KR20080070841A - 아세틸 살리실산과 함께 프로톤 펌프 억제제를 활성성분으로 포함하는 경구용 약제학적 투약형 - Google Patents

아세틸 살리실산과 함께 프로톤 펌프 억제제를 활성성분으로 포함하는 경구용 약제학적 투약형 Download PDF

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acetyl salicylic
proton pump
pump inhibitor
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KR1020087012976A
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딕 요한슨
레나 닐슨
라르스-에릭 스페드베르크
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 아세틸 살리실산의 사용과 연관된 위장관 합병증의 예방 및/또는 감소에 사용하기 위한 경구용 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 아세틸 살리실산과 함께 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 고정된 경구용 투약형을 포함한다. 또한, 본 발명은 이들의 제조방법 및 의약으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태의 예방, 및 아세틸 살리실산의 사용과 연관된 위장관 합병증의 예방 및/또는 감소를 위한 의약으로 사용하기 위하여 에소메프라졸 또는 그의 알칼리염 또는 이들 중의 어느 하나의 수화된 형태, 및 아세틸 살리실산을 포함하는 특정의 조합물에 관한 것이다.
프로톤 펌프 억제제, 아세틸 살리실산, 에소메프라졸, 혈전색전성 혈관 상태, 위장관 합병증, 고정된 경구용 약제학적 조합 투약형.

Description

아세틸 살리실산과 함께 프로톤 펌프 억제제를 활성 성분으로 포함하는 경구용 약제학적 투약형 {ORAL PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM COMPRISING AS ACTIVE INGREDIENTS A PROTON PUMP INHIBITOR TOGETHER WITH ACETYL SALICYCLIC ACID}
본 발명은 아세틸 살리실산 치료와 연관된 위장관 합병증의 예방 및/또는 감소에 사용하기 위한 경구용 약제학적 제제에 관한 것이다. 본 발명의 제제는 아세틸 살리실산 (이하에서는 또한 ASA라 칭한다) 또는 그의 유도체와 함께 프로톤 펌프 억제제 (이하에서는 또한 PPI, 즉 proton pump inhibitor라 칭함)를 포함하는 고정된 경구용 투약형을 포함한다. 또한, 본 발명은 이들의 제조방법 및 의약으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 노인 집단에서 위험이 증가하는 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태의 예방 및 추가로 아세틸 살리실산 (ASA) 치료와 연관된 위장관 합병증의 예방 및/또는 감소를 위한 의약으로 사용하기 위하여, 에소메프라졸 또는 그의 알칼리염 또는 이들 중의 어느 하나의 수화된 형태를 포함하는 별개의 물리적 단위체의 군 및 ASA 또는 그의 유도체를 포함하는 하나 또는 그 이상의 다른 별개의 물리적 단위체를 포함하는 경구용의 고정된 조합 투약형의, 에소메프라졸 또는 그의 알칼리염 또는 이들 중의 어느 하나의 수화된 형태 및 아세틸 살리실산을 포함하는 특정의 조합물에 관한 것이다.
아세틸 살리실산 (ASA)은 세계적으로 가장 통상적으로 처방되고 사용되는 약물 중의 하나이다. 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태의 예방에 있어서의 그의 사용은 문헌 ("Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients" [British Medical Journal 1994, 308, p. 81-106, Antiplatelets triallists collaboration])에 기술되어 있다. 치료학적 이점에도 불구하고, 그의 사용은 위장관계 부작용, 주로 소화성 궤양형성 및 소화불량 증상과 같은 상부 위장관 부작용의 증가된 위험으로 인하여 종종 제한된다. 위 또는 십이지장으로부터의 출혈과 같은 궤양 합병증이 발생할 상대적 위험은 ASA의 모든 시험용량에 의해서 증가된다. 소화성 궤양은 항상 소화성 궤양 출혈이 뒤따른다. 75 ㎎ 정도로 낮은 1일 용량에서도 이러한 위험은 배가한다 (Weil et al BMJ 1995:310; 827-830). 영국으로부터의 역학적 데이터는 약물 부작용으로 인한 입원 중의 18%가 ASA에 기인함을 나타내고 있다 (Pirmohamed et al BMJ 2004:329; 15-19). 따라서, ASA에 의한 위장관 부작용을 피하는 치료방법이 요구되고 있다.
지속적인 치료의 필요성이 있는 환자에게서 궤양 및 소화불량 증상과 같은 ASA 연관된 상부 위장관 부작용을 치료 및 예방하는 문제에 대한 가장 유망한 해결책은 ASA 치료를 프로스타글란딘 유사체, H2-수용체 길항제 또는 프로톤 펌프 억제 제와 같이 ASA 연관된 위장관 부작용을 치료 및/또는 예방하는 것으로 승인된 항궤양 약물과 병용하는 것이다.
문헌 ("Schutzwirkung von Omeprazol gegenuber niedrig dosierter Acetylsalicylsaure", Simon et al in Arzneimittel-Forschung, 1995 vol. 45 no. 6, p. 701-3)에는 ASA로 치료하는 환자에 대해서 오메프라졸을 병용 투여하는 것이 ASA에 의해서 유발된 위십이지장 병변을 감소시키는 것으로 나타났다고 보고되었다.
문헌 ("Untersuchungen zur Schutzwirkung von Lanzoprazol auf die menschlische Magenschleimhaut gegenuber niedrig dosierter Acetylsalicyl-saure", Muller et al in Arzneimittel-Forschung, 1997 vol. 47 no. 6, p. 758-60)에는, 또한 ASA로 치료하는 환자에 대해서 란소프라졸 또는 라니티딘을 병용 투여하는 것이 ASA에 의해서 야기된 점막에 대한 손상을 감소시키는 것으로 나타났다고 보고되었다.
ASA 연관된 상부 위장관 부작용 및 합병증이 발생하는 것으로 입증된 위험인자들은 예를 들어, 높은 연령, 이전의 소화성 궤양 및/또는 출혈, 고용량의 ASA, 다른 항혈전성 약물, 항응고제 또는 비스테로이드성 소염제 약물 (NSAIDs)과의 공동-요법 (co-therapy)이다. 이것은 예를 들어, 출혈 또는 천공과 같은 합병증을 참아야 하는 허약하고 노령인 환자는 ASA 치료와 관련하여 불편하게 예방적 치료를 받아야 하는 것을 의미한다.
이것은 예를 들어, 문헌 (A. Lanas, Digestive and Liver Disease, 2004, 36, p. 655-7)에 의해서 시사되었다.
저용량 ASA는 주로 노인 집단에서 위험이 증가되는 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태를 예방하기 위해서 사용된다. 치료에 대한 순응성은 특히 출혈 또는 천공과 같은 ASA 치료에 대한 치명적인 합병증이 발생할 최고의 위험을 갖는 노령의 허약한 환자에게서 특히 중요하다. 순응성의 중요성은 ASA 치료와 연관된 소화성 궤양이 종종 현상이 나타날 때까지는 자각증상이 없다는 연구결과에 의해서 더욱 지지된다.
ASA와 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 제안된 치료방법에서는, 상이한 활성성분이 문헌 ("Clopidogrel versus Aspirin and Esomprazole to prevent recurrent bleeding", in New England Journal of Medicine, 2005, 352, p. 238-44)에 제시된 바와 같이 종종 별도로 투여된다. 환자 순응성은 의학적 치료에서 우수한 결과를 얻는데 있어서의 주된 인자이다. 따라서, 두 가지 또는 더구나 그 이상의 상이한 정제/캅셀제를 환자에게 투여하는 것은 가장 최적의 결과를 달성하는 데 편리하거나 만족스럽지 않다.
US 2005/0227949 A1에는 NSAID와 히스타민 H2-수용체 길항제의 조합물이 바이러스 및 세균 감염에 대한 효과적인 치료방법임이 제시되어 있다. 특히 바람직한 H2-히스타민 수용체 길항제 중에는 오메프라졸 및 에소메프라졸이 포함된다. 특히 이 화합물들을 포함하는 키트가 특허청구되어 있다. 고정된 단위 투약형은 전혀 기술되지 않았다.
WO 97/25064는 고정된 제제 내에 산 민감성 프로톤 펌프 억제제 및 하나 또 는 그 이상의 NSAIDs를 포함하는 경구용 약제학적 투약형을 기술하였으며, 여기에서 프로톤 펌프 억제제는 장용성 코팅층에 의해서 보호된다. 고정된 제제는 장용성 코팅된 층상 정제 (layered tablet), 캅셀제 또는 다중 단위 정제화 투약형 (multiple unit tableted dosage form)의 형태이다. 다중 단위 투약형이 가장 바람직하다.
일부의 프로톤 펌프 억제제는 산 반응성 및 중성 매질 내에서 분해하기 쉽다. 안정성 특성과 관련하여, 활성성분 중의 하나가 산 민감성 프로톤 펌프 억제제인 경우에 이것은 반드시 장용성 코팅층에 의해서 산성 위액과의 접촉으로부터 보호되어야 한다는 것은 명백하다. 선행기술에 프로톤 펌프 억제제의 여러 가지 장용성 코팅 층상 제제가 기술된 바 있다 (참조예: 오메프라졸을 포함하는 US-A 4,786,505 (AB Hassle)).
US 2002/0155153 A1에는 하나의 대안으로 하나 초과의 약제학적으로 활성인 화합물로 충전된 캅셀제일 수 있는 고정된 단위 투약형이 기술되어 있다. 활성 화합물은 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 NSAIDs와 조합된 산 민감성 프로톤 펌프 억제제이며, 여기에서 적어도 프로톤 펌프 억제제는 장용성 코팅층에 의해서 보호된다.
현재는 미국 특허 제 6,926,907 호인 US 2003/0069255 A1은 위내 pH를 능동적으로 증가시키는 약제 및 동조된 방식으로 방출되도록 특별히 제제화된 NSAID를 조합시킨 단일의 동조성 단위-용량 생성물을 기술하고 있다. 도면은 NSAID가 장용성 코팅 내측에 위치하는 반면에 장내 pH를 능동적으로 증가시키는 약제는 장용성 코팅 외측/위에 위치하는 것을 나타낸다.
US 6,554,556 B1은 NSAID 지연방출 정제, 및 프로톤 펌프 억제제와 장용성 코팅 사이에 분리층을 적용하지 않고 제조된 장용성 코팅된 프로톤-펌프 억제제를 포함하는 고체 경구용 투약형에 관한 발명을 제시하고 있다.
현재는 미국 특허 제 7,029,701 B2 호인 US 2002/0051814 A1은 동일한 코어 내에 포함된 오메프라졸과 아스피린 및 추가로 상기 코어 주위에 몇 가지 종류의 코팅을 갖는 제제에 관한 것이다.
FR 2845917은 테나토프라졸 및 NSAID 또는 COX-2 억제제를 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다.
또 다른 특허출원인 US 2004/0121004 A1은 NSAID, 프로톤 펌프 억제제 및 완충제를 위한 고정된 단위 투약형을 제시한다. 이 투약형은 장용성 코팅되지는 않는다.
장용성 코팅되지 않은 고정된 단위 투약형을 기술한 추가의 특허출원은 US 2005/0147675 A1이다. 이 문헌은 ASA 및 에소메프라졸을 포함하는 속용성 정제를 기술하고 있다.
발명의 개요
본 발명은 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 별개의 물리적 단위체의 군 및 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체를 포함하는 하나 또는 그 이상의 다른 별개의 물리적 단위체를 포함하는 경구용의 고정된 조합 투약형의 형태인 것을 특징으로 하여, 아세틸 살리실산 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 경구용 약제학적 투약형에 관한 것이다.
본 발명에서, 투약형은 레지멘 (regimen)을 단순화시키고, 환자 순응성을 개선시킬 수 있으며, 또한 장기간 저장 중에 활성성분에 대해서 우수한 안정성을 제공할 수 있는 캅셀 제제, 다중 단위 정제 또는 샤세 (sachet) 제제이다.
본 발명에 따르는 투약형은 특히, 노인 집단에서 위험이 증가하는 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태의 예방 및 아세틸 살리실산 (ASA) 치료와 연관된 위장관 합병증의 예방 및/또는 감소를 위해서 사용하는데 적합하다.
발명의 구체예
본 발명의 첫 번째 구체예는 산 민감성 프로톤 펌프 억제제(PPI)를 포함하는 별개의 물리적 단위체의 군 및 아세틸 살리실산(ASA) 또는 그의 유도체를 포함하는 하나 또는 그 이상의 별개의 물리적 단위체를 포함하는 경구용의 고정된 조합 투약형의 형태이며, 여기에서 적어도 프로톤 펌프 억제제는 장용성 코팅층에 의해서 보호되는 것을 특징으로 하여, 활성성분으로서 아세틸 살리실산 (ASA) 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 산 민감성 프로톤 펌프 억제제 (PPI)를 포함하는 경구용 약제학적 투약형에 관한 것이다.
본 발명의 두 번째 구체예에서, 경구용 약제학적 투약형은 산 민감성 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 별개의 물리적 단위체의 군 및 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체를 포함하는 하나 또는 그 이상의 별개의 물리적 단위체를 포함하는 경구용의 고정된 조합 투약형의 형태이며, 여기에서 프로톤 펌프 억제제는 장용성 코팅층에 의해서 보호되고, 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체는 장용성 코팅되지 않는 것을 특징으로 하여, 아세틸 살리실산 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 산 민감성 프로톤 펌프 억제제를 포함한다.
본 발명의 세 번째 구체예에서, 경구용 약제학적 투약형은 산 민감성 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 별개의 물리적 단위체의 군 및 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체를 포함하는 하나 또는 그 이상의 별개의 물리적 단위체를 포함하는 경구용의 고정된 조합 투약형의 형태이며, 여기에서 프로톤 펌프 억제제는 장용성 코팅층에 의해서 보호되고, 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체는 장용성 코팅되지 않고 또한 속방출 형태로 존재하는 것을 특징으로 하여, 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 산 민감성 프로톤 펌프 억제제를 포함한다.
본 발명의 네 번째 구체예는 투약형이 산 민감성 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 별개의 물리적 단위체의 군 및 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체를 포함하는 하나 또는 그 이상의 별개의 물리적 단위체를 포함하는 경구용의 고정된 조합 투약형의 형태이며, 여기에서 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 단위체는 장용성 코팅층에 의해서 보호되고, 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체를 포함하는 단위체는 정제로 압축되고 또한 장용성 코팅되지 않는 것을 특징으로 하여, 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 산 민감성 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 경구용 약제학적 투약형에 관한 것이다.
본 발명의 다섯 번째 구체예는 투약형이 산 민감성 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 별개의 물리적 단위체의 군 및 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체를 포함하는 하나 또는 그 이상의 별개의 물리적 단위체를 포함하는 경구용의 고정된 조합 투약형의 형태이며, 여기에서 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 단위체는 장용성 코팅층에 의해서 보호되고, 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체를 포함하는 단위체는 플러그 (plug)로 온화하게 압축되고 또한 장용성 코팅되지 않는 것을 특징으로 하여, 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 산 민감성 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 경구용 약제학적 투약형에 관한 것이다.
본 발명의 한가지 특별한 구체예에서, ASA의 온화하게 압축된 플러그는 2000년 1월 1일부터 공식화된 미국 약전 24에서 정제에 대해 측정된 것으로서 2%-50% (w/w), 바람직하게는 2%-30% (w/w), 더욱 바람직하게는 2-10% (w/w)의 파쇄성 (friability)을 갖는다.
본 발명의 또 다른 특별한 구체예에서, ASA의 온화하게 압축된 플러그는 2000년 1월 1일부터 공식화된 미국 약전 24에서 정제에 대해 측정된 것으로서 4%-50% (w/w), 바람직하게는 4%-30% (w/w), 더욱 바람직하게는 4-10% (w/w)의 파쇄성을 갖는다.
본 발명의 추가의 특별한 구체예에서, ASA의 온화하게 압축된 플러그는 2000년 1월 1일부터 공식화된 미국 약전 24에서 정제에 대해 측정된 것으로서 6%-50% (w/w), 바람직하게는 6%-30% (w/w), 더욱 바람직하게는 6-10% (w/w)의 파쇄성을 갖는다.
사용된 용어들:
코팅을 위한 출발물질로 사용된 경우에, 물리적 단위체는 또한 "코어" 또는 "코어 물질"로 언급되기도 한다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "투약형"은 캅셀제, 정제, "다중 단위 정제" (참조, p. 27) 또는 샤세로 제한된다.
따라서, 본 발명에서 용어 "고정된 조합 투약형"은 PPI 및 ASA 각각의 별개의 투약형을 포함하는 블리스터 팩 (blister pack) 배열, 예를 들어, 산 민감성 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 하나의 캅셀제 또는 정제 및 아세틸 살리실산을 포함하는 또 다른 캅셀제 또는 정제가 함께 포장된 것은 제외한다. 이것은 블리스터 팩 카트리지 내에 본 발명의 투약형을 포장하도록 예상되는 것을 제외하지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "단위체(들)"는 "펠릿(들)", "과립(들)", "비드(들)", "온화하게 압축된 플러그(들)" 및 "정제(들)"를 포함하고자 하는 것이다.
용어 "정제"는 또한, 2000년 1월 1일부터 공식화된 미국 약전 24에서 정제에 대해 측정되고 요구되는 것으로서 1% (w/w) 미만인 파쇄성에 관한 필요조건을 충족시키는 통상적 의미의 모든 압축된 정제이다.
용어 "온화하게 압축된 플러그"는 예를 들어, 정제와 같은 단위체 형태로 압축되지만, 2000년 1월 1일부터 공식화된 미국 약전 24에서 정제에 대한 파쇄성의 필요조건을 충족하도록 충분히 압축되지 않는 물질로 생각된다. 온화하게 압축된 플러그는 2000년 1월 1일부터 공식화된 미국 약전 24에 따라 정제에 대해 측정된 것으로서 2% (w/w) 또는 그 이상의 파쇄성을 갖는다. 특별한 구체예에서, 파쇄성은 2% (w/w) 또는 그 이상에서 출발하여 그 이상으로 설정되어야 하는 범위이다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "위장관 합병증"은 위 또는 십이지장 내의 궤양, 출혈, 천공 및/또는 폐색과 같은 상기 궤양의 합병증, 및 상복부 통증 및/또는 불쾌감과 같은 소화불량 증상을 포함시키고자 하는 것이다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "예방"은 "위장관 합병증"의 억제를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "감소"는 "위장관 합병증"의 위험을 감소시키는 것을 포함하고자 하는 것이다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "ASA"는 아세틸 살리실산의 약어이다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "PPI"는 프로톤 펌프 억제제의 약어이며, 따라서 에소메프라졸, 또는 그의 알칼리성 염 또는 이들 중의 어느 하나의 수화된 형태뿐만 아니라 오메프라졸, 또는 그의 알칼리성 염 또는 이들 중의 어느 하나의 수화된 형태를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 표현 "저용량 아세틸 살리실산" 또는 "저용량 ASA"는 한가지 구체예에서 ASA의 10 ㎎ 내지 500 ㎎ 범위의 용량으로 정의된다. 또 다른 구체예에서, 이것은 ASA의 25 ㎎ 내지 450 ㎎ 범위의 용량으로 정의된다. 추가의 구체예에서, 이것은 ASA의 60 ㎎ 내지 350 ㎎ 범위의 용량으로 정의된다.
활성성분:
본 발명에 적합한 산 민감성 프로톤 펌프 억제제는 H+K+-ATPase 억제제이며, 이들은 다음의 화합물들로부터 선택된다:
Figure 112008038591086-PCT00001
Figure 112008038591086-PCT00002
본 발명의 투약형에서 사용된 산 민감성 프로톤 펌프 억제제는 그들의 중성 형태로, 또는 그들의 Mg2+, Ca2+, Na+, K+, Li+ 또는 TBA (tert-부틸 암모늄) 중의 어느 하나로부터 선택된 알칼리성 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 더구나, 제시된 화학식 또는 화학명은 그의 모든 입체 또는 광학 이성체뿐만 아니라 이러한 이성체 및 에난티오머가 존재하는 경우에 별개의 에난티오머의 다양한 비율의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 예를 들어, 수화물을 포함하여야 한다. 상기 열거된 화합물은 또한 그들의 호변이성체 형태로 사용될 수도 있다. 또한, 본 발명에는 프로드럭과 같이 열거된 화합물의 생물학적 기능을 갖는 상기 열거된 화합물의 유도체가 포함된다.
프로톤 펌프 억제제는 예를 들어, EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 및 WO 90/06925, WO 91/19711, WO 91/19712, WO 95/01977, WO 98/54171 및 WO 94/27988에 기술되어 있다.
아세틸 살리실산 (ASA)은 그의 유리산 형태, 그의 유도체 또는 그 밖의 다른 모든 가능한 형태, 예를 들어, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니지만 아세틸 살리실산 아미드 또는 아세틸 살리실산 컴플렉스로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 추가의 특별한 구체예에서, 아세틸 살리실산은 그의 유리산 형태이다. 본 발명의 또 다른 추가의 특별한 구체예에서, 아세틸 살리실산은 아세틸 살리실산 아미드 또는 예를 들어, 사이클로덱스트린 컴플렉스와 같은 아세틸 살리실산 컴플렉스로 존재한다.
ASA의 다양한 구체예 중의 어떤 것이라도 본 발명의 경구용 약제학적 투약형의 전술한 구체예 중의 어떤 것과 조합될 수 있다.
본 발명의 한가지 구체예에 따르면, 산 민감성 PPI는 오메프라졸 또는 그의 알칼리성 염이거나, 산 민감성 PPI는 에소메프라졸, 그의 알칼리성 염 또는 이들 중의 어느 하나의 수화물 형태이다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 산 민감성 PPI는 오메프라졸 또는 그의 알칼리성 염이다.
본 발명의 또 다른 추가의 구체예에 따르면, 산 민감성 PPI는 에소메프라졸, 그의 알칼리성 염 또는 이들 중의 어느 하나의 수화물 형태이다.
본 발명의 추가의 구체예에 따르면, 산 민감성 PPI는 란소프라졸 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들 중의 어느 하나의 단일 에난티오머이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 산 민감성 PPI는 판토프라졸 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들 중의 어느 하나의 단일 에난티오머이다.
본 발명의 또 다른 추가의 구체예에서, 산 민감성 PPI는 라베프라졸 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들 중의 어느 하나의 단일 에난티오머이다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 산 민감성 PPI는 일라프라졸 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들 중의 어느 하나의 단일 에난티오머이다.
본 역시 추가의 구체예에서, 산 민감성 PPI는 테나토프라졸 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들 중의 어느 하나의 단일 에난티오머이다.
산 민감성 PPI의 다양한 구체예 중의 어떤 것도 본 발명의 경구용 약제학적 투약형의 전술한 구체예 중의 어떤 것에서 ASA의 전술한 구체예 중의 어떤 것과도 조합될 수 있다.
특히 경구용 약제학적 투약형의 전술한 구체예 중의 어떤 것에라도 포함되는 것으로 예상되는 활성성분 조합물은 에소메프라졸, 그의 알칼리성 염 또는 이들 중의 어떤 하나의 수화물 형태이며, 아세틸 살리실산은 그의 유리산 형태이다.
특히 경구용 약제학적 투약형의 전술한 구체예 중의 어떤 것에라도 포함되는 것으로 예상되는 또 다른 활성성분 조합물은 오메프라졸, 그의 알칼리성 염 또는 이들 중의 어떤 하나의 수화물 형태이며, 아세틸 살리실산은 그의 유리산 형태이다.
코어 물질:
개별적으로 장용성 코팅된 층상 단위체를 위한 코어 물질은 다양한 원리에 따라서 구성될 수 있다. 임의로 알칼리성 물질과 혼합된, 프로톤 펌프 억제제에 의해 적층된 시드 (seed)가 추가의 가공을 위한 코어 물질로 사용될 수 있다.
프로톤 펌프 억제제에 의해서 적층된 시드는 다양한 옥사이드, 셀룰로즈, 유기 중합체 및 그 밖의 다른 물질을 단독으로 또는 혼합물로 포함하는 수-불용성 시드일 수 있다. 시드는 또한, 다양한 무기 염류, 당류, 비-파레일 (non-pareils) 및 그 밖의 다른 물질을 단독으로 또는 혼합물로 포함하는 수용성 시드일 수도 있다. 추가로, 시드는 결정, 응집체, 콤팩트 (compact) 등의 형태로 프로톤 펌프 억제제를 포함할 수 있다. 시드의 크기는 본 발명에 필수적이지 않으며, 약 0.1 내지 2 ㎜로 변화할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 시드의 평균 직경은 0.1 ㎜에서 1.0 ㎜까지이다. 프로톤 펌프 억제제에 의해서 적층된 시드는 분말 또는 용액/현탁액 적층방법 (layering)에 의해서 생산된다. 과립화 또는 스프레이 코팅 적층장치가 사용될 수 있다.
시드를 적층시키기 전에 프로톤 펌프 억제제를 추가의 성분과 혼합시킬 수 있다. 이러한 성분은 단독이거나 혼합물 상태인 결합제, 계면활성제, 충전제, 붕해제, 알칼리성 첨가제 및/또는 그 밖의 다른 약제학적으로 허용되는 성분이다. 결합제는 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 (HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로즈 (HPC), 카복시메틸셀룰로즈 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)과 같은 중합체, 또는 당류, 전분, 또는 결합특성을 갖는 그 밖의 다른 약제학적으로 허용되는 물질이다. 적합한 계면활성제는 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 약제학적으로 허용되는 비이온성 또는 이온성 계면활성제의 군에서 발견된다.
대신으로, 임의로 알칼리성 물질과 혼합되고, 추가로 적합한 구성성분과 혼합된 프로톤 펌프 억제제를 코어 물질로 제제화시킬 수 있다. 통상적인 가공장치를 사용한 압출/구형화, 볼링 (balling) 또는 압축으로 상기의 코어 물질을 생산할 수 있다. 제제화된 코어 물질의 크기는 본 발명의 한가지 구체예에서 직경이 약 0.1 ㎜ 내지 4 ㎜이며, 본 발명의 또 다른 구체예에서는 직경이 0.1 ㎜ 내지 2 ㎜이다. 제조된 코어 물질은 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 추가의 성분으로 더 적층될 수 있고/있거나, 추가의 가공을 위해서 사용될 수 있다.
프로톤 펌프 억제제는 적합한 취급 및 가공 특성 및 최종 제제에서 적합한 농도의 프로톤 펌프 억제제를 수득하도록 약제학적 구성성분들과 혼합시킨다. 충전제, 결합제, 윤활제, 붕해제 및 그 밖의 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제와 같은 약제학적 구성성분들이 사용될 수 있다.
추가로, 프로톤 펌프 억제제는 또한 알칼리성의 약제학적으로 허용되는 물질 (또는 물질들)과 혼합시킬 수도 있다. 이러한 물질은 인산, 카본산, 시트르산 또는 그 밖의 다른 적합한 약 무기 또는 유기산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염과 같은 물질; 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침전물; 수산화 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘과 같이 제산제 제제에서 통상적으로 사용되는 물질; 산화마그네슘 또는 복합 물질, 예를 들어, Al2O3 .6MgO.CO2 .12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3 .4H2O), MgO.Al2O3 .2SiO2 .nH2O 또는 유사한 화합물; 유기 pH-완충 물질, 예를 들어, 트리하이드록시메틸아미노메탄, 염기성 아미노산 및 그들의 염 또는 그 밖의 다른 유사한 약제학적으로 허용되는 pH-완충 물질 중에서 선택될 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
또는, 전술한 코어 물질은 스프레이 건조 또는 스프레이 응고 (congealing) 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
장용성 코팅층(들)
개별적인 단위체의 형태인 코어 물질 상에 장용성 코팅층(들)을 적용하기 전에, 단위체는 임의로 pH-완충 화합물과 같은 알칼리성 화합물을 포함하는 약제학적 부형제를 포함하는 하나 또는 그 이상의 분리층(들)에 의해서 임의로 피복될 수 있다. 이/이들 분리층(들)은 코어 물질을 장용성 코팅층(들)인 외부층으로부터 분리시킨다. 프로톤 펌프 억제제의 코어 물질을 보호하는 이/이들 분리층(들)은 수용성이거나 물 중에서 빠르게 붕해하여야 한다.
분리층(들)은 코팅공정을 위해 물 및/또는 유기용매를 사용하여 코팅 팬 (coating pan), 코팅 과립화기 또는 유동상 장치와 같은 적합한 장치 내에서 코팅 또는 적층 기술에 의해서 코어 물질에 적용될 수 있다. 대안으로, 분리층(들)은 분말 코팅기술을 사용하여 코어 물질에 적용될 수 있다. 분리층을 위한 물질은 단독으로 또는 혼합물로 사용되는 당류, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈 나트륨, 장용성 코팅 중합성의 수용성 염류 등 중의 어느 하나로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 화합물이다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 점착방지 및 대전방지제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 이산화티탄, 탈크) 및 그 밖의 다른 첨가제와 같은 첨가제가 또한 분리층(들) 내에 도입될 수 있다.
임의의 분리층이 코어 물질에 적용되는 경우에, 이것은 가변적인 두께를 형성할 수 있다. 분리층(들)의 최대 두께는 통상적으로 단지 공정 조건에 의해서만 제한된다. 분리층은 확산장벽 (diffusion barrier)으로 작용할 수 있으며, 이것은 또한 pH-완충 구역으로 작용할 수도 있다. 분리층(들)의 pH-완충 특성은 층(들) 내에 예를 들어, 산화, 수산화 또는 탄산 마그네슘, 수산화, 탄산 또는 규산 알루미늄 또는 칼슘; Al2O3 .6MgO.CO2 .12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3 .4H2O), MgO.Al2O3 .2SiO2 .nH2O, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침전물 또는 유사한 화합물과 같은 복합 알루미늄/마그네슘 화합물; 또는 예를 들어, 인산, 카본산, 시트르산 또는 그 밖의 다른 적합한 약 무기 또는 유기산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염과 같은 그 밖의 다른 약제학적으로 허용되는 pH-완충 화합물과 같이 제산제 제제에 통상적으로 사용되는 화합물; 또는 염기성 아미노산 및 그의 염을 포함하는 적합한 유기 염기의 군으로부터 선택된 물질을 도입시킴으로써 더 강화될 수 있다. 탈크 또는 그 밖의 다른 화합물을 첨가하여 층(들)의 두께를 증가시키고, 이렇게 하여 확산장벽을 강화시킬 수도 있다. 임의로 적용된 분리층(들)은 본 발명에 필수적이지는 않다. 그러나, 분리층(들)은 활성성분의 화학적 안정성 및/또는 특허청구된 경구용의 고정된 투약형의 물리적 특성을 개선시킬 수 있다.
또는, 분리층은 코어 물질 상에 적용된 장용성 코팅 중합체 층과 코어 물질 내의 알칼리 반응성 화합물 사이의 반응에 의해서 그 자리에서 형성될 수도 있다. 따라서, 형성된 분리층은 염을 형성하는 위치에 있는 장용성 코팅층 중합체(들)와 알칼리 반응성 화합물 사이에서 형성된 수용성 염을 포함한다.
하나 또는 그 이상의 장용성 코팅층이 적합한 코팅기술을 사용하여 코어 물질 상에, 또는 분리층(들)로 피복된 코어 물질 상에 적용된다. 장용성 코팅층 물질은 물 또는 적합한 유기용매 중에 분산 또는 용해될 수 있거나, 또는 적용가능한 경우에 물과 용매의 적합한 혼합물, 예를 들어, 특정한 비율의 물과 에탄올 혼합물을 사용하여 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트를 용해시킬수 있다. 장용성 코팅층 중합체로는 다음의 중합체, 예를 들어, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 카복시메틸 에틸셀룰로즈, 쉘락 또는 그 밖의 다른 적합한 장용성 코팅 중합체(들)의 용액 또는 분산액 중의 하나 또는 그 이상이 별개로 또는 조합물로 사용될 수 있다.
장용성 코팅층은 장용성 코팅층의 유연성 및 경도와 같은 목적하는 기계적 특성을 수득하기 위하여 약제학적으로 허용되는 가소제를 함유할 수 있다. 이러한 가소제는 예를 들어, 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 그 밖의 다른 가소제로부터 선택된다.
가소제의 양은 기계적 특성, 즉 장용성 코팅층(들)의 유연성 및 경도가 바람직한 필요조건을 충족하도록 하는 방식으로, 선택된 장용성 코팅층 중합체(들), 선택된 가소제(들) 및 상기 중합체(들)의 적용된 양과 관련하여 각각의 장용성 코팅층 형식에 대해서 최적화된다. 가소제의 양은 통상적으로 장용성 코팅층 중합체(들)의 10 중량% 이상, 또는 15-50% 또는 20-50%이다. 분산제, 착색제, 안료, 중합체, 예를 들어, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트), 점착방지제 및 소포제와 같은 첨가제가 또한 장용성 코팅층(들) 내에 포함될 수 있다. 그 밖의 다른 화합물을 첨가하여 필름 두께를 증가시키고, 산성 위액의 산 민감성 물질 내로의 확산을 감소시킬 수 있다. 산 민감성 물질, 프로톤 펌프 억제제를 보호하고, 본 발명에 따르는 투약형의 허용되는 내산성을 수득하기 위해서, 장용성 코팅층(들)은 적어도 약 10 ㎛ 또는 20 ㎛ 이상의 두께를 형성한다. 적용된 장용성 코팅의 최대 두께는 통상적으로 단지 공정조건 및 바람직한 용해 프로필에 의해서만 제한된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 장용성 코팅층 두께는 15-45 미크론의 범위이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 장용성 코팅층 두께는 20-35 미크론의 범위이다.
오버-코팅 ( over - coating ) 층
프로톤 펌프 억제제 또는 ASA를 포함하고, 장용성 코팅층(들)으로 피복된 단위체는 추가로 하나 또는 그 이상의 오버-코팅층(들)로 더 피복될 수 있다. 오버-코팅층(들)은 수용성이거나 물에 빠르게 붕해하여야 한다. 오버-코팅층(들)은 코팅 또는 적층방법을 위해 물 및/또는 유기용매를 사용하여 코팅 팬, 코팅 과립화기 또는 유동상 장치와 같은 적합한 장치 내에서 코팅 또는 적층 기술에 의해서 장용성 코팅 적층된 단위체에 적용될 수 있다. 오버-코팅층을 위한 물질은 단독으로 또는 혼합물로 사용되는 당류, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈 나트륨 등 중의 어느 하나로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 화합물 중에서 선택된다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 점착방지 및 대전방지제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 이산화티탄 및 탈크) 및 그 밖의 다른 첨가제와 같은 첨가제가 또한 오버-코팅층(들) 내에 도입될 수 있다. 적용된 오버-코팅층(들)의 최대 두께는 통상적으로 공정조건 및 바람직한 용해 프로필에 의해서 제한된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 프로톤 펌프 억제제는 두 개의 층, 즉 장용성 코팅층, 및 이 장용성 코팅을 프로톤 펌프 억제제로부터 분리시키는 서브코팅층에 의해서 보호된다.
캅셀 내에 장용성 코팅 단위체 또는 오버코팅된 장용성 코팅 단위체를 충전시키기 위해서는, 때때로 윤활제 또는 활주제 (glidant)를 혼합시키는 것이 유리하다. 이러한 윤활제 또는 활주제에는 Mg-스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 탈크 및 흄드 실리카가 포함되며, 이에 의해서 언급되지 않은 다른 약제학적으로 허용되는 윤활제 또는 활주제를 사용할 가능성이 배제되지는 않는다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 윤활제는 Mg-스테아레이트이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 윤활제는 글리세릴 베헤네이트이다.
아세틸 살리실산 ( ASA )의 다양한 형태
ASA는 다음의 형태로 존재할 수 있다:
● ASA의 분말 (ASA-물질 그 자체);
● ASA의 응집체;
● ASA의 구형 응집체;
● 중합체 내의 ASA의 고체 분산액 또는 용액;
이들 고체 분산액 또는 용액은 분산/용해제를 용융시키고 ASA를 첨가하거나, 분산/용해제 및 ASA를 공통용매에 용해시키고, 그 후에 용매를 증발시킴으로써 달성될 수 있다.
● ASA의 사이클로덱스트린 컴플렉스 (분말로서);
이들 컴플렉스는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스크린, γ-사이클로덱스트린, 또는 예를 들어, β-하이드록시프로필 사이클로덱스트린과 같은 그의 유도체를 포함할 수 있다. 컴플렉스화 사이클로덱스트린은 방출율에 영향을 미치도록, 예를 들어, 지연 방출 (β-하이드록시프로필 사이클로덱스트린) 또는 즉시 방출 (β-사이클로덱스트린)을 제공하도록 선택될 수 있다.
● 약제학적 부형제와 함께 과립화된 ASA의 사이클로덱스트린 컴플렉스;
이들 컴플렉스는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스크린, γ-사이클로덱스트린, 또는 예를 들어, β-하이드록시프로필 사이클로덱스트린과 같은 그의 유도체를 포함할 수 있다. 컴플렉스화 사이클로덱스트린은 방출율에 영향을 미치도록, 예를 들어, 지연 방출 (β-하이드록시프로필 사이클로덱스트린) 또는 즉시 방출 (β-사이클로덱스트린)을 제공하도록 선택될 수 있다.
● 약제학적 부형제와 함께 ASA를 포함하는, 즉시 방출을 위한 단위체;
● 약제학적 부형제와 함께 ASA를 포함하는, 지연 방출을 위한 단위체. 이들 단위체는 친수성 겔 매트릭스 원리, 소수성 매트릭스 원리 또는 확산막 층상 펠릿/과립 원리에 따라 구성될 수 있다;
● 약제학적 부형제와 함께 ASA를 포함하는, 장내 방출을 위한 단위체 (장용성 코팅된 과립 또는 펠릿);
● 약제학적 부형제와 함께 ASA를 포함하는, pH-비의존성 시간 지연 방출을 위한 단위체 ((장용성 코팅되지 않은) 과립 또는 펠릿);
● 발포성 약제학적 부형제와 함께 ASA를 포함하는, 즉시 방출을 위한 단위체;
● 상술한 장용성 코팅층과 같은 장용성 코팅층에 의해서 적층된, ASA를 포함하는 단위체;
● ASA를 포함하는 미니정제 (minitablets);
● ASA를 포함하는 코팅된 미니정제;
● 2000년 1월 1일부터 공식화된 미국 약전 24에서 정제에 대한 파쇄성의 필요조건 (필요조건: 1% 미만)을 충족시키지 않는 취약성을 갖는, 예를 들어, 정제와 같은 단위체 형태로 압축된 물질을 고려하는, ASA의 온화하게 압축된 플러그. 이전의 설명을 참조한다.
특허청구된 고정된 투약형을 제조하는 방법
본 발명은 또한, 프로톤 펌프 억제제를 장용성 코팅 적층된 단위체의 형태로 제조하고, 이 단위체를 아세틸 살리실산과 혼합시키고, 이 혼합물을 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합시킨 다음에, 수득된 혼합물을 캅셀 또는 샤세에 충전시키는 것을 특징으로 하여, 산 민감성 프로톤 펌프 억제제 및 아세틸 살리실산을 포함하는 고정된 경구용 조합 투약형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 아세틸 살리실산은 상술한 형태 중의 어떤 것이라도 될 수 있다.
본 발명의 한가지 구체예는 프로톤 펌프 억제제를 장용성 코팅 적층된 단위체의 형태로 제조하고, 이 단위체를 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 아세틸 살리실산을 포함하는 하나 또는 그 이상의 다른 별개의 물리적 단위체와 함께 캅셀 또는 샤세에 충전시키는 것을 특징으로 하여, 산 민감성 프로톤 펌프 억제제 및 아세틸 살리실산을 포함하는 고정된 경구용 조합 투약형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 고정된 투약형을 제조하는 방법에 대한 한가지 예 (단, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다)는 PPI와 ASA를 건식 혼합시킨 다음에 이들 활성 화합물을 캅셀 또는 샤세에 충전시키는 것이다. 프로톤 펌프 억제제는 장용성 코팅 적층된 단위체의 형태이며, 아세틸 살리실산은 그 자체로 사용될 수 있거나, 또는 장용성 코팅 적층된 단위체와 같은 변형된 방출 제제화된 단위체의 형태, 또는 예를 들어, 지연 방출 코팅층으로 코팅함으로써 지연 방출을 달성하도록 제제화된 형태일 수 있다.
제조방법의 또 다른 예 (단, 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다)는 습식 밀집된 과립화 (wet massed granulation)이다. 아세틸 살리실산은 부형제와 건식 혼합시키는데, 여기에서는 하나 또는 그 이상의 부형제는 임의로 붕해제이다. 아세틸 살리실산 과립화를 위해서 적합한 부형제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 만니톨, 락토즈 및 콜로이드성 무수 이산화규소 (에어로실 (Aerosil®)) 중의 어느 하나로부터 선택될 수 있다.
혼합물은 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시프로필 셀룰로즈 중의 어느 하나로부터 선택된 결합제 및 임의로 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 하나 또는 그 이상의 습윤제 및 정제수 또는 적합한 알콜 또는 이들의 혼합물과 같은 용매를 포함하는 과립화 액체에 의해서 습식 밀집화된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 습식 밀집체는 3 중량% 미만의 건조감량으로 건조시킨다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 습식 밀집체는 2 중량% 미만의 건조감량으로 건조시킨다. 건조시킨 후에, 건조 밀집체는 4 ㎜ 미만, 또는 1 ㎜ 미만과 같이 과립에 적합한 크기로 분쇄한다.
그 후, 건조 과립을 프로톤 펌프 억제제 (이 PPI는 장용성 코팅 적층된 단위체의 형태이다)와 혼합시킨 다음에, 캅셀 또는 샤세에 충전시키거나, 임의로 적합한 약제학적 부형제와 함께 "다중 단위 정제"로 압축시킨다.
대체 제조방법에서는, ASA 또는 ASA의 과립 및 임의로 약제학적 부형제를 온화하게 압축된 플러그 (상기한 바에 따르는 정의)로 압축시키고, 장용성 코팅 적층된 단위체의 형태인 PPI와 함께 캅셀 내에 충전시킨다.
플러그는 캅셀의 하부, 즉 몸체 부분 (body part)에, 또는 캅셀의 상부, 즉 캡 (cap)에 위치할 수 있다. 두 가지 위치 모두에서 플러그는 캅셀의 내벽과 단단한 (tight) 관계로 존재하여 캅셀 내에서 PPI를 포함하는 단위체의 자유 이동을 제한한다. 이것은 캅셀내 마모를 감소시키는데 유리하다.
PPI를 포함하는 단위체는 플러그 하부에, 또는 플러그의 상부 (두 가지 위치 모두 캅셀 내임)에 위치할 수 있다.
따라서, 본 발명의 한가지 구체예에서, ASA를 포함하는 플러그는 캅셀의 내벽과 단단한 관계로 캅셀의 몸체 부분에 위치하고, PPI를 포함하는 단위체는 캅셀 내에서 플러그의 상부에 위치한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, ASA를 포함하는 플러그는 캅셀의 내벽과 단단한 관계로 캅셀의 몸체 부분에 위치하고, PPI를 포함하는 단위체는 캅셀 내에서 플러그의 아래에 위치한다.
본 발명의 더욱 추가의 구체예에서, ASA를 포함하는 플러그는 캅셀의 내벽과 단단한 관계로 캅셀의 캡 (즉, 상부) 부분에 위치하고, PPI를 포함하는 단위체는 캅셀 몸체 내에서 플러그 아래에 위치한다.
아세틸 살리실산은 또한 과립화하는 중에 친수성 중합체(들)와 같은 겔화제와 혼합시켜 지연 방출을 수득할 수도 있다. 적합한 겔화 친수성 중합체는 50 mPas (cps) 또는 그 이상의 점도를 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 50000 u 이상의 분자량을 갖는 폴리옥시에틸렌 (폴리에틸레 글리콜), 저-치환 하이드록시프로필 셀룰로즈를 포함하지 않는 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈 및 크산탄 또는 이들의 조합물 중의 어느 하나로부터 선택될 수 있다.
수득된 단위체는 또한 적합한 완충성분을 포함할 수도 있다.
캅셀 또는 샤세 물질
캅셀 또는 샤세는 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와 같은 어떤 수용성 또는 위액 가용성 중합체 물질이라도 될 수 있다. 그러나, 이 리스트는 총망라한 것으로 이해되지는 않아야 한다. 캅셀 또는 샤세는 성형에 의해서 생산될 수 있다.
특허청구된 발명의 용도
본 발명에 따르는 투약형은 특히, 예를 들어, 아세틸 살리실산에 의한 연속 치료 시에 아세틸 살리실산에 의해서 야기된 위장관 합병증을 예방하고/하거나 감소시키는데 유리하다.
본 발명의 한가지 구체예에 따르면, 특허청구된 투약형은 5 내지 300 ㎎ 범위의 양으로 프로톤 펌프 억제제 및 10 내지 500 ㎎ 범위의 양으로 아세틸 살리실산을 갖는다.
또 다른 구체예에 따르면, 프로톤 펌프 억제제의 양은 10 내지 200 ㎎ 또는 10 내지 100 ㎎, 또는 10 내지 80 ㎎이다. 본 발명의 대체 구체예에서, 프로톤 펌프 억제제의 양은 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 및 100 ㎎ 중에서 선택된다. 본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 프로톤 펌프 억제제의 양은 20, 40 및 80 ㎎ 중에서 선택된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 아세틸 살리실산의 양은 25 내지 450 ㎎, 50 내지 400 ㎎, 60 내지 350 ㎎, 또는 75 내지 325 ㎎의 범위이다. 본 발명의 대체 구체예에서, 아세틸 살리실산의 양은 약 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 및 325 ㎎, 예를 들어, 81, 101, 124, 126, 181, 204, 301, 311 및 321 ㎎ 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 고정된 경구용 조합 투약형은 20 ㎎의 에소메프라졸 및 325 ㎎의 아세틸 살리실산을 포함한다.
본 발명의 두 번째의 다른 구체예에서, 고정된 경구용 조합 투약형은 20 ㎎의 에소메프라졸 및 75 ㎎의 아세틸 살리실산을 포함한다.
본 발명의 세 번째 다른 구체예에서, 고정된 경구용 조합 투약형은 40 ㎎의 에소메프라졸 및 325 ㎎의 아세틸 살리실산을 포함한다.
본 발명의 네 번째 다른 구체예에서, 고정된 경구용 조합 투약형은 40 ㎎의 에소메프라졸 및 75 ㎎의 아세틸 살리실산을 포함한다.
본 발명의 다섯 번째 다른 구체예에서, 고정된 경구용 조합 투약형은 20 ㎎의 에소메프라졸 및 81 ㎎의 아세틸 살리실산을 포함한다.
본 발명의 여섯 번째 다른 구체예에서, 고정된 경구용 조합 투약형은 40 ㎎의 에소메프라졸 및 81 ㎎의 아세틸 살리실산을 포함한다.
본 발명은 또한, 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료학적 유효량의 특허청구된 고정된 경구용 조합 투약형을 투여함으로써 포유동물 또는 인간에게서 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태를 예방하고, 아세틸 살리실산 치료와 연관된 위장관 합병증, 예를 들어, 저용량 ASA 치료와 연관된 식도염을 감소 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 구체예에 따르면, 상기의 합병증은 상부 위장관 합병증, 위에서의 소화성 궤양, 또는 십이지장에서의 소화성 궤양이다. 상부 위장관 합병증에는 출혈, 천공 및 위 배출구 폐색이 포함된다.
본 발명의 또 다른 추가의 구체예에 따르면, 인간은 60 세 또는 그 이상의 환자이다.
본 발명의 대체 구체예에 따르면, 특허청구된 방법은 아세틸 살리실산 및 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 캅셀제 또는 샤세를 투여하는 것을 포함한다. 투여는 1일 1 회 또는 2 회 이루어진다.
본 발명은 또한, 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태를 예방하고, 아세틸 살리실산 치료와 연관된 위장관 합병증을 예방 및/또는 감소시키는 의약을 제조하기 위한, 프로톤 펌프 억제제 및 아세틸 살리실산을 포함하는 투약형의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가의 구체예에 따르면, 상기 언급한 바와 같은 합병증은 상부 위장관 합병증이거나, 위에서의 소화성 궤양, 또는 십이지장에서의 소화성 궤양이다.
본 발명은 또한, 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태를 예방하고, 아세틸 살리실산 치료와 연관된 위장관 합병증을 예방 및/또는 감소시키기 위한, 에소메프라졸 또는 그의 알칼리염 또는 이들 중의 어느 하나의 수화된 형태 및 아세틸 살리실산을 포함하는 고정된 경구용 약제학적 조합 투약형에 관한 것이다. 모든 경구용 투약형, 예를 들어, 이들의 발포성 형태를 포함하는 캅셀제, 샤세, 정제 또는 다중 단위 정제가 이 약제학적 조합물을 투여하는데 사용될 수 있다. 그러나, 이 리스트는 총망라한 것으로 이해되지는 않아야 한다.
본 발명의 대체 구체예는 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태를 예방하고, 아세틸 살리실산 치료와 연관된 위장관 합병증을 예방 및/또는 감소시키기 위한 것으로서, 에소메프라졸 또는 그의 알칼리염 또는 이들 중의 어느 하나의 수화된 형태, 및 아세틸 살리실산을 포함하는 고정된 경구용 약제학적 조합 투약형에 관한 것이며, 이 투약형은 산 민감성 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 별개의 물리적 단위체의 군 및 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체를 포함하는 하나 또는 그 이상의 다른 별개의 물리적 단위체를 포함하며, 여기에서 프로톤 펌프 억제제는 장용성 코팅층에 의해서 보호된다.
본 발명의 추가의 대체 구체예에서, 아세틸 살리실산을 포함하는 단위체 (상기 단락에서 언급한 ASA를 포함하는 단위체)는 압축되어, 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태를 예방하고, 아세틸 살리실산 치료와 연관된 위장관 합병증을 예방 및/또는 감소시키기 위해서 사용된다.
본 발명의 또한 추가의 대체 구체예에서, 아세틸 살리실산을 포함하는 단위체 (상기 두 번째 단락에서 언급한 ASA를 포함하는 단위체)는 온화하게 플러그로 압축되어, 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태를 예방하고, 아세틸 살리실산 치료와 연관된 위장관 합병증을 예방 및/또는 감소시키기 위해서 사용된다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 특허청구된 약제학적 조합물은 5 내지 300 ㎎ 범위의 양으로 에소메프라졸 또는 그의 알칼리염 또는 이들 중의 어느 하나의 수화된 형태, 및 10 내지 500 ㎎ 범위의 양으로 아세틸 살리실산을 갖는다.
본 발명의 추가의 구체예에 따르면, 에소메프라졸 또는 그의 알칼리염 또는 이들 중의 어느 하나의 수화된 형태의 양은 10 내지 80 ㎎의 범위이다. 또 다른 추가의 구체예에서, 에소메프라졸 또는 그의 알칼리염 또는 이들 중의 어느 하나의 수화된 형태의 양은 20, 40 또는 80 ㎎ 중에서 선택된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 아세틸 살리실산의 양은 25 내지 450 ㎎, 50 내지 400 ㎎, 60 내지 350 ㎎, 또는 75 내지 325 ㎎의 범위이다. 본 발명의 대체 구체예에서, 아세틸 살리실산의 양은 약 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 및 325 ㎎, 예를 들어, 81, 101, 124, 126, 181, 204, 301, 311 및 321 ㎎ 중에서 선택된다.
본 발명의 추가의 구체예는 필요한 포유동물 또는 인간에게 특허청구된 약제학적 조합물을 투여함으로써 포유동물 또는 인간에게서 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태를 예방하고, 아세틸 살리실산 치료와 연관된 위장관 합병증을 예방 및/또는 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하지 않는 이하의 실시예에 의해서 더 상세하게 기술된다.
실시예 1
위십이지장 궤양이 발생할 중등도 내지 고도의 위험성을 갖는 ≥60 세의 남성 또는 여성 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori)-음성 환자가 이 무작위 이중-맹검 다중센터 위약-대비실험 (randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled trial)에 포함되었다. 환자는 26 주일 동안 매일 한 번씩 에소메프라졸 20 ㎎ (에소메프라졸 마그네슘, 즉 아스트라제네카 (AstraZeneca) AB가 소유한 넥시움 (Nexium®)으로 투여됨) 또는 위약을 투여하도록 무작위 분류하였다. 일차 결과 변수는 26-주일 기간에 걸친 내시경검사에서 위 및/또는 십이지장 궤양의 존재였다. 모두 75-325 ㎎/일 사이에서 변화하는 용량으로 ASA를 투여하는 총 991 명의 환자 (57.1% 남성, 평균 연령 69.3 세, 평균 아세틸 살리실산 (ASA) 용량 124.0 ㎎/일)가 치료의도 (intent-to-treat) 집단에 포함되었다. 26 주일째에 위 또는 십이지장 궤양이 없는 환자의 누적비율은 위약에 의해서 93.8%인데 비해 에소메프라졸에 의해서 98.2%였다 (생명표 평가, p=0.0007). 위궤양의 발생율은 십이지장궤양의 발생율 (에소메프라졸 및 위약에 대해서 각각 0.4% 및 1.6%)과 마찬가지로 위약을 복용한 환자에서보다 에소메프라졸을 복용한 환자에게서 더 낮았다 (1.2% 대 3.8%). 위약군에서는 27 명의 환자 (5.4%)인데 비해서 에소메프라졸 군에서는 6 개월까지 8 명의 환자 (1.6%)가 궤양을 나타내었다. 이것은 위약이 아닌 에소메프라졸을 복용한 경우에 70%의 궤양 발생의 상대적 감소에 상응하였다. 위약으로 치료한 환자의 81.7%에 비해서 에소메프라졸로 치료한 환자의 총 95.6%가 26 주일째에 식도 병변을 나타내지 않았다 (p<0.0001). 6 개월째에 식도 병변이 없는 환자의 비율은 병변이 없는 환자 및 기준선에서 로스앤젤레스 등급 (Los Angeles grade) A 병변이 있는 환자의 경우에 위약에 비해서 에소메프라졸에 의해서 더 높았다. 연구자-평가된 상부 위장관 증상의 해소는 모든 증상에 대해서 위약에 의해서보다 에소메프라졸에 의해서 더 컸다. 에소메프라졸은 안전하고 내약성이 우수하였다.
실시예 2
에소메프라졸 20 ㎎ 및 ASA 과립 325 ㎎을 포함하는 캅셀제
원리: 20 ㎎ 에소메프라졸에 상응하는 에소메프라졸-Mg 3수화물을 포함하는 장용성 코팅된 펠릿을 제조하고, Mg-스테아레이트와 혼합시켰다. 이 혼합물과 ASA 과립을 경질 젤라틴 캅셀에 충전하였다.
장용성 코팅된 에소메프라졸 펠릿의 제조
코어 물질
당 구형 시드, 직경 약 0.25 내지 0.35 ㎜ 300 g
활성층(을 위한 현탁액)
에소메프라졸-Mg 3수화물 445 g
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 67 g
폴리소르베이트 80 9 g
정제수 2100 g
서브코팅층(을 위한 현탁액)
하이드록시프로필 셀룰로즈 90 g
탈크 340 g
마그네슘 스테아레이트 22 g
정제수 3100 g
장용성 코팅층(을 위한 분산액)
메타크릴산 공중합체 C 형, 30% 분산액 1270 g
트리에틸 시트레이트 38 g
모노- 및 디글리세라이드 19 g
폴리소르베이트 80 2 g
정제수 500 g
에소메프라졸-Mg 3수화물을 용해된 결합제 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 계면활성제 폴리소르베이트 80을 함유하는 수용액 중에 현탁시켰다. 현탁액을 하부 스프레이 (bottom spray) (버스터 (Wurster)) 기술을 사용하여 유동상 코팅장치 내에서 당 구형 비드 상에 스프레이하였다.
제조된 코어 물질을 현탁된 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 하이 드록시프로필 셀룰로즈 용액을 스프레이함으로써 유동상 장치 내에서 서브코팅층으로 피복하였다.
장용성 코팅층은 유동상 장치 내에서, 상기에서 수득된 서브코팅된 펠릿 상에 수성 분산액으로 스프레이하였다.
장용성 코팅된 에소메프라졸 펠릿 및 Mg - 스테아레이트의 혼합물
상기한 바에 따른 장용성 코팅된 펠릿을 이하에 제시된 중량 비율로 Mg-스테아레이트와 혼합시켰다:
에소메프라졸 위-내성 펠릿 100
마그네슘 스테아레이트 0.2
캅셀 충전
캅셀당
장용성 코팅된 에소메프라졸 펠릿과
Mg-스테아레이트의 혼합물 (상기에 따름) 86.2 ㎎
ASA 과립* 325 ㎎
경질 젤라틴 캅셀 0 호 1 조각
* 로디아 프랑스 (Rhodia France)로부터의 로다인 (Rhodine®) 3118 ASA 과립, Ba 0407231. 과립의 대부분은 1000 미크론의 구경 (aperture)을 갖는 체를 통과하며, 125 미크론의 구경을 갖는 체 상에는 잔류한다.
상기한 바에 따르는 캅셀제를 건조제와 함께 플라스틱 (고밀도 폴리에틸렌, 또한 HDPE로 칭함) 병에 넣고, 안정성에 대해서 검사하였다. 수득된 결과는 이하 의 표에서 볼 수 있다:
환경 시간 건조제 전노출**시킨 후에 pH 6.8에서 에소메프라졸의 방출율 % 분해생성물의 합, 에소메프라졸의 (%) ASA의 분해량 (%) SA*
0 93% 0.2 0.3
40/75 2 주일 5 g 0.3 NT
40/75 4 주일 5 g 0.3 NT
30/75 3 개월 0.5 g 0.4 NT
25/60 6 개월 0.5 g 93% 0.4 NT
* SA = 살리실산 NT = 시험하지 않음. ** 에소메프라졸의 용해는 2 시간 동안 300 ㎖의 0.1 M HCl 중에 전노출시킨 후에 USP 용해장치 No. 2 (패들, 100 rpm)에서 측정하였으며, 그 후에 700 ㎖의 포스페이트 완충액을 첨가하여 pH 6.8인 생성된 시험매질 1000 ㎖를 제공하였다. pH 6.8에서 30 분 후에, 공칭 용량의 방출량을 측정하였다.
실시예 3
에소메프라졸 20 ㎎ 및 ASA 분말 325 ㎎을 포함하는 캅셀제
원리: 실시예 2에 따라서, 20 ㎎ 에소메프라졸에 상응하는 에소메프라졸-Mg 3수화물을 포함하는 장용성 코팅된 펠릿을 제조하고, Mg-스테아레이트와 혼합시켰다. 이 혼합물과 ASA 분말을 경질 젤라틴 캅셀에 충전하였다.
캅셀 충전
캅셀당
장용성 코팅된 에소메프라졸 펠릿과
Mg-스테아레이트의 혼합물 (상기 실시예 2에 따름) 86.2 ㎎
ASA 분말 325 ㎎
경질 젤라틴 캅셀 0 호 1 조각
상기한 바에 따르는 캅셀제를 건조제와 함께 플라스틱 (고밀도 폴리에틸렌, 또한 HDPE로 칭함) 병에 넣고, 안정성에 대해서 검사하였다. 수득된 결과는 이하의 표에서 볼 수 있다:
환경 시간 건조제 분해생성물의 합, 에소메프라졸의 (%) ASA의 분해량 (%) SA
0 0.2 0.2
25/60 3 개월 0.5 g 0.2 <0.1
25/60 6 개월 0.5 g 0.2 NT
NT = 시험하지 않음.
실시예 4
에소메프라졸 20 ㎎ 및 ASA (정제 내에 포함됨) 75 ㎎을 포함하는 캅셀제
원리: 실시예 2에 따라서, 20 ㎎ 에소메프라졸에 상응하는 에소메프라졸-Mg 3수화물을 포함하는 장용성 코팅된 펠릿을 제조하고, Mg-스테아레이트와 혼합시켰다. 이 혼합물과 ASA 정제를 경질 젤라틴 캅셀에 충전하였다.
캅셀 충전
캅셀당
장용성 코팅된 에소메프라졸 펠릿과
Mg-스테아레이트의 혼합물 (상기 실시예 2에 따름) 86.2 ㎎
75 ㎎ ASA를 포함하는 ASA 정제* 약 97 ㎎
경질 젤라틴 캅셀 1 호 1 조각
* 화이자 (Pfizer)로부터의 트롬빌 (Trombyl®), Ba B 811A. 직경이 6-7 ㎜의 대략적인 크기를 가지고 중량이 97 ㎎ (10 개의 정제의 평균임)인 편평한 하트-형상의 코팅되지 않은 정제.
상기한 바에 따르는 캅셀제를 건조제와 함께 플라스틱 (고밀도 폴리에틸렌, 또한 HDPE로 칭함) 병에 넣고, 안정성에 대해서 검사하였다. 수득된 결과는 이하의 표에서 볼 수 있다:
환경 시간 건조제 전노출**시킨 후에 pH 6.8에서 에소메프라졸의 방출율 % 분해생성물의 합, 에소메프라졸의 (%) ASA의 분해량 (%) SA*
0 93% 0.2 2.3
40/75 1 개월 0.5 g 0.5 2.9
25/60 5 개월 0.5 g 94% 0.3 NT
** 에소메프라졸의 용해는 2 시간 동안 300 ㎖의 0.1 M HCl 중에 전노출시킨 후에 USP 용해장치 No. 2 (패들, 100 rpm)에서 측정하였으며, 그 후에 700 ㎖의 포스페이트 완충액을 첨가하여 pH 6.8인 생성된 시험매질 1000 ㎖를 제공하였다. pH 6.8에서 30 분 후에, 공칭 용량의 방출량을 측정하였다.
실시예 5
에소메프라졸 20 ㎎ 및 ASA (장용성 코팅된 펠릿 내에 포함됨) 100 ㎎을 포함하는 캅셀제
원리: 실시예 2에 따라서, 20 ㎎ 에소메프라졸에 상응하는 에소메프라졸-Mg 3수화물을 포함하는 장용성 코팅된 펠릿을 제조하고, Mg-스테아레이트와 혼합시켰다. 이 혼합물과 ASA 장용성 코팅된 펠릿을 경질 젤라틴 캅셀에 충전하였다.
캅셀 충전
캅셀당
장용성 코팅된 에소메프라졸 펠릿과
Mg-스테아레이트의 혼합물 (상기 실시예 2에 따름) 86.2 ㎎
100 ㎎ ASA를 포함하는 ASA 장용성 코팅된 펠릿* 117.9 ㎎
경질 젤라틴 캅셀 1 호 1 조각
* 오스트레일리아의 Faulding & Co Ltd 사 제품인 캅셀 "Astrix®", ba 298140의 내용물
상기한 바에 따르는 캅셀제를 건조제와 함께 플라스틱 (고밀도 폴리에틸렌, 또한 HDPE로 칭함) 병에 넣고, 안정성에 대해서 검사하였다. 수득된 결과는 이하의 표에서 볼 수 있다:
환경 시간 건조제 전노출**시킨 후에 pH 6.8에서 에소메프라졸의 방출율 % 분해생성물의 합, 에소메프라졸의 (%) ASA의 분해량 (%) SA*
0 93% 0.2 2.7
40/75 1 개월 0.5 g 0.3 3.9
25/60 5 개월 0.5 g 94% 0.2 NT
** 에소메프라졸의 용해는 2 시간 동안 300 ㎖의 0.1 M HCl 중에 전노출시킨 후에 USP 용해장치 No. 2 (패들, 100 rpm)에서 측정하였으며, 그 후에 700 ㎖의 포스페이트 완충액을 첨가하여 pH 6.8인 생성된 시험매질 1000 ㎖를 제공하였다. pH 6.8에서 30 분 후에, 공칭 용량의 방출량을 측정하였다.
실시예 6
에소메프라졸 20 ㎎ 및 ASA 과립 75 ㎎을 포함하는 캅셀제
원리: 실시예 2에 따라서, 20 ㎎ 에소메프라졸에 상응하는 에소메프라졸-Mg 3수화물을 포함하는 장용성 코팅된 펠릿을 제조하고, Mg-스테아레이트와 혼합시켰다. 이 혼합물과 ASA의 온화하게 압축된 플러그를 경질 젤라틴 캅셀에 충전하였다.
장용성 코팅된 에소메프라졸 펠릿의 제조
실시예 2에 따라서 수행되었다.
장용성 코팅된 에소메프라졸 펠릿 및 Mg - 스테아레이트의 혼합물
상기한 바에 따른 장용성 코팅된 펠릿을 이하에 제시된 중량 비율로 Mg-스테 아레이트와 혼합시켰다:
에소메프라졸 위-내성 펠릿 100
마그네슘 스테아레이트 0.2
캅셀 충전
캅셀당
장용성 코팅된 에소메프라졸 펠릿과
Mg-스테아레이트의 혼합물 (상기에 따름) 86.2 ㎎
플러그로 압축된 ASA 과립* 75 ㎎
경질 젤라틴 캅셀 2 호 1 조각
* 로디아 프랑스 (Rhodia France)로부터의 로다인 (Rhodine®) 3118 ASA 과립, Ba FRH 0528131. 과립의 대부분은 1000 미크론의 구경을 갖는 체를 통과하며, 125 미크론의 구경을 갖는 체 상에는 잔류한다. 플러그는 캅셀의 하부, 즉 몸체 부분에 캅셀의 내벽과 단단한 관계로 위치하였다.
상기한 바에 따르는 캅셀제를 PVC/아클라 (Aclar®)*/PVC의 3-층 필름 및 Al-호일 배면층을 갖는 블리스터 카트리지 내에 포장하였다 (*= 아클라 필름은 현재 허니웰 인터내쇼날 인코포레이티드 (Honeywell International Inc.)에 의해서 제조되는 폴리클로로트리플루오로에틸렌 필름이다). 이러한 캅셀제는 또한, 건조제와 함께 플라스틱 (고밀도 폴리에틸렌, 또한 HDPE로 칭함) 병에 넣고, 안정성에 대해서 검사하였다. 수득된 결과는 이하의 표에서 볼 수 있다:
환경 시간 건조제 분해생성물의 합, 에소메프라졸의 (%) ASA의 분해량 (%) SA
0 0.1 NT
40/75 3 개월 0.5 g 0.7 0.1
30/75 3 개월 0.5 g 0.1 0.1
* SA = 살리실산 NT = 시험하지 않음.
실시예 7
에소메프라졸 20 ㎎ 및 ASA 100 ㎎을 포함하는 정제
원리: 20 ㎎ 에소메프라졸에 상응하는 에소메프라졸-Mg 3수화물을 포함하는 장용성 코팅된 펠릿을 제조하고, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈의 층으로 오버코팅한 다음에, ASA 과립 및 정제 부형제와 혼합시키고, 다중 단위 정제로 압축시켰다.
장용성 코팅된 에소메프라졸 펠릿의 제조
코어 물질
당 구형 시드, 직경 약 0.25 내지 0.35 ㎜ 300 g
활성층(을 위한 현탁액)
에소메프라졸-Mg 3수화물 445 g
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 67 g
폴리소르베이트 80 9 g
정제수 2100 g
서브코팅층(을 위한 현탁액)
하이드록시프로필 셀룰로즈 90 g
탈크 340 g
마그네슘 스테아레이트 22 g
정제수 3100 g
장용성 코팅층(을 위한 분산액)
메타크릴산 공중합체 C 형, 30% 분산액 1270 g
트리에틸 시트레이트 114 g
모노- 및 디글리세라이드 19 g
폴리소르베이트 80 2 g
정제수 500 g
에소메프라졸-Mg 3수화물을 용해된 결합제 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 계면활성제 폴리소르베이트 80을 함유하는 수용액 중에 현탁시켰다. 현탁액을 하부 스프레이 (버스터 (Wurster)) 기술을 사용하여 유동상 코팅장치 내에서 당 구형 비드 상에 스프레이하였다.
제조된 코어 물질을 현탁된 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 하이드록시프로필 셀룰로즈 용액을 스프레이함으로써 유동상 장치 내에서 서브코팅층으로 피복하였다.
장용성 코팅층은 유동상 장치 내에서, 상기에서 수득된 서브코팅된 펠릿 상에 수성 분산액으로 스프레이하였다.
오버코팅층(을 위한 용액)
하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 5-6 cps (mPas) 90 g
정제수 2400 g
실시예 2로부터 제조된 장용성 코팅된 펠릿은 그들 상에 상기에 따르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 용액을 스프레이하고, 스프레이가 완료되면 건조시킴으로써 유동상 장치 내에서 오버코팅층으로 피복시켰다.
오버코팅된 장용성 코팅된 에소메프라졸 펠릿을 정제화시키기 위해서 사용하였다:
성 분 캅셀당
오버코팅된 장용성 코팅된 에소메프라졸 펠릿 103 g
ASA 과립* 100 g
미세결정성 셀룰로즈 (아비셀 PH 102) 100 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 (프루브 (Pruv®)) 2.9 g
합계 305.9 g
* 제시된 예, 실시예 2에서와 같이 로디아로부터 제공되는 과립.
상기의 성분들을 켄우드 (Kenwood) 형 실험실 믹서 내에서 3-4 분 동안 혼합시킨 다음에, 적합한 정제화 기계 (제시된 비제한적인 예는 코르쉬 파마프레스 (Korsch Pharmapress) 106이다)에서, 평균 정제 중량을 306 ㎎/정제로 조정하는 9 ㎜ 원형의 양면 볼록 펀치 (circular biconvex punch)를 사용하여 정제로 압축시켰다.

Claims (40)

  1. 산 민감성 프로톤 펌프 억제제(PPI)를 포함하는 별개의 물리적 단위체의 군 및 아세틸 살리실산(ASA) 또는 그의 유도체를 포함하는 하나 또는 그 이상의 다른 별개의 물리적 단위체를 포함하는 경구용의 고정된 조합 투약형의 형태이며, 여기에서 적어도 프로톤 펌프 억제제는 장용성 코팅층에 의해서 보호되는 것을 특징으로 하여, 활성성분으로서 아세틸 살리실산 및 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 산 민감성 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 경구용 약제학적 투약형.
  2. 제1항에 있어서, 프로톤 펌프 억제제는 장용성 코팅층에 의해서 보호되고, 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체는 장용성 코팅되지 않는 투약형.
  3. 제2항에 있어서, 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체가 또한 즉시 방출형으로 존재하는 투약형.
  4. 제3항에 있어서, 프로톤 펌프 억제제를 함유하는 단위체는 장용성 코팅층에 의해서 보호되고, 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체를 포함하는 단위체는 정제로 압축된 것인 투약형.
  5. 제4항에 있어서, 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체를 포함하는 단위체가 온 화하게 플러그로 압축된 것인 투약형.
  6. 제5항에 있어서, ASA의 플러그가 2%-50% (w/w) 범위의 파쇄성을 갖는 투약형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 캅셀 제제 또는 샤세 제제인 투약형.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다중 단위 정제 제제인 투약형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 프로톤 펌프 억제제가 두 개의 층, 즉 장용성 코팅층 및 이 장용성 코팅층을 프로톤 펌프 억제제로부터 분리시키는 서브코팅층에 의해서 보호되는 투약형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 프로톤 펌프 억제제가 오메프라졸 또는 그의 알칼리염인 투약형.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 프로톤 펌프 억제제가 에소메프라졸 또는 그의 알칼리염 또는 이들 중의 어느 하나의 수화된 형태인 투약형.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 프로톤 펌프 억제제가 란소프라졸 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들 중의 어느 하나의 단일 에난티오머인 투약형.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 프로톤 펌프 억제제가 판토프라졸 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들 중의 어느 하나의 단일 에난티오머인 투약형.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 프로톤 펌프 억제제가 라베프라졸 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들 중의 어느 하나의 단일 에난티오머인 투약형.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 프로톤 펌프 억제제가 일라프라졸 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들 중의 어느 하나의 단일 에난티오머인 투약형.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 프로톤 펌프 억제제가 테나토프라졸 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들 중의 어느 하나의 단일 에난티오머인 투약형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 프로톤 펌프 억제제의 양이 5 내지 300 ㎎의 범위이고, 아세틸 살리실산의 양이 10 내지 500 ㎎의 범위인 투약형.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 프로톤 펌프 억제제의 양이 10 내지 200 ㎎의 범위인 투약형.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 프로톤 펌프 억제제의 양이 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 및 100 ㎎으로부터 선택되는 투약형.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸 살리실산의 양이 25 내지 450 ㎎의 범위인 투약형.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸 살리실산의 양이 50 내지 400 ㎎의 범위인 투약형.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸 살리실산의 양이 60 내지 350 ㎎의 범위인 투약형.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸 살리실산의 양이 75 내 지 325 ㎎의 범위인 투약형.
  24. 프로톤 펌프 억제제를 장용성 코팅 적층된 단위체의 형태로 제조하고, 이 단위체를 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 아세틸 살리실산을 포함하는 하나 또는 그 이상의 다른 별개의 물리적 단위체와 함께 캅셀 또는 샤세에 충전시키는 것을 특징으로 하여, 산 민감성 프로톤 펌프 억제제 및 아세틸 살리실산을 포함하는 고정된 경구용 조합 투약형을 제조하는 방법.
  25. 필요한 숙주에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따르는 고정된 투약형을 투여함으로써 포유동물 또는 인간에게서 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태를 예방하고, 아세틸 살리실산 치료와 연관된 위장관 합병증을 감소 및/또는 예방하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 아세틸 살리실산 및 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 캅셀제 또는 샤세를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 캅셀제 또는 샤세를 1일 1 회 투여하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 캅셀제 또는 샤세를 1일 2 회 투여하는 방법.
  29. 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태를 예방하고, 아세틸 살리실산 치료와 연관된 위장관 합병증을 예방 및/또는 감소시키기 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따르는 투약형의 용도.
  30. 에소메프라졸 또는 그의 알칼리염 또는 이들 중의 어느 하나의 수화된 형태 및 아세틸 살리실산을 포함하며, 투약형은 산 민감성 프로톤 펌프 억제제를 포함하는 별개의 물리적 단위체의 군 및 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체를 포함하는 하나 또는 그 이상의 다른 별개의 물리적 단위체를 포함하고, 여기에서 적어도 프로톤 펌프 억제제는 장용성 코팅층에 의해서 보호된 것인, 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태를 예방하고 아세틸 살리실산 치료와 연관된 위장관 합병증을 예방 및/또는 감소시키기 위한 고정된 경구용 약제학적 조합 투약형.
  31. 제30항에 있어서, 아세틸 살리실산 또는 그의 유도체를 포함하는 단위체가 압축된 것이고, 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태를 예방하고, 아세틸 살리실산 치료와 연관된 위장관 합병증을 예방 및/또는 감소시키기 위한 투약형.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 에소메프라졸 또는 그의 알칼리염 또는 이들 중의 어느 하나의 수화된 형태의 양이 5 내지 300 ㎎의 범위이고, 아세틸 살리실산의 양이 10 내지 500 ㎎의 범위인 투약형.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 20 ㎎의 에소메프라졸 및 325 ㎎의 아세틸 살리실산을 포함하는 투약형.
  34. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 20 ㎎의 에소메프라졸 및 75 ㎎의 아세틸 살리실산을 포함하는 투약형.
  35. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 40 ㎎의 에소메프라졸 및 325 ㎎의 아세틸 살리실산을 포함하는 투약형.
  36. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 40 ㎎의 에소메프라졸 및 75 ㎎의 아세틸 살리실산을 포함하는 투약형.
  37. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 20 ㎎의 에소메프라졸 및 81 ㎎의 아세틸 살리실산을 포함하는 투약형.
  38. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 40 ㎎의 에소메프라졸 및 81 ㎎의 아세틸 살리실산을 포함하는 투약형.
  39. 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태를 예방하고, 아세틸 살리 실산 치료와 연관된 위장관 합병증을 예방 및/또는 감소시키기 위하여 포유동물 또는 인간에게 투여하기 위한 의약을 제조하기 위한 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따르는 투약형의 용도.
  40. 필요한 포유동물 또는 인간에게 치료학적 유효량의 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 따르는 조합물을 투여함으로써 포유동물 또는 인간에게서 심근경색 또는 졸중과 같은 혈전색전성 혈관 상태를 예방하고, 아세틸 살리실산 치료와 연관된 위장관 합병증을 감소 및/또는 예방하는 방법.
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