CN102209529A - 将药物组合物递送至有需要的患者的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐在制备单位剂量形式的药物组合物中的用途，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在特定pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到特定药物代谢动力学分布的目标。

Description

将药物组合物递送至有需要的患者的方法
技术领域
本公开涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐。
背景技术
超过一千五百万美国人每天服用非甾体抗炎药物(NSAID)作为疼痛或者炎症治疗。不幸的是，许多这些NSAID与胃肠道并发症的高发生率相关，其包括胃炎、消化不良、胃-十二指肠溃疡、胃穿孔和出血。认为对于胃肠损伤发展的主要因素是酸存在于胃和小肠上部中。
在最近这些年，已经尝试通过与NSAID一起给予抑制胃酸分泌的药物诸如质子泵抑制剂来减少与服用NSAID相关的胃肠危险。例如，US6,926,907涉及至少一种药物剂型，其包含提高患者胃肠道pH的质子泵抑制剂以及NSAID。该制剂和类似制剂可在经给予产生所需药效应答和药物代谢动力学值的艾美拉唑和萘普生来改善NSAID耐受中有效。可影响所需药效应答和药物代谢动力学值的参数包括但不限于例如给药剂量；药物吸收程度；药物分布范围以及药物给予持续时间。
需要一种临床上有效的疗法，其在足以实现约4或者更大的胃内pH和有效的萘普生血浆浓度的持续时间内对有此需要的患者递送单位剂量形式的药物组合物，所述药物组合物包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐。
发明内容
在一个方面，本公开涉及萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐在制备单位剂量形式的药物组合物中的用途，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放以达到以下目标：其中胃内pH在约24小时内保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％。
在另一个实施方案中，其中胃内pH在约24小时内保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约60％，至少约71％或者至少约77％。
在另一个实施方案中，所述药物组合物进一步达到以下目标：具有就萘普生而言约76μg/ml或者约79μg/ml的平均最大血浆浓度(Cmax)的药物代谢动力学(pk)分布。
在另一个实施方案中，所述药物组合物达到以下药物代谢动力学(pk)分布的目标，所述分布就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约1500hr*μg/mL，为约2134hr*μg/mL或者为约4911hr*μg/mL。
在一个方面，本公开涉及萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐在制备用于递送至有此需求的患者的单位剂量形式的药物组合物中的用途，其中作为AM(上午)剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM(下午)剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的药物代谢动力学(pk)分布，其中：
a)AM剂量具有约81μg/mL的平均Cmax和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有约76.2μg/mL的平均Cmax和约10至约14小时的中位Tmax；和
ii)对于艾美拉唑的药物代谢动力学(pk)分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的约850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的约650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)。
在一个实施方案中，所述药物组合物提供：
a)就所述萘普生的AM剂量而言平均Cmax为约86.2μg/mL或者约80.9μg/mL且所述中位Tmax为约3.0小时；且
b)就所述PM剂量而言平均Cmax为约76.8μg/mL或者约76.2μg/mL且所述中位Tmax为约10小时。
在另一个实施方案中，如上所述的药物组合物提供：
a)就所述艾美拉唑的AM剂量而言从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)为约1216hr*μg/mL或者为约2779hr*μg/mL，且
b)就所述艾美拉唑的PM剂量而言从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)为约919hr*μg/mL或者为约2066hr*μg/mL。
在另一个实施方案中，所述药物组合物达到以下药物代谢动力学(pk)分布的目标，所述分布就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约1500hr*μg/mL，为约2000hr*μg/mL，或者为约4911hr*μg/mL。
在另一个实施方案中，其中所述药物组合物进一步达到以下目标：其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％，约60％，约71％或者约77％。
在一个实施方案中，所述剂量形式为多层片剂，其包含至少一个片心(core)和至少一个第一层和第二层，其中：
i)所述片心包含萘普生或者其药用盐；
ii)所述第一层为包衣，其中当周围介质的pH为约3.5或者更大时至少开始释放萘普生或者其药用盐；且
iii)所述第二层包含艾美拉唑，其中所述艾美拉唑在约0或者更大的pH释放。
在另一个实施方案中，所述剂量形式提供艾美拉唑在约1或者更大的pH、在约0至约2的pH或者在约2至约4的pH的释放。在另一个实施方案中，至少部分的艾美拉唑或者其药用盐未包衣有肠溶包衣。在另一个实施方案中，所述第一层为肠溶包衣。在另一个实施方案中，所述多层片剂基本上不含有碳酸氢钠。在一个实施方案中，当周围介质的pH为约4.0或者约4.5或者更大时，所述第一层开始释放萘普生。
在另一个实施方案中，所述单位剂量形式的药物组合物包含约500mg所述萘普生或者其药用盐以及约20mg或者约30mg所述艾美拉唑或者其药用盐。
在另一个实施方案中，将药物组合物一天给药两次，至少给药6天，或者一天给药两次，至少给药9天。
在另一个实施方案中，将药物组合物对面临危险的患者给药。所述面临危险的患者可为接受对选自疼痛和炎症的疾病或者病症进行治疗的患者，或者可为接受对骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或者它们的组合进行治疗的患者。
在一个方面，本公开涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放以达到以下目标：其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％。
在另一个方面，本公开涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有约81μg/mL的平均Cmax和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有约76.2μg/mL的平均Cmax和约10至约14小时的中位Tmax；和
ii)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的约850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的约650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)。
另一个发明涉及将单位剂量形式的药物组合物递送至接受对选自疼痛和炎症的疾病或者病症进行治疗的患者，其提供本申请披露的药效应答和/或者药物代谢动力学值。
另一个方面涉及将单位剂量形式的药物组合物递送至接受对骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或者它们的组合进行治疗的患者，其提供本申请披露的药效应答和/或者药物代谢动力学值。
另一个方面涉及将单位剂量形式的药物组合物递送至面临危险的患者，，其提供本申请披露的药效应答和/或者药物代谢动力学值。
另一个方面涉及将单位剂量形式的药物组合物递送至接受对选自疼痛和炎症的疾病或者病症进行治疗的面临危险的患者，其提供本申请披露的药效应答和/或者药物代谢动力学值。
另一个方面涉及将单位剂量形式的药物组合物递送至接受对骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或者它们的组合进行治疗的面临危险的患者，其提供本申请披露的药效应答和/或者药物代谢动力学值。
另一个方面涉及经多层片剂递送单位剂量形式的药物组合物，其提供本申请披露的药效应答和/或者药物代谢动力学值，所述多层片剂包含至少一个片心和至少一个第一层和第二层，其中：
i)所述片心包含萘普生或者其药用盐；
ii)所述第一层为包衣，其中当周围介质的pH为约3.5或者更大时至少开始释放萘普生或者其药用盐；且
iii)所述第二层包含艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH释放。
附图说明
图1：每个实验群体在第9天历时24小时的平均pH数据。处理组A＝PN400/E30；B＝PN400/E20；C＝PN400/E10；D＝EC E20+萘普生。
图2：每个实验群体在第1天历时24小时的平均胃内pH数据。处理组A＝PN400/E30；B＝PN400/E20；C＝PN400/E10；D＝EC E20+萘普生。
图3：在第1天平均血浆艾美拉唑浓度-时间曲线。
图4：在第9天平均血浆艾美拉唑浓度-时间曲线。
图5：在第1天平均血浆萘普生浓度-时间曲线。
图6：在第9天平均血浆萘普生浓度-时间曲线。
图7：在第9天艾美拉唑血浆暴露与对胃内pH作用的关系图。
图8A：在第9天历时24小时的平均pH数据和平均萘普生浓度相对时间的分布：处理组B(PN 400/E20)。
图8B：在第9天历时24小时的平均pH数据和平均萘普生浓度相对时间的分布：处理组D(EC E20+萘普生)。
图9：按照治疗的平均血浆萘普生浓度-时间曲线(所有受试者)。
图10：按照治疗的平均血浆艾美拉唑浓度-时间曲线。
图11：历时24小时单一剂量给药PN 400/E20后的萘普生和艾美拉唑的平均血浆浓度。图11组合了来自PN 400的艾美拉唑浓度-时间曲线和萘普生浓度-时间曲线，如在图9(对于萘普生)和图10(对于艾美拉唑)所描绘，所述曲线包括4小时内的30分钟时间点，在4至12小时内的2小时点，以及12至24小时内的4小时点。由于图9和10出现更频繁的时间点，所以图11中曲线的形状可能稍微与它们在图9和10中曲线的形状不同。
具体实施方式
可在本申请使用的缩写和/或者特定术语在表1和下文中阐述。
表1：缩写和特定术语
  缩写 解释
  ANOVA 方差分析
  AUC 血浆浓度-时间曲线下面积
  AUC0-10，am 零时(AM给药时间)至AM给药后10小时的AUC
  AUC0-14，pm 零时(PM给药时间)至PM给药后14小时的AUC
  AUC0-24 零时(AM给药时间)至AM给药后24小时的AUC
  AUC0-t，am 零时至AM给药后具有可测量药物浓度的最后时间点的AUC
  AUC0-t，pm 零时至PM给药后具有可测量药物浓度的最后时间点的AUC
  AUC0-t 零时至具有可测量药物浓度的最后时间点的AUC
  Bid 每天两次
  BQL 低于定量的下限
  CBC 全血细胞计数
  CI 置信区间
  Cmax，am AM给药后最大血浆浓度
  Cmax，pm PM给药后最大血浆浓度
  CV 变异系数
  GCP 优质临床实验规范
  EC 肠溶包衣
  ECG 心电图
  eCRF 电子病历报告形式
  Emax 最大响应或者药效
  GI 胃肠
  GLSM 几何学最小二乘法均值
  HPLC/MS/MS 高压液相色谱串联质谱法
  ITT 意向治疗(intent-to-treat)
  LLOQ 定量下限
  LS 最小二乘法
  MedDRA 药事管理的标准医学术语集(Medical Dictionary for Regulatory
  Activities)
  MRM   多重反应监测
  λz，am   AM给药后表观一级消除速率常数
  λz，pm   PM给药后表观一级消除速率常数
  Ln   自然对数
  PD   药效学
  PDS   Phoenix数据系统
  PK   药物代谢动力学
  PP   每项实验方案
  PPD   药品开发
  PPI   质子泵抑制剂
  QC   质量控制
  SD   标准偏差
  SE   标准误差
  SOC   系统器官分类
  SPE   固相萃取
  tlag，am   AM给药后到达第一可测量血浆浓度的时间(tlag，am)
  tlag，pm   PM给药后到达第一可测量血浆浓度的时间(tlag，am)
  tlast   具有可测量药物浓度的最后时间点
  tmax   对于最大血浆浓度的时间
  t1/2，am   AM给药后表观血浆半衰期
  t1/2，pm   PM给药后表观血浆半衰期
术语“面临危险的患者”是指由于年龄或者所记载的胃溃疡病史而有NSAID相关溃疡危险的患者，或者由于接受伴随的LDA(低剂量阿司匹林)而有NSAID相关溃疡危险的患者。在一个实施方案中，面临危险的患者为由于年龄大于或者等于50岁而具有NSAID相关溃疡危险的患者。在另一个实施方案中，面临危险的患者为由于伴随阿司匹林使用而具有NSAID相关溃疡危险的患者。在另一个实施方案中，面临危险的患者为由于上胃肠道(UGI)溃疡或者出血病史而具有NSAID相关溃疡危险的患者。
本申请使用的术语“可药用的”表示鉴定为“可药用的”物质适于且生理学上可用于对患者/受试者给药。例如，术语“药用盐”是指适当的且生理学上可用的盐。
短语“萘普生或者其药用盐”是指萘普生的游离碱、萘普生的药用盐和/或者萘普生的游离碱和萘普生的至少一种药用盐的混合物。
短语“艾美拉唑或者其药用盐”是指艾美拉唑的游离碱、艾美拉唑的药用盐和/或者艾美拉唑的游离碱和艾美拉唑的至少一种药用盐的混合物。
本申请使用的术语“单位剂型”(或者″单位剂量形式″)是指对于药物给药的单一实体。例如，含有艾美拉唑和萘普生的单一片剂或者胶囊剂为单位剂型。本公开的单位剂型提供以如下方式进行连续药物释放：提高胃pH并减少萘普生对胃十二指肠粘膜的有害作用，即艾美拉唑首先释放且延缓萘普生释放直到胃肠道内的pH已升至3.5或者更大。“单位剂型”(或者″单位剂量形式″)也可指作“固定剂型”(或者“固定剂量形式”)或者固定药量组合(或者固定剂量组合)以及其它可互换的形式。
对于本申请提供的值，术语″约″表示给定的数目可改变至少5％，可能的变化为10％、15％或者20％。
关于本申请提供的药物代谢动力学和/或者药效值，变化程度在SD和％CV值中反映。％CV＝SD/平均值x100；SD＝(％CVx平均值)除以100。可预期约68％的患者将在平均值的一个SD范围内且约95％的患者将在平均值的两个SD范围内。本申请出现的药物代谢动力学和药效值为平均值，四舍五入至最接近的整数，且基于由多重个体得到的结果。因此，本申请出现的值可由一个患者至另一个患者改变。该变化在术语″约″中反映。
关于每种萘普生或者其药用盐和/或者艾美拉唑或者其药用盐的剂量，术语“约”意在反映本领域中可接受的特别指定剂量的改变。
关于本申请所指的时间期限，术语“约”意在反映本领域中可接受的特别指定时间期限的改变。
关于本申请使用的数字表示的变异系数百分数值和/或者范围，术语“约”意在反映大于和小于所述数字表示的值和/或者范围的变化，其可基本实现与所述数值相同的结果。
关于本申请所述的pH值和/或者范围，术语“约”意在表示大于和小于所述数值的变化，其可基本实现与所述数值相同的结果。
关于与短语“基本不含有”联合使用的术语数字值，所述术语意在表示大于和小于所述数值的变化，其可基本实现与所述数值相同的结果。
短语“基本不含有”表示约95％至约99.99％不含有。在一个实施方案中，“基本不含有”表示约95％不含有。在另一个实施方案中，术语“基本不含有”表示约96％不含有。在另一个实施方案中，术语“基本不含有”表示约97％不含有。在另一个实施方案中，术语“基本不含有”表示约98％不含有。在另一个实施方案中，术语“基本不含有”表示约99％不含有。在另一个实施方案中，术语“基本不含有”表示约99.99％不含有。
在本公开中，每个不同说明的范围意指连续的，由此包括每个范围的所述最小和最大值之间的每个数值参数。例如，约1至约4的范围包括约1、1、约2、2、约3、3、约4和4。
在一个实施方案中，本公开涉及萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐在制备单位剂量形式的药物组合物中的用途，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放以达到以下目标：其中胃内pH在约24小时内保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％。
在另一个实施方案中，其中胃内pH在约24小时内保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约60％，至少约71％或者至少约77％。
在另一个实施方案中，药物组合物进一步达到以下目标：具有就萘普生而言约76μg/ml或者约79μg/ml的平均最大血浆浓度(Cmax)的药物代谢动力学(pk)分布。
在另一个实施方案中，药物组合物达到以下药物代谢动力学(pk)分布的目标，所述分布就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约1500hr*μg/mL，为约2134hr*μg/mL或者为约4911hr*μg/mL。
在一个方面，本公开涉及萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐在制备用于递送至有此需要的患者的单位剂量形式的药物组合物中的用途，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的药物代谢动力学(pk)分布，其中：
a)AM剂量具有约81μg/mL的平均Cmax和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有约76.2μg/mL的平均Cmax和约10至约14小时的中位Tmax；和
ii)对于艾美拉唑的药物代谢动力学(pk)分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的约850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的约650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)。
在一个实施方案中，药物组合物提供：
a)就所述萘普生的AM剂量而言平均Cmax为约86.2μg/mL或者约80.9μg/mL且所述中位Tmax为约3.0小时；且
b)就所述PM剂量而言平均Cmax为约76.8μg/mL或者约76.2μg/mL且所述中位Tmax为约10小时。
在另一个实施方案中，如上所述的药物组合物提供：
a)就所述艾美拉唑的AM剂量而言从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)为约1216hr*μg/mL或者为约2779hr*μg/mL，且
b)就所述艾美拉唑的PM剂量而言从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)为约919hr*μg/mL或者为约2066hr*μg/mL。
在另一个实施方案中，所述药物组合物达到以下药物代谢动力学(pk)分布的目标，所述分布就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约1500hr*μg/mL，为约2000hr*μg/mL，或者为约4911hr*μg/mL。
在另一个实施方案中，其中所述药物组合物进一步达到以下目标：其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％，约60％，约71％或者约77％。
萘普生或者艾美拉唑的稳态水平通常在[每天两次]递送本申请披露的单位剂量形式的药物组合物后约4至5天、约5至6天、约6至7天、约7至8天、约8至9天或者约9至10天内达到。在其它实施方案中，萘普生或者艾美拉唑的稳态水平在约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天或者约10天内达到。
在一个实施方案中，所述剂量形式为多层片剂，其包含至少一个片心和至少一个第一层和第二层，其中：
i)所述片心包含萘普生或者其药用盐；
ii)所述第一层为包衣，其中当周围介质的pH为约3.5或者更大时至少开始释放萘普生或者其药用盐；且
iii)所述第二层包含艾美拉唑，其中所述艾美拉唑在约0或者更大的pH释放。
在另一个实施方案中，所述剂量形式提供艾美拉唑在约1或者更大的pH、在约0至约2的pH或者在约2至约4的pH的释放。在另一个实施方案中，至少部分的艾美拉唑或者其药用盐未包衣有肠溶包衣。在另一个实施方案中，所述第一层为肠溶包衣。在另一个实施方案中，所述多层片剂基本上不含有碳酸氢钠。在一个实施方案中，当周围介质的pH为约4.0或者约4.5或者更大时，所述第一层开始释放萘普生。
在另一个实施方案中，所述单位剂量形式的药物组合物包含约500mg所述萘普生或者其药用盐以及约20mg或者约30mg所述艾美拉唑或者其药用盐。
在另一个实施方案中，将药物组合物一天给药两次，至少给药6天，或者一天给药两次，至少给药9天。
在另一个实施方案中，将药物组合物对面临危险的患者给药。所述面临危险的患者可为接受对选自疼痛和炎症的疾病或者病症进行治疗的患者，或者可为接受对骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或者它们的组合进行治疗的患者。
一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放以达到以下目标：其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％。
在其它实施方案中，其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约71％、约75％、约77％、约80％、约85％、约90％或者约95％。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放以达到以下目标：其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％且具有就萘普生而言至少76μg/mL的平均最大血浆浓度(Cmax)(具有范围在17-23的变异系数百分数)的药物代谢动力学(pk)分布。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放以达到以下目标：其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％且具有就萘普生而言至少76μg/mL的平均最大血浆浓度(Cmax)的药物代谢动力学(pk)分布。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放以达到以下目标：其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％且药物代谢动力学(pk)分布如下：就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)(具有范围在40-80的变异系数百分数)为至少1500hr*μg/mL。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放以达到以下目标：其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％且药物代谢动力学(pk)分布如下：就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)的为约1500hr*μg/mL。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放以达到以下目标：其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％；以及具有下述的药物代谢动力学(pk)分布：就萘普生而言至少为约76μg/mL的平均最大血浆浓度(Cmax)(具有范围在17-23的变异系数百分数)和就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)(具有范围在40-80的变异系数百分数)至少为1500hr*μg/mL。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放以达到以下目标：其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％；以及具有下述的药物代谢动力学(pk)分布：就萘普生而言至少为约76μg/mL的平均最大血浆浓度(Cmax)和就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约1500hr*μg/mL。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放以达到以下目标：具有就萘普生而言至少76μg/mL的平均最大血浆浓度(Cmax)(具有范围在17-23的变异系数百分数)的药物代谢动力学(pk)分布。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放以达到以下目标：具有就萘普生而言约76μg/mL的平均最大血浆浓度(Cmax)的药物代谢动力学(pk)分布。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放以达到以下目标：药物代谢动力学(pk)分布就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)至少为1500hr*μg/mL(具有范围在40-80的变异系数百分数)。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放以达到以下目标：药物代谢动力学(pk)分布就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约1500hr*μg/mL。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有至少81μg/mL的平均Cmax(具有范围在22-23的变异系数百分数)和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有至少76.2μg/mL的平均Cmax(具有范围在18-23的变异系数百分数)和约10至约14小时的中位Tmax；和
ii)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的至少850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)(具有范围在45-70的变异系数百分数)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的至少650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)(具有范围在50-85的变异系数百分数)。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有约81μg/mL的平均Cmax和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有约76.2μg/mL的平均Cmax和约10至约14小时的中位Tmax；和
ii)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的约850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的约650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有至少81μg/mL的平均Cmax(具有范围在22-23的变异系数百分数)和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有至少76.2μg/mL的平均Cmax(具有范围在18-23的变异系数百分数)和约10至约14小时的中位Tmax。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有约81μg/mL的平均Cmax和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有约76.2μg/mL的平均Cmax和约10至约14小时的中位Tmax。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的至少850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)(具有范围在45-70的变异系数百分数)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的至少650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)(具有范围在50-85的变异系数百分数)。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的约850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的约650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有至少81μg/mL的平均Cmax(具有范围在22-23的变异系数百分数)和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有至少76.2μg/mL的平均Cmax(具有范围在18-23的变异系数百分数)和约10至约14小时的中位Tmax；
ii)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的至少850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)(具有范围在45-70的变异系数百分数)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的至少650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)(具有范围在50-85的变异系数百分数)；和
iii)其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有至少81μg/mL的平均Cmax和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有约76.2μg/mL的平均Cmax和约10至约14小时的中位Tmax；
ii)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的约850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的约650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)；和
iii)其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有至少81μg/mL的平均Cmax(具有范围在22-23的变异系数百分数)和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有至少76.2μg/mL的平均Cmax(具有范围在18-23的变异系数百分数)和约10至约14小时的中位Tmax；和
ii)其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有约81μg/mL的平均Cmax和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有约76.2μg/mL的平均Cmax和约10至约14小时的中位Tmax；和
ii)其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的至少850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)(具有范围在45-70的变异系数百分数)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的至少650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)(具有范围在50-85的变异系数百分数)；和
ii)其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的约850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的约650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)；和
ii)其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有至少81μg/mL的平均Cmax(具有范围在22-23的变异系数百分数)和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有至少76.2μg/mL的平均Cmax(具有范围在18-23的变异系数百分数)和约10至约14小时的中位Tmax；
ii)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的至少850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)(具有范围在45-70的变异系数百分数)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的至少650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)(具有范围在50-85的变异系数百分数)；
iii)其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％；和
iv)药物代谢动力学(pk)分布，其中就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)至少为1500hr*μg/mL(具有范围在40-80的变异系数百分数)。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有至少81μg/mL的平均Cmax和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有约76.2μg/mL的平均Cmax和约10至约14小时的中位Tmax；
ii)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的约850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的约650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)；
iii)其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％；和
iv)药物代谢动力学(pk)分布，其中就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约1500hr*μg/mL。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有至少81μg/mL的平均Cmax(具有范围在22-23的变异系数百分数)和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有至少76.2μg/mL的平均Cmax(具有范围在18-23的变异系数百分数)和约10至约14小时的中位Tmax；
ii)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的至少850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)(具有范围在45-70的变异系数百分数)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的至少650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)(具有范围在50-85的变异系数百分数)；和
iii)药物代谢动力学(pk)分布，其中就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)至少为1500hr*μg/mL(具有范围在40-80的变异系数百分数)。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有至少81μg/mL的平均Cmax和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有约76.2μg/mL的平均Cmax和约10至约14小时的中位Tmax；
ii)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的约850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的约650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)；和
iii)药物代谢动力学(pk)分布，其中就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)至少为约1500hr*μg/mL。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的至少850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)(具有范围在45-70的变异系数百分数)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的至少650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)(具有范围在50-85的变异系数百分数)；和
ii)药物代谢动力学(pk)分布，其中就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)至少为1500hr*μg/mL(具有范围在40-80的变异系数百分数)。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的约850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的约650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)；和
ii)药物代谢动力学(pk)分布，其中就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约1500hr*μg/mL。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有至少81μg/mL的平均Cmax(具有范围在22-23的变异系数百分数)和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有至少76.2μg/mL的平均Cmax(具有范围在18-23的变异系数百分数)和约10至约14小时的中位Tmax；和
ii)药物代谢动力学(pk)分布，其中就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)至少为1500hr*μg/mL(具有范围在40-80的变异系数百分数)。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有约81μg/mL的平均Cmax和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有约76.2μg/mL的平均Cmax和约10至约14小时的中位Tmax；和
ii)药物代谢动力学(pk)分布，其中就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约1500hr*μg/mL。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的至少850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)(具有范围在45-70的变异系数百分数)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的至少650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)(具有范围在50-85的变异系数百分数)；
ii)其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％；和
iii)药物代谢动力学(pk)分布，其中就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)至少为1500hr*μg/mL(具有范围在40-80的变异系数百分数)。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于艾美拉唑的pk分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的约850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的约650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)；
ii)其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％；和
iii)药物代谢动力学(pk)分布，其中就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约1500hr*μg/mL。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有至少81μg/mL的平均Cmax(具有范围在22-23的变异系数百分数)和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有至少76.2μg/mL的平均Cmax(具有范围在18-23的变异系数百分数)和约10至约14小时的中位Tmax；
ii)其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％；和
iii)药物代谢动力学(pk)分布，其中就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)至少为约1500hr*μg/mL(具有范围在40-80的变异系数百分数)。
另一个实施方案涉及将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括：对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的pk分布，其中：
a)AM剂量具有约81μg/mL的平均Cmax和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有约76.2μg/mL的平均Cmax和约10至约14小时的中位Tmax；
ii)其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％；和
iii)药物代谢动力学(pk)分布，其中就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约1500hr*μg/mL。
在另一个实施方案中，萘普生可以从约500mg开始的量作为游离碱存在。
在另一个实施方案中，萘普生可以约500mg的量作为游离碱存在。
在另一个实施方案中，萘普生可以等效量的萘普生药用盐存在，例如萘普生钠盐。
在另一个实施方案中，艾美拉唑可作为镁盐存在。
在另一个实施方案中，艾美拉唑或者其药用盐可以约10mg至约30mg艾美拉唑的量存在。
在另一个实施方案中，艾美拉唑或者其药用盐可以约15mg艾美拉唑的量存在。
在另一个实施方案中，艾美拉唑或者其药用盐可以约20mg艾美拉唑的量存在。
在另一个实施方案中，艾美拉唑或者其药用盐可以约30mg艾美拉唑的量存在。
在另一个实施方案中，其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约60％。
在另一个实施方案中，其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约71％。
在另一个实施方案中，其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约77％。
在另一个实施方案中，就萘普生而言平均最大血浆浓度(Cmax)为至少79μg/mL(具有范围在17-23的变异系数百分数)。
在另一个实施方案中，就萘普生而言平均最大血浆浓度(Cmax)为约79μg/mL。
在另一个实施方案中，就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为2134hr*μg/mL(具有74的变异系数百分数)。
在另一个实施方案中，就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约2134hr*μg/mL。
在另一个实施方案中，就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约2000hr*μg/mL(具有范围在40-80的变异系数百分数)。
在另一个实施方案中，就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约2000hr*μg/mL。
在另一个实施方案中，就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约1500hr*μg/mL。
在另一个实施方案中，就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约4911hr*μg/mL(具有42的变异系数百分数)。
在另一个实施方案中，就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约4911hr*μg/mL。
在一个实施方案中，单位剂量形式的药物组合物包含约500mg所述萘普生或者其药用盐以及约20mg所述艾美拉唑或者其药用盐。
在另一个实施方案中，单位剂量形式的药物组合物包含约500mg所述萘普生或者其药用盐以及约30mg所述艾美拉唑或者其药用盐。
在另一个实施方案中，将单位剂量形式每天给药两次，给药至少6天。
在另一个实施方案中，将单位剂量形式每天给药两次，给药至少9天。
在另一个实施方案中，需要治疗的患者为面临危险的患者。
在另一个实施方案中，所述面临危险的患者接受对选自疼痛和炎症的疾病或者病症的治疗。
在另一个实施方案中，所述面临危险的患者接受对骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或者它们的组合的治疗。
在另一个实施方案中，所述需要治疗的患者接受对选自疼痛和炎症的疾病或者病症的治疗。
在另一个实施方案中，所述需要治疗的患者接受对骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或者它们的组合的治疗。
在另一个实施方案中，就所述萘普生的AM剂量而言平均Cmax为约86.2μg/mL(具有22的变异系数百分数)且所述中位Tmax为约3.0小时；且就所述PM剂量而言平均Cmax为约76.8μg/mL(具有18的变异系数百分数)且所述中位Tmax为约10小时。
在另一个实施方案中，就所述萘普生的AM剂量而言平均Cmax为约86.2μg/mL且所述中位Tmax为约3.0小时；且就所述PM剂量而言平均Cmax为约76.8μg/mL且所述中位Tmax为约10小时。
在另一个实施方案中，就所述萘普生的AM剂量而言平均Cmax为约80.9μg/mL(具有23的变异系数百分数)且所述中位Tmax为约3.0小时；且就所述PM剂量而言平均Cmax为约76.2μg/mL(具有23的变异系数百分数)且所述中位Tmax为约10.4小时。
在另一个实施方案中，就所述萘普生的AM剂量而言平均Cmax为约80.9μg/mL且所述中位Tmax为约3.0小时；且就所述PM剂量而言平均Cmax为约76.2μg/mL且所述中位Tmax为约10.4小时。
在另一个实施方案中，就所述艾美拉唑的AM剂量而言从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)为1216hr*μg/mL(具有69的变异系数百分数)，且就所述艾美拉唑的PM剂量而言从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)为919hr*μg/mL(具有84的变异系数百分数)。
在另一个实施方案中，就所述艾美拉唑的PM剂量而言从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)为约900hr*μg/mL(具有范围为50-85的变异系数百分数)。
在另一个实施方案中，就所述艾美拉唑的PM剂量而言从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)为约900hr*μg/mL。
在另一个实施方案中，就所述艾美拉唑的PM剂量而言从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)为约2100hr*μg/mL。
在另一个实施方案中，就所述艾美拉唑的AM剂量而言从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)为约1216hr*μg/mL，且就所述艾美拉唑的PM剂量而言从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)为约919hr*μg/mL。
在另一个实施方案中，就所述艾美拉唑的AM剂量而言从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)为约1200hr*μg/mL(具有范围为45-70的变异系数百分数)。
在另一个实施方案中，就所述艾美拉唑的AM剂量而言从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)为约1200hr*μg/mL。
在另一个实施方案中，就所述艾美拉唑的AM剂量而言从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)为约2800hr*μg/mL。
在另一个实施方案中，就所述艾美拉唑的AM剂量而言从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)为2779hr*μg/mL(具有45的变异系数百分数)，且就所述艾美拉唑的PM剂量而言从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)为2066hr*μg/mL(具有53的变异系数百分数)。
在另一个实施方案中，就所述艾美拉唑的AM剂量而言从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)为约2779hr*μg/mL，且就所述艾美拉唑的PM剂量而言从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)为约2066hr*μg/mL。
在另一个实施方案中，单位剂量形式的药物组合物为多层片剂，其包含至少一个片心和至少一个第一层和第二层，其中所述片心包含萘普生或者其药用盐；所述第一层为包衣，其中当周围介质的pH为约3.5或者更大时至少开始释放萘普生或者其药用盐；所述第二层为艾美拉唑或者其药用盐，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH释放。
在另一个实施方案中，艾美拉唑或者其药用盐在从0或者更大的pH释放。
在另一个实施方案中，艾美拉唑或者其药用盐在约1或者更大的pH释放。
在另一个实施方案中，艾美拉唑或者其药用盐在从1或者更大的pH释放。
在另一个实施方案中，艾美拉唑或者其药用盐在约0至约2的pH释放。
在另一个实施方案中，艾美拉唑或者其药用盐在从0至2的pH释放。
在另一个实施方案中，至少部分的所述艾美拉唑或者其药用盐未包衣有肠溶包衣。
在另一个实施方案中，第一层为肠溶包衣。
在另一个实施方案中，单位剂量形式的药物组合物为多层片剂，其包含至少一个片心和至少一个第一层和第二层，其中所述片心包含萘普生或者其药用盐，所述第一层包含包衣，其中当周围介质的pH为约3.5或者更大时至少开始释放萘普生或者其药用盐，所述第二层包含艾美拉唑或者其药用盐，其中至少部分的所述艾美拉唑或者其药用盐不被肠溶包衣包围。
在另一个实施方案中，所述第一层为包衣，其中当周围介质的pH为约4.0、4.5、5.0或者更大时至少开始释放萘普生。
在另一个实施方案中，当周围介质的pH为约4.0或者更大时所述第一层开始释放萘普生。
在另一个实施方案中，当周围介质的pH为约4.5或者更大时所述第一层开始释放萘普生。
在另一个实施方案中，当周围介质的pH为约5.0或者更大时所述第一层开始释放萘普生。
在一个实施方案中，至少约95％的艾美拉唑或者其药用盐不被肠溶包衣包围。
在另一个实施方案中，至少约99％的艾美拉唑或者其药用盐不被肠溶包衣包围。在另一个实施方案中，至少约99.5％的艾美拉唑或者其药用盐不被肠溶包衣包围。
在另一个实施方案中，所述多层片剂基本上不含有碳酸氢钠。
在另一个实施方案中，所述多层片剂完全(即100％)不含有碳酸氢钠。
在一个实施方案中，给药方案为每天两次。
在另一个实施方案中，可在至少约10小时的时间内分开给药。
在另一个实施方案中，在患者摄食前约1小时给药单位剂量形式的药物组合物。
在另一个实施方案中，可历时短期或者较长时间(例如长期)在治疗上将本公开的药物组合物对患者给药。
在其它实施方案中，本申请披露的药物组合物的长时间或者长期给药可导致相比于短期给药胃内pH为至少约4.0或者更大的较高的时间百分数(每24小时)。例如，某些药物组合物的给药可导致相比于第1天治疗，在第9天胃内pH大于约4.0的较高的时间百分数。
在另一个实施方案中，用于将药物组合物递送至有此需要的患者的方法，其包括对所述患者给药单位剂量形式的药物组合物，其包含萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐，其中在一小时给药时间内胃内pH升高至至少约4.0。
在另一个实施方案中，在30或者45分钟给药时间内胃内pH升高至至少约4.0或者更大。
本申请披露的药物组合物包括但不限于例如，根据在本领域中的标准方法(参见，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，16th ed.，A Oslo editor，Easton，Pa.(1980))制备的片剂和胶囊剂。
适当的载体包括但不限于：水；盐溶液；醇；阿拉伯胶；植物油；苯甲醇；聚乙二醇；明胶；糖类诸如乳糖、直链淀粉或者淀粉；硬脂酸镁；滑石；硅酸；石蜡；芳香油；脂肪酸酯；羟甲基纤维素等。
可将本申请披露的药物组合物灭菌且(如果需要)将其与例如辅助剂诸如防腐剂、稳定剂、缓冲剂、着色剂以及调味剂混合。
在一个实施方案中，可使用标准包衣技术涂布包含本申请披露的药物组合物的至少一层。可将成层材料(layer material)溶解或者分散在有机或者含水溶剂中。成层材料包括但不限于例如一种或者多种下述材料：甲基丙烯酸共聚物、虫胶、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯(hydroxypropylmethyl-cellulose trimellitate)、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和/或者其它适当的共聚物。其中第一层溶解时的pH可通过聚合物或者所选聚合物的组合和/或者侧基的比例来控制。例如，聚合物膜的溶解特征可通过游离羧基与酯基的比例来改变。各层也可含有药用增塑剂例如，枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三醋汀、聚乙二醇、聚山梨酯或者其它增塑剂。也可使用添加剂例如，分散剂、着色剂、抗粘剂和消泡剂。
在一个实施方案中，本申请披露的药物组合物可为双层或者多层片剂的形式。在双层片剂中，第一部分/层的片剂含有所需剂量的艾美拉唑或者其药用盐以及适当赋形剂、辅助溶解剂、润滑剂、填充剂等；且第二部分/层的片剂含有所需剂量的NSAID以及它赋形剂、溶解剂、润滑剂、填充剂等。
在另一个实施方案中，萘普生部分/层被聚合物包衣包围，所述包衣在至少约3.5或者更高的pH溶解。
在另一个实施方案中，萘普生部分/层被聚合物包衣包围，所述包衣在至少约4或者更高的pH溶解。
萘普生或者其药用盐可通过下述方法制粒：诸如预压片(slug)、低或者高切力制粒、湿法制粒或者流化床制粒。在这些方法中，预压片通常产生硬度较低且脆碎度较高的片剂。低切力制粒、高切力制粒、湿法制粒和流化床制粒通常产生较硬、脆碎度较低的片剂。
实施例
本发明进一步在下述实施例中限定。应该理解的是实施例仅通过示例说明给出。通过上述讨论和实施例，本领域技术人员可确定本发明的基本特征而不偏离其主旨和范围，可进行各种改变和修改以使本发明适用于各种用途和情况。由此，本发明不被如下阐述的示例性实施例限制，而通过其随附的权利要求进行限定。
实施例1
一种随机、标签公开、4-因素交叉研究用于评价三种PN 400制剂(肠溶包衣的萘普生500mg与非肠溶包衣的艾美拉唑10、20或者30mg混合)的第1和第9天的口服给药(每天两次)相比于分开的500mg非肠溶包衣萘普生片剂的口服给药(每天两次)和分开的EC艾美拉唑(20mg)胶囊剂(
Figure BDA0000059942290000331
20mg胶囊剂)的口服给药(每天一次)对健康志愿受试者的24-小时胃内pH和药物动力学参数(即Cmax、Tmax、AUC0-10，am、AUC0-14，pm、AUC0-24、AUC0-t，am和AUC0-t，pm)的作用。PN400片剂为多层片剂，其包含萘普生的内部片心，所述片心被第一层和第二层包围，所述第一层包含肠溶包衣且所述第二层包含非肠溶包衣的艾美拉唑。
该研究设计用于比较三种PN 400制剂在每天两次(BID)给药后第9天相比于每天给药两次非肠溶包衣的萘普生和每天给药一次EC艾美拉唑(20mg)的组合的胃内pH的药效学(PD)测量(pH＞4.0的时间百分数)。
该研究也设计用于比较三种PN 400制剂在BID给药后第1天相比于每天给药两次非肠溶包衣的萘普生和每天给药一次EC艾美拉唑的组合的胃内pH的PD测量(pH＞4.0的时间百分数)；且评估在各个治疗组中的第1天和第9天的艾美拉唑和萘普生的药物代谢动力学。
该研究为在28个健康成人中的单中心研究。该研究包括4个9天治疗期。第一、第二和第三治疗期之后为至少12天的清除期。在第0天的PM合格的受试者报告至1期单位以用于筛选。
筛选操作包括获得知情同意、医学史和药史、物理检查、生命征象、12-导心电图(12-lead electrocardiogram)(ECG)、临床实验室测试、尿中药物筛选、对于有分娩可能的女性的妊娠试验以及幽门螺旋杆菌呼吸试验。临床实验室测试、物理检查以及生命征象的测量在筛选和最后拜访中进行。12-导心电图(ECG)和用于筛选可能的幽门螺旋杆菌感染的13C-脲呼吸试验在筛选阶段进行。对于所有受试者的尿中药物筛选以及对于有分娩可能的女性的尿妊娠试验在每个治疗期的第0天和第8天进行。在每个治疗期的第1天和第9天，进行24-小时血液采样以用于药物代谢动力学(PK)评估。在筛选操作开始的14天内指导受试者报告至1期单位。
将28个受试者进行安排、随机化并治疗，且将对于25个受试者的数据作为每项实验方案(PP)群体进行分析；意向治疗(ITT)、安全性和PK群体包括所有28个受试者。受试者为健康男性或者18至55岁的非泌乳、非妊娠女性(具有19-32kg/m2的体重指数)，其为幽门螺旋杆菌(H.pylori)阴性的，且通常具有很好的健康状态，无消化性溃疡病或者其它酸相关的胃肠(GI)症状的病史。
受试者登记和安排在表2中概括。对28个受试者进行随机化且在一个研究中心治疗；这些受试者包括PK群体。在完成3个治疗期(治疗A[PN400/E30]、B[PN 400/E20]和D[EC E20+萘普生])后有1个受试者由于个人原因退出研究。所述PP群体包括25个受试者。
表2：受试者登记和安排-所有受试者
Figure BDA0000059942290000341
在筛选阶段ITT群体的人口统计学特征在表3中概括。研究群体68％为男性且具有约25岁的平均年龄。所有受试者为白人且非西班牙人。
表3：人口统计学特征-ITT群体
Figure BDA0000059942290000351
在筛选阶段任意时间但至少在第一治疗期的第1天之前，受试者将其食道下端括约肌(LES)定位以确定pH探针的精确位置。
在第一治疗期的第1天将受试者随机化为4个给药顺序中的一个以接受9天疗程的每个下述交叉方式的每日治疗方案：
治疗A：1个片剂PN 400/E30(EC萘普生500mg和非-EC艾美拉唑30mg)BID。
治疗B：1个片剂PN 400/E20(EC萘普生500mg和非-EC艾美拉唑20mg)BID。
治疗C：1个片剂PN 400/E10(EC萘普生500mg和非-EC艾美拉唑10mg)BID。
治疗D：EC E20+萘普生(在AM的1个片剂非-EC萘普生500mg和1个胶囊剂EC艾美拉唑20mg以及在PM的1个片剂非-EC萘普生500mg)。
在进食前60分钟(即在早餐前60分钟(在对于AM剂量过夜禁食后)和/或者在晚餐前60分钟(对于PM剂量)进行给药9天)通过研究工作人员给予所有治疗。研究药物每天给药两次，每次间隔10分钟。在给药第1天研究药物的AM剂量之前，安置pH探针以监测胃内pH24小时。使用LES定位器和/或者通过研究者使用正式食管测压术(formal esophageal manometry)将远端电极置于LES下方10cm且将近端电极置于LES上方5cm。记录电极与鼻孔间距离的定位以便于24-小时胃内pH评估。
此外，采集预先AM剂量的血样。AM给药后血样在以下时间点得到以用于PK评估：约10、20、30和45分钟和1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10(PM给药前血样)、10.17、10.33、10.5、10.75、11、11.5、12、12.5、13、14、16、18、20和24小时。在第2天AM给药后，受试者撤离1期单位并被指示返回以进行在第2天的PM和第3-8天的下一次给药以接受AM和PM剂量。在第8天的PM将受试者限制于1期单位中以准备第9天的24-小时PK和pH评估。第9天的pH监测和血样采集如上第1天所述。在第10天的AM移去pH探针。在第10天的AM采集最后PK样本。
受试者被指示返回1期单位以进行随后的治疗期且被提醒下一个治疗期的时限(即在治疗期之间的至少12天的清除期)。在每个随后的治疗期，相同操作如在第一治疗期中进行，且最后的研究操作在最后的治疗期的第10天或者在受试者中断研究时进行。
在本研究中使用的PK测量为通常在I期研究中使用的评估。
测量胃内pH
用于测量胃内pH的操作为通常在评估酸抑制药物的药效学作用中使用的标准操作。Medtronics Digitrapper pH数据记录仪(Medtronics，Minneapolis，MN)用于记录pH。24-小时pH评估在第1天和第9天进行。pH记录系统测量在探针尖端的记录电极和参比电极之间的电势差异且每几秒储存该值一次。将pH数据提供给对指定的治疗组不知情的第三方。第三方基于下述确定的标准评价数据以确定pH记录的有效性：在预先特别说明的参考范围内的至少20小时的有效pH数据；无pH记录的技术失误；和小于1个连续小时的在参考范围外的pH数据。
样品采集
PK血样在6mL肝素钠VACUTAINER试管中采集且储存在冰上直到在30分钟采样内在约4℃保持的冷冻离心机中在3000rpm(约1800xg)离心约10分钟。在60分钟收集时间内吸取血浆上清液并在-20℃或者更低温度冷冻。将样品分为2个等分部分，其中1个试管样品用于萘普生分析且另一个试管样品用于艾美拉唑分析。将样品保持在-20℃冷冻并过夜运送至PPDDevelopment，Richmond VA以用于研究末期的分析。
血浆内艾美拉唑分析
测定方法
艾美拉唑为光学上稳定的且在人类中由S向R对映异构体的转化程度是可忽略的。因此使用针对奥美拉唑的有效的高效液相色谱串联质谱法(HPLC/MS/MS)进行对于艾美拉唑的样品分析。该方法通过PPD Development，Richmond，VA开发并确认。
测定方法通常基本上如下所述进行：
向含有抗凝血剂(肝素钠)和分析物的100μL等分部分的人血浆用内标物(奥美拉唑的氘化类似物)强化。通过固相萃取(SPE)使用PhenomenexStrata-X(10mg)96-孔SPE板分离分析物。通过HPLC与MS/MS检测使用Micromass Quattro Micro，Triple Quadrupole Instrument分析最终萃取物。分析物的色谱保留和分离在Betasil Silica-100分析柱(3x50mm，5μm粒度)上使用梯度流动相方案获得。流动相A为0.1％甲酸在乙腈中的溶液且流动相B为0.1％甲酸溶液。通过MS/MS用多重反应监测(MRM)模式的正性电喷射离子化作用检测分析物，其中离子监测奥美拉唑(m/z
Figure BDA0000059942290000371
)和氘化奥美拉唑(m/z
Figure BDA0000059942290000372
)。
通过分析物与内标物的峰面积比进行定量。人血浆中的定量线性范围为1至1000ng/mL，其中定量下限(LLOQ)为1ng/mL。将测定以特异性、精密度、准确度和样品稳定性的方式进行确认。
测定程序
制备一系列范围在1.00至1000ng/mL的8个校准标准物以及在5种不同浓度(2.60、8.00、30.0、130和750ng/mL)的每个分析物的质量控制(QC)样品并在-20℃保存。在该研究中由临床样品的批量分析确定针对QC样品分析的批间精密度和准确度。精密度测量为针对每个QC水平得到的一系列值的变异系数百分数(％CV)。准确度测量为来自每个QC水平的理论浓度的平均值的差异百分数。
针对奥美拉唑的QC的中间测定CV在3.44％至5.88％的范围内进行，其中来自理论值的平均差异百分数在0.329％至1.80％的范围内。来自额定值的逆计算标准曲线值的差异在-2.87％至1.54％的范围内。对于含有稀释的受试者样品的分析过程，适当水平的质量控制池以确认研究样品稀释的类似方式进行稀释并分析。针对该过程的稀释QC的％CV在0.599％至2.74％的范围，其中来自理论值的平均差异百分数在-1.24％至3.99％的范围。
血浆内萘普生分析
测定方法
人血浆内萘普生浓度通常使用有效的HPLC方法基本上如下所述进行确定，其中荧光检测在PPD Development，Richmond，VA展开并确认。
将含有肝素钠和分析物的100μL等分部分的人血浆与内标溶液(2-萘基乙酸)混合并用氯化钾稀释。使用液液萃取分离分析物和内标物。分析物的色谱保留和分离在Symmetry C18柱(4.6x150mm，5μm粒度)上使用等梯度流动相获得，所述流动相包括45％乙腈∶55％14.8mM磷酸盐缓冲液。使用分别为230nm和370nm的激发和发射波长经荧光检测分析物。
通过分析物与内标物的峰高比进行定量。人血浆中对于萘普生的方法的额定范围为0.10至100μg/mL，其中LLOQ为0.10μg/mL。
测定程序
制备一系列范围在0.1至100μg/mL的8个校准标准物以及在5种不同浓度(0.28、0.80、3.0、12.0和76.0μg/mL)的分析物的QC样品并在-20℃保存。在该研究中由临床样品的批量分析确定针对QC样品分析的批间精密度和准确度。精密度测量为针对每个QC水平得到的一系列值的变异系数百分数(％CV)。准确度测量为来自每个QC水平的理论浓度的平均值的差异百分数。
针对萘普生的QC的中间测定CV在2.22％至9.59％的范围内进行，其中来自理论值的平均差异百分数在-3.59％至0.933％的范围内。来自额定值的逆计算标准曲线值的差异在-4.73％至3.79％的范围内。对于含有稀释的受试者样品的分析过程，适当浓度的QC样品以确认研究样品稀释的类似方式进行稀释并分析。针对该过程的稀释QC的％CV为4.12％，其中来自理论值的平均差异百分数为-1.54％。
统计和分析
通过报道针对类别和顺序测量的在每种类别中受试者的频率和百分数以及针对连续测量的方法、标准偏差或者标准误差、中位数和范围来总结数据。使用
Figure BDA0000059942290000391
系统，版本8.2或者更高完成所有统计分析和数据列表。
三种分析群体用于分析：
1)意向治疗(ITT)群体：在至少1个治疗期内具有有效pH数据的所有随机受试者。认为受试者在每个治疗期内具有有效pH数据的条件是：所述受试者在每项实验方案中接受所有剂量的研究药物，具有通过临床研究者确定的至少20小时的有效pH数据，不具有pH记录的技术失误，且不具有连续一个小时后者更长时间的在参考范围外的pH数据。
2)每项实验方案(PP)群体：在所有四个治疗期内具有有效pH数据且不以对PD终末点评价具有显著影响的方式违反实验方案的所有ITT受试者。
3)PK群体：在至少一个治疗期内接受所有剂量的研究药物且具有适当血样以确定研究药物的PK参数的所有随机受试者。
药效终末点
对于每个Digitrapper时期，制备针对每个受试者的食管和胃内pH读数的分开曲线准备并检查非有效pH数据。需要特别注意的是在0.6至8.0范围外的记录的pH值。将下述的值鉴定并从数据库去除：由于对方法可变性的合理预期被研究者认为不可能存在，且持续存在以达到表明仪器的可能短暂不可靠性的程度的值。pH读数的其它明显‘平滑线(flat-lining)’也可导致对非有效数据的确定。
通过处理并经方差分析(ANOVA)分析总结PD终末点。ANOVA模型包括作为固定效应的顺序、周期和治疗，以及作为随机效应的在顺序范围内的受试者。计算对于每个治疗的最小二乘法(LS)平均值、每个PN400治疗组和活性对照组之间的LS的平均差、以及对于所有处理差异的95％置信区间(CIs)。ITT和PP群体均用于PD分析。PP群体为首要分析群体。此外，在第1天和第9天的pH＞3.0和＞5.0的时间百分数以pH＞4.0的时间百分数的类似方式分析。经处理后对在第1天和第9天的历时24小时的平均pH数据进行绘图。
由前述研究，pH＞4.0的时间百分数的受试者间标准偏差(SD)为10％。目前研究计划招募28名受试者以达到具有用于分析的24名可评价受试者的目标。总计24名受试者提供对于无效假设的80％的驳斥力，所述假设为历时24小时pH＞4.0的时间百分数在每个PN400治疗组和活性对照组之间的差异为≤-8％(使用单侧显著性水平为0.05的配对t检验)。
首要药效终末点：在第9天胃内pH＞4.0的时间百分数
第9天的结果在表4中阐述。在第9天，相比于EC E20+萘普生治疗组，PN 400/E30和PN 400/E20治疗组均导致更大的胃内pH＞4.0的时间百分数。PN 400/E10具有最低的胃内pH＞4.0的时间百分数且也为最易变的治疗组(通过在表4中的高％CV证明)。
表4：pH大于4.0的时间百分数-第9天-每项实验方案群体
Figure BDA0000059942290000401
在第1天，胃内pH＞4.0的LS平均时间百分数的范围为13％(PN 400/E10)至28％(PN 400/E30)。与EC E20+萘普生相比的处理差异小。相比于EC E20+萘普生(21％)，仅PN 400/E30(28％)具有统计学上显著更大的pH＞4.0的时间百分数。
如在图1中显示，在一整天内pH有三次增加，其与分别对应早餐、午餐和晚餐的在1、6和11小时的进食相关。这些pH增加在对于所有治疗的每次进食后约1小时发生。在第9天PN 400的AM给药后，pH增加比进食诱导的pH增加早出现约一小时(也参见图2)。在EC E20+萘普生的AM给药后，pH增加比PN 400的增加晚出现至少30分钟。
第9天的整体pH分布显示艾美拉唑剂量相关的对胃内pH的作用超过进食影响。对胃内pH分布的作用与PN 400/E30和PN 400/E20之间的类似，其中相比于PN400/E10或者EC E20+萘普生治疗，进食后每个所述治疗组反映出胃内容物较慢地返回至较低pH水平。
对于ITT群体的第9天结果与PP群体的结果类似。来自所有治疗组的最初第9天的pH测量显示在过夜禁食后平均胃内pH在2.0和3.0之间，其比第1天的初始pH(在1.0和2.0之间)高(图2)。
如在表4中显示，该研究的首要PD应答(即第9天胃内pH＞4.0的时间百分数)在PN 400治疗组中随艾美拉唑剂量增加。然而，当在PN 400治疗组中艾美拉唑剂量由10升至20mg(即由40.9升至76.5％)时，观察到首要PD应答更大的增加。当在PN 400治疗组中艾美拉唑剂量由20升至30mg时，在胃内pH＞4.0的时间百分数仅有少量增加(由71.4升至76.5％)。
次要药效终末点：在第1天胃内pH＞4.0的时间百分数
第1天的结果在表5中阐述。胃内pH＞4.0的LS平均时间百分数的范围为约13％(PN 400/E10)至约28％(PN 400/E30)。
表5：胃内pH大于4.0的时间百分数
-第1天-每项实验方案群体
Figure BDA0000059942290000411
在第1天历时24小时的平均pH数据在图2中显示。在第1天的pH分布显示在过夜禁食后，在任意治疗之前，平均基线胃内pH低，在1.0至2.0之间。在一整天内pH有三次在pH 4.0以上的增加，其与在1、6和11小时的进食相关。这些胃内pH增加在对于所有治疗的每次进食后约1小时发生。在治疗第一天的整个前24小时内，仅存在任意研究治疗对胃内pH的最小作用，其超过进食作用。
其它药效学发现
在第9天对pH＞3.0和＞5.0的时间百分数分析结果以与PP群体在第9天pH＞4的时间百分数的首要终末点统计学上相似的方式产生，其中PN 400/E30和PN 400/E20相比于EC E20+萘普生显示更强的酸-减弱能力，其相比于PN 400/E10具有更强的能力，以上结果基于LS平均差和95％CI。基于PP群体，在第1天pH＞3.0和＞5.0的时间百分数的分析结果与在第1天pH＞4的时间百分数的首要终末点的结果相似。ITT群体结果与PP群体的结果相似。
当PN 400为BID给药时，将相应于该给药方案的单独时间间隔(即0-10小时和10-24小时)针对在第9天胃内pH＞4.0的时间百分数进行分析。结果表明对于0-10小时时期，相比于用EC E20+萘普生治疗(71％)，PN 400/E30治疗组导致更大的胃内pH＞4.0的时间百分数(84％)。尽管PN 400/E20也具有胃内pH＞4.0的高时间百分数(79％)，结果在统计学上与EC E20+萘普生治疗组没有显著不同。BID给药时，对于10-24小时治疗间隔，相比于用ECE20+萘普生治疗(47％)，PN400/E30和PN400/E20均具有更大的胃内pH＞4.0的时间百分数(分别为71％和66％)。对于0-10小时(52％)和10-24小时(33％)治疗间隔，相比于用EC E20+萘普生治疗，PN400/E10治疗组具有较低的胃内pH＞4.0的时间百分数。
药物代谢动力学终末点
在第1天，进行对于艾美拉唑和萘普生血浆分布的PK数据分析，所述血浆分布由以下得到：28个受试者完成PN 400/E30、PN 400/E20和EC E20+萘普生治疗；且27个受试者完成PN 400/E10治疗。
在第9天，进行对于艾美拉唑或者萘普生血浆分布的PK数据分析，所述血浆分布由以下得到：28个受试者完成PN 400/E30和EC E20+萘普生治疗，且27个受试者完成PN 400/E20和PN 400/E10治疗。
对于艾美拉唑的PK参数在进行三种不同的PN 400治疗后确定且对于萘普生的PK参数在进行4种治疗的每种后确定，所述参数包括在第1天和第9天的血浆浓度峰值(Cmax)；在第1天和第9天到达血浆浓度峰值的时间(tmax)；在第1天和第9天的由零时至可测量药物浓度的最后时间点的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)；以及如果可能，在第1天和第9天在AM和PM给药后的末端半衰期(t1/2)。此外，由零时(给药时间)至AM给药后10小时的AUC(AUC0-10，am)和由零时(给药时间)至PM给药后14小时的AUC(AUC0-14，pm)以及总体每日AUC(AUC0-24)在第1天和第9天确定。在进行EC E20+萘普生治疗后对于艾美拉唑的PK参数包括在第1天和第9天AM给药后的Cmax、tmax、AUC0-t、t1/2和AUC0-24。
使用方差分析(ANOVA)进行统计学分析以确定对于萘普生和艾美拉唑的下述参数的第9天与第1天比值的点估计和90％CI：Cmax，am、Cmax，pm、AUC0-10，am、AUC0-14，pm和AUC0-24。
艾美拉唑和萘普生血浆浓度-时间数据按照治疗、研究天数和受试者来列出。将浓度数据按照治疗和在每个额定(或者排定)取样时间的研究天数使用描述性统计(包括平均值、SD、％CV、中位数、最小值和最大值)进行总结。将低于LLOQ的血浆浓度(即对于艾美拉唑为1ng/mL且对于萘普生为0.10μg/mL)处理作为零值用于计算描述性统计。报道在具有一个或者多个低于LLOQ(BQL)的时间点的平均值/中位值，除非平均值/中位值低于该测定的LLOQ，在此情况下将该值报道为BQL。个体受试者血浆浓度-时间曲线针对实际采样时间进行绘制，且按照治疗针对额定取样时间绘制平均值/中位血浆浓度-时间曲线。
使用WinNonlin版本4.1(Pharsight Corporation，Mountain View，CA)对每个分析物的血浆浓度相对时间数据进行非隔室分析。每个样品的实际血样采集时间用于PK数据分析。对于BID给药产生的分析物浓度(即在所有4种治疗中在治疗A、B、C或者萘普生组的艾美拉唑)，针对在AM和PM给药后得到的血浆分布分开进行PK分析。因此，基于来自PM剂量的实际给药时间的实耗时间计算对于在PM给药后浓度-时间分布的实际给药后采样时间。
对于PK分析，在每个分析物的个体分布中的低于LLOQ(BQL值)的血浆浓度如下处理。如果所述值出现在分布的吸收相中(即在所述分布中的最大浓度之前观察到该值)，则将其指定为零浓度值。出现在两个可测量分析物浓度之间而不在分布的吸收相中的单一BQL值通常被忽略。如果两个或者多个BQL值出现在连续、峰后时间内(或者在消除相内)，将所述分布确定为在所述分布的具有可测量分析物浓度的最后时间点终止。
在第1天和第9天对于艾美拉唑(在进行三种PN 400治疗的每种后)和萘普生(在进行4种治疗的每种后)计算的PK参数包括：在AM给药后观察的最大血浆浓度(Cmax，am)和在PM给药后观察的最大血浆浓度(Cmax，pm)；在AM给药后到达血浆浓度峰值的时间(tmax，am)和在PM给药后到达血浆浓度峰值的时间(tmax，pm)；在AM给药后到达第一可测量血浆浓度的时间(tlag，am)和在PM给药后到达第一可测量血浆浓度的时间(tlag，pm)；使用在WinNonlin中的Linear-up和Log-down梯形法计算的在AM给药后由零时至具有可测量药物浓度的最后时间点(tlast)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)(AUC0-t，am)和在PM给药后由零时至具有可测量药物浓度的最后时间点(tlast)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t，pm)；如果数据允许，通过使用至少3个时间点由血浆药物浓度-时间曲线的表观末端对数-线性相的斜率确定的表观一级消除速率常数(λz，am和λz，pm)；如果数据允许，在AM和PM给药后确定为0.693/λz的表观血浆半衰期(t1/2)，即分别为t1/2，am和t1/2，pm；必要时，使用由tlast至AM给药后10小时的λz，am估算进行外推得到的由零时(AM给药时间)至AM给药后10小时的AUC(AUC0-10，am)；必要时，使用由tlast至PM给药后14小时的λz，pm估算进行外推得到的由零时(AM给药时间)至PM给药后14小时的AUC(AUC0-14，pm)；以及由零时(AM给药时间)至AM给药后24小时的总体每日AUC(AUC0-24)，将其确定为AUC0-10，am+AUC0-14，pm。
第1天和第9天AM给药后在进行治疗D后对于艾美拉唑计算的PK参数包括Cmax、tmax、AUC0-t、t1/2和AUC0-24。应用如上所述的相同方法。
针对按照处理和研究天数的萘普生和艾美拉唑的所有PK参数计算描述性统计(包括平均值、SD、％CV、中位数、最小值和最大值)。也针对除了tmax的所有PK参数计算几何平均值和相关95％置信区间(CI)。
使用ANOVA进行统计学分析以确定下述参数的第9天与第1天比值的点估计和90％CI：对于三种PN 400治疗中的每种的艾美拉唑数据以及对于在4种治疗中的每种的萘普生数据的Cmax，am、Cmax，pm、AUC0-10，am、AUC0-14，pm和AUC0-24。对于由治疗D得到的艾美拉唑数据，确定了对于Cmax和AUC0-24的第9天与第1天比值。自然对数转化(natural log-transformed)的Cmax和AUC值用于该分析，因此确定了对于每个参数的几何最小二乘法均值比值。
在由三种PN400治疗组得到的艾美拉唑的Cmax，am、Cmax，pm、AUC0-10，am、AUC0-14，pm和AUC0-24中的剂量比值使用如下幂模型在第1天和第9天进行分别分析：
y＝a*(剂量)b
ln(y)＝ln(a)+b*ln(剂量)
其中y为PK参数值且ln＝自然对数。所述幂模型包括作为固定效应的ln(剂量)和周期以及作为随机效应的受试者。
艾美拉唑
表6总结了由PK分析得到的结果，所述分析针对如下数据进行：在第1天和第9天对于完成PN 400/E30和EC E20+萘普生治疗的28个受试者以及完成PN 400/E10治疗的27个受试者的艾美拉唑血浆浓度-时间数据；以及分别在第1天和第9天对于完成PN 400/E20治疗的28个和27个受试者的艾美拉唑血浆浓度-时间数据。
表6：艾美拉唑药物代谢动力学结果总结
所述值为对于除了tmax的所有参数的平均值(％CV)，其为中位数(范围)。
在第1天口服给药PN 400后，在AM给药后10分钟以及在PM给药后20-30分钟艾美拉唑浓度为可测量的。在这两天在PM给药后血浆艾美拉唑浓度低于在AM给药后的浓度。在第1天AM给药后艾美拉唑的Cmax和AUC几乎随剂量按比例增加，而其增幅高于在第1天PM给药后以及在第9天AM和PM给药后所述Cmax和AUC随剂量按比例增加的幅度。对于每种PN400治疗，艾美拉唑在第9天的浓度远高于在第1天的浓度。对于用PN400/E30、PN 400/E20和PN 400/E10治疗，第9天与第1天的几何最小二乘法均值AUC0-24比分别为7.13、4.10和2.26。
在EC E20+萘普生治疗后，第一可测量艾美拉唑浓度出现在给药后0.5至1.5小时。为了评价在PN400/E20治疗组中的艾美拉唑与在EC E20+萘普生治疗组中的EC E20的作用，比较了来自PN400/E20和EC E20+萘普生治疗组的PK参数。在第1天，对于PN400/E20和EC E20+萘普生治疗组的艾美拉唑Cmax，am平均值大约相等(分别为292和282ng/mL)。在第1天来自PN400/E20治疗组的AUC0-10平均值为约EC E20+萘普生治疗组的平均值的三分之二(分别为350、520hr·ng/mL)。然而到第9天，PN400/E20治疗组的艾美拉唑AUC0-10大于EC E20+萘普生治疗组的AUC0-10(分别为1216、1046hr·ng/mL)且PN400/E20治疗组的Cmax，am几乎为EC E20+萘普生治疗组的两倍(分别为715、435ng/mL)。
在进行所有四种治疗后绘制平均值和中位数血浆艾美拉唑浓度-时间分布且所述平均值绘图在图3和4中显示。这些图表明在第1天或者第9天AM或者PM给药后艾美拉唑浓度随在PN 400治疗组中的艾美拉唑剂量增加。此外，在第1天和第9天，对于每个PN 400治疗组，AM给药后艾美拉唑浓度高于PM给药后艾美拉唑浓度。EC E20+萘普生治疗后，与PN 400组相比，平均值分布表明在第1天和第9天均出现延迟的吸收峰。此外，ECE20+萘普生治疗后的艾美拉唑峰浓度低于PN 400/E20治疗后的艾美拉唑峰浓度，特别是在第9天(低于约50％)。
在第1天和第9天AM和PM给药后各治疗组的艾美拉唑药物代谢动力学参数在如下表7至10中总结。
表7：对于治疗A(PN 400/E30)按照研究天数和给药时间对艾美拉唑药 物代谢动力学参数的总结
Figure BDA0000059942290000461
Figure BDA0000059942290000471
a.n＝27
表8：对于治疗B(PN 400/E20)按照研究天数和给药时间对艾美拉唑药 物代谢动力学参数的总结
Figure BDA0000059942290000472
表9：对于治疗C(PN 400/E10)按照研究天数和给药时间对艾美拉唑药 物代谢动力学参数的总结
Figure BDA0000059942290000473
Figure BDA0000059942290000481
a.n＝25；b.n＝26
表10：对于治疗D(EC E20+萘普)按照研究天数和给药时间对艾美拉唑 药物代谢动力学参数的总结
Figure BDA0000059942290000482
a.n＝25；b.n＝26
萘普生
表11总结了由PK分析得到的结果，所述分析针对如下数据进行：在第1天和第9天对于完成PN 400/E30和EC E20+萘普生治疗的28个受试者以及完成PN 400/E10治疗的27个受试者的萘普生血浆浓度-时间数据；以及分别在第1天和第9天对于完成PN 400/E20治疗的28个和27个受试者的萘普生血浆浓度-时间数据。
表11
萘普生药物代谢动力学参数
Figure BDA0000059942290000483
Figure BDA0000059942290000491
所述值为对于除了tmax的所有参数的平均值(％CV)，其为中位数(范围)。
在第1天口服给药PN 400后，第一可测量萘普生浓度出现在AM给药后约2小时。萘普生血浆暴露与三种PN 400治疗组相当。在重复给药PN 400后，基于萘普生的半衰期评估，第9天与第1天萘普生浓度比与预期的蓄积一致。在第9天AM和PM剂量之间的萘普生AUC变化性小于在第1天的变化性，其反映出在重复给药时萘普生水平约达到稳态。与第9天相比，在第1天AM和PM剂量之间的Cmax值稍微更易变一些，其中在第1天对于所有治疗组平均AM水平低于平均PM水平且在第9天对于所有治疗组平均AM水平略高于平均PM水平。
在第1天首次(AM)给药治疗D后，在所有受试者中在第一采样时间(即给药后10分钟)，以及直至AM给药后24小时(或者PM给药后14小时)的时间内血浆萘普生浓度是可测量的，其表明非肠溶包衣的萘普生的典型特征。
在进行所有4种治疗后平均值和中位数血浆萘普生浓度-时间分布在图5和6中显示。
在第1天和第9天AM和PM给药后各治疗组的萘普生PK参数在如下表12至15中总结。
表12：对于治疗A(PN 400/E30)按照研究天数和给药时间对萘普生药物 代谢动力 学参数的总结
Figure BDA0000059942290000501
an＝17；bn＝21；cn＝26；dn＝24。
表13：对于治疗B(PN 400/E20)按照研究天数和给药时间对萘普生药物 代谢动力学参数的总结
Figure BDA0000059942290000502
an＝15，bn＝22，cn＝20
表14：对于治疗C(PN 400/E10)按照研究天数和给药时间对萘普生药物 代谢动力学参数的总结
Figure BDA0000059942290000512
an＝22；bn＝25；cn＝23。
表15：对于治疗D(EC E20+萘普生)按照研究天数和给药时间对萘普生 药物代谢动力学参数的总结
Figure BDA0000059942290000513
Figure BDA0000059942290000521
an＝27。
与药效学测量相关的药物浓度或者药物代谢动力学
如在图7显示，艾美拉唑总体血浆暴露平均值(即第9天AUC0-24)(表示稳态暴露)以及第9天胃内pH＞4.0的时间百分数平均值(首要PD终末点)之间的关系可通过如下定义的典型的药理学最大应答(Emax)模型进行描述：
效应＝(Emax×AUC0-24)/(EC50+AUC0-24)，其中
效应＝第9天胃内pH＞4.0的时间百分数平均值(当艾美拉唑AUC0-24等于零时，认定为胃内pH＞4.0的零时)
Emax＝最大效应
EC50＝需要产生50％最大效应的血浆平均AUC0-24
将Emax评估为达到稳态时历时每日间隔的具有胃内pH＞4.0的90.4％的时间百分数。将需要达到最大应答一半(或者50％)的AUC0-24值评估为713hr*ng/mL。在PN 400/E20治疗后，PD应答已经达到最大应答的约80％，其仅略微小于通过PN 400/E30治疗达到的值(Emax的85％)。
相比于EC E20+萘普生(其约在给药后1.5小时)，PN 400/E30和PN400/E20的重复给药导致增加的胃内pH的更快发生(约在给药后1小时)(图1)。
如在图8A中显示，萘普生由PN 400的释放发生在AM给药后1.5至2小时。在PN 400治疗后吸收的萘普生达到峰浓度之前，胃内pH已经达到最高水平，远高于pH 4.0(图8A)。实际上，在进食前1小时给予PN 400/E20的BID方案，历时24小时胃内pH保持在高于4.0达到多于70％的时间，其将涵盖全天血浆萘普生浓度的任意升高。
相反地，EC E20+萘普生产生在胃内pH增加之前的萘普生峰浓度(图8B)。实际上，萘普生峰浓度产生在给药后1至2小时，其与胃内pH达到最低的时间相同(图8B)。
实施例2
进行一种随机、标签公开、4-因素交叉研究以评价在口服给药PN 400、肠溶包衣的萘普生500mg+肠溶包衣的艾美拉唑20mg、单独给药的肠溶包衣的萘普生500mg以及单独给药的肠溶包衣的艾美拉唑20mg后健康受试者的萘普生和艾美拉唑血浆水平。该研究包括4个单一给药治疗期以及在治疗期之间的至少12天的清除期。在10小时过夜禁食之后受试者接受如下四组治疗中每组的单一剂量，其基于具有平衡的治疗程序的随机化方案以交叉方式进行。
Figure BDA0000059942290000531
EC＝肠溶包衣的
萘普生的血浆浓度-时间分布通过对进行每个治疗给药后72小时内所频繁采集的血样的分析得到。艾美拉唑的血浆浓度-时间分布通过对进行治疗A(PN 400)、治疗B(EC萘普生+EC艾美拉唑)和治疗D(单独给药的EC艾美拉唑)给药后12小时内所采集的血样的分析得到。
萘普生和艾美拉唑的药物代谢动力学(PK)参数使用非隔室法由血浆浓度-时间分布确定。PK参数包括最大血浆浓度(Cmax)、到达最大浓度的时间(tmax)、吸收的滞后时间(tlag)、零时至具有可测量药物浓度的最后时间点的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)、使用外推法由零时至无穷的AUC(AUC0-inf)、由具有可测量药物浓度的最后时间点至无穷进行外推的AUC0-inf百分数(％AUCextrap)以及末端消除半衰期(t1/2)。
来自PN 400的艾美拉唑的相对生物利用度通过针对治疗A与治疗B、以及治疗A与治疗D的艾美拉唑的AUC0-t、AUC0-inf和Cmax的比值来确定。来自PN 400的萘普生的相对生物利用度通过针对治疗A与治疗B、以及治疗A与治疗C的萘普生的AUC0-t、AUC0-inf和Cmax的比值来确定。所述比值由loge-转化的参数的方差分析(ANOVA)进行评估，其中顺序、周期和治疗作为固定效应，且在顺序内的受试者作为随机效应。计算治疗组间的几何学最小二乘法均值(GLSM)比值和针对每个治疗比较组的AUC和Cmax的相关的90％置信区间。
招募了总计40个受试者且37个受试者完成了按照计划的研究，即接受了所有四种治疗。血浆浓度-时间分布由分别完成治疗A、B、C和D的38、39、39和39个受试者获得。五个受试者在1或者3个给药时期内具有在给药前血浆样本中可测量的萘普生浓度(＞0.1μg/mL)。大多数可测量的给药前浓度在每个分布中小于最大浓度的5％，且包括在PK分析中，这是由于它们对PK参数评估具有很小的影响。然而，两个受试者(受试者1003和1018)在1或者所有3个给药时期内具有可测量的给药前萘普生浓度，其大于分布的最大浓度的5％。在这两个受试者中，在每个分布的每个时间点的萘普生浓度通过从测量的浓度减去残留浓度(基于由零时(给药前)浓度的衰减曲线进行计算)进行校正。随后，PK数据分析基于在这两个受试者中的校正的萘普生浓度来进行。
一般而言，血浆萘普生浓度在大多数接受治疗A的受试者中在给药后2小时之前的采样时间为不可测量的，或者在大多数接受治疗B或者C的受试者中在给药后1.5小时之前的采样时间为不可测量的。血浆萘普生浓度在接受每种治疗后的所有受试者中在直到给药后72小时为可测量的。所有三种治疗显示极相似的平均值/中位血浆萘普生分布，其中治疗A(PN 400)显示稍微右移的(延缓的)分布(参见图9)。
除了在一个给药时期内的一个受试者之外，没有一个给药前血浆样本具有可定量的艾美拉唑浓度(均＜1ng/mL)。在进行治疗A(PN 400)后，血浆艾美拉唑浓度在血浆中快速出现，一般地在38个受试者中的32个的第一采样时间(给药后10分钟)出现。血浆艾美拉唑浓度在治疗A的给药后20分钟在所有受试者中为可测量的。然而，在进行治疗B或者D后，血浆艾美拉唑浓度一般为不可测量的直到给药后0.75至1.0小时。在进行治疗A后对于血浆内可测量的艾美拉唑浓度的持续时间为约8小时，且在进行治疗B或者D后，所述持续时间达到给药后10-11小时。
认为针对受试者1036(接受治疗B)和受试者1037(接受治疗D)在周期4中采集的给药后8小时样本已经不经意的改变。然而，该可能的样本转变不能被证实，因此PK数据分析通过在两个受试者中包括和排除该时间点来进行。治疗A(PN 400)显示在艾美拉唑血浆分布中的立即释放特征，且治疗B和D显示在具有右移曲线的艾美拉唑血浆分布中的延缓释放特征(参见图10)。
按照治疗对萘普生和艾美拉唑PK参数的总结在如下表16和17中提供。
表16：按照治疗对萘普生PK参数总结
Figure BDA0000059942290000551
Eso＝艾美拉唑
表17：按照治疗对艾美拉唑PK参数总结
Figure BDA0000059942290000561
Eso＝艾美拉唑
在口服给药PN 400后，艾美拉唑被快速吸收而无滞后时间。按照所预期的，在单独给药EC艾美拉唑或者将其与EC萘普生组合给药后存在对艾美拉唑的延缓吸收。给药EC艾美拉唑制剂后的艾美拉唑的中位tmax约比给药含有艾美拉唑立即释放制剂的PN 400后的中位tmax长2小时。在艾美拉唑Cmax和AUC值中存在大的受试者间差异，但对于所有治疗的t1/2值不存在所述差异。
对于所有治疗比较组的萘普生和艾美拉唑的生物利用度参数的统计分析结果在如下表18至20中显示。
表18：治疗组(所有受试者)间萘普生的生物利用度参数的统计分析总结
Figure BDA0000059942290000562
GLSM＝几何学最小二乘法均值
相似结果通过排除具有大于所述分布的Cmax的5％的给药前萘普生浓度的两个受试者(1003和1018)来获得，其可在下表19中显示。
表19：治疗组(排除受试者1003和1018)间萘普生的生物利用度参数的统计分析总结
Figure BDA0000059942290000571
GLSM＝几何学最小二乘法均值
表20：治疗组间艾美拉唑的生物利用度参数的统计分析总结
Figure BDA0000059942290000572
GLSM＝几何学最小二乘法均值
针对所有治疗比较组的萘普生的AUC0-inf和Cmax的几何学最小二乘法均值(GLSM)比值的90％置信区间(CI)落在0.80至1.25的界限内，表明按照萘普生生物利用度参数表示的治疗组间的生物等效性。
针对治疗B与治疗D的艾美拉唑的AUC0-inf的GLSM比值(测试值/参考值)的90％CI落在0.80至1.25的界限内，表明对于具有EC艾美拉唑的两个治疗组(具有或者不具有共存的萘普生)的艾美拉唑AUC值为生物等效的。基于点估计和90％CI，在单一剂量给药后，对于治疗A的艾美拉唑(在PN 400中立即释放的艾美拉唑)的AUC0-inf约小于治疗B或者D(即EC艾美拉唑)的AUC0-inf的50％。
对不良事件(AE)的概括在如下表21中显示。无严重不良事件(SAE)或者由于AE而停药。所有AE的发生率的范围为3％(治疗C)至15％(治疗B)。最常见的AE包括头晕、头痛和恶心或者咽喉痛。大多数AE的严重度为轻度。
表21：不良事件-安全群体的概括
EC＝肠溶包衣的；Nap＝萘普生；Eso＝艾美拉唑
A＝PN 400＝萘普生500mg/艾美拉唑20mg
B＝EC Nap+EC Eso＝肠溶包衣的萘普生500mg+肠溶包衣的艾美拉唑20mg
C＝EC Nap＝肠溶包衣的萘普生500mg
D＝EC Eso＝肠溶包衣的艾美拉唑20mg
AE数据通过全身器官分类(SOC)进行总结并在如下表22中提供。治疗B的整体发生率(15％)显著大于其它治疗组的整体发生率(3-8％)。在每个治疗时期内多于1个受试者中发生的仅有的AE为头晕，其在用治疗B治疗的2个受试者(5％)中发生；头痛，其在用治疗B治疗的2个受试者中发生；以及咽喉痛，其在用治疗B治疗的3个受试者(8％)中发生。
表22：治疗-突发不良事件-安全群体
Figure BDA0000059942290000591
EC＝肠溶包衣的；Nap＝萘普生；Eso＝艾美拉唑
A＝PN 400＝萘普生500mg/艾美拉唑20mg
B＝EC Nap+EC Eso＝肠溶包衣的萘普生500mg+肠溶包衣的艾美拉唑20mg
C＝EC Nap＝肠溶包衣的萘普生500mg
D＝EC Eso＝肠溶包衣的艾美拉唑20mg
通过研究者评估为治疗相关的仅有的AE在一个受试者中为恶心、头晕和头痛，在另一个受试者中为头痛和发热，其各自发生在进行治疗B的过程中。

Claims (20)

1.萘普生或者其药用盐以及艾美拉唑或者其药用盐在制备单位剂量形式的药物组合物中的用途，其中所述艾美拉唑或者其药用盐在约0或者更大的pH从所述单位剂量形式释放，其中作为AM剂量将第一单位剂量形式进行给药且作为PM剂量将第二单位剂量形式在约10小时后进行给药以达到以下目标：
i)对于萘普生的药物代谢动力学(pk)分布，其中：
a)AM剂量具有约81μg/mL的平均Cmax和约2.5至约4小时的到达最大浓度的中位时间(Tmax)，且
b)PM剂量具有约76.2μg/mL的平均Cmax和约10至约14小时的中位Tmax；和
ii)对于艾美拉唑的药物代谢动力学(pk)分布，其中：
a)AM剂量具有从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的约850hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)，且
b)PM剂量具有从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的约650hr*μg/mL的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)。
2.根据权利要求1的用途，其中：
a)就所述萘普生的AM剂量而言平均Cmax为约86.2μg/mL且所述中位Tmax为约3.0小时；且
b)就所述PM剂量而言平均Cmax为约76.8μg/mL且所述中位Tmax为约10小时。
3.根据权利要求1的用途，其中：
a)就所述萘普生的AM剂量而言平均Cmax为约80.9μg/mL且所述中位Tmax为约3.0小时；且
b)就所述PM剂量而言平均Cmax为约76.2μg/mL且所述中位Tmax为约10.4小时。
4.根据权利要求1-3中任一项的用途，其中
a)就所述艾美拉唑的AM剂量而言从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)为约1216hr*μg/mL，且
b)就所述艾美拉唑的PM剂量而言从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)为约919hr*μg/mL。
5.根据权利要求1-3中任一项的用途，其中
a)就所述艾美拉唑的AM剂量而言从给药AM剂量的零时至在给药AM剂量后约10小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-10，am)为约2779hr*μg/mL，且
b)就所述艾美拉唑的PM剂量而言从给药PM剂量的零时至在给药PM剂量后约14小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-14，pm)为约2066hr*μg/mL。
6.根据权利要求1-5中任一项的用途，其中所述药物组合物进一步达到以下药物代谢动力学(pk)分布的目标，所述分布就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约1500hr*μg/mL。
7.根据权利要求6的用途，其中就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约2000hr*μg/mL。
8.根据权利要求6的用途，其中就艾美拉唑而言从给药第一剂量的零时至在给药第一剂量后约24小时的平均血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-24)为约4911hr*μg/mL。
9.根据权利要求1-8中任一项的用途，其中所述药物组合物进一步达到以下目标：其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约41％。
10.根据权利要求9的用途，其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约60％。
11.根据权利要求9的用途，其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约71％。
12.根据权利要求9的用途，其中在达到稳态后在约24小时内胃内pH保持约4.0或者更大的平均时间百分数为至少约77％。
13.根据权利要求1-11中任一项的用途，其中所述单位剂量形式的药物组合物包含约500mg所述萘普生和约20mg所述艾美拉唑。
14.根据权利要求1-13中任一项的用途，其中将所述单位剂量形式给药至少约6天的时间。
15.根据权利要求1-14中任一项的用途，其中将所述单位剂量形式给药至少约9天的时间。
16.根据权利要求1-15中任一项的用途，其中所述需要治疗的患者接受对选自疼痛和炎症的疾病或者病症的治疗。
17.根据权利要求1-15中任一项的用途，其中所述需要治疗的患者接受对骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或者它们的组合的治疗。
18.根据权利要求1-17中任一项的用途，其中所述单位剂量形式为多层片剂，其包含至少一个片心和至少一个第一层和第二层，其中：
i)所述片心包含萘普生或者其药用盐；
ii)所述第一层为包衣，其中当周围介质的pH为约3.5或者更大时至少开始释放萘普生或者其药用盐；且
iii)所述第二层包含艾美拉唑，其中所述艾美拉唑在约0或者更大的pH释放。
19.根据权利要求18的用途，其中所述艾美拉唑在约0至约2的pH释放。
20.根据权利要求18或者19中任一项的用途，其中所述多层片剂基本上不含有碳酸氢钠。
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