérico
(como anteriormente) 44,7 kg
Hidroxipropil-metilcelulosa 0,58 kg
Estearato de magnesio 0,017 kg
Agua 11,6 kg
Tabletas mg/tableta
Gránulos exteriormente revestidos que comprenden omeprazol 47,85
Ibuprofeno 400
Celulosa microcristalina (MCC) 273,6
Polivinilpirrolidona reticulada 100,4
Polivinilpirrolidona K-25 33,3
Laurilsulfato de sodio 26,7
Agua purificada 297
Estearil-fumarato de sodio 4,0
El revestimiento con la suspensión se realizó en un aparato de lecho fluido. El omeprazol magnésico se roció sobre los núcleos de azúcar de pastelería inertes a partir de una suspensión acuosa que contenía el ligante disuelto.
El material de núcleos preparado se revistió con una capa de separación en un aparato de lecho fluido con una solución de hidroxipropil-celulosa que contenía talco y estearato de magnesio. La capa de revestimiento entérico que estaba constituida por un copolímero de ácido metacrílico, mono- y diglicéridos, citrato de trietilo y polisorbato se roció sobre los gránulos (revestidos con una capa de separación) en un aparato de lecho fluido. En el mismo tipo de aparato, los gránulos revestidos con revestimiento entérico se revistieron con una suspensión de hidroxipropil-etilcelulosa y estearato de magnesio. Los gránulos obtenidos se clasificaron por tamizado.
El líquido de granulación de tabletas se preparó disolviendo 26,7 partes de laurilsulfato de sodio y 33,3 partes de polivinilpirrolidona K-25 en 267 partes de agua purificada. Se mezclaron en seco 400 partes de ibuprofeno, 226 partes de la MCC y 10,4 partes de la polivinilpirrolidona reticulada. El líquido de granulación se añadió a la mezcla de polvos y la masa se mezcló en húmedo. Se añadieron 30 partes de agua como "quantum saris".
La masa húmeda se secó en una estufa a una temperatura de 60ºC durante aproximadamente 6 h. Los nódulos secos se trituraron para que pasaran a través de un tamiz de 0,8 mm.
Los gránulos de omeprazol revestidos con revestimiento entérico, los nódulos de ibuprofeno triturados, 47,6 partes de MCC, 4,0 partes de estearilfumarato de sodio y 90 partes de polivinilpirrolidona reticulada se mezclaron y se comprimieron para obtener tabletas en una máquina para formar tabletas equipada con troqueles con un diámetro de 15 mm. La dureza de las tabletas de 886 mg determinada por ensayo con un aparato Schleuniger varió entre 5,3 y 5,9 kP. El tiempo de desintegración determinado por ensayo en jugo gástrico simulado (USP, sin enzimas) fue de 49 a 52 s (n=2).
Ejemplo 2
Forma de dosificación unitaria múltiple de desintegración rápida en tabletas que comprende sal magnésica de S-omeprazol y naproxeno
Material de núcleo
S-Omeprazol magnésico 120 g
Núcleos de azúcar de pastelería 150 g
polisorbato 80 2,4 g
Hidroxipropil-metilcelulosa 18 g
Agua purificada 562 g
Capa de separación
material de núcleos (como anteriormente) 200 g
Hidroxipropil-celulosa 30 g
Talco 51,4 g
Estearato de magnesio 4,3 g
Agua purificada 600 g
Capa de revestimiento entérico
Gránulos con capa de separación (como anteriormente) 250 g
Copolímero de ácido metacrílico (suspensión al 30%) 333,7 g
Citrato de trietilo 30 g
mono- y diglicéridos (NF) 5,0 g
Polisorbato 80 (= Tween 80) 0,5 g
Agua purificada 195,8 g
Capa de revestimiento exterior
Gránulos revestidos con revestimiento entérico 371 g
carboximetilcelulosa sódica 5,0 g
Agua purificada 191 g 
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Tabletas mg/tableta
Gránulos exteriormente revestidos que
comprenden sal de Mg de S-omeprazol 50
Naproxeno 250
Celulosa microcristalina (MCC) 150
Hidroxipropilcelulosa poco sustituida 40
Polivinilpirrolidona K-90 5,0
Agua purificada 250
El revestimiento con la suspensión se realizó en un aparato de lecho fluido. La sal magnésica de S-omeprazol se roció sobre las semillas de azúcar inerte (núcleos de azúcar de pastelería) a partir de una suspensión acuosa que contenía el ligante disuelto y polisorbato 80.
El material de núcleos preparado se revistió con una capa de separación en un aparato de lecho fluido con una solución de hidroxipropil-celulosa que contenía talco y estearato de magnesio. La capa de revestimiento entérico que estaba constituida por un copolímero de ácido metacrílico, mono- y diglicéridos, citrato de trietilo y polisorbato se roció sobre los gránulos (con capa de separación) en un aparato de lecho fluido. En el mismo tipo de aparato, los gránulos revestidos con revestimiento entérico se recubrieron con una solución de carboximetilcelulosa sódica. Los gránulos revestidos con revestimiento exterior se clasificaron por tamizado.
Se disolvieron 5 partes de polivinilpirrolidona K-90 en 150 partes de agua purificada para formar el líquido de granulación. Se mezclaron en seco naproxeno, MCC e hidroxipropil-celulosa poco sustituida. El líquido de granulación se añadió a la mezcla de polvos y la masa se mezcló en húmedo. Se añadieron 100 partes de agua como "quantum saris".
La masa húmeda se secó en una estufa a una temperatura de 60ºC durante aproximadamente 5 a 6 h. Los nódulos secos se trituraron para que pasaran a través de un tamiz de 1,0 mm.
Los gránulos revestidos con revestimiento entérico y los nódulos triturados se mezclaron y se comprimieron para obtener tabletas en una máquina para formar tabletas equipada con troqueles de 18 x 8,5 mm. La dureza media para las tabletas de 500 mg determinada por ensayo (a lo largo del eje más largo) con un aparato Schleuniger fue de 9,4 kP. El tiempo de desintegración determinado por ensayo en agua purificada a una temperatura de 37ºC fue de 15 a 30 s (n=2).
Ejemplo 3
Forma de dosificación unitaria múltiple de desintegración rápida en tabletas que comprende pantoprazol y piroxicam-\beta-hidroxipropil-ciclodextrina
Material de núcleo
Pantoprazol 100 g
Núcleos de azúcar de pastelería 200 g
Hidroxipropilcelulosa LF 25 g
Agua purificada 607 g
Capa de separación
material de núcleos (como anteriormente) 200 g
Hidroxipropil-celulosa LF 20 g
Talco 34,3 g
Estearato de magnesio 2,9 g
Agua purificada 400 g
Capa de revestimiento entérico
Gránulos con capa de separación (como anteriormente) 200 g
Copolímero de ácido metacrílico (suspensión al 30%) 333 g
Citrato de trietilo 30 g
mono- y diglicéridos (NF) 5 g
Polisorbato 80 0,5 g
Agua purificada 281,5 g
Tabletas mg/tableta
Gránulos que comprenden pantoprazol 133
Piroxicam 20
\beta-Hidroxipropil-ciclodextrina, (90%) 72
Celulosa microcristalina (MCC) 276
Polivinilpirrolidona reticulada 36,8
Agua purificada \leq 2
Estearilsulfamato de sodio (SSF) 3,9
El revestimiento con la suspensión se realizó en un aparato de lecho fluido. El pantoprazol se roció sobre las semillas de azúcar inerte (núcleos de azúcar de pastelería) a partir de una suspensión acuosa que contenía el ligante disuelto.
El material de núcleos preparado se revistió con una capa de separación en un aparato de lecho fluido con una solución de hidroxipropil-celulosa que contenía talco y estearato de magnesio. La capa de revestimiento entérico que estaba constituida por un copolímero de ácido metacrílico, mono- y diglicéridos, citrato de trietilo y polisorbato se roció sobre los gránulos (con capa de separación) en un aparato de lecho fluido. Los gránulos revestidos con revestimiento exterior se clasificaron por tamizado.
El piroxicam se añadió a \beta-hidroxipropil-ciclodextrina durante el tratamiento mecánico y la humidificación con agua. La masa se secó en una estufa de secado a una temperatura de 50ºC y a continuación se trituró para que pasara a través de un tamiz de 0,8 mm.
El piroxicam-\beta-hidroxipropil-ciclodextrina, la MCC, la polivinilpirrolidona reticulada y el SFF se mezclaron en seco y posteriormente esta mezcla se mezcló con los gránulos de pantoprazol.
La compresión de las tabletas se realizó en una máquina para formar tabletas equipada con troqueles de 18 x 8,5 mm. La dureza media para las tabletas de 577 mg determinada por ensayo con un aparato Schleuniger fue de 16,7 kP, con una variación comprendida entre 14,8 y 18,7 kP, con una medición tomada a lo largo del eje más largo. El tiempo de desintegración determinado por ensayo en agua fue de aproximadamente 4 minutos.
Las tabletas se revistieron con una dispersión pigmentada, como en el Ej. 7.
Ejemplo 4
Forma de dosificación en tabletas de dos capas con una parte de desintegración rápida que presenta 20 mg de lansoprazol en forma de gránulos revestidos con revestimiento entérico comprendidos en una capa, siendo la otra capa una parte de liberación prolongada diseñada en forma de una matriz de gel hidrófila que comprende 250 mg de naproxeno.
Gránulos revestidos con revestimiento entérico de lansoprazol
Material de núcleos
Lansoprazol 400 g
Núcleos de azúcar de pastelería 400 g
Hidroxipropil-metilcelulosa 80 g
Laurilsulfato de sodio 3 g
Agua purificada 1360 g
Sub-revestimiento
Material de núcleos (como anteriormente) 100 g
Hidroxipropil-metilcelulosa 9 g
Polietilenglicol 6000 1 g
Talco 18 g
Etanol al 95% 250 g
Agua purificada 250 g
Revestimiento entérico
Gránulos sub-revestidos (como anteriormente) 100 g
Ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa 39,9 g
citrato de acetiltributilo 8 g
Cetanol 2,1 g
Etanol al 95% 162 g
Acetona 378 g
El revestimiento con la suspensión se realizó en un aparato de lecho fluido. El lansoprazol se roció sobre los núcleos de azúcar de pastelería inerte a partir de una suspensión acuosa que contenía el ligante y el agente y el agente humectante disueltos.
El material de núcleos preparado se sub-revistió en un aparato de lecho fluido equipado Wurster con el talco suspendido en una solución de HPMC/PEG. El PEG presenta asimismo una función como plastificante para la HPMC.
El revestimiento entérico se realizó en el mismo equipo con una solución en disolventes orgánicos de los materiales que forman la capa entérica.
Tabletas mg/tableta
Gránulos que comprenden lansoprazol 94
Celulosa microcristalina 181,8
Polivinilpirrolidona reticulada 18,2
Naproxeno 250
Polioxietileno (PM aproximado 4000000) 200
Silicato de sodio-aluminio 50
L-Arginina 190
Etanol al 95% (p/v) aproximadamente 280
El naproxeno, el polioxietileno-Polyox WSR 301®, la L-arginina y el silicato de sodio-aluminio se mezclaron en seco. El líquido de granulación, etanol, se añadió a la mezcla de polvos y la masa se mezcló en húmedo. La masa húmeda se secó en una estufa a una temperatura de 60ºC durante aproximadamente 8 h. Los gránulos secos se trituraron para que pasaran a través de un tamiz de 1,0 mm.
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La compresión de las tabletas se realizó pre-comprimiendo en primer lugar 690 mg de los nódulos que contenían naproxeno y a continuación se introdujeron encima 281 mg de una mezcla que estaba constituida por 81 de gránulos de lansoprazol más 181,8 mg de MCC y 18,2 mg de polivinilpirrolidona reticulada por cada tableta. Estos materiales se comprimieron a continuación juntos para proporcionar las tabletas de dos capas en una máquina para formar tabletas Diaf equipada con troqueles de 9 x 20 mm. La dureza de las tabletas determinada por ensayo con un aparato Schleuniger sobre el eje más largo fue de aproximadamente 14 kP.
La disolución de naproxeno se determinó por ensayo en una solución tampón de fosfato a pH 6,8. Resultados obtenidos;
1 h 14% disuelto
3 h 34% ''
5h 58% ''
7h 79% ''
24 h 102% ''
Ejemplo 5
Forma de dosificación unitaria múltiple de desintegración rápida que comprende omeprazol magnésico y piroxicam
Material de núcleos (omeprazol)
Omeprazol magnésico 5,00 kg
Núcleos de azúcar de pastelería 10,00 kg
Hidroxipropil-metilcelulosa 0,75 kg
Agua purificada 19,65 kg
Capa de separación (omeprazol)
material de núcleos (como anteriormente) 14,60 kg
Hidroxipropil-celulosa 1,46 kg
Talco 2,5 kg
Estearato de magnesio 0,21 kg
Agua purificada 29,2 kg
Capa de revestimiento entérico (omeprazol)
Gránulos con capa de separación (como anteriormente) 9,00 kg
Copolímero de ácido metacrílico (suspensión al 30%) 15,00 kg
Citrato de trietilo 1,35 kg
mono- y diglicéridos (NF) 0,22 kg
Polisorbato 80 0,02 kg
Agua purificada 8,8 kg
Capa de revestimiento exterior (omeprazol)
Gránulos revestidos con revestimiento entérico 9,0 kg
Hidroxipropil-metilcelulosa 0,18 kg
Estearato de magnesio 0,005 kg
Agua purificada 3,6 kg
El revestimiento con la suspensión se realizó en un aparato de lecho fluido. El omeprazol magnésico se roció sobre las semillas de azúcar inerte (núcleos de azúcar de pastelería) a partir de una suspensión acuosa que contenía el ligante disuelto.
El material de núcleos preparado se revistió con una capa de separación en un aparato de lecho fluido con una solución de hidroxipropil-celulosa que contenía talco y estearato de magnesio. La capa de revestimiento entérico que estaba constituida por un copolímero de ácido metacrílico, mono- y diglicéridos, citrato de trietilo y polisorbato se roció sobre los gránulos sub-revestidos en un aparato de lecho fluido. En el mismo tipo de aparato, los gránulos revestidos con revestimiento entérico se recubrieron con una suspensión de metiletilcelulosa/estearato de Mg. Los gránulos revestidos con revestimiento exterior se clasificaron por tamizado.
Material de núcleos (piroxicam)
piroxicam micronizado 35 g
Semillas de azúcar 100 g
Hidroxipropil-metilcelulosa 6 cps 25 g
Agua purificada 250 g
Etanol al 99% (p/v) 250 g
Capa de revestimiento entérico (piroxicam)
Gránulos de piroxicam (como anteriormente) 100 g
se revistieron con una suspensión de la siguiente composición para proporcionar un producto con un contenido de 163 mg/g;
Acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulosa LF 14,38 partes
Citrato de trietilo 2,87 partes
Laurilsulfato de sodio 0,43 partes
Talco 4,32 partes
Agua purificada 183,3 partes
El revestimiento con la suspensión se realizó en un aparato de lecho fluido. El piroxicam micronizado se roció sobre los núcleos de azúcar de pastelería a partir de una suspensión acuosa que contenía el ligante disuelto.
La capa de revestimiento entérico que estaba constituida por acetato-succinato de hidroxipropil-metilcelulosa, citrato de trietilo, laurilsulfato de sodio y talco se roció sobre los gránulos de piroxicam en un aparato de lecho fluido.
Tabletas (para 1.000 pcs)
Gránulos que comprenden omeprazol 95,7 g
Gránulos que contienen piroxicam 122,7 g
celulosa microcristalina (MCC) 240 g
Polivinilpirrolidona reticulada (PVP-XL) 20 g
Hidroxipropilcelulosa, poco sustituida (L-HPC) 40 g
Estearilfumarato de sodio (SSF) 4,6 g
La MCC, la L-HPC y la PVP-XL se mezclaron entre sí hasta homogeneidad. Las dos clases de gránulos revestidos con revestimiento entérico se mezclaron posteriormente. Finalmente, se mezcló el lubricante SSF y la mezcla se comprimió para obtener tabletas en una máquina para formar tabletas equipada con troqueles de 8,5 x 16 mm. La dureza de las tabletas de 523 mg determinada por ensayo con un aparato Schleuniger varió entre 8 y 9 kP. El tiempo de desintegración determinado por ensayo en agua a una temperatura de 37ºC fue inferior a 1 minuto.
Las tabletas se revistieron con una dispersión pigmentada, como en el Ejemplo 7.
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Ejemplo 6
Tableta revestida con revestimiento entérico de desintegración rápida que contiene omeprazol magnésico y diclofenac
Tabletas (para 2.000 piezas)
Omeprazol magnésico (corr. a 20 mg de omeprazol) 45,0 g
Diclofenac sódico (corr. a 20 mg de diclofenac) 43,2 g
celulosa microcristalina (MCC) 110 g
Polivinilpirrolidona reticulada (PVP-XL) 50 g
Hidroxipropilcellosa, poco sustituida (L-HPC) 50 g
Estearilfumarato de sodio (SSF) 8,6 g
Agua purificada 170 g
El omeprazol, el diclofenac, la MCC, la L-HPC, 30 g de PVP-XL y 5,6 g de SSF se mezclaron y a continuación se añadió el agua mientras que se mezclaba continuamente. El granulado se secó en una estufa de secado a una temperatura de 60ºC durante aproximadamente 1,5 horas. El granulado seco se trituró para que pasara a través de una tamiz de 1,0 mm.
Los nódulos triturados se mezclaron con 20 gramos de PVP-XL y 3,0 gramos de SSF. Esta mezcla se comprimió para obtener tabletas de 153 mg en una máquina para formar tabletas utilizando troqueles con un diámetro de 7 mm. La dureza media de las tabletas fue de 7,4 kP (n=6). El tiempo de desintegración en agua a una temperatura de 37ºC fue de 1 minuto y 20 segundos (n=1).
Las tabletas se revistieron con una capa de separación que estaba constituida por hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC) y talco en un lecho fluidizado equipado, Wurster.
Aplicación de una capa de separación
Tabletas de 7 mm 100,1 g
Dispersión de revestimiento;
HPMC 6 cps 5,5 g
Talco 1,15 g
EtOH 99% (p/v) 46,7 g
Agua purificada 46,7 g
Las tabletas revestidas obtenidas se revistieron adicionalmente con una capa de revestimiento entérico en el mismo aparato.
Aplicación de una capa de revestimiento entérico
Tabletas con capa de separación 100 g
Dispersión de revestimiento;
Copolímero de ácido metacrílico en forma 26,4 g (7,92 g de
de una suspensión al 30% material seco)
Polietilenglicol 400 0,9 g
Dióxido de titanio 0,83 g
Óxido de hierro marrón rojizo 0,28 g
Agua purificada 55,1 g
El aumento de peso de las tabletas en la etapa de revestimiento entérico fue de aproximadamente 11 mg/tableta, que corresponde a aproximadamente el 7% del peso de las tabletas cargadas.
Los pigmentos en la capa de revestimiento entérico proporciona protección contra la luz.
Ejemplo 7
Forma de dosificación unitaria múltiple de desintegración rápida en tabletas que comprende omeprazol y una capa de revestimiento interna que comprende diclofenac sódico y unas capa de revestimiento externa pigmentada que proporciona protección contra la luz.
Gránulos revestidos de revestimiento entérico de omeprazol magnésico del Ej. 5
Tabletas mg/tableta
Gránulos que comprenden omeprazol 83,3
Celulosa microcristalina (MCC) 181,4
Polivinilpirrolidona reticulada 3,7
Estearil-fumarato de sodio (SSF) 0,4
Se prepararon gránulos como en el Ejemplo 5.
La MCC, la polivinilpirrolidona reticulada y los gránulos que contienen omeprazol se mezclaron en seco. Posteriormente se mezcló el SSF.
La mezcla se comprimió para obtener tabletas en una máquina para formar tabletas equipada con troqueles con un diámetro de 9 mm. La dureza de las tabletas de 269 mg determinada por ensayo con un aparato Schleuniger varió entre 8 y 9 kP.
Las tabletas se revistieron en un lecho fluidizado con la siguiente solución, hasta que el peso medio de las tabletas fue de 298 mg.
Diclofenac sódico 20,0 parte en peso
HMMC 6 cps 11,4 parte en peso
EtOH 99% (p/v) 113,6 parte en peso
Agua purificada 113,6 parte en peso
Finalmente, estas tabletas se recubrieron con una suspensión pigmentada en el mismo equipo. La composición de la suspensión de revestimiento fue;
HPMC 6 cps 10 parte en peso
Polietilenglicol de PM 6.000 2,5 parte en peso
TiO_{2} 1,83 parte en peso
Óxido de hierro amarillo 0,40 parte en peso
EtOH 99% (p/v) 85 parte en peso
Agua purificada 85 parte en peso
El peso medio de las tabletas obtenidas fue de 303 mg. El tiempo de desintegración determinado por ensayo en agua a una temperatura de 37ºC fue inferior a 4 minutos (n=4).
Ejemplo 8
Una formulación en cápsulas que comprende omeprazol magnésico y piroxicam
Cápsulas
Gránulos de omeprazol revestidos con
revestimiento entérico
(preparación y composición como en el Ej. 5) 95,7 mg/cáp
Gránulos de piroxicam revestidos con
revestimiento entérico
(preparación y composición como en el Ej. 5) 122 mg/cáp
Los gránulos preparados se introducen en cápsulas de gelatina dura, de tamaño 3. Opcionalmente, se añade una pequeña cantidad de lubricante antes de introducirlos en las cápsulas. La cantidad de omeprazol en cada cápsula es de aproximadamente 20 mg y la cantidad de piroxicam es de aproximadamente 20 mg.
Ejemplo 9
Una formulación de cápsulas que comprende sal magnésica de S-omeprazol y naproxeno
Cápsulas
Gránulos revestidos con revestimiento entérico
(preparación y composición como en el Ej. 2) 55,2 mg/cáp
Granulación de naproxeno
(preparación y composición como en el Ej. 2) 445 mg/cáp.
Los nódulos preparados y los gránulos revestidos con revestimiento entérico se introducen en cápsulas de gelatina dura, de tamaño 00. Opcionalmente, se añade una pequeña cantidad de lubricante antes de introducirlos en las cápsulas. La cantidad de S-omeprazol en cada cápsula es de aproximadamente 10 mg y la cantidad de naproxeno es de aproximadamente 250 mg.
Ejemplo 10
Forma de dosificación unitaria múltiple de desintegración rápida en tabletas que comprende omeprazol magnésico y diclofenac de Na
Material de núcleos
Omeprazol magnésico 5 kg
Semillas esféricas de azúcar 10 kg
Hidroxipropil-metilcelulosa 0,75 kg
Agua purificada 19,7 kg
Capa de separación
material de núcleos 10,2 kg
Hidroxipropil-celulosa 1,02 kg
Talco 1,75 kg
Estearato de magnesio 0,146 kg
Agua purificada 21,4 kg
Capa de revestimiento entérico
Gránulos recubiertos con capa de separación 11,9 kg
Copolímero de ácido metacrílico (suspensión al 30%) 19,8 kg
Citrato de trietilo 1,79 kg
mono- y diglicéridos (NF) 0,297 kg
Polisorbato 80 0,03 kg
Agua purificada 11,64 kg
Capa de revestimiento exterior
Gránulos revestidos con revestimiento entérico 20,0 kg
Hidroxipropil-metilcelulosa 0,238 kg
Estearato de magnesio 0,007 kg
Agua purificada 6,56 kg
Tabletas mg/tableta
Gránulos exteriormente revestidos que
comprenden omeprazol 82,4
Diclofenac sódico 50,0
Celulosa microcristalina (MCC) 261
Polivinilpirrolidona reticulada 5,6
Estearil-fumarato de sodio 0,56
El revestimiento con la suspensión se realizó en un aparato de lecho fluido. El omeprazol magnésico se roció sobre las semillas esféricas de azúcar a partir de una suspensión acuosa que contenía el ligante disuelto. El tamaño de las semillas esféricas de azúcar estaba comprendido en el intervalo de 0,25 a 0,35 mm.
El material de núcleos preparado se recubrió con una solución de hidroxipropil-celulosa que contenía talco y estearato de magnesio. La capa de revestimiento entérico que estaba constituida por un copolímero de ácido acrílico, mono- y diglicéridos, citrato de trietilo y polisorbato se roció sobre los gránulos recubiertos con una capa de separación en un aparato de lecho fluido. En un aparato de lecho fluido, los gránulos revestidos con revestimiento entérico se revistieron con una solución de hidroxipropil-meticelulosa que contenía estearato de magnesio. Los gránulos revestidos con revestimiento exterior se clasificaron por tamizado.
Los gránulos revestidos con revestimiento entérico con una capa de revestimiento exterior, el diclofenac sódico, la MCC, la polivinilpirrolidona reticulada y el estearil-fumarato de sodio se mezclaron en seco y se comprimieron para obtener tabletas utilizando una máquina para formar tabletas excéntrica equipada con troqueles de 11 mm. La cantidad de omeprazol en cada tableta fue de aproximadamente 10 mg y la cantidad de diclofenac de Na fue de aproximadamente 50 mg. La dureza de las tabletas se determinó por medición que era de 80 N.
Ejemplo 11
Forma de dosificación unitaria múltiple de desintegración rápida en tabletas que comprende omeprazol y piroxicam
Material de núcleos
Omeprazol magnésico 10 kg
Semillas esféricas de azúcar 10 kg
Hidroxipropil-metilcelulosa 1,5 kg
Agua purificada 29,9 kg
Capa de separación
Material de núcleos 20,0 kg
Hidroxipropil-celulosa 2,0 kg
Talco 3,43 kg
Estearato de magnesio 0,287 kg
Agua purificada 41,0 kg
Capa de revestimiento entérico
Gránulos recubiertos con capa de separación 24,5 kg
Copolímero de ácido metacrílico (suspensión al 30%) 32,7 kg
Citrato de trietilo 2,94 kg
mono- y diglicéridos (NF) 0,49 kg
Polisorbato 80 0,049 kg
Agua purificada 19,19 kg
Capa de revestimiento exterior
Gránulos revestidos con revestimiento entérico 37,8 kg
Hidroxipropil-metilcelulosa 0,49 kg
Estearato de magnesio 0,0245 kg
Agua purificada 11,6 kg
Tabletas mg/tableta
Gránulos exteriormente revestidos que
comprenden omeprazol 94,9
Piroxicam 20,0
Celulosa microcristalina (MCC) 280
Polivinilpirrolidona reticulada K-25 5,6
Estearil-fumarato de sodio 0,56
Se prepararon gránulos revestidos con revestimiento entérico de omeprazol magnésico con una capa de revestimiento exterior como en el Ejemplo 10.
Los gránulos revestidos con revestimiento entérico en forma de una capa de revestimiento exterior, el piroxicam, la MCC, la polivinilpirrolidona reticulada y el estearil-fumarato de sodio se mezclaron en seco y se comprimieron para obtener tabletas utilizando una máquina excéntrica de formar tabletas equipada con troqueles de 11 mm. La cantidad de omeprazol en cada tableta fue de aproximadamente 20 mg y la cantidad de piroxicam fue de aproximadamente 20 mg. La dureza de las tabletas se determinó por medición que era de 110 N.
Resultados
``Resistencia a ácidos'' es decir % que queda después
de una exposición a HCl 0,1 N durante 2 h
Tabletas
Ejemplo 1 95%
Ejemplo 2 95%
Ejemplo 3 99%
Ejemplo 4 91%
Ejemplo 5 92%
Ejemplo 6 96%
Ejemplo 7 93%
Ejemplo 10 91%
Ejemplo 11 91%
El mejor modo de practicar la presente invención está de acuerdo con las formas de dosificación de los tipos descritos en los ejemplos 5, 7 y 10.
Los gránulos revestidos con revestimiento entérico que comprenden un inhibidor de bomba de protones se pueden preparar asimismo tal como se describe en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 12
Preparación de gránulos revestidos con revestimiento entérico mediante extrusión/esferonización
Material de núcleos
Omeprazol magnésico 600 g
Manitol 1000 g
Celulosa microcristalina 300 g
Hidroxipropil-metilcelulosa 100 g
Lauril-sulfato de sodio 6 g
Agua purificada 802 g
Capa de separación
material de núcleos (como anteriormente) 400 kg
Hidroxipropil-metilcelulosa 48 kg
Agua purificada 960 kg
Capa de revestimiento entérico
Gránulos recubiertos con capa de separación
(como anteriormente) 200 g
Copolímero de ácido metacrílico 100 g
Citrato de trietilo 30 g
mono- y diglicéridos (NF) 5 g
Polisorbato 80 0,5 g
Agua purificada 309 g
El lauril-sulfato de sodio se disuelve en agua purificada para formar el líquido de granulación. El omeprazol magnésico, el manitol, la celulosa microcristalina y la hidroxipropil-celulosa se mezclan en seco. El líquido de granulación se añade a la mezcla de polvos y la masa se mezcla en húmedo.
La masa húmeda se fuerza a través de un extrusor equipado con tamices de un tamaño de 0,5 mm. El material extruido se esferoniza sobre una placa de fricción en un aparato esferonizador. El material de núcleos se seca en un secador de lecho fluido y se clasifica. El material de núcleos preparado se recubre con una capa de separación en un aparato de lecho fluido con una solución de hidroxipropil-metilcelulosa/agua.
La capa de revestimiento entérico se aplica a los gránulos recubiertos con la capa de separación a partir de una dispersión acuosa de copolímero de ácido metacrílico plastificado con citrato de trietilo al cual se ha añadido una dispersión de mono- y diglicéridos/polisorbato. Los gránulos se secan en un aparato de lecho fluido.
Ejemplo 13
Preparación de gránulos revestidos con revestimiento entérico mediante revestimiento con polvo de semillas esféricas de azúcar
Material de núcleos
Omeprazol magnésico 1500 g
Semillas esféricas de azúcar 1500 g
Hidroxipropil-metilcelulosa 420 g
Aerosil® 8 g
Agua purificada 4230 g
Capa de separación
material de núcleos (como anteriormente) 500 g
Hidroxipropil-metilcelulosa 40 g
Talco 67 g
Estearato de magnesio 6 g
Agua purificada 800 g
Capa de revestimiento entérico
Gránulos recubiertos con capa de separación
(como anteriormente) 500 g
Copolímero de ácido metacrílico 200 g
Citrato de trietilo 60 g
Agua purificada 392 g
El omeprazol magnésico, parte de la hidroxipropil-metilcelulosa y el Aerosil® se mezclaron en seco para formar un polvo. Las semillas esféricas de azúcar (0,25-0,40 mm) se revisten con el polvo en un granulador de revestimiento fluidizado centrífugo mientras que se rocía una solución de hidroxipropil-metilcelulosa (6% en p/p).
El material de núcleos preparado se seca y se recubre con una capa de separación en un granulador de revestimiento fluidizado centrífugo. Se utiliza un aparato de lecho fluido para revestir con revestimiento entérico.
Ejemplo 14
Preparación de gránulos revestidos con revestimiento entérico con núcleos de semillas de dióxido de silicio
Material de núcleos
Omeprazol magnésico 8,00 kg
Dióxido de silicio 8,00 kg
Hidroxipropil-metilcelulosa 1,41 kg
Lauril-sulfato de sodio 0,08 kg
Agua purificada 28,00 kg
Capa de separación
material de núcleos (como anteriormente) 10,00 kg
Hidroxipropil-metilcelulosa 0,80 kg
Agua purificada 10,00 kg
Capa de revestimiento entérico
Gránulos recubiertos con capa de separación
(como anteriormente) 300 g
Copolímero de ácido metacrílico 124 g
Polietilen-glicol 400 25 g
Mono- y diglicéridos (NF) 3 g
Polisorbato 80 1 g
Agua purificada 463 g
El revestimiento con la suspensión se realiza en un aparato de lecho fluido. El omeprazol magnésico se rocía sobre las semillas de dióxido de silicio a partir de una suspensión acuosa que contiene el ligante disuelto y un ingrediente tensioactivo.
El material de núcleos preparado se recubre con una capa de separación en un aparato de lecho fluido con una solución de hidroxipropil-metilcelulosa. La capa de revestimiento entérico que está constituida por el copolímero de ácido metacrílico, los mono- y diglicéridos, el polietilenglicol 400 y el polisorbato se rocía sobre los gránulos recubiertos con una capa de separación en un aparato de lecho fluido.
Ejemplo 15
Preparación de gránulos revestidos con revestimiento entérico
Capa de revestimiento entérico
Gránulos recubiertos con capa de separación
(preparación y composición como en el ejemplo 12) 500 g
Copolímero de ácido metacrílico 250 g
Polietilen-glicol 6000 75 g
Mono- y diglicéridos (NF) 12,5 g
Polisorbato 80 1,2 g
Agua purificada 490 g
Ejemplo 16
Revestimiento entérico
Gránulos recubiertos con capa de separación
(preparación y composición como en el ejemplo 1) 500 g
Ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa 250 g
Cetanol 50 g
Etanol (95%) 1000 g
Acetona 2500 g
Ejemplo 17
Preparación de gránulos revestidos con revestimiento entérico
Material de núcleos
Omeprazol magnésico 225 g
Manitol 1425 g
Hidroxipropil-celulosa 60 g
Celulosa microcristalina 40 g
Lactosa anhidra 80 g
Lauril-sulfato de sodio 5 g
Hidrógeno-fosfato dihidrato de disodio 8 g
Agua purificada 350 g
Capa de separación
material de núcleos (como anteriormente) 300 g
Hidroxipropil-metilcelulosa 30 g
Talco 51 g
Estearato de magnesio 4 g
Capa de revestimiento entérico
Gránulos recubiertos con capa de separación
(como anteriormente) 300 g
Copolímero de ácido metacrílico 140 g
Citrato de trietilo 42 g
Mono- y diglicéridos (NF) 7 g
Polisorbato 80 0,7 g
Los ingredientes secos para producir el material de núcleos se mezclan bien en un mezclador. Se realiza la adición del líquido de granulación y la mezcla se amasa y se granula hasta una consistencia apropiada. La masa húmeda se comprime a través de un tamiz extrusor y los nódulos se convierten en una forma esférica en un esferonizador. El material de núcleos se seca en un aparato de lecho fluido y se clasifica en un intervalo de tamaños de partículas adecuado, p.ej. de 0,5 a 1,0 mm. El material de núcleos preparado se recubre con una capa de separación y se reviste con revestimiento entérico tal como se ha descrito en los ejemplos anteriores.
Preparación de la sustancia activa.
El omeprazol magnésico utilizado en algunos de los ejemplos se produce de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO/95/01.977, los enantiómeros individuales de sales de omeprazol se preparan tal como se describe en el documento WO/94/27.988 y el omeprazol se produce de acuerdo con el procedimiento dado a conocer en el documento EP-A1 0.005.129.

Claims (29)

1. Una forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas que comprende un inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos en forma de gránulos individualmente revestidos con revestimiento entérico comprimidos junto con por lo menos un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque la capa de revestimiento entérico que recubre los gránulos individuales comprende un plastificante y presenta propiedades mecánicas de tal manera que la formación de tabletas con los gránulos junto con los nódulos que comprenden NSAID y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables no afecta significativamente a la resistencia a ácidos de los gránulos individualmente revestidos con revestimiento entérico.
2. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de bomba de protones está protegido por dos capas, una capa de revestimiento entérico y una capa que separa el revestimiento entérico del inhibidor de bomba de protones.
3. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación comprende un inhibidor de bomba de protones y un NSAID.
4. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos es omeprazol, una sal alcalina del mismo, uno de sus enantiómeros individuales o una sal alcalina del mismo.
5. Una forma de dosificación según la reivindicación 4, en la que el inhibidor de bomba de protones es la sal magnésica de S-omeprazol.
6. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de bomba de protones sensible a ácidos es lansoprazol, o uno de sus enantiómeros individuales o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
7. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de bomba de protones es pantoprazol, o uno de sus enantiómeros, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. Una forma de dosificación según una las reivindicaciones 4 a 7, en la que el NSAID es ibuprofeno, diclofenac, piroxicam o naproxeno, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
9. Una forma de dosificación según una de las reivindicaciones 4 a 7, en la que el NSAID es diclofenac o piroxicam, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
10. Una forma de dosificación según una de las reivindicaciones 4 a 7, en la que el componente de NSAID es un NSAID que libera NO.
11. Una forma de dosificación según una de las reivindicaciones 4 a 7, en la que el componente de NSAID es un NSAID selectivo de ciclooxigenasa (COX)2.
12. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la cantidad de inhibidor de bomba de protones se encuentra en el intervalo de 10 a 80 mg y la cantidad del o de los NSAIDs se encuentra en el intervalo de 10 a 800 mg.
13. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la cantidad de inhibidor de bomba de protones se encuentra en el intervalo de 10 a 40 mg y la cantidad del o de los NSAIDs se encuentra en el intervalo de 10 a 500 mg.
14. Una forma de dosificación en tabletas según la reivindicación 1, en la que la resistencia a ácidos de los gránulos revestidos con revestimiento entérico está de acuerdo con los requisitos sobre los artículos revestidos con revestimiento entérico definidos en la farmacopea de los Estados Unidos.
15. Una forma de dosificación en tabletas según la reivindicación 1, en la que la resistencia a ácidos de los gránulos revestidos con revestimiento entérico no se reduce en más del 10% durante la compresión de los gránulos para obtener la forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas.
16. Una forma de dosificación en tabletas según la reivindicación 1, en la que los gránulos revestidos con revestimiento entérico están revestidos adicionalmente con una capa de revestimiento exterior que comprende excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. Una forma de dosificación en tabletas según la reivindicación 1, en la que la tableta es divisible.
18. Una forma de dosificación en tabletas según la reivindicación 17, en la que la tableta se puede dispersar para formar una suspensión acuosa que comprende uno o más NSAIDs y gránulos revestidos con revestimiento entérico de un inhibidor de bomba de protones.
19. Una forma de dosificación en tabletas según la reivindicación 1, en la que la tableta está constituida por dos capas independientes, una capa que comprende el inhibidor de bomba de protones en forma de gránulos revestidos con revestimiento entérico comprimidos con excipientes de tabletas para formar una capa, y la otra capa proporciona una liberación prolongada del o de los NSAIDs incorporados.
20. Una forma de dosificación en tabletas según la reivindicación 19, en la que la capa que comprende el o los NSAIDs es una matriz gelificante que proporciona una liberación prolongada.
21. Una forma de dosificación en tabletas según la reivindicación 1, en la que los gránulos revestidos con revestimiento entérico que comprenden un inhibidor de bomba de protones y los nódulos que comprenden NSAIDs se han comprimido conjuntamente, opcionalmente con excipientes farmacéuticamente aceptables, y están recubiertos con una agente formador de película.
22. Una forma de dosificación en tabletas según la reivindicación 1, en la que la tableta comprende gránulos revestidos con revestimiento entérico del inhibidor de bomba de protones comprimidos para formar una tableta, la cual tableta está recubierta con una capa independiente que comprende el o los NSAIDs.
23. Una forma de dosificación en tabletas según la reivindicación 22, en la que la tableta está recubierta con una capa formadora de película en tabletas pigmentada.
24. Una forma de dosificación en tabletas según la reivindicación 1, en la que la tableta está constituida por dos tipos de gránulos revestidos con revestimiento entérico, un tipo que comprende el inhibidor de bomba de protones, y el otro tipo que comprende el o los NSAIDs, comprimidos conjuntamente con los excipientes de tabletas para formar una tableta.
25. Una forma de dosificación en tabletas según la reivindicación 1, en la que la tableta está constituida por gránulos revestidos con revestimiento entérico que comprenden el inhibidor de bomba de protones, y gránulos que comprende el o los NSAIDs revestidos con una película de liberación prolongada, y estos gránulos revestidos se han comprimido con un excipiente de tabletas para formar una tableta.
26. Un procedimiento para la preparación de una forma de dosificación fija que comprende un inhibidor de bomba de protones y uno o más NSAIDs en una forma de dosificación unitaria múltiple en tabletas, caracterizado porque el inhibidor de bomba de protones se prepara en forma de gránulos recubiertos con una capa de revestimiento entérico plastificada y estos gránulos se mezclan con nódulos de NSAIDs preparados y opcionalmente excipientes de tabletas farmacéuticamente aceptables, y a continuación la mezcla seca se comprime para formar una tableta unitaria múltiple sin proporcionar ningún cambio significativo de la resistencia a ácidos de la capa de revestimiento entérico.
27. Un procedimiento para la preparación según la reivindicación 26, caracterizado porque el inhibidor de bomba de protones se prepara en forma de gránulos recubiertos con una capa de revestimiento entérico plastificada y el o los NSAIDs se preparan en forma de gránulos revestidos en los que la capa de revestimiento es una capa de liberación prolongada o una capa de revestimiento entérico, y los gránulos preparados se mezclan con excipientes de tabletas y se comprimen para formar una tableta.
28. Utilización de un forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de los efectos secundarios gastrointestinales asociados con trastornos por el tratamiento con NSAIDs.
29. Utilización según la reivindicación 28, en la que el trastorno es un trastorno del tracto gastrointestinal superior asociado con el tratamiento con NSAIDs.
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Families Citing this family (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
US6623759B2 (en) 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
FR2771291B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-25 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
PT1121103E (pt) * 1998-05-18 2007-02-28 Takeda Pharmaceutical Comprimidos de desintegração oral compreendendo um benzimidazole
ATE481090T1 (de) * 1998-07-28 2010-10-15 Takeda Pharmaceutical Leicht zerfallende feste zubereitung
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
JP2003530437A (ja) * 2000-04-13 2003-10-14 マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ Ａβ４２低下物質
US6761895B2 (en) * 2000-04-17 2004-07-13 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof
US20050084478A1 (en) * 2000-10-17 2005-04-21 Chih-Ping Liu Combination therapy using interferon-tau
US20050226845A1 (en) * 2004-03-10 2005-10-13 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20050201981A1 (en) * 2004-03-10 2005-09-15 Chih-Ping Liu Method of optimizing treatment with interferon-tau
US7431920B2 (en) * 2000-07-19 2008-10-07 Pepgen Corporation Method of treating IL-10 deficiency
US20050118137A1 (en) * 2000-07-19 2005-06-02 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20050118138A1 (en) * 2000-07-19 2005-06-02 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US20040247565A1 (en) * 2000-07-19 2004-12-09 Chih-Ping Liu Method of treatment using interferon-tau
US7737147B2 (en) * 2000-07-27 2010-06-15 Thomas Nadackal Thomas Methods and compositions to enhance the efficacy of phosphodiesterase inhibitors
US7029701B2 (en) * 2000-09-11 2006-04-18 Andrx Pharmaceuticals, Llc Composition for the treatment and prevention of ischemic events
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
JP4705747B2 (ja) * 2001-05-30 2011-06-22 ユーロセルティック ソシエテ アノニム 薬剤組成物
EP2163241A1 (en) * 2001-06-01 2010-03-17 Pozen, Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
KR100425226B1 (ko) * 2001-07-03 2004-03-30 주식회사 팜트리 아세클로페낙을 함유하는 경제적인 경구용 제제의 조성 및제법
SE0102993D0 (sv) * 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
JP2005529059A (ja) 2001-09-28 2005-09-29 マクニール−ピーピーシー・インコーポレイテッド 改質した放出用の投薬形態
GB2380937A (en) * 2001-10-18 2003-04-23 David Ian Slovick Method of dispensing a plurality of medical substances into capsules
FR2831820B1 (fr) * 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
ES2198195B1 (es) * 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
JP2005538110A (ja) * 2002-07-29 2005-12-15 ニトロメッド インコーポレーティッド シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物、および使用方法
JP4634144B2 (ja) * 2002-08-01 2011-02-16 ニコックス エスエー ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法
DE10244504A1 (de) * 2002-09-25 2004-04-08 Capsulution Nanoscience Ag Schnellfreisetzende Darreichungsform mit schwerlöslichem Wirkstoff
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
FR2845917B1 (fr) * 2002-10-21 2006-07-07 Negma Gild Composition pharmaceutique associant le tenatoprazole et un anti-inflammatoire
US20060029668A1 (en) * 2002-10-24 2006-02-09 Ron Eyal S Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20080145424A1 (en) * 2002-10-24 2008-06-19 Enos Phramaceuticals, Inc. Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use
US20050288373A1 (en) * 2002-10-24 2005-12-29 Ron Eyal S Methods of treating various conditions by administration of sustained release L-arginine
KR20050083827A (ko) * 2002-10-24 2005-08-26 이노스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 서방성 ｌ-아르기닌 포뮬레이션 및 이의 제조방법 및 용도
AU2003288608A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release, multiple unit drug delivery systems
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
ATE546134T1 (de) * 2002-12-26 2012-03-15 Pozen Inc Mehrschichtige dosierformen enthaltend naproxen und triptane
WO2004062552A2 (en) * 2003-01-09 2004-07-29 Galephar M/F Pharmaceutical composition containing a nsaid and a benzimidazole derivative
WO2004064815A1 (en) * 2003-01-21 2004-08-05 Smartrix Technologies Inc. Oral dosage formulation
WO2004066924A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Andrx Labs Llc Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
EP1462098B1 (en) * 2003-03-03 2007-07-04 SPRL Franpharma Stabilised pharmaceutical composition comprising a non-steroidal anti-inflammatory agent and a prostaglandin
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
CN100488507C (zh) * 2003-05-08 2009-05-20 尼科梅德有限责任公司 含有泮托拉唑作为活性成分的剂型
PE20050150A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
AU2004311577A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
EP1675619A4 (en) * 2003-09-29 2010-10-06 Palmetto Pharmaceuticals Llc EXTENDED RELEASE ARGININE FORMULATIONS, METHODS OF MAKING, AND USES
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2005032554A1 (en) 2003-10-03 2005-04-14 Astron Research Pvt. Ltd A novel transmucosal delivery system
US20070065513A1 (en) * 2003-10-31 2007-03-22 Avi Avramoff Stable lansoprazole formulation
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005074930A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Altana Pharma Ag Pharmaceutical combinations of (s) -pantoprazole with nsaid or corticosteroids
CA2554271A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
US20080025948A1 (en) * 2004-03-10 2008-01-31 Chih-Ping Liu Methods of Treatment Using Interferon-Tau
US20060078942A1 (en) * 2004-03-10 2006-04-13 Pepgen Corporation Method of treatment using interferon-tau
TW200533391A (en) * 2004-03-25 2005-10-16 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Gastric retention drug delivery system
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
US20050252144A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Macdonald Robert A Veneers for walls, retaining walls and the like
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8461187B2 (en) 2004-06-16 2013-06-11 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. Multiple PPI dosage form
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
EP1916994B1 (en) * 2004-06-29 2013-12-11 Takeda Pharma A/S Manufacturing of quick release pharmaceutical composition of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US20080096927A1 (en) * 2004-08-24 2008-04-24 Simon Thomas J Combination Therapy for Treating Cyclooxygenase-2 Mediated Diseases or Conditions in Patients at Risk of Thrombotic Cardiovascular Events
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
CA2595651A1 (en) * 2005-01-24 2006-08-03 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating various conditions by administration of sustained release l-arginine
US20060177504A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-10 Renjit Sundharadas Combination pain medication
US9149439B2 (en) * 2005-03-21 2015-10-06 Sandoz Ag Multi-particulate, modified-release composition
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US20060252831A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Christopher Offen Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20060252830A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-09 Brandon Stephen F Method for the treatment of magnesium and potassium deficiencies
US20070003490A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Medical Futures Inc. Medicated gumstick for treatment in anti-inflammatory conditions and prophylaxis against NSAID gastropathy
US20080020040A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Unit dose form for administration of ibuprofen
US20080021078A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
US8067451B2 (en) 2006-07-18 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
NZ565846A (en) * 2005-07-18 2011-12-22 Horizon Therapeutics Inc Medicaments containing famotidine and ibuprofen and administration of same
EP1909777A2 (en) * 2005-07-22 2008-04-16 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
US20080085314A1 (en) * 2005-07-29 2008-04-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
US20080166407A1 (en) * 2005-07-29 2008-07-10 Shalaby Shalaby W Solid oral formulations for combination therapy
AU2006275476A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Alpharma Inc. Alcohol resistant pharmaceutical formulations
AR057181A1 (es) * 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion
EP1962844A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
US8512761B2 (en) 2006-01-27 2013-08-20 Yale University Fast acting inhibitor of gastric acid secretion
RS54543B1 (en) * 2006-01-27 2016-06-30 Yale University Fast acting gastric acid secretion inhibitor
EP1837016A3 (en) * 2006-03-08 2008-01-02 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical multiple-unit composition
EP1834634A3 (en) * 2006-03-08 2007-10-03 Rentschler Pharma GmbH Pharmaceutical multiple-unit composition
US9532945B2 (en) * 2006-04-04 2017-01-03 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an enterically coated acid inhibitor
TR201816133T4 (tr) * 2006-04-04 2018-11-21 Kg Acquisition Llc Bi̇r anti̇platelet ajan ve bi̇r asi̇t i̇nhi̇bi̇törü i̇çeren oral dozaj formlari.
EP2012756A4 (en) * 2006-04-20 2013-01-23 Inventia Healthcare Private Ltd MULTI-UNIT COMPOSITIONS
WO2007129178A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-15 Wockhardt Ltd Pharmaceutical compositions comprising non-steroidal antiinflammatory drug, antipyretic- analgesic drug and proton pump inhibitor
WO2008006099A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
US8067033B2 (en) 2007-11-30 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Stable compositions of famotidine and ibuprofen
WO2008018825A1 (en) * 2006-08-10 2008-02-14 Astrazeneca Ab Oral polyvinyl alcohol capsules comprising proton pump inhibitors
US20100297224A1 (en) * 2006-08-31 2010-11-25 Horizon Therapeutics, Inc. NSAID Dose Unit Formulations with H2-Receptor Antagonists and Methods of Use
CA2665226C (en) * 2006-10-05 2014-05-13 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
US8394415B2 (en) * 2006-11-21 2013-03-12 Mcneil-Ppc, Inc Modified release analgesic suspensions
ITMI20062290A1 (it) * 2006-11-28 2008-05-29 Monteres S R L Compresse stabili allo stoccaggio a base di derivati del benzimidazolo rivestite con film gastro-resistente
US20080311162A1 (en) * 2007-05-16 2008-12-18 Olivia Darmuzey Solid form
WO2008140459A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
WO2008140460A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Fmc Corporation Solid form
US20080286343A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Dzenana Cengic Solid form
CA2600147A1 (en) * 2007-06-11 2008-12-11 Nathan Bryson Combination for treatment of diabetes mellitus
US9833510B2 (en) * 2007-06-12 2017-12-05 Johnson & Johnson Consumer Inc. Modified release solid or semi-solid dosage forms
CA2713197C (en) * 2008-01-25 2016-10-04 Duo-Ge Combinations of oral medicaments bonded by a wrapping
FR2926724B1 (fr) * 2008-01-25 2010-06-18 Duo Ge Nouvelle forme pharmaceutique orale.
FR2926723B1 (fr) * 2008-01-25 2010-06-18 Duo Ge Associations pharmaceutiques orales.
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
EP2306998A4 (en) * 2008-06-20 2011-06-15 Alphapharm Pty Ltd PHARMACEUTICAL FORMULATION
WO2010018593A2 (en) * 2008-07-03 2010-02-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition
US20100034968A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Vector Corporation Polymer coating process using dry glidant in a rotor processor
US20100034967A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Vector Corporation Dry polymer layering using a rotor processor
US8807070B2 (en) * 2008-08-07 2014-08-19 Vector Corporation Rotor processor for dry powders
US20110144207A1 (en) * 2008-08-14 2011-06-16 Shasun Chemicals And Drugs Limited Aryl alkyl carboxylic acid salts, process for preparation and dosage forms
AU2009290712A1 (en) 2008-09-09 2010-03-18 Astrazeneca Ab Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
US8246988B2 (en) * 2009-01-05 2012-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Three layer tablet containing cetirizine, pseudoephedrine, and naproxen
CA2748728C (en) * 2009-01-05 2017-01-03 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet containing cetirizine, pseudoephedrine, and naproxen containing a barrier layer
US8252330B2 (en) * 2009-01-05 2012-08-28 Mcneil-Ppc, Inc. Tablet containing coated particles of cetirizine, pseudoephedrine, and/or naproxen
NZ620887A (en) 2009-04-24 2015-08-28 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of diclofenac
KR20140077945A (ko) 2009-04-24 2014-06-24 아이슈티카 피티와이 리미티드 신규 인도메타신 제제
US20100305163A1 (en) * 2009-05-20 2010-12-02 Pramod Dattatray Yedurkar Pharmaceutical formulations comprising nsaid and proton pump inhibitor drugs
EA201290026A1 (ru) 2009-06-25 2012-07-30 Астразенека Аб Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid)
KR20120093140A (ko) * 2009-06-25 2012-08-22 포젠 인크. 아스피린 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법
EP2496219A1 (en) * 2009-06-29 2012-09-12 McNeil-PPC, Inc. Pharmaceutical tablet containing a liquid filled capsule
RU2010108361A (ru) * 2010-03-09 2011-09-20 Гаврилова Эмилия Евгеньевна (RU) Набор лечебных средств
WO2011144994A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of nsaid and acid inhibitor
WO2012018056A1 (ja) * 2010-08-03 2012-02-09 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 圧縮組成物
DE102010052847A1 (de) 2010-11-29 2012-05-31 Temmler Werke Gmbh Verfahren zur Herstellung einer PPI-haltigen pharmazeutischen Zubereitung
CA2819460C (en) 2010-12-03 2017-08-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrating tablet
DK3326620T3 (da) 2010-12-16 2020-05-25 Novo Nordisk As Faste sammensætninger omfattende en glp-1-agonist og et salt af n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylsyre
EP2670400A1 (en) * 2011-02-02 2013-12-11 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical composition comprising opioid agonist and sequestered antagonist
MX355361B (es) 2011-04-12 2018-04-17 Novo Nordisk As Derivados de peptido 1 tipo glucagon (glp-1) doblemente acilados.
TR201103752A2 (tr) 2011-04-18 2012-11-21 Ak Ki̇mya İthalat-İhracat Ve Sanayi̇i̇ A.Ş. Tiyokolşikozit, diklofenak ve lansoprazol kombinasyonları.
WO2012170676A1 (en) * 2011-06-08 2012-12-13 Sti Pharma, Llc Controlled absorption water-soluble pharmaceutically active organic compound formulation for once-daily administration
CN102406938A (zh) * 2011-11-29 2012-04-11 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种抗血栓的药物组合物
AR089032A1 (es) 2011-11-30 2014-07-23 Takeda Pharmaceutical Comprimido recubierto seco
CN104519888A (zh) 2011-12-28 2015-04-15 波曾公司 用于递送奥美拉唑和乙酰水杨酸的改良组合物和方法
US9668978B2 (en) 2012-03-20 2017-06-06 Laboratorios Bago S.A. Method for producing enteric alginate microcapsules via ionic gelation containing diclofenac or one of the salts thereof and multiparticled pharmaceutical composition containing them
EP4331667A2 (en) 2012-03-22 2024-03-06 Novo Nordisk A/S Compositions comprising a delivery agent and preparation thereof
AU2013234496B2 (en) 2012-03-22 2017-07-27 Novo Nordisk A/S Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
HUE042757T2 (hu) 2012-03-22 2019-07-29 Novo Nordisk As Szállító szert tartalmazó készítmények és elõállításuk
KR101907690B1 (ko) * 2012-04-12 2018-10-15 한미약품 주식회사 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
KR101378973B1 (ko) * 2012-04-13 2014-03-28 한미약품 주식회사 구형에 가까운 형태의 다중 투여 단위 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형 및 이의 제조방법
ES2871328T3 (es) 2012-06-20 2021-10-28 Novo Nordisk As Formulación de comprimido que comprende un péptido y un agente de suministro
CN105392486A (zh) * 2013-05-21 2016-03-09 武田药品工业株式会社 口腔崩解片
WO2015150943A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition of nsaid and ppi or salt thereof
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
KR101723266B1 (ko) * 2014-08-13 2017-04-05 영남대학교 산학협력단 비스테로이드성 항염증약물 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 속방형 조성물 및 그 제조방법
CN104208039B (zh) * 2014-08-26 2017-05-03 杭州新诺华医药有限公司 一种萘普生埃索美拉唑镁肠溶制剂及制备方法
SI3236952T1 (sl) * 2014-12-23 2019-11-29 Krka D D Novo Mesto Farmacevtski sestavek v obliki tablet
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
CR20180119A (es) 2015-07-30 2018-03-21 Takeda Pharmaceuticals Co Tableta
CN106668017A (zh) * 2015-11-11 2017-05-17 上海星泰医药科技有限公司 萘普生和埃索美拉唑镁复方肠溶胶囊及其制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
TR201618765A2 (tr) 2016-12-16 2018-07-23 Imuneks Farma Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ağrı ve enflamasyonun tedavisi için steroid olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar ve H2 reseptörü antagonisti kombinasyonları.
TR201718099A2 (tr) 2017-11-16 2019-06-21 Mehmet Nevzat Pisak Ağri ve enflamasyonun tedavi̇si̇ i̇çi̇n di̇klofenak, h2 reseptör antagoni̇stleri̇ ve alkali̇ metal bi̇karbonatlarindan olusan kombi̇nasyonlar
WO2019135725A1 (en) 2018-01-03 2019-07-11 Pisak Mehmet Nevzat Combinations of selective cox-2 inhibitor nsaids and h2 receptor antagonists for fast treatment of pain and inflammation
IL275778B2 (en) 2018-02-02 2023-12-01 Novo Nordisk As Solid compounds that make up glp-1 agonist n-8-2-hydroxybenzoyl salt
WO2019240310A1 (ko) * 2018-06-14 2019-12-19 한국유나이티드제약 주식회사 아세클로페낙과 에스오메프라졸을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법
RU2732297C2 (ru) * 2018-11-14 2020-09-15 Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" Производные нестероидных противовоспалительных средств
EP4070789A4 (en) * 2020-01-23 2024-01-24 Hanmi Pharm Ind Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITE FORMULATION WITH PROTON PUMP INHIBITOR AND ANTACID
EP4135692A1 (en) * 2020-04-13 2023-02-22 HK inno.N Corporation Pharmaceutical composition comprising benzimidazole derivative compound
EP4167373A1 (en) * 2021-08-26 2023-04-19 Contemporary Amperex Technology Co., Limited Liquid bag, battery cell, battery and power device
WO2023129069A2 (en) * 2021-12-29 2023-07-06 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi A pharmaceutical composition comprising naproxen and esomeprazole
KR102553713B1 (ko) * 2022-11-18 2023-07-10 고덕상 미네랄 촉매제를 이용한 양식어류사료 제조방법

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016744A (en) 1975-05-28 1977-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Applied instrumentation providing tabletting compression force
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
JPS5535031A (en) 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPS5598120A (en) 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
US4263328A (en) 1979-10-26 1981-04-21 General Foods Corporation Tableted gasified candy
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4602007A (en) * 1980-05-08 1986-07-22 Abbott Laboratories Salicylate culture media for inactivation of bacterial growth inhibitors
US4340582A (en) 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
US4377568A (en) 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
JPS5973529A (ja) 1982-10-12 1984-04-25 Sankyo Co Ltd 被覆固形製剤の製造法
US4525339A (en) 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4518433A (en) 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
GB2132887A (en) 1982-11-15 1984-07-18 Procter & Gamble Enteric-coated anti-inflammatory compositions
US4556552A (en) 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
JPH0759499B2 (ja) 1984-02-10 1995-06-28 ベンツォン ファーマ エイ／エス 拡散被覆された複合単位服用剤
US4568560A (en) 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
IL75400A (en) 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
SE450087B (sv) 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
US4948581A (en) 1989-02-17 1990-08-14 Dojin Iyaku-Kako Co., Ltd. Long acting diclofenac sodium preparation
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US5204118A (en) * 1989-11-02 1993-04-20 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating the symptoms of overindulgence
NZ235877A (en) * 1989-11-02 1992-09-25 Mcneil Ppc Inc Composition comprising acetaminophen or nsaid and an h 1 or h 2 receptor blocker and/or proton pump inhibitor for treating overindulgence
US5049674A (en) 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
CA2083606C (en) 1990-06-20 2001-08-21 Arne Elof Brandstrom Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
JP3142919B2 (ja) 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
DE69231281T2 (de) * 1991-12-17 2001-03-01 Biovail Tech Ltd Zusammensetzung und verfahren zur ulcusprävention und -behandlung
US5160742A (en) 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
US5582837A (en) * 1992-03-25 1996-12-10 Depomed, Inc. Alkyl-substituted cellulose-based sustained-release oral drug dosage forms
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
NZ253999A (en) 1992-08-05 1996-07-26 Faulding F H & Co Ltd Pelletised substained release medicament
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
US5330759A (en) 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
SE9301830D0 (sv) 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302396D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
ATE168986T1 (de) 1993-10-06 1998-08-15 Nicox Sa Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung
JP3017906B2 (ja) 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
JP3710473B2 (ja) 1993-10-12 2005-10-26 三菱ウェルファーマ株式会社 腸溶性顆粒含有錠剤
US5374730A (en) 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
GB2285989A (en) 1994-01-28 1995-08-02 Merck Frosst Canada Inc Aqueous formulations for enteric coatings
RU2145595C1 (ru) 1994-05-10 2000-02-20 Никокс С.А. Нитроксисоединения и фармацевтическая композиция на их основе, имеющие противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитарную активности
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ES2100142T3 (es) 1994-07-08 2002-03-01 Astrazeneca Ab Forma de dosificacion en tabletas i constituida por unidades multiples.
US5763422A (en) 1995-01-27 1998-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
JPH08301763A (ja) 1995-04-28 1996-11-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 易溶性粉末状医薬組成物およびその製造方法
US5955451A (en) 1995-05-12 1999-09-21 The University Of Texas System Board Of Regents Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
CA2271799A1 (en) 1996-11-22 1998-05-28 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth, and nsaid and one or more antimicrobials
WO1998022118A1 (en) 1996-11-22 1998-05-28 The Procter & Gamble Company Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders containing bismuth and nsaid
US6383982B1 (en) * 1999-05-11 2002-05-07 Mitsui Chemicals, Inc. Color developer composition, aqueous dispersion, recording sheet and color developing ink
WO2000074654A1 (en) * 1999-06-07 2000-12-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
GB2361185A (en) 2000-04-10 2001-10-17 Nicholas J Wald Pharmaceutical formulation for the prevention of cardiovascular disease
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
AR057181A1 (es) 2005-11-30 2007-11-21 Astra Ab Nueva forma de dosificacion de combinacion

Also Published As

Publication number Publication date
DE69628551D1 (de) 2003-07-10
TR199700915T1 (xx) 1997-11-21
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NZ325975A (en) 1999-02-25

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