CZ289804B6

CZ289804B6 - Multijednotková tabletovaná dávková forma I

Info

Publication number: CZ289804B6
Application number: CZ1996732A
Authority: CZ
Inventors: John Arvid P. Bergstrand; Kurt Ingmar LÖVGREN
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1994-07-08
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 2002-04-17
Also published as: CN1138534C; PL180395B1; DE723436T1; AU695966B2; DK0723436T3; MA23607A1; DE69522921D1; GR970300014T1; ATE206044T1; AU2993795A; TR199500821A2; DZ1906A1; CA2170647C; ES2100142T1; CA2170647A1; ZA955548B; DK1078628T3; ES2100142T3; IL114450A0; DE69522921T2

Abstract

Nov farmaceutick multijednotkov tabletovan d vkov forma, obsahuj c omeprazol nebo jeden z jeho jednotliv²ch enantiomer nebo alkalickou s l omeprazolu nebo jednoho z jeho jednotliv²ch enantiomer , zp sob p° pravy takov ho p° pravku a pou it takov ho p° pravku v medic n .\

Description

Multijednotková tabletovaná dávková forma I

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových farmaceutických přípravků ve formě multijednotkové tabletované dávkové formy, obsahujících omeprazol nebo jeden z jeho jednotlivých enantiomerů nebo alkalickou sůl omeprazolu nebo jednoho z jeho jednotlivých enantiomerů. Nová tabletovaná dávková forma je míněna pro orální použití. Dále se předložený vynález týká způsobu výroby takových přípravků a jejich použití v medicíně.

Dosavadní stav techniky

Sloučenina známá pod generickým názvem omeprazol 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethyl-2-pyridiny!)methyl]sulfmyl]-lH-benzimidazol, je popsána v EP-A 005 129. Určité soli omeprazolu, zahrnující alkalické soli omeprazolu jsou popsány v EP-A1-0124 495 a ve WO 95/01977. Nové soli jednotlivých enantiomerů omeprazolu jsou popsány ve WO 94/27988.

Omeprazol nebo jeden zjeho jednotlivých enantiomerů nebo jejich alkalických solí, dále zkrácené uváděn jako omeprazol, jsou použitelné pro inhibici sekrece gastrické (žaludeční) kyseliny u savců a lidí. V obecnějším smyslu mohou být použity pro prevenci a léčbu poruch spojených se žaludeční kyselinou a zánětlivých gastrointestinálních chorob u savců a lidí, zahrnujících například onemocnění gastroezofageálního refluxu, gastritidu, žaludeční vřed a duodenální vřed. Dále může být omeprazol použit pro léčbu jiných gastrointestinálních poruch, kde je žádoucí inhibiční účinek žaludeční kyseliny, např. u pacientů s NSAID terapií, u pacientů s nevředovou dyspepsií, u pacientů se symptopatickou chorobou gastroezofageálního refluxu a u pacientů s žaludečním tumorem. Omeprazol může být také použit u pacientů v situacích intenzivní péče, u pacientů s akutním krvácením horního gastrointestina, pre a postoperačně pro prevenci aspirace žaludeční kyseliny a pro prevenci a léčbu stresové ulcerace. Dále mohou být použity pro léčbu psoriázy jakož i léčbu Heliobacter infekcí a chorob s nimi spojených.

Omeprazol je však náchylný k degradaci/transformaci v kyselém a neutrálním médiu. Degradace omeprazolu je katalyzována kyselými sloučeninami a tyto jsou obvykle stabilizovány ve směsích s alkalickými sloučeninami. Stabilita omeprazolu je také ovlivněna vlhkostí, teplem, organickými rozpouštědly a do určité míry světlem.

Vzhledem ke stabilitním vlastnostem omeprazolu je zřejmé, že omeprazol v orální pevné dávkové formě musí být chráněn před kontaktem s kysele reagující žaludeční šťávou a aktivní substance musí procházet v intaktní formě do té části gastrointestinálního traktu, jejíž pH je blízké neutrálnímu a kde může probíhat rychlá absorpce farmaceuticky aktivní substance.

Farmaceutická orální dávková forma omeprazolu je nejlépe chráněna před stykem a kyselou žaludeční šťávou enterickým potahem. V US-A 4 786 505 je popsán entericky potažený přípravek omeprazolu. Uvedený přípravek obsahuje alkalické jádro, obsahující omeprazol, separační vrstvu a enterickou potahovou vrstvu. Za účelem dalšího zvýšení stability během skladování mohou být připravené přípravky baleny s desikantem.

Tvrdé želatinové kapsle, obsahující entericky potažený peletový přípravek omeprazolu, v současnosti nabízené na trhu přihlašovatelem nejsou vhodné pro vytlačovací blisterové balení. Je zde proto požadavek na vývoj nových entericky potažených vrstvených multidávkových přípravků omeprazolu s dobrou chemickou a mechanickou stabilitou, která umožní jejich dobrou funkci a balení uspokojující pacienta, jako například blisterové balení. Dále je zde požadavek na přípravky, které mají zlepšenou přijatelnost pacientem, jako jsou dělitelné a/nebo dispergovatelné tablety.

-1 CZ 289804 B6

Dobré mechanické stability může být dosaženo s entericky potaženou vrstvenou tabletou, jak je například popsáno ve WO 95/01783. Avšak pouze entericky potažená vrstvená multijednotková tableta může být dělitelná a dispergovatelná. Další výhoda multijednotkové dávkové formy je v tom, že se disperguje do mnoha malých jednotek v žaludku po podání.

Dosavadní stav techniky popisuje mnoho různých typů multijednotkových dávkových forem. Obvykle je tento typ přípravku požadován pro kontrolované uvolňující přípravky jako jsou přípravky s udržovaným uvolňováním. Typicky může být multijednotkovým přípravkem tableta, která se rozpadá v žaludku a činí tak dostupnými mnoho potažených jednotek, nebo pelety plněné v kapsli. (Viz např. EP 080 341 a US-A 4 786 505.)

Příklad k získání řízené uvolňující dávkové formy, uvolňující účinnou složku difúzí přes membránu je popsán v US-A 4 927 640, tj. multijednotkový systém, obsahující malá inertní jádra potažená účinnou substancí a uvolňování řídicí polymemí membránou. Mechanické vlastnosti takových multijednotek formulovaných do tablet jsou uvedeny ve Pharmaceutical Research, 10 (1993), str. S-274. Jiné příklady řízené uvolňujících dávkových forem jsou například popsány v Aulton Μ. E. (Churchill Livingstone), Pharmaceutics: The science of dosage form design (1988), str. 316-321.

I když je v popisu US-A 4 786 505 pod podtitulkem Konečná dávková forma uvedeno, že vyrobené pelety mohou být formulovány do tablet, nejsou zde žádné příklady, popisující kompozice takových tabletových přípravků nebo techniku výroby takového přípravku, obsahujícího benzimidazoly labilní ke kyselému prostředí. V praxi vznikají problémy, když jsou entericky potažené vrstvené pelety, zejména obsahující substance citlivé ke kyselému prostředí, lisovány do tablet. Jestliže enterická potahová vrstva neodolává při lisování pelet do tablety, bude citlivá účinná substance rozrušena penetrací žaludeční kyselé šťávy, tj. odolnost enterické potahové vrstvy pelet nebude v tabletě po slisování dostatečná. Výše popsaný problém bude ilustrován v dále uvedených srovnávacích příkladech.

Dále jsou řízené uvolňující tablety z entericky potažených částic popsány v Drugs Made In Germany, 37 č. 2 (1994), str. 53. V této práci je uvedeno, že kombinace kopolymeru kyseliny methakrylové (L30D-55) a kopolymeru ethylakrylátu a methylmethakrylátu (NE30D) je vhodná jako potahové polymery pro entericky potažené částice lisované do tablet. Referenční příklad ΠΙ ukazuje, že toto doporučení není použitelné, když se formulují multijednotkové tabletové dávkové formy, obsahující substance citlivé ke kyselému prostředí - omeprazol. Odolnost pelet slisovaných do tablet ke kyselině je příliš nízká. Citovaná reference Drugs Made In Germany také uvádí, že použití kopolymeru L30D-55 bez přídavku kopolymeru NE30D jako materiálu pro enterické potahové vrstvy povede k potaženým peletám, které neodolávají tlakovým silám použitým během tabletovacího procesu. Vzhledem k tomuto poznatku bylo překvapivě nalezeno, že pelety potažené L30D-55 podle tohoto vynálezu, viz příklady dále, je možné lisovat za splnění požadavků, zahrnujících přijatelnou odolnost tablety ke kyselině.

Přihlašovateli není znám podle stavu techniky jakýkoliv příklad multijednotkové tabletované dávkové formy, obsahující benzimidazolovou sloučeninu, jako je omeprazol, labilní v kyselém prostředí.

Podstata vynálezu

Přihlašovatel nyní překvapivě zjistil, že tablety podle předloženého vynálezu, obsahující enterickým potahem povrstvené jednotky, obsahující ke kyselému prostředí citlivou substanci omeprazolu nebo jednoho z jeho jednotlivých enantiomerů nebo jejich alkalických solí, mohou být vyrobeny lisováním uvedených jednotek do tablet bez významného ovlivnění vlastností enterické potahové vrstvy. Jak je výše vysvětleno, je-li enterická potahová vrstva poškozena během lisování entericky potažených vrstvených jednotek, odolnost vůči kyselině uvedené enterické potahové vrstvy ve vyrobené tabletě nebude dostatečná a vyrobená tableta nebude splňovat standardní požadavky na entericky potažené výrobky, jako jsou např. požadavky definované v United States Pharmacopeia, který je zde zahrnut jako odkaz v celém svém rozsahu. V následujícím výraz „omeprazol“ je použit alternativně s kompletním výrazem „omeprazol, jeden z jeho jednotlivých enantiomerů, alkalická sůl omeprazolu nebo jeden z jejích jednotlivých enantiomerů“ pro definování účinné substance.

Jedním objektem předloženého vynálezu je poskytnout farmaceutickou multijednotkovou tabletovanou dávkovou formu, obsahující omeprazol nebo jeden z jeho jednotlivých enantiomerů nebo alkalickou sůl omeprazolu nebo nejen z jejích jednotlivých enantiomerů, ve které účinná substance je ve formě individuálně enterickým potahem povrstvených jednotek slisovaných do tablet. Enterická potahová vrstva(y) potahující individuální jednotky aktivní substance má takové vlastnosti, že lisování jednotek do tablet významně neovlivní odolnost individuálně enterickým potahem povrstvených jednotek ke kyselině. Účinná substance je chráněna před degradací a disolucí v kyselém médiu a má dobrou stabilitu během dlouhodobého skladování. Enterická potahová vrstva pokrývající individuální jednotky se dezintegruje/rozpouští v téměř neutrálním nebo alkalické médiu.

Dalším objektem předloženého vynálezu je poskytnout farmaceutickou multijednotkovou tabletovanou dávkovou formu, obsahující omeprazol nebo jeden z jeho jednotlivých enentiomerů nebo jejich alkalickou sůl, která je vhodná pro balení ve vytlačovacím blisteru a která je také více pro pacienta přijatelná.

Dalším objektem předloženého vynálezu je poskytnout multijednotkovou tabletovanou dávkovou formu omeprazolu nebo jednoho z jeho jednotlivých enantiomerů nebo alkalickou sůl omeprazolu nebo jeden z jejích jednotlivých enantiomerů, která je dělitelná a snadno se s ní zachází. Multijednotková tabletovaná dávková forma může být dispergována ve vodné kapalině a může být podána pacientovi s polykacími obtížemi a v pediatrii. Suspenze dispergovaných entericky potažených vrstvených jednotek vhodné velikosti může být použita pro orální podání a také pro podání nasogastrickou trubicí.

Nová multijednotková tabletová dávková forma, obsahující omeprazol nebo jeden z jeho jednotlivých enantiomerů nebo alkalickou sůl omeprazolu nebo jejích jednotlivých enantiomerů se vyznačuje následujícím: Individuálně enterickým potahem povrstvené jednotky, obsahující omeprazol nebo jeden z jeho jednotlivých enantiomerů nebo alkalickou sůl omeprazolu nebo jejích jednotlivých enantiomerů a popřípadě alkalické substance, se smísí s tabletovými excipienty a slisují do multijednotkových tabletovaných dávkových forem. Výrazem „individuální jednotky“ jsou míněny malé kuličky, částice, granule nebo pelety, dále označované jako pelety.

Proces zhutnění (lisování) pro tvorbu multijednotkové tabletované formy nesmí významně ovlivňovat odolnost entericky potažených vrstvených pelet ke kyselému prostředí. Jinými slovy mechanické vlastnosti, jako je flexibilita a tvrdost, jakož i tloušťka enterické potahové vrstvy(ev), musí zajistit splnění požadavků na entericky potažené výrobky uvedené v United States Pharmacopeia a že odolnost ke kyselému prostředí se nesníží o více než 10 % během lisování pelet do tablet.

Flexibilita/tvrdost enterických potahových vrstev může být charakterizována například jako Vickersova tvrdost měřená se Shimadzu micro hardness indentation testovacím zařízením typ HMV 2000.

Odolnost vůči kyselému prostředí je definována jako množství účinné složky v tabletách nebo peletách poté, co jsou vystaveny působení simulované gastrické tekutiny, USP, nebo 0,lM HCI (vod.), vztaženo k nevystaveným tabletám nebo peletám. Test se provádí následujícím způsobem. Tablety nebo pelety se vystaví simulované gastrické tekutině při 37 °C. Tablety dispergují

-3CZ 289804 B6 a uvolňují enterickým potahem povrstvené pelety do média. Po dvou hodinách jsou pelety odstraněny a analyzovány na obsah omeprazolu pomocí vysokoůčinné kapalinové chromatografie (HPLC). Získané hodnoty odolnosti vůči kyselině jsou průměry z alespoň tří jednotlivých stanovení.

Materiál jádra

Materiál jádra pro jednotlivé enterickým potahem povrstvené pelety může být vytvořen podle různých principů. Jako materiál pro další zpracování mohou být použita očka pokiytá účinnou substancí omeprazolu nebo jednoho zjeho jednotlivých enantiomerů nebo alkalickou solí omeprazolu nebo jejích jednotlivých enantiomerů popřípadě smíšenou s alkalicky reagujícími sloučeninami.

Očka, která se povrstvují účinnou substancí, mohou být ve vodě nerozpustná očka, zahrnující různé oxidy, celulózy, organické polymery a jiné materiály, samotné nebo ve směsí nebo ve vodě rozpustná očka, zahrnující různé anorganické soli, cukiy a jiné materiály, samotné nebo ve směsích. Dále mohou očka obsahovat účinnou složku ve formě krystalů, aglomerátů, kompaktů atd. Velikost oček není pro předložený vynález podstatná a může se měnit mezi přibližně 0,1 a 2 mm. Očka povrstvená účinnou substancí se vyrábějí buď práškovým povrstvováním nebo povrstvováním z roztoku/suspenze za použití například granulačního nebo postřikovacího potahovacího/povrstvovacího zařízení.

Před povrstvením oček může být účinná substance smísena s dalšími složkami. Takovými složkami mohou například být pojivá, povrchově aktivní látky, dezintegrační činidla, alkalické přísady nebo jiné farmaceuticky přijatelné složky, samotné nebo ve směsích. Pojivý jsou například celulózy jako je hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a sodná karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, cukry, škroby a jiné farmaceuticky přijatelné složky s kohezivními vlastnostmi. Vhodné povrchově aktivní látky se nacházejí ve skupinách farmaceuticky přijatelných neiontových nebo iontových povrchově aktivních látek jako je například laurylsulfát sodný.

Alternativně omeprazol, popřípadě smísený s alkalickými sloučeninami a dále smísený s vhodnými přísadami, může být formulován do materiálu jádra. Uvedené materiály jádra mohou být vyrobeny extruzí/sferonizací, sbalováním zrn nebo stlačením za použití různých výrobních zařízení. Velikost formulovaných materiálů jader je přibližně mezi 0,1 a 4 mm a výhodně mezi 0,1 a 2 mm. Vyrobené jaderné materiály mohou být dále povrstveny přídavnými složkami, zahrnujícími účinnou substanci a/nebo být použity pro další zpracování.

Účinná složka se smící s farmaceutickými přísadami pro získání výhodných vlastností při zacházení a zpracování a vhodné koncentrace konečné směsi. Mohou být použity farmaceutické složky jako jsou plniva, pojivá, lubrikanty, dezintegrační činidla, povrchově aktivní látky a jiné farmaceuticky přijatelná aditiva.

Účinná složka může být také smísena s alkalickou farmaceuticky přijatelnou substancí (nebo substancemi). Takové substance mohou být vybrázy, ale nejsou tak omezeny, ze složek jako jsou sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové nebo jiné vhodné slabé anorganické nebo organické kyseliny; sraženina hydroxid hlinitý/hydrogenuhličitan sodný; složky běžně používané v antacidových přípravcích jako jsou hydroxid hlinitý, vápenatý a hořečnatý; oxid hořečnatý nebo kompozitové substance jako je Al₂O₃.6Mg02.CO2.12H₂O, (Mg6A12(OH)i₆CO₃.4H₂O), MgO.Al₂O₃.2SiO2.nH₂O nebo podobné sloučeniny; organické pH-pufrující složky jako je trihydroxymethylaminomethan, bazické aminokyseliny a jejich soli nebo podobné, farmaceuticky přijatelné pH-pufrovací substance.

Alternativně může být výše uvedený jaderný materiál připraven za použití techniky sušení postřikem nebo postřikového tuhnutí.

-4CZ 289804 B6

Účinnou složkou je omeprazol nebo jeden z jeho jednotlivých enantiomerů nebo alkalická sůl omeprazolu nebo jeden z jejích jednotlivých enantiomerů. Omeprazol má asymetrické centrum na atomu síry, tj. existují jako dva optické izomery (enantiomery). Jak čisté enantiomery, racemické směsi (50 % každého enantiomerů) a nestejné směsi dvou enantiomerů jsou vhodné pro farmaceutický přípravek podle předloženého vynálezu. Vhodná forma omeprazolu pro přípravu nové multijednotkové tabletované dávkové formy podle předloženého vynálezu. Vhodná forma omeprazolu pro přípravu nové multijednotkové tabletované dávkové formy podle předloženého vynálezu může být hořečnatá sůl omeprazolu se specifickým stupněm krystalinity a jinými fyzikálními vlastnostmi popsanými ve WO 95/01977, který je zde zahrnut jako odkaz v celém svém rozsahu. Uvedený magnézium omeprazolový produkt má stupeň krystalinity, který je vyšší než 70 % a výhodně vyšší než 75 % stanoveno práškovou difrakcí rentgenovými paprsky. Jiné vhodné formy účinné substance jsou sodné, draselné, hořečnaté a vápenaté soli jednotlivých enantiomerů omeprazolu, zejména v jejich krystalické formě popsané ve WO 94/27988, zahrnuté zde jako odkaz jako celek.

Enterická potahová vrstva(y)

Před aplikací enterické potahové vrstvy(ev) na materiál jádra ve formě jednotlivých pelet, mohou být uvedené pelety popřípadě potaženy jednou nebo více dělicích vrstev, obsahujících farmaceutické přísady popřípadě zahrnující alkalické sloučeniny jako například sloučeninu pufrující pH. Tato/tyto dělicí vrstva(y) odděluje(í) materiál jádra od vnější vrstvy(ev), kterými jsou enterické potahové vrstvy(a).

Separační vrstva(y) může být aplikována na materiál jádra potahovacími nebo povrstvovacími postupy ve vhodných zařízeních jako je potahovací pánev, potahovací granulátor nebo v zařízení s fluidním ložem za použití vody a/nebo organických rozpouštědel pro potahovací proces. Alternativně mohou být separační vrstvy(a) aplikovány na materiál jádra za použití práškových potahovacích technik. Materiály pro dělicí vrstvy jsou farmaceuticky přijatelné sloučeniny jako je například cukr, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná karboxymethylcelulóza a jiné, použité samotné nebo ve směsích. Do dělicí vrstvy(ev) mohou být také zahrnuty přísady jako jsou plastifíkátory, barviva, pigmenty, plniva, činidla proti slepování a antistatická činidla, jako je například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, talek a jiné přísady.

Jestliže se popřípadě aplikuje dělicí vrstva(y) na materiál jádra, může mít různou tloušťku. Maximální tloušťka případné dělicí vrstvy(ev) je normálně omezena pouze podmínkami výroby. Dělicí vrstva(y) může sloužit jako difuzní bariéra a může působit jako pH-pufřující zóna. pHpufrující vlastnosti dělicí vrstvy(ev) mohou být dále zesíleny zavedením do vrstvy(ev) složek, vybraných ze skupiny sloučenin obvykle používaných v antacidových přípravcích jako jsou hydroxid hlinitý, vápenatý a hořečnatý; kompozitní aluminium/hořečnaté sloučeniny jako je například Al₂O₃.6MgO₂.CO₂.12H₂O, (Mg6Al₂(OH)₁₆CO₃.4H₂O), MgO.Al₂O₃.2SiO₂.nH₂O nebo podobné sloučeniny; sraženina hydroxid hlinitý/hydrogenuhličitan sodný nebo podobné sloučeniny; nebo jiné farmaceuticky přijatelné pH-pufřující složky jako jsou například sodné draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové nebo jiné vhodné, slabé, anorganické nebo organické kyseliny; nebo vhodné organické báze, zahrnující bazické aminokyseliny a jejich soli. Talek nebo jiné sloučeniny mohou být přidány pro zvýšení tloušťky vrstvy(ev) a tím posílení difuzní bariéry. Popřípadě aplikovaná separační vrstva(y) není pro vynález podstatná. Avšak dělicí vrstva(y) mohou zlepšovat chemickou stabilitu účinné složky a/nebo fyzikální vlastnosti nové multijednotkové tabletované dávkové formy.

Jedna nebo více enterických potahových vrstev se aplikuje na materiál jádra nebo na materiál jádra potažený dělicí vrstvou (ami) použitím vhodných potahovacích technik. Materiál enterické potahové vrstvy může být dispergován nebo rozpuštěn buď ve vodě nebo ve vhodných organických rozpouštědlech. Jako enterické potahové vrstvové polymery může být použit

-5CZ 289804 B6 samostatně nebo v kombinaci některý z následujících: např. roztoky nebo disperze kopolymerů kyseliny methakrylové, acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylacetátftalát, acetáttrimellitát celulózy, karboxymethylethylcelulóza, šelak nebo jiné vhodné polymery enterické potahové vrstvy.

Enterické potahové vrstvy obsahují farmaceuticky přijatelné plastifíkátoiy pro získání požadovaných mechanických vlastností jako je flexibilita a tvrdost enterických potahových vrstev. Takovými plastifíkátoiy jsou například, aniž by na ně byly omezeny, triacetin, estery kyseliny citrónové, estery kyseliny fialové, dibutylsebakát, cetylalkohol, polyethylenglykoly, polysorbáty nebo jiné plastifíkátoiy.

Množství plastifikátoru je optimalizováno pro každé složení enterické potahové vrstvy, vzhledem ke zvoleným polymerům(u) enterické potahové vrstvy(ev), zvoleným plastifíkátorům(u) a aplikovanému množství uvedeného polymeru(ů), takovým způsobem, že mechanické vlastnosti, tj. flexibilita a tvrdost enterické potahové vrstvy(ev) například uvedených jako Vickersova tvrdost, jsou upraveny tak, že odolnost pelet potažených enterickou potahovou vrstvou(ami) ke kyselému prostředí se významně nesnižuje během lisování pelet do tablet. Množství plastifíkátoru je obvykle nad 10% hmotn. polymeru(ů) enterické potahové vrstvy, výhodně 15 až 55 % a výhodněji 20 až 50 %. Mohou být do enterické potahové vrstvy(ev) zahrnuta aditiva jako jsou disperganty, barviva, pigmenty, polymery např. poly(ethylakrylát, methylmethakrylát), činidla působící proti slepování a pěnění. Jiné sloučeniny mohou být přidány pro zvýšení tloušťky filmu a snížení difúze kyselých gastrických šťáv do materiálu citlivému ke kyselému prostředí.

Pro chránění složky citlivé ke kyselému prostředí, tj. omeprazolu nebo jednoho zjeho jednotlivých enantiomerů nebo alkalické soli omeprazolu nebo jejích jednotlivých enantiomerů a pro získání přijatelné odolnosti ke kyselému prostředí multijednotkové tabletované dávkové formy podle vynálezu má enterická potahová vrstva(y) tloušťku přibližně alespoň 10 pm, výhodně více než 20 pm. Maximální tloušťka aplikované enterické vrstvy(ev) je normálně omezena pouze výrobními podmínkami.

Vrchní potahová vrstva

Pelety potažené enterickou potahovou vrstvou(ami) mohou být dále potaženy jednou nebo více vrchními potahovými vrstvami. Vrchní potahová vrstva(y) může být aplikována na enterickým potahem povrstvené pelety potahovacími nebo povrstvovacími postupy ve vhodných zařízeních, jako je potahovací pánev, potahovací granulátor nebo zařízení s fluidním ložem za použití vody a/nebo organických rozpouštědel pro proces potahování nebo povrstvování. Materiály pro vrstvy vrchního potahu jsou farmaceuticky přijatelné sloučeniny jako je například cukr, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná karboxymethylcelulóza a jiné sloučeniny, použité samotné nebo ve směsích. Do vrchní potahové vrstvy(ev) mohou být také přidána aditiva jako jsou plastifikátory, barviva, pigmenty, plniva, činidla působící proti slepování a antistatická činidla jako je například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, talek a jiná aditiva. Uvedená vrchní potahová vrstva může dále bránit potenciální aglomeraci potažených pelet, dále bránit popraskání enterického potahu během zhutňovacího procesu a posilovat tabletovací proces. Maximální tloušťka aplikované vrchní vrstvy(ev) je normálně pouze omezena výrobními podmínkami.

Tablety

Enterickým potahem povrstvené pelety se smísí s tabletovými přísadami a slisují do multijednotkové dávkové formy podle předloženého vynálezu. Enterickým potahem povrstvené pelety s nebo bez vrchní potahové vrstvy se smísí s tabletovými přísadami jako jsou plniva, pojivá, dezintegrátory, lubrikanty a jiné farmaceuticky vhodné přísady a slisují se do tablet. Slisovaná

-6CZ 289804 B6 tableta je popřípadě potažena filmotvomým(i) činidlem(dly) pro získání hladkého povrchu tablety a další zvýšení stability během balení a transportu. Taková tabletová potahová vrstva může dále obsahovat přísady podobné činidlům působícím proti slepování, barviva a pigmenty nebo jiné přísady pro získání tablety dobrého vzhledu.

Množství enterickým potahem povrstvených pelet tvoří méně než 75 % hmotnosti celkové hmotnosti tablety a výhodně méně než 60 %. Při volbě mála enterickým potahem povrstvených pelet v přípravku podle předloženého vynálezu, počet pelet v každé tabletě by měl být tak vysoký, aby tableta byla dělitelná při zachování přesnosti dávkování.

Mechanické vlastnosti, tj. flexibilita a tvrdost enterických potahových vrstev jsou podstatné pro odolnost multijednotkové tabletované dávkové formy vůči kyselému prostředí. Flexibilita/tvrdost povrchu enterické potahové vrstvy mohou být charakterizovány jako předběžné parametry procesu ve formě Vickersovy tvrdosti, měřené na enterickým potahem povrstvených peletách(ě) před slisováním uvedených pelet do tablet. Vickersova tvrdost může být měřena pomocí Shimadzu micro hardness indentation zkušebního zařízení typu HMV 2000 (Micro Hardness for Vicker and Knoop Hardness JIS B 7734-1984 a JIS Z 2251-1980). Schopnost enterických potahových vrstev(y) odolávat při slisování do tablet je, samozřejmě, funkcí jak množství aplikované potahové vrstvy a mechanických vlastností uvedeného materiálu potahové vrstvy. Pro získání dobré funkce enterickým potahem povrstvených pelet s odpovídajícím množstvím entericky potaženého vrstvového materiálu a pelet, které mohou být slisovány do tablet bez významného ovlivnění odolnosti vůči kyselině, je preferována enterická potahová vrstva s Vickersovou tvrdostí méně než 8. V případě, kdy pelety jsou potaženy vrchní potahovou vrstvou, musí být Vickersova tvrdost enterické potahové vrstvy charakterizována před tím, než se aplikuje vrchní potahová vrstva. Tvrdší vrchní potahová vrstva (Vickersova tvrdost vyšší než 8) může být aplikována na vrch na flexibilní a měkčí (Vickersova tvrdost menší než 8) enterickou potahovou vrstvu se zachováním odolnosti vůči kyselině během zhutnění.

Přípravek podle vynálezu tak obsahuje jádrový materiál, obsahující účinnou složku omeprazol nebo jeden z jeho jednotlivých enantiomerů nebo alkalickou sůl omeprazolu nebo její jednotlivé enantiomery a přísady. Přídavek alkalického materiálu není nezbytný, ale taková substance může dále zvyšovat stabilitu účinné složky. Materiál jádra je popřípadě potažen jednou nebo více dělicími vrstvami, popřípadě obsahujícími alkalickou substanci(e). Pelety popřípadě potažené dělicí vrstvou(ami), jsou pak potaženy jednou nebo více potahovými vrstvami, které činí pelety nerozpustnými v kyselém prostředí, ale dezintegrujícími/rozpouštějícími se v téměř neutrálním nebo alkalickém prostředí jako jsou, například kapaliny přítomné v proximální části tenkého střeva, místa, kde je očekávána disoluce. Enterickým potahem povrstvené pelety mohou být dále potaženy vrchní potahovou vrstvou před tím, než jsou formulovány do multijednotkové tabletované dávkové formy.

Způsob

Způsob výroby dávkové formy představuje další aspekt vynálezu. Farmaceutický postup může být výhodně plně na bázi vody a v připojených příkladech jsou uvedeny jeho různé popisy.

Použití přípravku

Přípravek podle vynálezu je také zvláště výhodný při snížení sekrece žaludeční kyseliny. Taková multijednotková tabletová dávková forma se podává se jednou až několikrát denně. Typická denní dávka aktivní substance se mění a bude záviset na různých faktorech, jako jsou individuální požadavky pacienta, způsob podání a choroba. Obecně bude denní dávka v rozmezí 1 až 400 mg účinné složky, tj. omeprazolu nebo jednoho z jeho jednotlivých enantiomerů nebo jejich alkalických solí.

-7CZ 289804 B6

Přípravek podle vynálezu je také vhodný pro dispergaci ve vodné kapalině s neutrální nebo slabě kyselou pH-hodnotou před orálním podáním nebo podáním přes nasogastrickou trubici.

Vynález je dále podrobně ilustrován v následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Materiál jádra
magnézium omeprazol	600 g
cukrové kuličky jako očka	1000 g
mikrokrystalická celulóza	80 g
hydroxypropylcelulóza	100 g
laurylsulfát sodný	6g
čištěná voda	802 g
Dělicí vrstva
materiál jádra	400 g
hydroxypropylcelulóza	48 g
čištěná voda	960 g
Enterická potahová vrstva
pelety potažené dělicí vrstvou	200 g
kopolymer kyseliny methakrylové	100 g
triethylcitrát	30 g
mono- a diglyceridy	5g
Polysorbate 80	0,5 g
čištěná voda	309 g
Tablety
enterickým potahem povrstvené pelety	200 g
mikrokrystalická celulóza	299 g
stearylfumarát sodný	1,2 g

Laurylsulfát sodný se rozpustí v čištěné vodě za vzniku granulační kapaliny. Magnézium omeprazol, mannitol, mikrokrystalická celulóza a hydroxypropylcelulóza se smísí za sucha. Granulační kapalina se přidá k práškované směsi a hmota se mísí za mokra.

Vlhká hmota se protlačí extrudérem opatřeným síty s velikostí od 0,5 mm. Extrudát se sféronizuje na frikční plotně ve sféronizačním zařízení. Materiál jádra se suší v sušárně se fluidním ložem a tříd. Připravený materiál jádra se potáhne dělicí vrstvou v zařízení s fluidním ložem roztoku hydroxypropylmethylcelulózy ve vodě.

Enterická potahová vrstva se aplikuje na pelety potažené dělicí vrstvou z vodné disperze kopolymerů methakrylové kyseliny plastifikovaného triethylcitrátem, ke kterému byla přidána disperze mono- a diglyceridy/polysorbát. Vickersova tvrdost enterickým potahem povrstvených připravených pelet má hodnotu 2.

Enterickým potahem povrstvené pelety, mikrokrystalická celulóza a stearylfumarát sodný se smísí a slisují do tablet, o hmotnosti, odpovídající 20 mg omeprazolu za použití jednoraznicového tabletovacího zařízení za použití 10 mm kulaté raznice. Vyrobí se tablety s tvrdostí 110 až 120 N (Schleuniger zařízení pro měření tvrdosti).

-8CZ 289804 B6

Příklad 2

Materiál jádra magnézium omeprazol cukrová kulovitá očka hydroxypropylmethylcelulóza čištěná voda	15,0 kg 15,0 kg 2,25 kg 40 kg
Dělicí vrstva materiál jádra hydroxypropylcelulóza talek stearát hořečnatý čištěná voda	15,00 kg 1,50 kg 2,57 kg 0,21 kg 30 kg
Enterická potahová vrstva pelety potažené dělicí vrstvou kopolymer kyseliny methakrylové triethylcitrát mono- a diglyceridy Polysorbate 80 čištěná voda	18,00 kg 9,00 kg 2,70 kg 0,45 kg 0,04 kg 19 kg
Tablety enterickým potahem povrstvené pelety mikrokrystalická celulóza stearylfumarát sodný	6,00 kg 13,95 kg 0,05 kg

Suspenzní vrstvení se provede v zařízení s fluidním ložem za použití techniky postřikování dna. Magnézium omeprazol se nastříká na cukrová kulovitá očka z vodné suspenze, obsahující rozpuštěné pojivo. Velikost cukrových kulovitých oček je v rozmezí 0,25 až 0,35 mm.

Připravený materiál jádra se potáhne dělicí vrstvou v zařízení se fluidním ložem s roztokem hydroxypropylcelulózy, obsahujícím talek a stearát hořečnatý. Enterická potahová vrstva, obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, mono- a diglyceridy, triethylcitrát a polysorbát se nastříká jako disperze na pelety potažené dělicí vrstvou v zařízení se fluidním ložem. Vickersova tvrdost připravených enterickým potahem povrstvených pelet má hodnotu 2.

Enterickým potahem povrstvené pelety se třídí prosetím. Enterickým potahem povrstvené pelety, mikrokrystalická celulóza a stearylfumarát sodný se smísí a slisují do tablet za použití rotačního tabletovacího zařízení opatřeného 36 páry 8mm kulatých raznic. Množství omeprazolu v každé tabletě je přibližně 10 mg, rychlost tabletování 110 000 tablet za hodinu a horní síla raznice 10 kN. Tvrdost tablet měřená na zařízení Schleuniger hardness tester je 55 až 65 N.

Příklad 3

Materiál jádra
magnézium omeprazol	1500 g
cukrová kulovitá očka	1500 g
hydroxypropylmethylcelulóza	420 g
koloidní oxid křemičitý	8g
čištěná voda	4230 g

-9CZ 289804 B6

Dělicí vrstva materiál jádra hydroxypropylcelulóza talek stearát hořečnatý čištěná voda	500 g 40 g 67 g 6g 800 g
Enterická potahová vrstva pelety potažené dělicí vrstvou kopolymer kyseliny methakrylové triethylcitrát čištěná voda	500 g 200 g 60 g 392 g
Tablety enterickým potahem povrstvené pelety mikrokrystalická celulóza stearylfumarát sodný	430 g 871 g 3g

Magnézium omeprazol, část hydroxypropylmethylcelulózy a koloidní oxid křemičitý se za sucha smísí za vzniku práškovité směsi. Cukrová kulovitá očka (0,25 až 0,35 mm) se povrství práškem v odstředivě fluidizovaném potahovacím granulátoru za postřikování roztokem hydroxypropylmethylcelulózy (6 % hmotn./hmotn.).

Připravený materiál jádra se suší a potáhne dělicí vrstvou v odstředivě fluidizovaném potahovacím granulátoru. Zařízení s fluidním ložem se použije pro enterické potahové povrstvení.

Enterickým potahem povrstvené pelety, mikrokrystalická celulóza a stearylfumarát sodný se smísí a slisují do tablet za použití rotačního tabletovacího zařízení opatřeného 6 páry lOmm kulatých raznic. Množství účinné složky na tabletu je přibližně 20 mg. Tvrdost připravených tablet měřená na zkušebním zařízení Schleuniger činí 130 až 140 N.

Příklad 4

Materiál jádra magnézium omeprazol očka oxidu křemičitého hydroxypropylmethylcelulóza laurylsulfát sodný čištěná voda	8,00 kg 8,00 kg 1,41 kg 0,08 kg 28 kg
Dělicí vrstva materiál jádra hydroxypropylmethylcelulóza čištěná voda	10,00 kg 0,80 kg 10 kg
Enterická potahová vrstva pelety potažené dělicí vrstvou kopolymer kyseliny methakrylové polyethylenglykol 400 mono- a diglyceridy Polysorbate 80 čištěná voda	300 g 124 g 25 g 3g 1 g 463 g - 10-

Tablety enterickým potahem povrstvené pelety mikrokrystalická celulóza stearylfumarát sodný

200 g

598 g

2g

Suspenzní povrstvení se provede v zařízení se fluidním ložem. Magnézium omeprazol se nastříká na očka oxidu křemičitého (velikost v rozmezí 0,15 až 0,3 mm) z vodné suspenze, obsahující rozpuštěné pojivo a povrchově aktivní složku.

Připravený materiál jádra se potáhne dělicí vrstvou v zařízení s fluidním ložem za použití roztoku hydroxypropylmethylcelulózy. Materiál enterické potahové vrstvy se nastříká jako vodná disperze na pelety v zařízení s fluidním ložem. Vickersova tvrdost enterickým potahem povrstvených pelet je stanovena jako 3.

Enterickým potahem povrstvené pelety a tabletovací přísady se smísí a slisují do tablet jak je popsáno v příkladu 1.

Příklad 5

Enterická potahová vrstva
pelety potažené dělicí vrstvou
(výroba a složení jako v příkladu 1)	500 g
kopolymer kyseliny methakrylové	250 g
polyethylenglykol 6000	75 g
mono- a diglyceridy	12,5 g
Polysorbate 80	1,2 g
čištěná voda	490 g
Tablety
enterickým potahem povrstvené pelety	600 g
mikrokiystalická celulóza	1395 g
stearylfumarát sodný	5g

Entericky potažené pelety, mikrokiystalická celulóza a stearylfumarát sodný se smísí a slisují do tablet jak popsáno v příkladu 3.

Příklad 6

Enterická potahová vrstva

pelety potažené dělicí vrstvou (výroba s složení jako v příkladu 2) ftalát hydroxypropylmethylcelulózy diethylftalát ethanol aceton	500 g 400 g 80 g 1600 g 4000 g
Tablety enterickým potahem povrstvené pelety mikrokrystalická celulóza stearát hořečnatý	500 g 1500 g 5g

-11 CZ 289804 B6

Povrstvení enterickým potahem se provede postřikem roztokem ve fluidním loži. Entericky potažené pelety, mikroloystalická celulóza a stearát hořečnatý se smísí a slisují do tablet jak popsáno v příkladu 3.

Příklad Ί

Tablety enterickým potahem povrstvené pelety (výroba a složení jako v příkladu 2) dibázický fosforečnan vápenatý mikrokrystalická celulóza stearát hořečnatý

1,00 kg 1,76 kg 0,44 kg 0,016 kg

Enterickým potahem povrstvené pelety, dibázický bezvodý fosforečnan vápenatý v granulované formě, mikrokrystalická celulóza a stearát hořečnatý se smísí a slisují do tablet, jak je popsáno v příkladu 3. Síla razníku je asi 30 kN.

Příklad 8

Materiál jádra (-)-omeprazol cukrová kulovitá očka Povidone čištěná voda	600 g 300 g 100 g 2000 g
Enterická potahová vrstva materiál jádra kopolymer kyseliny methakrylové triethylcitrát talek	600 g 400 g 120 g 120 g
Tablety enterickým potahem povrstvené pelety mikrokrystalická celulóza bezvodá laktóza škrob Povidone čištěná voda	1000 g 1450 g 140 g 230 g 180 g 836 g

(-)-Omeprazol se nastříká na cukrová kulovitá očka z vodné suspenze, obsahující rozpuštěné pojivo v zařízení s fluidním ložem.

Enterická potahová vrstva, obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcitrát a talek se nastříká jako disperze na materiál jádra v zařízení s fluidním ložem. Tabletová přísada povidone se rozpustí ve vodě. Za sucha se smísí mikrokrystalická celulóza, bezvodá laktóza a škrob. Při míšení za vlhka se přidá roztok povidonu. Vlhká hmota se suší v sušárně. Granulovaná hmota se mele za použití oscilačního granulátoru.

Enterickým potahem povrstvené pelety a připravené granule se smísí a slisují do rýhovaných a dělených tablet za použití rotačního tabletovacího zařízení opatřeného 16 páry oválných, 8,5 x 17mm, tabletových raznic.

-12CZ 289804 B6

Příklad 9

Vrchní potahová vrstva

enterickým potahem povrstvené pelety (výroba a složení jako v příkladu 2) hydroxypropylmethylcelulóza čištěná voda	400 g 120 g 2280 g
Tablety vrchním potahem potažené pelety mikrokrystalická celulóza	100 g 233 g

V zařízení se fluidním ložem se nastříhá roztok hydroxypropylmethylcelulóza na enterickým potahem povrstvené pelety. Vickersova tvrdost enterickým potahem povrstvených pelet před aplikací vrchní potahové vrstvy je 2 a Vickersova tvrdost měřená na vrchním potahem povrstvených peletách je 11. Pelety potažené vrchní potahovou vrstvou a mikrokrystalická celulóza se smísí a slisují do tablet jak je popsáno v příkladu 1. Tvrdost tablet měřená na zkušebním zařízení Schleuniger je stanovena 170 až 190 N.

Příklad 10

Materiál jádra
omeprazol	225 g
mannitol	1425 g
hydroxypropylcelulóza	60 g
mikrokrystalická celulóza	40 g
bezvodá laktóza	80 g
lauiylsulfát sodný	5g
dihydrát dibázického fosforečnanu sodného	8g
čištěná voda	350 g
Dělicí vrstva
materiál jádra	300 g
hydroxypropylcelulóza	30 g
talek	51 g
stearát hořečnatý	4g
voda	600 g
Enterická potahová vrstva
pelety potažené dělicí vrstvou	279 g
kopolymer kyseliny methakrylové	140 g
triethylcitrát	42 g
mono- a diglyceridy	7g
Polysorbate 80	0,7 g
voda	300 g
Tablety
enterickým potahem povrstvené palety	352 g
mikrokrystalická celulóza	1052 g
stearylfumarát sodný	3g

Suché složky pro výrobu materiálu jádra se dobře promísí v mixéru. Přidá se granulační kapalina a směs se hněte a granuluje do správné konzistence. Vlhká hmota se protlačí extruderovým sítem.

-13CZ 289804 B6

Granule se převedou do sférické formy ve sféronizéru. Materiál jádra se suší v zařízení se fluidním ložem a vytřídí do vhodného rozmezí velikosti částic, 0,7 až 1,0 mm.

Připravený materiál jádra se potáhne dělicí vrstvou jako v příkladu 2. Enterickým potahovém povrstvené pelety, mikrokrystalická celulóza a steaiylfumarát sodný se smísí a slisují do tablet jak popsáno v příkladu 3.

Přikladli

Enterická potahová vrstva materiál jádra (žádná dělicí vrstva) kopolymer kyseliny methakrylové triethylcitrát mono- a diglyceridy Polysorbate 80 čištěná voda	500 g 500 g 150 g 25 g 2,5 g 978 g
Tablety enterickým potahem povrstvené pelety mikrokrystalická celulóza steaiylfumarát sodný	800 g 1860 g 7g

Materiál jádra se vyrobí jako v příkladu 2. Enterickým potahem povrstvené pelety a tabletovací přísady se slisují jak popsáno v příkladu 3. Dávka omeprazolu v každé tabletě odpovídá 20 mg. Naměřená tvrdost tablety je 80 až 100 N.

Příklad 12

Materiál jádra sodný omeprazol cukrová kulovitá očka hydroxypropylcelulóza čištěná voda	326 g 300 g 80 g 1520 g
Dělicí vrstva materiál jádra hydroxypropylcelulóza talek stearát hořečnatý čištěná voda	300 g 21 g 37 g 5g 400 g
Enterická potahová vrstva pelety potažené dělicí vrstvou kopolymer methakiylové kyseliny polyethylenglykol 400 čištěná voda	270 g 256 g 64 g 1217 g
Tablety enterickým potahem povrstvené pelety mikrokrystalická celulóza stearylfúmarát sodný	100 g 200 g 1 g

-14CZ 289804 B6

Pro přípravu materiálu jádra se provede povrstvení z roztoku v zařízení s fluidním ložem. Sodný omeprazol se nastříká na cukrová kulovitá očka z vodného roztoku, obsahujícího rozpuštěné pojivo.

Připravený materiál jádra se potáhne dělicí vrstvou v zařízením s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylcelulózy, obsahujícím talek a stearát hořečnatý. Enterický potahový vrstvový materiál se nastříká jako disperze na pelety potažené dělicí vrstvou v zařízení s fluidním ložem.

Enterickým potahem povrstvené pelety a tabletové přísady se slisují do tablet jak je popsáno v příkladu 1. Množství omeprazolu sodného v každé tabletě je přibližně 15 mg.

Příklad 13

Materiál jádra magnézium omeprazol cukrová kulovitá očka (0,25-0,35 mm) hydroxypropylmethylcelulóza čištěná voda	15,0 kg 15,0 kg 2,25 kg 45 kg
Dělicí vrstva materiál jádra hydroxypropylcelulóza talek stearát hořečnatý čištěná voda	30,0 kg 3,0 kg 5,14 kg 0,43 kg 60 kg
Enterická potahová vrstva pelety potažené dělicí vrstvou acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy triethylcitrát čištěná voda ethanol	200 g 100 g 30 g 309 g 720 g
Tablety enterickým potahem povrstvené pelety mikrokrystalická celulóza Crospovidone stearylfumarát sodný	100 g 227 g 5g 1 g

Pelety potažené dělicí vrstvou se vyrobí jako v příkladu 2. Enterická potahová vrstva se aplikuje ve fluidním loži z roztoku voda/ethanol. Vickersova tvrdost enterickým potahem povrstvených pelet činí 5. Enterickým potahem povrstvené pelety a tabletové přísady se smísí a slisují do tablet jak popsáno v příkladu 1.

Příklad 14

Enterická potahová vrstva
pelety potažené dělicí vrstvou	200 g
kopolymer kyseliny methakrylové	200 g
triethylcitrát	60 g
mono- a diglyceridy	10g
Polysorbate 80	1 g
čištěná voda	391 g

-15CZ 289804 B6

Vrchní potahová vrstva
enterickým potahem povrstvené pelety	471 g
hydroxypropylmethylcelulóza	6g
stearát hořečnatý	0,2 g
čištěná voda	120 g
Tablety
vrchním potahem povrstvené pelety	140 g
mikrokrystalická celulóza	114 g
stearylfumarát sodný	0,4 g

Pelety potažené dělicí vrstvou se vyrobí podle příkladu 13. Enterická potahová vrstva a vrchní potahová vrstva se nastříkají na pelety v zařízení s fluidním ložem. Vrchní potahovou vrstvou potažené pelety a tabletovací přísady se slisují za použití jednoraznicového (kulaté, 12mm) tabletovacího zařízení.

Příklad 15

Enterická potahová vrstva
pelety potažené dělicí vrstvou	200 g
kopolymer kyseliny methakrylové	40 g
triethylcitrát	12 g
mono- a diglyceridy	2g
Polysorbate 80	0,2 g
čištěná voda	78 g
Vrchní potahová vrstva
enterickým potahem povrstvené pelety	200 g
hydroxypropylmethylcelulóza	4g
stearát hořečnatý	0,1 g
Tablety
vrchním potahem povrstvené pelety	69 g
mikrokrystalická celulóza	230 g
stearylfumarát sodný	0,7 g

Pelety potažené dělicí vrstvou se vyrobí podle příkladu 13. Enterická potahová vrstva a vrchní potahová vrstva se nastříkají na pelety v zařízení s fluidním ložem. Množství použité enterické potahové vrstvy v tomto příkladu odpovídá tloušťce enterické potahové vrstvy v tomto příkladu odpovídá tloušťce enterické potahové vrstvy přibližně 20 pm. Povrchovou vrstvou potažené pelety a tabletovací přísady se slisují za použití jednoraznicového (kulaté, lOmm) tabletovacího zařízení. Tableta má hmotnost přibližně 332 mg a tvrdost 70 až 77 N.

Příklad 16

Materiál jádra
(-)-omeprazol magnézium	300 g
cukrová kulovitá očka	300 g
hydroxypropylmethylcelulóza	75 g
čištěná voda	1425 g

-16CZ 289804 B6

Dělicí vrstva materiál jádra 295g hydroxypropylcelulóza 29,5g talek 50,6g stearát hořečnatý 4,2g čištěná voda 590g

Enterická potahová vrstva pelety potažené dělicí vrstvou 300g kopolymer kyseliny methakrylové120 g triethylcitrát 36g mono- a diglyceridy 6g

Polysorbate 80 0,6g čištěná voda 235g

Tablety enterickým potahem povrstvené pelety150 g mikrokrystalická celulóza 342g

Crospovidone 7g stearylfumarát 0,7g

Enterickým potahem povrstvené pelety se vyrobí v zařízení se fluidním ložem. Enterickým potahem povrstvené pelety a tabletové přísady se smísí a slisují do tablet jak popsáno v příkladu 1.

Příklad 17

Enterická potahová vrstva pelety potažené dělicí vrstvou 500 mg acetátftalát celulózy 375g diethylftalát 150g aceton 2000g ethanol 2000g

Vrchní potahová vrstva enterickým potahem povrstvené pelety 500g

Povidone 10g čištěná voda 200g

Tablety vrchním potahem povrstvené pelety100 g mikrokrystalická celulóza 300g

Crospovidone 8g stearylfumarát sodný 1g

Pelety potažené dělicí vrstvou se vyrobí jako v příkladu 2. Enterická potahová vrstva se aplikuje ve fluidním loži z roztoku aceton/ethanol. Vrchním potahem povrstvené pelety a tabletovací přísady se smísí a slisují do tablet jak popsáno v příkladu 1.

Výsledky testů na odolnost vůči kyselému prostředí u enterickým potahem povrstvených pelet a slisovaných tablet jsou popsány dále v tabulce 1.

-17CZ 289804 B6

Tabulka 1

Příklad č. 1	odolnost vůči kys. prostředí, pelety (%) 91	odolnost vůči kys. prostředí tablety (%) 90
2	99	96
3	96	90
4	91	90
5	94	96
7	95	97
9	96	95
10	97	88
11	94	93
13	98	95
14	99	95
15	98	94
16	97	94

Poznámky:

Překvapivě tablety ukazují v odolnosti vůči kyselému prostředí, že enterická potahová vrstva podle předloženého vynálezu dostatečně odolává lisování.

Příklad 7

Pro špatnou lisovatelnost byla razící síla příliš vysoká. Překvapivě zde není žádné snížení v odolnosti ke kyselému prostředí po slisování.

Srovnávací příklad I

Tablety omeprazolové entericky potažené pelety 180g mikrokrystalická celulóza219 g stearylfumarát sodný 1g

Omeprazolové pelety z Losec® 40 mg kapslí se smísí s mikrokrystalickou celulózou a stearylfumarátem sodným a slisují se do tablet za použití jednoraznicového tabletovacího zařízení. Vickersova tvrdost u entericky potažených vrstvených pelet byla naměřena jako 22. Tabletovací nástroj je kulatý s průměrem 10 mm. Razící sílaje 3,7 kN.

Srovnávací příklad Π

Lansoprazolové entericky potažené pelety 276 g (obsah Lanzo® 30 mg kapsle) mikrokrystalická celulóza 644 g

Lansoprazolové pelety se smísí s mikrokrystalickou celulózou a tabletují za použití jednoraznicového tabletovacího zařízení. Vickersova tvrdost u entericky potažených vrstvených pelet byla měřena jako 18. Tabletovací nástroj je kulatý s průměrem 12 mm. Razící sílaje 3,6 kN.

Srovnávací příklad III

Materiál jádra magnézium omeprazol cukrová kulovitá očka

15,0 kg

-18CZ 289804 B6

hydroxypropylmethylcelulóza čištěná voda	2,25 kg 40 kg
Dělicí vrstva materiál jádra hydroxypropylcelulóza talek stearát hořečnatý čištěná voda	15,0 kg 1,5 kg 2,57 kg 0,21 kg 30 kg
Enterická potahová vrstva pelety potažené dělicí vrstvou	200 g

Jako materiál enterické potahové vrstvy byl použit materiál popsaný ve Drugs Made In Germany 37, č. 2 (1994), str. 53, tabulka 1. složení č. 9.

Množství potahového polymeru je vypočteno jako ve výše uvedeném odkazu a činí 40 % (hmotn./hmotn.).

Vrchní potahová vrstva enterickým potahem povrstvené pelety hydroxypropylmethylcelulóza stearát hořečnatý čištěná voda	291 g 4g 0,2 g 80 g
Tablety vrchním potahem povrstvené pelety mikrokrystalická celulóza stearylfumarát sodný	75 g 174 g 0,6 g

Suspenzní povrstvení se provádí v zařízení s fluidním ložem. Omeprazol-magnezium se nastříká na cukrová kulovitá očka z vodné suspenze, obsahující rozpuštěné pojivo. Dělicí vrstva, enterická potahová vrstva a vrchní potahová vrstva se nastříkají na pelety v zařízení s fluidním ložem. Vrchní potahová vrstva se aplikuje pro zabránění slepení pelet před tabletováním. Vrchním potahem povrstvené pelety a tabletovací přísady jsou tabelovány jako v příkladu 2. Horní síla razníku je 5 kN.

Výsledky z testů odolnosti vůči kyselému prostředí u enterickým potahem povrstvených pelet a slisovaných tablet jsou uvedeny v tabulce II dále.

Tabulka II

Srovnávací příklad	odolnost pelet vůči kyselému	odolnost tablet vůči kyselému
	prostředí, (%)	prostředí, (%)
I	97	6
II	98	25
III	98	82

Poznámky:

Jak je zřejmé z předložených údajů, entericky potažená vrstva studovaných produktů, zahrnujících dva na trhu dostupné produkty (srovnávací příklad I a II) nevykazují mechanické vlastnosti potřebné k tomu, aby odolaly slisování do tablet.

-19CZ 289804 B6

Příprava účinné složky

Magnézium omeprazol použitý v některých příkladech se vyrobí postupem podle WO 95/01977, citovaným výše. Omeprazol použitý v příkladu 10 je popsán v EP-A1-005 129 a je zde zahrnut jako celek jako odkaz. Sodný omeprazol požitý v příkladu 12 je popsán v EP-A1-0124 495, který je zde zahrnut jako odkaz v celém rozsahu. Jednotlivé enantiomery omeprazolových solí použité například v příkladu 16 se vyrobí postupem podle WO 94/27988, citovaným výše a výhodně jak je popsáno v příkladech A a B dále.

Příklad A

Příprava magnéziové soli (-)-omeprazolu

Hořčík (0,11 mg, 4,5 mmol) se rozpustí a reaguje s methanolem (50 ml) při 40 °C s katalytickým množstvím methylenchloridu. Reakce probíhá pod dusíkem a je u konce z pět hodin. Při teplotě místnosti se přidá k roztoku methoxidu hořečnatého směs dvou enantiomerů [90 %(-)-isomer a 10 %(+)-isomer]5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]lH-benzimidazolu (2,84 g, 8,2 mmol). Směs se 12 hodin míchá a pak se přidá malé množství vody (0,1 ml) za účelem vysrážení anorganických solí. Po 30 minutách míchání se anorganické soli odfiltrují a roztok se zahustí na rotační odparce. Zbytek nyní představuje koncentrovaný methanolický roztok enantiomemí směsi (tj. titulní sloučeniny kontaminované (+)-isomerem), s optickou čistotou (enantiomemí přebytek, e.e.) 80 %. Tato směs se zředí acetonem (100 ml) a po míchání při teplotě místnosti po 15 minut se získá bílá sraženina. Míchá se dalších 15 minut a po filtraci se získá 1,3 g (50 %) titulní sloučeniny jako bílých krystalů. Chirální analýzy krystalů a matečného louhu byly provedeny chromatografií na chirální analytické koloně. Optická čistota krystalů a matečného louhu byla zjištěna jako 98,4 E.E. A 64,4 % e.e. Optická čistota (e.e.) byla zvýšena z 80 % na 90,4 % jednoduchou krystalizaci Mg-soli ze směsi acetonu a methanolu. Produkt byl krystalický podle práškové difřakce rentgenových paprsků a obsah hořčíku byl 3,44% podle atomové absorpční spektroskopie. [a]²⁰ _D = +131,5° (c = 0,5%, methanol).

Příklad B

Příprava magnéziové soli (+)-omeprazolu

Hořčík (0,11 mg, 4,5 mmol) se rozpustí a reaguje s methanolem (50 ml) při 40 °C s katalytickým množstvím methylenchloridu. Reakce probíhá pod dusíkem a je u konce za pět hodin. Při teplotě místnosti se přidá k roztoku methoxidu hořečnatého směs dvou enantiomerů [90 %(+)-isomer a 10 %(-)-isomer]5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]lH-benzimidazolu (2,84 g, 8,2 mmol). Směs se 12 hodin míchá a pak se přidá malé množství vody (0,1 ml) za účelem vysrážení anorganických solí. Po 30 minutách míchání se anorganické soli odfiltrují a roztok se zahustí na rotační odparce. Zbytek nyní představuje koncentrovaný methanolický roztok enantiomemí směsi (tj. titulní sloučeniny kontaminované (-)-isomerem), s optickou čistotou (e.e.) 80 %. Tato směs se zředí acetonem (100 ml) a po míchání při teplotě místnosti po jednu hodinu se získá bílá sraženina. Míchá se dalších 30 minut a po filtraci se získá 0,35 g titulní sloučeniny jako bílých krystalů. Další míchání matečného louhu po 24 hodin při teplotě místnosti poskytne další 1,0 g (celkový výtěžek = 52%). Chirální analýzy krystalů a matečného louhu byly provedeny chromatografií na chirální analytické koloně. Optická čistota prvních krystalů byla zjištěna jako 98,8 e.e. a 99,5 % e.e. Optická čistota matečného louhu byla zvýšena z 80 % na 99 % jednoduchou krystalizaci Mg-soli ze směsi acetonu a methanolu. Produkt byl krystalický podle práškové difřakce rentgenových paprsků a obsah hořčíku stejné

-20CZ 289804 B6 frakce byl 3,49% podle atomové absorpční spektroskopie. [a]²⁰ _D =+135,6° (c = 0,5%, methanol).

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Orální farmaceutická multijednotková dávková forma, vyznačující se tím, že obsahuje tabletovací pomocné látky a individuálně enterickým potahem povrstvené jednotky jádrového materiálu obsahující jako účinnou složku omeprazol nebo jeden z jeho jednotlivých enantiomerů nebo alkalickou sůl omeprazolu nebo jednoho z jeho jednotlivých enantiomerů, popřípadě smíšenou s alkalickými sloučeninami, potažené jednou nebo více vrstvami, z nichž alespoň jedna je enterická potahová vrstva, přičemž enterická potahová vrstva obsahuje plasticizující sloučeninu a má mechanické vlastnosti takové, že slisování individuálních jednotek smíšených s tabletovými pomocnými látkami do multijednotkové tabletované dávkovači formy významně neovlivňuje odolnost individuálně enterickým potahem povrstvených jednotek vůči kyselému prostředí.

2. Orální farmaceutická multijednotková dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že odolnost vůči kyselému prostředí individuálně enterickým potahem povrstvených jednotek se nesnižuje o více než 10% během lisování individuálních jednotek do multijednotkové dávkové formy.

3. Orální farmaceutická multijednotková dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství plasticizující sloučeniny je vyšší než 20 % a nižší než 50 % hmotnostních polymeru enterické potahové vrstvy.

4. Orální farmaceutická multijednotková dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že enterická potahová vrstva pokrývající individuální jednotky má tloušťku alespoň 10 mm.

5. Orální farmaceutická multijednotková dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že individuálně enterickým potahem povrstvené jednotky jsou každá dále potažena vrchní potahovou vrstvou obsahující farmaceuticky přijatelné pomocné látky.

6. Orální farmaceutická multijednotková dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou složkou je hořečnatá sůl omeprazolu, která má stupeň krystalinity vyšší než 70 %, podle stanovení rentgenovou difrakcí v prášku.

7. Orální farmaceutická multijednotková dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou složkou je alkalická sůl (+)-omeprazolu nebo (-)-omeprazolu, výhodně hořečnatá sůl.

8. Orální farmaceutická multijednotková dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávková forma je dělitelná.

9. Orální farmaceutická multijednotková dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávková forma je dispergovatelná na suspenzi individuálně enterickým potahem povrstvených jednotek ve vodné kapalině.

10. Orální farmaceutická multijednotková dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje dělicí vrstvu, která je umístěna pod vrstvou enterického potahu, a která

-21 CZ 289804 B6 obsahuje farmaceuticky přijatelné pomocné látky, jež jsou rozpustné nebo nerozpustné, ale desintegrující ve vodě, přičemž uvedená dělicí vrstva případně obsahuje alkalické sloučeniny.

11. Orální farmaceutická multijednotková dávková forma podle nároku 1, vyznačující

5 s e t í m, že materiál jádra je očko pokryté účinnou látkou.

12. Orální farmaceutická multijednotková dávková forma podle nároku 11, vyznačující se tím, že očko má velikost 0,1 až 2 mm.

io

13. Orální farmaceutická multijednotková dávková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že enterická potahová vrstva nanesená na jádrový materiál má hodnotu Vickersovy tvrdosti nižší než 8.

14. Způsob přípravy farmaceutické multijednotkové tabletované dávkové formy obsahující

15 tabletové pomocné látky a individuálně entericky potahované jednotky jádrového materiálu, které obsahují jako aktivní látku omeprazol nebo jeden zjeho jednotlivých enantiomerů nebo alkalickou sůl omeprazolu nebo jednoho zjeho jednotlivých enantiomerů, popřípadě smíšenou s alkalickými sloučeninami, vyznačující se tím, že

20 a) vytvaruje se mnoho jednotek jádrového materiálu obsahujícího aktivní sloučeninu případně smíšenou s alkalickou sloučeninou,

b) případně se potáhne jádrový materiál z kroku (a) dělicí vrstvou,

25 c) potáhne se jádrový materiál z kroku (a) nebo (b) alespoň jednou vrstvou enterického potahu,

d) mísí se mnoho enterickým potahem povrstvených jednotek z kroku (c) s tabletovými pomocnými látkami a

30 e) slisuje se směs z kroku (d) do tabletové formy, kde enterická potahová vrstva obsahuje plasticizující sloučeninu a má takové mechanické vlastnosti, že slisování individuálních jednotek smíšených s tabletovými pomocnými látkami do multijednotkové tabletované dávkovači formy významně neovlivňuje odolnost individuálně enterickým potahem povrstvených jednotek vůči kyselému prostředí.

15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se individuálně enterickým potahem povrstvené jednotky dále potáhnou vrchní potahovou vrstvou před slisováním individuálních jednotek dohromady s tabletovými pomocnými látkami do multijednotkové tabletované dávkové formy.

16. Orální farmaceutická multijednotková dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 pro použití při inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců a lidí.

17. Orální farmaceutická multijednotková dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13 45 pro použití při léčbě gastrointestinálních zánětlivých chorob u savců a lidí.