MXPA00005895A - Forma de dosificacion oral farmaceutica con liberacion por pulsacion - Google Patents

Abstract

Una forma de dosificación farmacéutica de cubierta entérica que comprende un inhibidor de la ALP asa de H +y K+. La forma de dosificación comprende al menos dos porciones de inhibidor de la ALP asa de H +y K+ para ser liberada en al menos dos pulsos consecutivos. La forma de dosificación tiene al menos una fracción con una liberación pulsada retardada y otra fracción con liberación instantánea del inhibidor de la ALP asa de H + y K+ . Las porciones fueron liberadas a tiempo por intervalo de 0.5 y arriba de 12 horas, preferentemente de 0. 5 y arriba de 8 horas, y más preferentemente de 0. 5 a arriba de 4 horas de intervalo. La forma de dosificación es propuesta para administración de una vez al día diariamente.

Description

FORMA DE DOSIFICACIÓN ORAL FARMACÉUTICA CON LIBERACIÓN POR PULSACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a nuevas formas de dosificación farmacéutica oral que comprenden un inhibidor de la bomba de protones, i.e. inhibidor de la ATPasa de H+ K+. Las nuevas formas de dosificación son formulaciones de cubierta entérica las cuales proporcionan un patrón discontinuo de dos o más pulsaciones de liberación separadas del inhibidor de la ATPasa de H+ K+ en el intestino delgado y/o grueso. Los pulsos están separados en el tiempo por desde 0.5 y arriba de 12 horas, estos están preferentemente separados por desde 0.5 y arriba de 6 horas, ..y más preferentemente desde 0.5 y arriba de 4 horas. Además, la presente invención se refiere a la fabricación de tales formulaciones farmacéuticas de liberación retardada pulsada, y sus usos en medicina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Y ESTADO DE LA TÉCNICA Los inhibidores de la ATPasa de H4, K+ ácido lábiles también conocidos como inhibidores de la bomba de protones son por ejemplo compuestos conocidos bajo los nombres genéricos de omeprazol, lanssprazol, pantoprazol, REF.: 120794 rabeprazol y leminoprazol. Algunos de estos compuestos son revelados en EP-A1-0005129,EP-A1-124495, WO 94/27988, EP-A1-174726, EP-A1-166287 y GB 2163747.

Estas sustancias farmacéuticas son útiles para la inhibición de la secreción acida gástrica en mamiferos incluyendo al hombre por control de la secreción ácido gástrica en la etapa final de la via secretoria y asi reducen la secreción acida gástrica estimulada y basal prescindiendo del estimulo. En un sentido más general, estos pueden ser usados para la prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido gástrico con mamiferos y en el hombre, incluyendo por ejemplo esofaguitis de reflujo, gastritis, duodenitis, úlcera gástrica, úlcera duodenal y sindrome de Zollinger-Ellison. Además, estos pueden ser usados para el tratamiento de otros desórdenes gastrointestinales donde es deseable el efecto inhibitorio del ácido gástrico por ejemplo en pacientes en terapia NSAID, en pacientes con dispepsia no ulcerativa, y en pacientes con enfermedad de reflujo gastro-esofágico sintomático (GORD) . Estos pueden ser también utilizados en pacientes en situaciones de cuidado intensivo, en pacientes con sangrado agudo en el tracto gastrointestinal superior, pre y post-operacional para prevenir aspiración de ácido gástrico y para prevenir y tratar la ulceración por estrés. Además, estos pueden ser útiles en el tratamiento de psoriasis asi como en el tratamiento de infecciones por Helicobacter y enfermedades relacionadas a estas.

El control terapéutico de la secreción de ácido gástrico es fundamental en todas estas enfermedades, pero el grado y duración de la inhibición acida requerida para el efecto clinico óptimo no esta completamente entendido.

Ha sido propuesto por el solicitante en WO97/48380, (publicada el 24 de diciembre, de 1997 por ejemplo después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, ) que un régimen de administración que da niveles plasmáticos en sangre que se extienden de 2-12 horas (por cualquiera de varios medios) resultará en una porción más larga de bombas de protones siendo inhibidas. Asi, un nivel plasmático en sangre extendido deberia resultar en inhibición más efectiva de la secreción acida que resulta en la eficacia mejorada en GORD, curación más rápida de úlcera gástrica y erradicación mejorada de H. Pylori . La presente invención proporciona formas de dosificar farmacéuticamente las cuales llevan a cabo tales niveles plasmáticos extendidos por liberación del fármaco en dos o más pulsos separados.

Una forma de dosificación farmacéutica de omeprazol de cualquier otro inhibidor de bomba de protones está mejor protegida del contacto con el jugo gástrico ácido por una capa de cubierta entérica. Tales preparaciones de cubierta entérica son descritas en US 4,786,505 y US 4,853,230. Estas preparaciones tienen un núcleo que comprende una sal alcalina del fármaco o un núcleo que comprende el fármaco junto con un compuesto de reacción alcalina, el núcleo está cubierto con una capa separada que se desintegra rápidamente en agua o hidrosoluble y después con una capa de cubierta entérica. WO 96/01623 y WO 96/01624 describen formas de dosificación comprimidas de omeprazol y otros inhibidores de bomba de protones, dentro de pildoras envueltas en capa entérica que son comprimidas dentro de una forma de dosificación comprimida de unidad múltiple. Es esencial en estas formulaciones comprimidas que la capa de cubierta entérica pueda resistir a las fuerzas de compresión. Ninguna de estas formulaciones descritas previamente por el solicitante dan una disolución de dos o más pulsos separados en el tiempo, por ejemplo en el propósito de liberación pulsada del inhibidor de la bomba de protones lo cual resulta en un perfil en plasma en sangre extendido.

Hay diferentes tecnologías y formulaciones farmacéuticas descritas en el estado de la técnica previo las cuales apuntan a una liberación retardada de un fármaco administrado. Tales formulaciones farmacéuticas son por ejemplo formulaciones que proporcionan diferentes tiempos de retraso, construcciones basadas en diferencias osmóticas, capas de desgaste/disolución lenta, sistemas de explosión de tiempo controlado o cualquier combinación de estos. En los siguientes son descritos algunos de estos principios.

Gazzaniga et. al (Proceed. 12th Pharm. Int. Techn. Conf., 1993, 1, 400-8.) Describió tabletas las cuales fueran cubiertas con aerosol o cubiertas a presión con capas de HPMC para obtener preparaciones de liberación retardada de cetoprofeno o verapamilo. Las capas de HPMC pueden también contener un relleno insoluble. Gazzaniga et al han también descrito tabletas cubiertas a presión que contienen antipirino con capas de HPMC para obtener liberación retardada, que tienen una cubierta entérica externa que comprende Eudragit L30D utilizado luego. (Proc. ínter. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 1996, 23, 571-2.) La EP-A1-0629398 describe una forma de dosificación que comprende un fármaco y un ácido orgánico en un núcleo rodeado por una película que controla el inicio de la liberación, y cubierta además por una capa de cubierta entérica. Esta forma de dosificación no es conveniente para sustancias que no son sensibles a la degradación acida como el núcleo que comprende un ácido orgánico.

Los sistemas osmóticos son descritos por Fox ("Colon-Targeted Osmotic System for Oral delivery of Peptides and Proteins", In; Delivery of Proteins, Peptides and other Biopharmaceutical Agents; Grupo de Manejo de Procedimientos Tecnológicos, Wakefield, MA, USA, Sept. 1991) . Un sistema de liberación en el colon, OROS-CT, es usado para obtener liberación extendida retardada después de un tiempo de retraso. La forma de dosificación tiene una cubierta entérica la cual disuelta en el intestino delgado, inició la liberación del fármaco después de un tiempo de retraso deseado y la liberación fue mantenida durante algunas horas.

La EP 0384642 y la EP 0384646 (así como Pharm. J., 27 de Julio, 1991 pp. 137-9) introdujeron la forma de dosificación PULSINCAP™ tanto para sistemas de cubierta entérica como para sistemas de cubierta no entérica. Los sistemas comprenden una cápsula compuesta de un cuerpo insoluble en agua y una capa hidrosoluble. La formulación del fármaco estaba contenida dentro del cuerpo de la cápsula y sellada dentro de esta región por medio de un tapón de hidrogel.

Conté et. al (Drug Development and Industrial Pharmacy, 1989, vol 15, pp 2583-96) describieron una tableta de triple capa dando un sistema de pulso doble conveniente para ibuprofeno. La primera capa contenía una formulación que libera rápidamente, y estaba separada de la capa que comprende la segunda dosis por una capa de barrera polimérica hinchable. La segunda dosis estaba cubierta con una película impermeable de etilcelulosa. Esta construcción libera el fármaco en un medio ácido.

Una forma de dosificación para diltiazem fue descrita en US 5,567,441 que comprende una mezcla de una fracción de pildoras de cubierta entérica con liberación lenta y otra fracción de pildoras cubiertas de membrana de liberación de pulso retardado, la segunda fracción de pildoras no fue cubierta entéricamente. Una forma de dosificación tal no será adecuada para fármacos ácidos sensibles tales como omeprazol o similares.

Existen dos solicitudes de patente publicadas recientemente las cuales proponen formulaciones de liberación controlada que comprenden un inhibidor de bomba de protones, por ejemplo en WO 97/02020 es propuesta una forma de dosificación para pantoprazol en combinación con una sustancia antibacteriana. Al menos una parte de la dosis de pantoprazol estará en forma de liberación lenta con una liberación continua de pantoprazol durante el tiempo. La preparación tiene una capa intermedia la cual permanecerá intacta como una capa y esta liberando continuamente la dosis de pantoprazol a fin de que persista un nivel de pantoprazol en plasma tanto tiempo como sea posible. WO 97/02021 discute una forma de dosificación muy similar de un inhibidor de bomba de protones reversible en combinación con una sustancia antibacteriana.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LOS DIBUJOS.

La Figura 1-5 muestra las gráficas que ilustran los perfiles de disolución para algunas de las formulaciones farmacéuticas inventivas preparadas en los ejemplos. Las gráficas muestran la cantidad de sustancia liberada con respecto al tiempo. La cantidad de sustancia liberada es identificada por el registro de la absorbencia a 292 nm en una solución amortiguadora.

La Figura 1 muestra el perfil de disolución para dosis única de pildoras envueltas preparadas en el Ejemplo 1.

La Figura 2 muestra el perfil de disolución para dosis única de pildoras envueltas preparadas en el Ejemplo 2.

La Figura 3 muestra el perfil de disolución para dosis única de pildoras envueltas preparadas en el Ejemplo 3.

La Figura 4 muestra el perfil de disolución para dosis única de tabletas envueltas preparadas en el Ejemplo 5.

La Figura 5 muestra el perfil de disolución para dosis múltiple de pildoras envueltas preparadas en el Ejemplo 6.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El efecto terapéutico del omeprazol y sustancias similares puede ser mejorado por proporcionar un perfil extendido en plasma por administración una vez todos los días de una forma de dosificación. La presente invención obtiene un perfil extendido en plasma tal por una forma de dosificación farmacéutica capaz de liberar el fármaco en pulsos discontinuos separados en el tiempo, por ejemplo una forma de dosificación con un patrón de liberación discontinuo. La presente invención proporciona tales formas de dosificación que comprenden un inhibidor de la ATPasa de K+, H+ ácido susceptible, tal como omeprazol o cualquier otro inhibidor de bomba de protones. Un problema específico es que las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para un inhibidor de la ATPasa de K+, H+ deben cumplir ciertos requerimientos con respecto a la resistencia al ácido gástrico para artículos de cubierta entérica especificados en la Pharmacopeia de Estados Unidos (Edición 23) .

Conforme a un aspecto de la presente invención el perfil extendido en plasma del inhibidor de la bomba de protones es proporcionado por administración una vez todos los días de una forma de dosificación la cual, en el intestino grueso y/o delgado (pero no en el estómago) , libera el inhibidor de la bomba de protones en dos o mas pulsos discontinuos separados en el tiempo por desde 0.5 a arriba de 12 horas, preferentemente separados en el tiempo por desde 0.5 y arriba de 8 horas, y mas preferentemente por desde 0.5 y arriba de 4 horas .

Conforme a otro aspecto de la invención un patrón de la liberación discontinuo del inhibidor de la bomba de protones por administración de una vez todos los días de una forma de dosificación es proporcionada dentro de una parte de la forma de dosificación que brinda una liberación retardada pulsada, y otras partes de la forma de dosificación que liberan el inhibidor de la bomba de protones instantáneamente. La forma de dosificación proporciona al menos dos pulsos consecutivos para liberación de la sustancia, los pulsos deberían estar separados en el tiempo por intervalos desde 0.5 y arriba de 12 horas, preferentemente por desde 0.5 y arriba de 8 horas, y más preferentemente por desde 0.5 y arriba de 4 horas.

Las presentes formulaciones de liberación pulsada muestran un acatamiento mejorado del paciente por encima de un régimen de administración que comprende la administración consecutiva de dos o más unidades de dosis dentro de intervalos de tiempo especificados.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN.

Sustancia activa.

Los compuestos de interés para las formulaciones farmacéuticas novedosas conforme a la presente invención son compuestos de la fórmula general I, una sala alcalina de este, uno de los enantiómeros únicos de este o una sal alcalina de uno de los enantiómeros O II Het,— X-S— Het2 donde Het, Re R', ce donde N en la porción del benzimidazol significa que uno de los 20 anillos de átomos de carbono substituido por R6- R opcional ente puede ser intercambiado por un átomo de nitrógeno sin ningún substituyente; Ri, R2, y R3 son los mismos o diferentes y seleccionados de 25 hidrógeno, alquilo, alcoxi opcionalmente substituido por fluorina alquiltio, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenil y fenilalcoxi; R4 y R5 son los mismos o diferentes y seleccionados de hidrógeno, alquil y arilalquil; Re' es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo, o alcoxi; R6-R9 son los mismos o diferentes y seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolinilo, y trifluoroalquilo, o grupos adyacentes en estructuras de anillo de forma R6- 9 las cuales pueden ser substituidas mas adelante; R10 es hidrógeno o formas de una cadena alquileno junto con R3 y R11 y R12 son los mismos o diferentes y seleccionados de hidrógeno, halógeno o alquilo.

Ejemplos de los compuestos que interesan específicamente conforme a la fórmula I son El compuesto adecuado para ser usado en las formulaciones de liberación pulsada conforme a la presente invención puede ser usado en forma neutral o en la forma de una sal alcalina, tal como por ejemplo las sales de Mg2+, Ca2+, Na+, o K+, preferentemente las sales de Mg~+. Los compuestos pueden también ser usados en la forma de uno de sus enantiómeros únicos o una sal alcalina del enantiómero único.

Los compuestos de arriba son susceptibles a degradación/ transformación en medio neutro y ácido. Generalmente la degradación es catalizada por compuestos de reacción acida y los compuestos activos son estabilizados con compuestos de reacción alcalina. Existen diferentes preparaciones envueltas de cubierta entérica que comprenden omeprazol así como otros inhibidores de la bomba de protones descritos en el estado de la técnica previa, ver por ejemplo US-A 4,853, 230 WO 95/01783, y WO 96/01623. Especialmente los métodos de fabricación alternativa descritos después para la preparación de pildoras envueltas en cubierta entérica que comprenden omeprazol y compuestos similares.

Las formas de dosificación conforme a la invención proporcionan al menos una parte de la dosis con una liberación retardada pulsada del fármaco y otra parte de la formulación con liberación rápida o instantánea. La liberación instantánea y retardada pulsada del fármaco puede ser llevada a cabo conforme a diferentes principios, tales como: - Por dosis única de tabletas o pildoras envueltas, - Por dosis múltiple de tabletas o pildoras envueltas, - Por dos o más diferentes fracciones de dosis única o múltiple de tabletas o pildoras envueltas, opcionalmente en combinación con pildoras o tabletas que tienen liberación instantánea.

Las pildoras envueltas de dosis múltiple, o dos o más diferentes poblaciones de pildoras envueltas de dosis única o múltiple preparadas conforme a cualquiera de los principios descritos a continuación, son vertidas dentro de una cápsula o junto con .tabletas excipientes comprimidas dentro de una tableta de unidad múltiple. Alternativamente una tableta envuelta de dosis múltiple puede ser preparada.

Tabletas o pildoras envueltas de dosis única .

Conforme a un aspecto de la invención, son preparadas las pildoras o tabletas que dan un pulso de liberación retardado del fármaco. Las tabletas o pildoras envueltas de dosis única pueden ser construidas en cuanto a que comprenden las siguientes partes: -un material del núcleo, opcionalmente envuelto en una semilla- esfera el material núcleo comprende el fármaco junto con una sustancia hinchable en agua, y opcionalmente excipiente farmacéuticamente aceptables, y el material del núcleo se encuentra estando libre de compuestos ácidos, y por encima la siguiente secuencia de capas : -una capa circundante que controla el tiempo de retraso, y finalmente, -una capa de cubierta entérica posicionada para cubrir la capa que controla el tiempo de retraso.

Conforme a un aspecto alternativo de la invención, es también posible construir las tabletas o pildoras envueltas en cuanro a que comprenden las siguientes partes: -un material del núcleo, opcionalmente envuelto en una semilla/esfera, el material del núcleo comprende opcionalmente el fármaco junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, y el material del núcleo se encuentra libre de compuestos ácidos, y por encima la siguiente secuencia de capas: una capa circundante que comprende una sustancia hinchable en agua, y encima - una capa circundante que controla el tiempo de retraso, y finalmente una capa de cubierta entérica colocada para cubrir la capa que controla el tiempo de retraso.

Tabletas o pildoras envueltas de dosis múltiple.

Conforme a otro aspecto de la invención, son preparadas las tabletas o pildoras envueltas de dosis múltiple que dan dos o más pulsos de liberación retardados del fármaco. Estas pildoras o tabletas pueden ser construidas en cuanto a que comprenden las siguientes partes: -un material del núcleo (I), opcionalmente envuelto en una semilla/ esfera, el material del núcleo comprende el fármaco junto con una sustancia hinchable en agua, y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables y el material del núcleo se encuentra libre de compuestos ácidos, y por encima la siguiente secuencia de capas: -una capa circundante que controla el tiempo de retraso (ID, y -una capa (III) que comprende el fármaco opcionalmente junto con una sustancia hinchable en agua, y/o excipientes farmacéuticamente aceptables; la capa se encuentra libre de compuestos ácidos y -opcionalmente una capa separadora (IV) la cual es hidrosoluble o se desintegra rápidamente en agua, donde las capas II y III y la capa opcional IV pueden aparecer en secuencias repetidas (en este orden) y cada serie de capas (II + III) da un pulso único adicional del fármaco. La forma de dosificación es finalmente cubierta por una capa de cubierta entérica externa (V) .

Así, una pildora o tableta de liberación retardada pulsada triple podría ser construida como teniendo la siguiente secuencia de capas I + II + III + II + III + una capa opcional IV, y la capa de cubierta entérica externa prescrita (V) .

Conforme a un aspecto alternativo de la invención, las pildoras o tabletas envueltas de dosis múltiple pueden también ser construidas con las siguientes partes: -un material del núcleo (I), opcionalmente envuelto en una semilla/ esfera, el material del núcleo comprende el fármaco y opcionalmente junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, y el material del núcleo se encuentra estando libre de compuestos ácidos, y por encima la siguiente secuencia de capas: -una capa circundante (II) que comprende una sustancia hinchable en agua, seguida por -una capa circundante que controla el tiempo de retraso (III) y -una capa (IV) que comprende el fármaco opcionalmente junto con excipientes farmacéuticamente aceptables; la capa se encuentra libre de compuestos ácidos, y -opcionalmente una capa de separación la cual es hidrosoluble o se desintegra rápidamente en agua, donde las capas II, III, IV y la capa opcional V pueden aparecer en secuencias repetidas (en este orden) y cada serie de capas (II + III + IV) da un pulso único adicional del fármaco. La forma de dosificación es finalmente cubierta por una capa de cubierta entérica externa (VI) .

Así, una pildora o tableta de liberación retardada cada tres pulsaciones podría ser construida teniendo la siguiente secuencia de capas I + II + III + IV + II + III + IV + una capa opcional V, y la capa de cubierta entérica externa prescrita (VI).

El material del núcleo que comprende el fármaco activo puede ser preparado tanto por cubrir envolviendo el fármaco dentro de una semilla, tal como por ejemplo esferas de azúcar, o por extrusión/ esferonización de una mezcla que comprende el fármaco y excipientes farmacéuticamente aceptables. Es también posible preparar el material del núcleo por uso de tecnología de tabletas, por ejemplo con presión de granulos de fármaco y opcionalmente un núcleo de tableta dentro de excipientes farmacéuticamente aceptables .

Para pildoras de los dos tipos, por ejemplo dosis simples o múltiples de pildoras, las cuales tienen el fármaco depositado dentro de una semilla/esfera por envolvimiento, estando imposible tener una capa opcional que comprende una sustancia hinchable en agua por debajo del fármaco que contiene la capa en el material del núcleo.

El material del núcleo preparado es usado para procesamiento mas adelante. Son descritas a continuación diferentes técnicas para preparar el material del núcleo para pildoras o tabletas.

Material del núcleo.

El material del núcleo para las pildoras o tabletas individuales puede ser constituido conforme a diferentes principios. Una semilla/ esfera envuelta con sustancia activa, la sustancia activa está opcionalmente mezclada con una sustancia hinchable en agua y/o un excipiente farmacéuticamente aceptable, puede ser usado como material del núcleo para el proceso posterior. El material del núcleo esta libre de compuestos ácidos excepto aquel de la sustancia activa como tal podría ser ligeramente ácido. El microambiente alrededor del inhibidor de la ATPasa de K+, H" ácido susceptible debería preferentemente ser no menor que pH= 7, y más preferentemente no menor que pH= 8 cuando el agua es absorbida a la mezcla del material del núcleo o cuando el agua es adicionada en pequeñas cantidades a la mezcla.

Las semillas/esferas pueden ser insolubles en agua y comprenden diferentes óxidos, celulosas, polímeros orgánicos y otros materiales solos o mezclas, o ser solubles en agua y comprender diferentes sales inorgánicas, azúcares y otros materiales, solos o en mezclas. Además, las semillas/esferas pueden comprender la sustancia activa en la forma de cristales, aglomerados, compactos etc. El tamaño de las semillas puede variar entre aproximadamente 0.1 y 2 mm. Las semillas envueltas con la sustancia activa son producidas tanto por pulverización como por el uso de envolvimiento de solución/suspensión por ejemplo granulación o equipo de envolvimiento/cubrimiento en aerosol.

Antes de que las semillas estén envueltas la sustancia activa puede ser mezclada con componentes adicionales para obtener propiedades de manejo y procesamiento preferidas y una concentración adecuada de la sustancia activa en la mezcla final.

Tales componentes pueden ser ligadores, surfactantes, rellenos, agentes desintegradores, aditivos alcalinos u otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, solos o en mezclas. Los ligadores son por ejemplo celulosas tales como hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropil celulosa y carboximetil-celulosa de sodio, polivinil pirrolidona, gelatina, azúcares, almidones y otras sustancias farmacéuticamente aceptables con propiedades cohesivas. Los surfactantes adecuados son encontrados en los grupos de surfactantes no iónicos farmacéuticamente aceptables, tal como polisorbato 80, o surfactantes iónicos tal como por ejemplo sodio lauril sulfato.

Opcionalmente un agente osmótico es colocado en el material del núcleo. Un agente osmótico tal es hidrosoluble y proporcionará una presión osmótica en la tableta. Ejemplos de agentes osmóticos son sulfato de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfato de litio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, lactato de calcio, urea, succinato de magnesio, sucrosa o mezclas de estos.

Alternativamente la sustancia activa mezclada opcionalmente con cualquiera de los componentes definidos antes puede ser formulada dentro de un material del núcleo. Dicho material del núcleo puede ser producido por extrusión/esferonización, conglomerado o compresión utilizando diferentes equipos de procesamiento. Es preferida para los procesos de extrusión/esferonización la incorporación de una celulosa microcristalina y una hidroxipropilcelulosa substituida lentamente en el material del núcleo. El tamaño de los materiales de núcleo formulados es aproximadamente entre 0.1 y 4 mm, preferentemente entre 0.1 y 2 mm para una preparación de pildora, y entre 2 y 10 mm preferentemente entre 3 y 7 mm para una preparación de tableta.

Los aditivos alcalinos adecuados pueden ser escogidos entre, pero no restringidos a, sustancias tales como el sodio, potasio, calcio, magnesio, y las sales de aluminio de ácido fosfórico, ácido carbónico, ácido cítrico, u otros ácidos inorgánicos u orgánicos débiles adecuados; coprecipitados de bicarbonato de sodio/hidróxido de aluminio; sustancias normalmente usadas en preparaciones antiácidas tales como hidróxidos de aluminio, calcio y magnesio; óxido de magnesio o sustancias compuestas, tal como Al203.6MgO.C02.12H20, (Mg6 Al2(OH)16C03.4H20) ,MgO.Al203.2Si02.nH20 o compuestos similares; sustancias de amortiguación de pH orgánico tales como trihidroximetilaminometano, aminoácidos básicos tal como arginina, y sus sales u otras sustancias similares, de amortiguación de pH farmacéuticamente aceptables.

Alternativamente, el material del núcleo antes mencionado para una preparación de pildora puede ser preparado por técnicas de congelamiento o usando aerosol secador.

Capa de hinchamiento.

La capa de hinchamiento utilizada comprende una o más sustancias hinchables en agua, un ligador adecuado, y excipiente (s) farmacéuticamente aceptable. Las sustancias hinchables adecuadas, ligadores, así como excipientes farmacéuticamente aceptables son descritos a continuación. La capa de hinchamiento expande cuando se expuso para una solución acuosa tal como fluido intestinal.

Alternativamente, uno de los fármacos adicionales que contienen capas colocadas dentro del material del núcleo puede ser una capa de hinchamiento combinada con fármaco.

Sustancias hinchables en agua .

Las sustancias hinchables en agua adecuadas para las formas de dosificación conforme a la presente invención son compuestos los cuales están disponibles para expandirse cuando estos son expuestos a una solución acuosa tal como fluido intestinal.

Una o más sustancias hinchables en agua pueden estar presentes en el material del núcleo junto con la sustancia activa y opcionalmente excipiente (s) farmacéuticamente aceptables. Alternativamente, una o más sustancias hinchables en agua están incluidas en una capa de hinchamiento aplicada dentro del material del núcleo. Como una alternativa adicional la sustancia (s) hinchable puede también estar presente en una capa de hinchamiento opcional situada debajo de la capa que contiene el fármaco, si una semilla envuelta o esfera es usada como el material del núcleo.

La cantidad y arte de la sustancia (s) hinchable en agua en la capa de hinchamiento o en el material del núcleo es escogido en un camino tal que el material del núcleo o la capa de hinchamiento en contacto con la solución acuosa, tal como fluido intestinal, se expandirá a un grado tal que rompa la membrana circundante que controla el tiempo de retraso. Una sustancia hinchable en agua puede también estar incluida en la capa que comprende el fármaco de las pildoras o tabletas de múltiples capas para incrementar el rango de disolución de la fracción del fármaco.

Las sustancias adecuadas las cuales pueden ser usadas como sustancias hinchables en agua son por ejemplo, hidroxipropil celulosa substituida lento, ejemplo L-HPC; polivinil pirrolidona de unión cruzada (PVP-XL) , ejemplo Kollidon™ CL y Polyplasdone™ XL; sodio carboximetil celulosa, ejemplo Ac-di-sol™, Primestose™; sodio almidón glicolato, ejemplo Primojel™; sodio carboximetilcelulosa, ejemplo Nymcel ZSB 10™; sodio carboximetil almidón, ejemplo Explotab™; resinas de intercambio iónico, ejemplo Dowex™ o Amberlite™; celulosa microcristalina, ejemplo Avicel™; almidones y almidón pregelatinizado, ejemplo Starch 1500™, Sepistab ST200™; y for alina-caseina, ejemplo Plas-Vita™. Una de estas sustancias puede ser usada o cualquier combinación o mezclas de estas, teniendo en consideración que el uso de cualquier compuesto ácido no es adecuado.

Capa que controla el tiempo de retraso.

La capa que controla el tiempo de retraso es una membrana semipermeable que comprende un polímero resistente al agua que es semipermeable para una solución acuosa, tal como fluido intestinal. Los polímeros adecuados son acetato de celulosa, etilcelulosa, polivinil acetato, celulosa acetato butirato, celulosa acetato propionato, copolímeros de ácido acrílico, tal como Eudragit™ RS o RL. El polímero puede opcionalmente comprender agentes que forman poros, tal como una sustancia soluble en agua, ejemplo sucrosa, sal; o un polímero soluble en agua, ejemplo polietileno glicol. También pueden ser influidos excipientes farmacéuticamente aceptables tal como llenadores y agentes que influyen en la resistencia de la membrana tales como talco, aerosil, o sodio aluminio silicato.

Hay al menos una capa que controla el tiempo de retraso presente en la forma de dosificación conforme a la invención. La capa que controla el tiempo de retraso posicionado nada mas cerca de la superficie del material del núcleo es construida en la forma de una membrana semipermeable que se romperá después de un tiempo deseado después de la ingestión.

Un tiempo de retraso deseado puede ser ajustado por la composición y espesor de la capa. La cantidad de sustancias que forma una membrana semipermeable tal, ejemplo una capa que controla el tiempo de retraso, esta usualmente en el rango de 0.5 a 25% estimada en el peso del material del núcleo que incluye sustancias de hinchamiento o una capa de hinchamiento. Preferentemente la cantidad de una capa que controla el tiempo de retraso tal ejemplo, una membrana semipermeable alterada, esta entre dos a 20% de peso.

Una membrana semipermeable alterada preferida, ejemplo capa que controla el tiempo de retraso, esta compuesta de una mezcla de etilcelulosa y talco. La mezcla contiene más preferentemente 10 a 80% w/w de talco.

Opcionalmente, cualquier capa adicional que controla el tiempo de retraso puede ser construida como una membrana semipermeable alterada.

Capa (s) que separan y capa (s) de cubierta entérica .

Antes de aplicar una capa de cubierta entérica dentro de las pildoras o tabletas envueltas, ellas pueden opcionalmente ser cubiertas con una o mas capas separadas que comprenden excipientes farmacéuticos que incluyen opcionalmente compuestos alcalinos tales como por ejemplo compuestos amortiguadores de pH. Estas capas de separación separan la composición de las pildoras o tabletas envueltas de la capa de cubierta entérica externa.

La capa de separación así como el otro tipo de capas, tal como las capas que controlan el tiempo de retraso y de hinchamiento, pueden ser aplicadas por procedimientos de cubrimiento o envolvimiento en equipos adecuados tales como mortero de recubrimiento, granulador de recubrimiento, granulador de centrífuga o en un aparato de cama fluidizada (incluyendo el tipo Wurster) usando agua y/o solventes orgánicos para el proceso de recubrimiento. Como una alternativa la capa(s) puede ser aplicada por el uso de una cubierta de polvo o técnicas de cubrimiento a presión.

Los materiales adecuados para la capa de separación opcional son compuestos farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, azúcar, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, polivinil alcohol, polivinil acetato, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, carboximetil celulosa de sodio, y otros, usados solos o en mezclas. Aditivos tales como plasticizadores, colorantes, pigmentos, llenadores, agentes anti-tamizado y antiestáticos, tales como por ejemplo estearato de magnesio, dióxido de titanio, talco, sustancias amortiguadoras de pH y otros aditivos pueden también ser incluidos dentro de la capa de separación.

Cuando la capa de separación opcional es aplicada a las pildoras o tabletas envueltas esta puede constituir un espesor variable. El espesor máximo de la capa de separación opcional esta normalmente solamente limitada por condiciones de procesamiento. La capa de separación puede servir como una barrera de difusión y puede actuar como una zona de amortiguación de pH. La capa de separación opcional puede mejorar la estabilidad química de la sustancia activa y/o las propiedades físicas de la forma de dosificación.

Finalmente las pildoras o tabletas envueltas están cubiertas por una o más capas de cubierta entérica por el uso de una técnica de cubrimiento adecuada. El material de la capa de cubierta entérica puede estar disperso o disuelto tanto en agua como en solventes orgánicos adecuados. De los siguientes pueden ser usados como polímeros de capa de cubierta entérica uno o más, separadamente o en combinación; ejemplo soluciones o disoluciones de copolímeros de ácido metacrílico, celulosa acetato ftalato, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato, polivinil acetato ftalato, celulosa acetato trimelitato, carboximetil etilcelulosa, goma u otro polímero (s) de capa de cubierta entérica adecuado.

Los aditivos tales como dispersantes, colorantes, pigmentos, polímeros adicionales ejemplo poli (etilacrilato,metilmetacrilato) , agentes anti-tamizado y anti-espuma pueden también estar incluidos dentro de la capa de cubierta entérica. Otros compuestos pueden ser adicionados para incrementar el espesor de la película y para disminuir la difusión de los jugos de ácido gástrico dentro del material ácido susceptible. La capa(s) de cubierta entérica constituye un grosor de aproximadamente al menos 10 :m, preferentemente mas de 20 :m. El espesor máximo de la capa (s) de cubierta entérica aplicada esta normalmente solamente limitado por las condiciones de procesamiento.

Cualquiera de las capas que contienen polímeros aplicadas, y especialmente las capas de cubierta entérica pueden también contener plasticizadores farmacéuticamente aceptables para obtener las propiedades mecánicas deseadas. Tales plasticizadores son por ejemplo, pero no restringidos a, triacetina, esteres de ácido cítrico, esteres de ácido tálico, dibutil sebacato, alcohol cetílico, polietileno glicoles, monoésteres de glicerol, polisorvatos u otros plasticizadores. La cantidad de plasticizadores es preferentemente optimizada para cada fórmula, en relación al polímero (s) seleccionado, plasticizador (s) seleccionado y la cantidad aplicada de dicho polímero (s) .

Forma de dosificación final .

Las pildoras envueltas preparadas, mezcladas opcionalmente con tabletas excipiente son vertidas dentro de una cápsula, o comprimidas dentro de una forma de dosificación comprimida de unidad múltiple. Alternativamente, la forma de dosificación es una tableta envuelta múltiple. Las tabletas preparadas están cubiertas opcionalmente con agente (s) que forma película para obtener una superficie suave de la tableta y además incrementar la estabilidad de la tableta durante el empacamiento y transporte una capa que contiene la tableta tal puede comprender además aditivos como agentes anti-fijadores, colorantes y pigmentos u otros aditivos para obtener una tableta de buena apariencia.

Las formas de dosificación conforme a la invención son apropiadas para la administración oral. La dosis dependerá de la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada. La dosis también puede variar conforme a la edad, peso corporal, y respuesta del paciente individual. Los niños y pacientes con enfermedades hepáticas así como pacientes bajo tratamiento de largo plazo generalmente se beneficiarán de dosis que son de alguna manera más bajas que el promedio. En el tratamiento de otras condiciones se utilizarán dosis más altas que el promedio.

Preferentemente, una forma de dosificación del inhibidor de la bomba de protones, por ejemplo 1-500 mg se administra una vez al día. Las dosis apropiadas comprenden por ejemplo cerca de 5-100 mg de la sustancia, y más preferentemente 10-80 mg. La forma de dosificación puede ser administrada junto con otros fármacos apropiados, como un compuesto (s) antibacteriano (s) , NSAID(s), agentes estimulantes de la motilidad, y/o antiácido.

Ejemplos Los siguientes ejemplos describen la invención más en detalle sin restringirla.

Ejemplo 1.

Los pildoras laminados de liberación retrasada de dosis sencilla por pulsación que comprenden sal magnesio de S-omeprazol (fuerza del pildora aprox. 44 mg/g) .

Preparación del material del núcleo (esferas laminadas con un fármaco) .

Un fármaco conteniendo una suspensión fue hecho conforme a la composición debajo; S-omeprazol sal-Mg 100 g HPMC, 6cps 15 g Polisorbato 80 2 g Agua purificada 323 g El HPMC fue disuelto en agua durante la agitación con la adición subsecuente de Polisorbato 80 y el fármaco. La suspensión fue rociada sobre 290 g de esferas de azúcar (No-pareil) en un lecho fluido. El peso del producto obtenido fue de 395 g.

Aplicación de una lámina hinchable Una suspensión (libre de agua) conteniendo sustancias hinchables en el agua fue preparada conforme a la siguiente composición; Hidroxipropilcelulosa baja en substituciones 162 g Hidroxipropilcelulosa LF (HPC-LF) 74 g Talco 354 g EtOH (99.5%) 3100 g El HPC-LF fue disuelto en etanol durante la agitación, entonces se añadió talco y el agente inflamatorio L-HPC. La suspensión fue rociada sobre 175 g del material del núcleo de arriba en un lecho fluido Wurster equipado. El peso del producto obtenido fue de 711 g.

Aplicación de la capa que controla el tiempo de retraso (membrana semipermeable) .

Una suspensión de cubierta fue hecha conforme a la siguiente fórmula; Etilcelulosa, 10 cps 10 g Talco 23 g EtOH (99.5%) 1000 g La etilcelulosa fue disuelta en el etanol durante la agitación, entonces se añadió el talco. El rociado de la suspensión sobre 150 g de los pildoras laminados inflamatorios de arriba (0.61-0.71 mm obtenidos mediante tamizado) fue hecho en un lecho fluido Wurster equipado. El peso de los pildoras obtenidos fue de 176 g.

Los pildoras (correspondientes a aprox. 10 mg de sustancia activa) fueron analizados utilizando un aparato de disolución USP No. 2 (canalete), y operado a 100 rpm, 37 °C y con un amortiguador fosfato a pH de 6.8. La disolución de la sustancia activa fue seguida del registro de la absorción a 292 nm en una solución amortiguadora, utilizando una celdilla compacta permeable de 0.5 cm. El perfil de disolución medido a 292 nm se muestra en la Figura 1.

Ejemplo 2.

Los pildoras laminados de liberación retrasada de dosis sencilla por pulsación que comprenden sal magnesio de S-omeprazol (fuerza del pildora aprox. 43 mg/g) .

Preparación del material del núcleo (esferas laminadas con un fármaco) .

Un fármaco conteniendo una suspensión fue hecho conforme a la composición debajo; S-omeprazol sal-Mg 100 g HPMC, 6cps 15 g Polisorbato 80 2 g Agua purificada 323 g El HPMC fue disuelto en agua durante la agitación con la adición subsecuente de Polisorbato 80 y la sustancia. La suspensión fue rociada sobre 290 g de esferas de azúcar (No-pareil) en un lecho fluido. El peso del producto obtenido fue de 395 g.

Aplicación de una lámina hinchable Una suspensión libre de agua conteniendo sustancias hinchables en el agua fue preparada conforme a la siguiente composición; Hidroxipropilcelulosa baja en substituciones 162 g Hidroxipropilcelulosa LF (HPC-LF) 74 g Talco 354 g EtOH (99.5%) 3100 g El HPC-LF fue disuelto en etanol durante la agitación, entonces se añadió talco y el agente inflamatorio L-HPC. La suspensión fue rociada sobre 175 g de pildoras de arriba en un lecho fluido Wurster equipado. El peso del producto obtenido fue de 711 g.

Aplicación de la capa que controla el tiempo de retraso (membrana semipermeable) . 100 gramos de los pildoras laminados inflamatorios obtenidos arriba fueron cubiertos para obtener una capa que controla el tiempo de retraso con la suspensión de abajo; Etilcelulosa, 10 cps 8 g Talco 9 g Mg-Estearato 2 g EtOH (99.5%) 620 g La suspensión fue preparada mediante la disolución de etilcelulosa en el etanol durante la agitación, entonces fueron añadidos los otros compuestos. El rociado de la suspensión sobre los pildoras fue realizado en un lecho fluido Wurster equipado. El peso de los pildoras obtenidos fue de 116 g.

Los pildoras fueron analizados como se describe en el Ejemplo 1. El perfil de disolución se muestra en la Figura 2.

Ejemplo 3.

Pildoras laminados de dosis sencilla, i.e. pildoras de liberación retrasada de dosis sencilla por pulsación con cubierta entérica que comprende sal de magnesio de S-omeprazol (fuerza del pildora aprox. 37 mg/g) .

Aplicación de la capa de cubierta entérica.

Los pildoras del Ejemplo 1 fueron cubiertos entéricamente en un lecho fluido con una dispersión de cubierta conforme a lo siguiente; Eudragit L30 D-55 (30% w/w dispersión) 73.3 g Trietilcitrato (TEC) 6.6 g Glicerol monoestearato (GMS) 0.3 g Polisorbato 80 0.03 g Agua purificada 40.4 g Una dispersión de cubierta homogénea fue preparada mediante la dispersión del polisorbato 80 y glicerol monoestearato en agua. El trietilcitrato fue disuelto en la dispersión Eudragit y por lo tanto las dos dispersiones fueron mezcladas para obtener la dispersión de cubierta.

La dispersión de cubierta fue aplicada sobre 120 g de pildoras del Ejemplo 1, utilizando un lecho fluido Wurster equipado. El peso de los pildoras laminados fue de 140 g.

Los pildoras (correspondientes a aprox. 10 mg de sustancia activa) fueron analizados utilizando un aparato de disolución USP No. 2 (canalete), y operado a 100 rpm, 37°C. Primero los pildoras fueron inmersos en HCl 0.1 M durante 2 horas (pH 1.2), por lo tanto los componentes del amortiguador fosfato fueron añadidos para obtener el pH de 6.8. El perfil de disolución fue registrado y descrito en el ejemplo 1, y se muestra en la Figura 3. Los pildoras fueron examinados con respecto a la resistencia al ácido. Después de la exposición a HCl 0.1 M durante dos horas, el 96% de la sustancia activa permaneció intacta.

Ejemplo 4 Pildoras laminados de dosis sencilla, i.e. pildoras de liberación retrasada de dosis sencilla por pulsación con cubierta entérica que comprende sal de magnesio de omeprazol (fuerza del pildora aprox. 35 mg/g) .

Preparación del material del núcleo (esferas laminadas con un fármaco) .

Un fármaco conteniendo una suspensión fue hecho conforme a la composición debajo; Omeprazol sal-Mg 100 g HPMC, 6cps 15 g Polisorbato 80 2 g Agua purificada 323 g El HPMC fue disuelto en agua durante la agitación con la adición subsecuente de Polisorbato 80 y el fármaco. La suspensión fue rociada sobre 290 g de esferas de azúcar (No-pareil) en un lecho fluido. El peso del producto obtenido fue de 395 g.

Aplicación de una capa hinchable Una suspensión (libre de agua) conteniendo sustancias hinchables en el agua fue preparada conforme a la siguiente composición; Hidroxipropilcelulosa baja en substituciones 162 g Hidroxipropilcelulosa LF (HPC-LF) 74 g Talco 354 g EtOH (99.5%) 3100 g El HPC-LF fue disuelto en etanol durante la agitación, entonces se añadió talco y el agente inflamatorio L-HPC. La suspensión fue rociada sobre 175 g del material del núcleo de arriba en un lecho fluido Wurster equipado. El peso del producto obtenido fue de 711 g.

Aplicación de la capa que controla el tiempo de retraso (membrana semipermeable) . 120 gramos de los pildoras laminados inflamatorios (la fracción 0.61 mm - 0.71 mm obtenida mediante tamizado) obtenidos arriba fueron cubiertos con la suspensión siguiente; Etilcelulosa, 10 cps 8 g Talco 18 g EtOH (99.5%) 810 g La suspensión fue preparada mediante la disolución de etilcelulosa en etanol durante el agitado, entonces se añadió talco. La suspensión fue rociada en los pildoras en un lecho fluido equipado Wurster. El peso del producto obtenido fue de 137 g.

Aplicación de la capa de cubierta entérica. 120 gramos de los pildoras de la etapa anterior fueron cubiertos con una solución de cubierta entérica conforme a lo siguiente; HPMCP (HP-55) 33 g Cetanol 2.4 g Acetona 353 g EtOH (99.5%) 151 g La solución de cubierta fue preparada mediante la disolución de HPMCP y cetanol en una mezcla de los solventes durante la agitación. La solución de cubierta fue aplicada en un lecho fluido equipado Wurster. El peso de los pildoras en capas fue de 149 g.

Los pildoras en capas fueron examinados con respecto a la resistencia al ácido en 0.1 M de HCl. La resistencia al ácido fue de 97%.

Ejemplo 5.

Las tabletas en capa de dosis sencilla, i.e. tabletas de liberación retardada de dosis sencilla pulsadas con una cubierta entérica que comprenden sal de magnesio de S-omeprazol (Fuerza de la tableta aprox. 16 mg) Granulos.

Los granulos para los núcleos de las tabletas homogéneas fueron hechos conforme a la siguiente composición; S-omeprazol sal-Mg 229 g Celulosa microcristalina, Avicel pH 101 151 g Celulosa microcristalina, Avicel pH 102 sp. 400 g grado grueso L-HPC 256 g PVP-XL 302 g Laurilsulfato de sodio (SLS) 30 g Agua purificada 1060 g Una solución granulosa fue preparada mediante la disolución del SLS en 460 g de agua purificada.

Los polvos de arriba fueron mezclados en una mezcladora después de lo cual la solución fue añadida en una corriente pareja. Por lo tanto aproximadamente 600 g se añadieron durante el mezclado continuo, para dar una consistencia satisfactoria a la masa.

La masa fue secada en un horno secador a 50°C durante la noche .

Preparación de los núcleos de las tabletas Después del triturado a través de una pantalla de 1.0 mm los granulos obtenidos fueron mezclados con lubricante de tabletas, cloruro de sodio, y una cantidad adicional de sustancia hinchable, conforme a la siguiente composición; Granulos para el núcleo de la tableta 400 g Cloruro de sodio (pasando los 0.3 mm) 80 g Estearil fumarato de sodio (Pruv®) 8 g Polivinil pirrolidona de unión cruzada (PVP-XL) 20 g La mezcla fue llevada a cabo a la homogeneidad en una mezcladora Kenwood.

La mezcla fue comprimida a tabletas de 6 mm de diámetro con un peso promedio de 126 mg, en una máquina de tabletas de golpe simple (Diaf) .

Aplicación de la capa de revestimiento controladora del tiempo (membrana semipermeable) Las tabletas de la etapa anterior fueron cubiertas en un aparato de recubrimiento con un lecho fluido equipado Wurster con una suspensión de cubierta de la siguiente composición; EtOH 99.5% (w/v) 291 partes por peso Etil celulosa N-10 11 partes por peso Talco, micronizado 7 partes por peso Suma: 309 partes. 200 gramos de tabletas fueron procesados y la cubierta fue continuada hasta que el peso promedio de las tabletas fue de 134 mg.

Aplicación de la capa de cubierta entérica Las tabletas obtenidas en la etapa anterior fueron cubiertas con una capa de cubierta entérica en el mismo equipo que la etapa de cubierta predecesora. La solución de cubierta tiene la siguiente composición; Hidroxipropil metilcelulosa ftalato 16 partes por peso (HP-55®) Cetanol 1 -"- Acetona 151 -"- Etanol (95% w/v) 65 Suma: 233 partes 100 gramos de las tabletas fueron procesados y la cubierta fue continuada hasta que el peso promedio de las tabletas fue de 148 mg.

Las tabletas individuales fueron analizadas utilizando un aparato de disolución USP No. 2 (canalete) equipado con canastas estacionarias y operado a 100 rpm y 37°C. Primero las tabletas fueron pre expuestas a 0.1 M de HCL durante 2 horas (pH 1.2), mientras que el medio de disolución fue cambiado a amortiguador fosfato a pH de 6.8.

El perfil de disolución obtenido fue registrado como se describe en el ejemplo 1, y puede ser visto en la Figura 4.

Ejemplo 6.

Las tabletas en capa de múltiples dosis, i.e. tabletas de liberación múltiple pulsadas dualmente con una cubierta entérica, (fuerza de la tableta aprox. 2 x 15 mg) .

Granulos Los granulos para los núcleos de las tabletas fueron hechos acorde a la siguiente composición; S-omeprazol sal-Mg 229 g Celulosa microcristalina, Avicel PH 101 151 g Celulosa microcristalina, Avicel PH 102 sp. 400 g Grado grueso L-HPC 256 g PVP-XL 302 g Laurilsulfato de sodio (SLS) 30 g Agua purificada 1060 g Una solución granulosa fue preparada mediante la disolución del SLS en 460 g de agua purificada.

Los polvos de arriba fueron mezclados en una mezcladora después de lo cual la solución fue añadida en una corriente pareja. Por lo tanto aproximadamente 600 g se añadieron durante el mezclado continuo, para dar una consistencia satisfactoria a la masa.

La masa fue secada en un horno secador a 50°C durante la noche .

Preparación de los núcleos de las tabletas Después del triturado a través de una pantalla de 1.0 mm los granulos obtenidos fueron mezclados con lubricante de tabletas, cloruro de sodio, y una cantidad adicional de sustancia hinchable, conforme a la siguiente composición; Granulos para el núcleo homogéneo de 400 la tableta Cloruro de sodio (pasando los 0.3 mm) 80 Estearil fumarato de sodio (Pruv®) 8 Polivinil pirrolidona de unión cruzada (PVP-XL) 20 La mezcla fue llevada a cabo a la homogeneidad en una mezcladora Kenwood.

La mezcla fue comprimida a tabletas de 6 mm de diámetro con un peso promedio de 126 g, en una máquina de tabletas de golpe simple (Diaf) .

Aplicación de la capa de revestimiento controladora del tiempo (membrana semipermeable) Las tabletas de la etapa anterior fueron cubiertas en un aparato de recubrimiento con un lecho fluido equipado Wurster con una suspensión de cubierta de la siguiente composición; EtOH 99.5% (w/v) 291 partes por peso Etil celulosa N-10 11 partes por peso Talco, micronizado 7 partes por peso Suma: 309 partes. 200 gramos de tabletas fueron procesados y la cubierta fue continuada hasta que el peso promedio de las tabletas fue de 134 mg.

Aplicación de una capa que comprenda un fármaco Las tabletas obtenidas en la etapa previa fueron cubiertas en el mismo equipo de arriba con una suspensión de cubierta de la siguiente composición; S-omeprazol sal-Mg 20 partes por peso Hidroxipropil metilcelulosa 6 cps 13 partes por peso Etanol 99% 128 partes por peso Agua purificada 128 partes por peso Suma: 289 partes, 99 gramos de tabletas fueron procesados y la cubierta fue continuada hasta que el peso promedio de las tabletas fue de 162 mg.

Aplicación de la capa de cubierta entérica Las tabletas obtenidas en la etapa previa fueron cubiertas con una capa de cubierta entérica en el mismo equipo que la etapa de cubierta predecesora. La solución de cubierta tiene la siguiente composición; Hidroxipropil metilcelulosa ftalato 16 partes por peso (HP-55) Cetanol 1 -"-Acetona 153 -"- Etanol (95% w/v) 65 -w- Suma: 235 partes. 119 gramos de las tabletas fueron procesados y la cubierta fue continuada hasta que el peso promedio de las tabletas fue de 173 mg.

Las tabletas individuales fueron analizadas utilizando un aparato de disolución USP No. 2 (canalete) equipado con canastas estacionarias y operado a 100 rpm y 37°C. Primero las tabletas fueron pre expuestas a 0.1 M de HCL durante 2 horas, mientras que el medio de disolución fue cambiado a amortiguador fosfato a pH de 6.8.

El perfil de disolución obtenido fue registrado como se describe en el ejemplo 1, y puede ser visto en la Figura 5. La resistencia al ácido de las tabletas fue examinada y el resultado fue de 98%.

Ejemplo 7 La formulación en cápsula de múltiples dosis que comprende (2 x 20) mg de omeprazol en la forma de pildoras con cubierta entérica, mezclados con una tableta con cubierta entérica con liberación retrasada.

Laminado de suspensión Magnesio omeprazol 5 kg Núcleos de esferas de azúcar 10 kg (0.25-0.355 mm de diámetro) Hidroxipropil metilcelulosa 0.8 kg Agua purificada 20 kg Capa separadora Fármacos que contengan núcleos 14.6 kg (acc. a arriba) Hidroxipropil celulosa 1.5 kg Talco 2.5 kg Estearato de Magnesio 0.2 kg Agua purificada 29 kg Cubierta entérica Pildoras (acc. a arriba) 9 kg Copolímero de ácido metacrílico 15 kg (suspensión al 30%) Trietil citrato 1.4 kg Mono- y diglicéridos (NF) 0.2 kg Polisorbato 80 0.02 kg Agua purificada 9 kg Sobrecubierta Pildoras de cubierta entérica 9 kg Hidroxipropil metilcelulosa 0.2 kg Mg-Estearato 0.005 kg Agua purificada 3.6 kg El laminado de suspensión fue llevado a cabo en un aparato con lecho fluido. El magnesio omeprazol fue rociado en núcleos de esferas de azúcar de una suspensión en agua conteniendo el ligador disuelto.

El material del núcleo preparado fue sub-cubierto en un aparato con lecho fluido con una solución de hidroxipropil celulosa conteniendo talco y estearato de magnesio.

La cubierta entérica consistente de copolímero de ácido metacrílico, mono- y diglicéridos, trietilcitrato y polisorbato fue rociada en los pildoras sub-cubiertos en un aparato de lecho fluido. En el mismo tipo de aparato los pildoras de cubierta entérica fueron cubiertos con hidroxipropil metilcelulosa / Suspensión de Mg-Estearato. Los pildoras sobre-cubiertos fueron clasificados mediante tamizado, para pasar 0.71 mm.

El producto fue analizado y se encontró que contenía 209 mg/g de Mg-omeprazol .

Tabletas laminadas de dosis sencilla, i.e. tabletas de liberación retrasada con cubierta entérica comprendiendo la sal magnesio de omeprazol. (Fuerza de la tableta aprox. 16 mg. ) Granulos Los granulos para los núcleos de las tabletas fueron hechos conforme a la siguiente composición (partes por peso) ; Omeprazol sal-Mg 229 g Celulosa microcristalina, Avicel PH 101 145 g Celulosa microcristalina, Avicel PH 102 sp. 400 g grado grueso L-HPC 251 g PVP-XL ' 302 g Hidroxi metilcelulosa 6 cps 11 g Laurilsulfato de sodio (SLS) 30 g Agua purificada 960 g Una solución granulosa fue preparada mediante la disolución del SLS en 460 g de agua purificada.

Los polvos de arriba fueron mezclados en una mezcladora después de lo cual la solución fue añadida en una corriente pareja. Por lo tanto aproximadamente 500 g se añadieron durante el mezclado continuo, para dar una consistencia satisfactoria a la masa.

La masa fue secada en un horno secador a 50°C durante la noche.

Preparación de los núcleos de las tabletas Después del triturado a través de una pantalla de 1.0 mm los granulos obtenidos fueron mezclados con lubricante de tabletas, cloruro de sodio, y una cantidad adicional de sustancia hinchable, conforme a la siguiente composición; Granulos para el núcleo de la tableta 400 g Cloruro de sodio (pasando los 0.3 mm) 80 g Estearil fumarato de sodio (Pruv®) 8 g Polivinil pirrolidona de unión cruzada (PVP-XL) 20 g La mezcla fue llevada a cabo a la homogeneidad en una mezcladora Kenwood.

La mezcla fue comprimida a tabletas de 6 mm de diámetro con un peso promedio de 126 mg, en una máquina de tabletas de golpe simple (Diaf) .

Aplicación de la capa de revestimiento reguladora del tiempo (membrana semipermeable) Las tabletas de la etapa anterior fueron cubiertas en un aparato de recubrimiento con un lecho fluido equipado Wurster con una suspensión de cubierta de la siguiente composición; EtOH 99.5% (w/v) 291 partes por peso Etil celulosa N-10 11 partes por peso Talco, micronizado 7 partes por peso Suma: 309 partes. 200 gramos de tabletas fueron procesados y la cubierta fue continuada hasta que el peso promedio de las tabletas fue de 134 mg.

Aplicación de la capa de cubierta entérica Las tabletas obtenidas en la etapa anterior fueron cubiertas con una capa de cubierta entérica en el mismo equipo que la etapa de cubierta predecesora. La solución de cubierta tiene la siguiente composición; Hidroxipropil metilcelulosa ftalato 16 partes por peso (HP-55®) Cetanol 1 -"- Acetona 151 Etanol (95% w/v) 65 -"- Suma: 233 partes. 100 gramos de las tabletas fueron procesados y la cubierta fue continuada hasta que el peso promedio de las tabletas fue de 148 mg.

Llenado de la cápsula 0.10 g de los pildoras preparados arriba y una de las tabletas laminadas obtenidas arriba fueron llenados en una cápsula de gelatina dura tamaño 1.

El mejor modo de practicar la invención es conforme a la descripción dada en el Ejemplo 6.

Se hace constar con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede se declara como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (29)

Reivindicaciones

1. Una forma de dosificación farmacéutica con cubierta entérica dando una liberación discontinua de un inhibidor de la ATPasa H"1", K+, caracterizada porque en la liberación del inhibidor de la ATPasa HTK+ es en la forma de por lo menos dos pulsaciones consecutivas separadas en el tiempo por desde 0.5 y hasta 12 horas, y por lo menos una fracción de la forma de dosificación tiene una pulsación de liberación retrasada y otra fracción tiene liberación instantánea, y el inhibidor de la ATPasa H , K+ es un compuesto con la fórmula I, una sal alcalina del compuesto I, un enantiómero sencillo del compuesto I o una sal alcalina del enantiómero sencillo del compuesto I Het—X-S—Het2 en donde Het,.-es X = N en la porción benzimidazol significa que uno de los átomos del anillo de carbono substituido por R6-R9 puede ser cambiado de manera opcional por un átomo de nitrógeno sin ningún substituyente; Ri, R2 y R3 son iguales o diferentes y seleccionados del hidrógeno, alquilo, alcoxi opcionalmente substituidos por flúor, alquiltio, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenil y fenilalcoxi; R y R5 son iguales o diferentes y seleccionados del hidrógeno, alquilo y arilalquilo; Re es hidrógeno, halógeno, trifluorometil, alquilo o alcoxi; R6-R9 son iguales o diferentes y seleccionados del hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, alquilocarbonil, alcoxicarbonil, oxazolinil, y trifluoroalquilo, o grupos adyacentes a R6-R9 que forman estructuras en anillo las cuales pueden ser substituidas posteriormente; Rio es hidrógeno o forma una cadena de alquílenos junto con R3 y R11 y ?2 son iguales o diferentes y seleccionados del hidrógeno, halógeno o alquilo.

2. Una forma de dosificación conforme a la reivindicación 1 caracterizada porque el inhibidor de la ATPasa H+, K+ es omeprazol, una sal alcalina del omeprazol, el (-)-enantiómero del omeprazol o una sal alcalina del (-)-enantiómero del omeprazol.

3. Una forma de dosificación conforme a la reivindicación 2, caracterizada porque la sal alcalina es una sal de magnesio.

4. Una forma de dosificación conforme a la reivindicación 1 caracterizada porque el inhibidor de la ATPasa H+, K+ es lansoprazol, sales alcalinas de éste, un enantiómero sencillo de éste o una sal alcalina de éste.

5. Una forma de dosificación conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-4 caracterizada porque comprende a) un material del núcleo comprendiendo una porción del inhibidor de la ATPasa H+, K+, una sustancia hinchable en el agua, y excipientes farmacéuticamente aceptables de manera opcional, b) la siguiente secuencia de capas, cubriendo el material del núcleo bl) una capa que controla el tiempo de retraso b2) por lo menos una capa adicional comprendiendo la segunda porción del inhibidor de la ATPasa H+, K+, y b3) una capa de cubierta entérica.

6. Una forma de dosificación conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque comprende a) un material del núcleo comprendiendo una porción del inhibidor de la ATPasa H+, K+ y excipientes farmacéuticamente aceptables de manera opcional, b) la siguiente secuencia de capas, cubriendo el material del núcleo bl) una capa hinchable comprendiendo una sustancia hinchable en el agua, b2) una capa que controla el tiempo de retraso, b3) por lo menos una capa adicional comprendiendo la segunda porción de la inhibidor de la ATPasa H+, K+, y b4) una capa de cubierta entérica.

7. Una forma de dosificación conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-4 caracterizada porque comprende por lo menos dos poblaciones de pildoras o tabletas o cualquier combinación de éstas, caracterizadas porque comprenden a) la primera población la cual tiene un material del núcleo que comprende una porción del inhibidor de la ATPasa H+, K+, una sustancia hinchable en el agua, y excipientes farmacéuticamente aceptables de manera opcional, y en donde el material del núcleo es cubierto por una capa que controla el tiempo de retraso y una capa de cubierta entérica, y b) la segunda población de pildoras o tabletas la cual tiene un material del núcleo que comprende la segunda porción del inhibidor de la ATPasa H+, K+ y excipientes farmacéuticamente aceptables de manera opcional, y el segundo material del núcleo es cubierto por una capa de cubierta entérica.

8. Una forma de dosificación conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-4 caracterizada porque comprende por lo menos dos poblaciones de pildoras o tabletas o cualquier combinación de éstos, caracterizadas porque a) la primera población comprende un material del núcleo que comprende una porción del inhibidor de la ATPasa H4, K+ y excipientes farmacéuticamente aceptables de manera opcional, en donde el material del núcleo es cubierto por una capa hinchable que comprende una sustancia hinchable en el agua, una capa que controla el tiempo de retraso y una capa de cubierta entérica, y b) la segunda población de pildoras o tabletas tiene un material del núcleo que comprende una segunda porción del inhibidor de la ATPasa H+, K+ y excipientes farmacéuticamente aceptables de manera opcional, y el segundo material del núcleo es cubierto por una capa de cubierta entérica.

9. Una forma de dosificación conforme a cualquiera de las reivindicaciones 7 y 8 caracterizada porque una o más capas adicionales comprenden una porción adicional del inhibidor de la ATPasa H+, K+, es aplicada bajo la capa de cubierta entérica de la primera población a) .

10. Una forma de dosificación conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-9 caracterizada porque las dos porciones del inhibidor de la ATPasa H+, K+ son liberadas como dos pulsaciones discretas separadas en el tiempo desde 0.5 y hasta 4 horas.

11. Una forma de dosificación conforme a cualquiera de las reivindicaciones 5-10, caracterizada porque el inhibidor de la ATPasa Ht, K+ comprende adicionalmente una mezcla de un aditivo alcalino.

12. Una forma de dosificación conforme a cualquiera de las reivindicaciones 5-10 caracterizada porque la sustancia hinchable en el agua es seleccionada del grupo de hidroxipropil celulosa baja en sustituciones, polivinil pirrolidona de unión cruzada, carboximetil celulosa de sodio de unión cruzada y glicolato almidón de sodio.

13. Una forma de dosificación conforme a cualquiera de las reivindicaciones 5-10 caracterizada porque la capa que controla el tiempo de retraso comprende una membrana resistente al agua la cual es semipermeable para una solución acuosa, como el fluido intestinal.

14. Una forma de dosificación conforme a la reivindicación 13, caracterizada porque la capa que controla el tiempo de retraso es una membrana semipermeable alterada.

15. Una forma de dosificación conforme a la reivindicación 13 caracterizada porque el peso de la capa que controla el tiempo de retraso constituye desde 0.5 al 25% contado en el peso del material del núcleo incluyendo sustancias hinchables en el agua o una capa hinchable.

16. Una forma de dosificación conforme a cualquiera de las reivindicaciones 7-10 caracterizada porque las dos o más poblaciones de pildoras o tabletas o cualquier combinación de éstas están contenidas en una cápsula.

17. Una forma de dosificación conforme a cualquiera de las reivindicaciones 7-10 caracterizada porque dos o más poblaciones de pildoras con diferente patrón de liberación del inhibidor de la ATPasa H+, K+ están mezcladas junto con excipientes farmacéuticamente aceptables y comprimidas en una forma de dosificación de tabletas de unidad múltiple.

18. Una forma de dosificación conforme a cualquiera de las reivindicaciones 5-10 caracterizada porque una capa separadora está presente debajo de la capa de cubierta entérica.

19. Una forma de dosificación conforme a cualquiera de las reivindicaciones 5-10 caracterizada porque el material del núcleo comprende una semilla laminada con el inhibidor de la ATPasa H+, K+.

20. Un pildora o tableta laminada para la forma de dosificación definida en cualquiera de las reivindicaciones 1-6 caracterizada porque el pildora o tableta comprende un material del núcleo que comprende una porción del inhibidor de la ATPasa H+, K una sustancia hinchable en agua y excipientes farmacéuticamente aceptables de manera opcional, en donde el material del núcleo es cubierto por una capa que controla el tiempo de retraso y una capa de cubierta entérica, opcionalmente por lo menos una capa adicional comprendiendo una porción adicional del inhibidor de la ATPasa H+, K+ es aplicada bajo la capa de cubierta entérica.

21. Un pildora o tableta laminada para la forma de dosificación definida en cualquiera de las reivindicaciones 1-6 caracterizada porque el pildora o tableta comprende un material del núcleo comprendiendo una porción del inhibidor de la ATPasa H+, K+ y excipientes farmacéuticamente aceptables de manera opcional, el material del núcleo es cubierto mediante una capa hinchable comprendiendo sustancias hinchables en agua, una capa que controla el tiempo de retraso y una capa de cubierta entérica, opcionalmente por lo menos una capa adicional comprendiendo una porción adicional del inhibidor de la ATPasa H+, K+ es aplicada bajo la capa de cubierta entérica.

22. Un proceso para la preparación de una forma de dosificación con cubierta entérica comprendiendo un inhibidor de la ATPasa H+, K+ en cuya forma de dosificación el compuesto inhibidor está presente en por lo menos dos porciones dando una liberación del inhibidor de la ATPasa H+, K+ en por lo menos dos pulsaciones separadas, cuyo proceso caracterizado porque comprende de las siguientes etapas a) un material del núcleo es modelado comprendiendo una porción del inhibidor de la ATPasa H+, K+, una sustancia hinchable en agua, y excipientes farmacéuticamente aceptables de manera opcional, b) el material del núcleo es laminado con las siguientes capas : bl) una capa que controla el tiempo de retraso, b2) una capa comprendiendo la segunda porción del inhibidor de la ATPasa H+, K+, y b3) la capa de cubierta entérica.

23. Un proceso para la preparación de una forma de dosificación de cubierta entérica comprendiendo un inhibidor de la ATPasa H+, K+ en cuya forma de dosificación el compuesto inhibidor está presente en por lo menos dos porciones dando una liberación del inhibidor de la ATPasa H+, K+, en por lo menos dos pulsaciones separadas, cuyo proceso comprende las siguientes etapas: a) un material del núcleo es modelado comprendiendo una porción del inhibidor de la ATPasa H+, K+ mezclado opcionalmente con excipientes farmacéuticamente aceptables, b) el material del núcleo es laminado con las siguientes capas : bl) una capa hinchable comprendiendo una sustancia hinchable en el agua, b2) una capa que controla el tiempo de retraso, b3) una capa comprendiendo la segunda porción del inhibidor de la ATPasa H+, K+, y b4) la capa de cubierta entérica.

24. Un proceso para la preparación de una forma de dosificación conforme a cualquiera de las reivindicaciones 22 o 23, caracterizado porque una capa adicional comprende el inhibidor de la ATPasa H+, K es aplicada antes de que se aplique la capa de cubierta entérica.

25. Una forma de dosificación farmacéutica de cubierta entérica conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-19 caracterizada por su uso en medicina.

26. El uso de una forma de dosificación farmacéutica de cubierta entérica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-19 caracterizado porque se usa en la fabricación de un medicamento con inhibición mejorada de la secreción de ácido gástrico.

27. El uso de una forma de dosificación farmacéutica oral como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-19 caracterizado porque se usa en la fabricación de un medicamento con un efecto terapéutico mejorado en el tratamiento de los malestares gastrointestinales asociados con el exceso de la secreción acida.

28. Un método para mejorar la inhibición de la secreción de ácido gástrico caracterizado porque comprende la administración de una forma de dosificación farmacéutica oral como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-19, a un paciente en necesidad de ésta.

29. Un método para mejorar el efecto terapéutico en el tratamiento de los malestares gastrointestinales asociados con el exceso de la secreción acida caracterizado porque comprende la administración de una forma de dosificación farmacéutica oral como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-19, a un paciente en necesidad de ésta. FORMA DE DOSIFICACIÓN ORAL FARMAC UTICA CON LIBERACI N POR PULSACIÓN RESUMEN > Una forma de dosificación farmacéutica de cubierta entérica que comprende un inhibidor de la ATP asa de H +y K* . La forma de dosificación comprende al menos dos porciones de inhibidor de la ATP asa de H +y K* para ser liberada en al menos dos pulsos consecutivos. La forma de dosificación tiene al menos una fracción con una liberación pulsada retardada y otra fracción con liberación instantánea del inhibidor de la ATP asa de H +y K+ . Las porciones fueron liberadas a tiempo por intervalo de 0.5 y arriba de 12 horas, preferentemente de 0.5 y arriba de 8 horas, y más preferentemente de 0.5 a arriba de 4 horas de intervalo. La forma de dosificación es propuesta para administración de una vez al día diariamente.