CN103917544A

CN103917544A - 氯吡格雷的分阶段给药

Info

Publication number: CN103917544A
Application number: CN201280053839.0A
Authority: CN
Inventors: 约翰·R·普拉赫特卡
Original assignee: Pozen Inc
Current assignee: Pozen Inc
Priority date: 2011-09-14
Filing date: 2012-09-14
Publication date: 2014-07-09
Also published as: BR112014006124A2; US20150024042A1; MX2014003214A; EP2755979A4; EP2755979A1; CA2848756A1; EA201490626A1; WO2013040442A1

Abstract

本发明提供了用于提供分阶段/间隔释放的氯吡格雷的新制剂，其在中风和心血管适应症中用作改进的抗血小板治疗。

Description

氯吡格雷的分阶段给药

发明背景

本申请要求2011年9月14日提交的美国临时专利申请第61/534,648号的优先权，其通过引用整体并入本文。

1.技术领域

本发明涉及生物学、医学和药学领域。更具体地，本发明提供了氯吡格雷的新制剂及其使用方法。

2.背景技术

利用氯吡格雷和阿司匹林的双重抗血小板治疗(DAPT)显示出在患有或没有急性冠状动脉综合征(ACS)的情况下在用冠状动脉支架治疗的患者中减少缺血性事件发生的有效策略，但是DAPT与增加的严重胃肠出血(GIB)风险相关(King等，2008；Moukarbel等，2009)；其中GIB导致DAPT治疗的过早终止和经历这类治疗方案之对象的死亡风险增加～2.5倍(Moukarbel等，2009；Bhatt等，2008)。因此，已经推荐使用质子泵抑制剂(PPI)并且其广泛适于具有用DAPT治疗之上胃肠出血(upperGIB)的风险(因素)的患者(Bhatt等，2008)。

与没有PPI的其使用相比，氯吡格雷与PPI的伴随使用与减弱的氯吡格雷药效作用和ACS后氯吡格雷临床益处的潜在降低相关(Gurbel等，2010；Gurbel和Tantry,2011；Angiolillo等，2011；Ferreiro等，2010)。但是，其他研究并不支持在用氯吡格雷治疗的患者中PPI对主要心血管结果的影响(Gurbel和Tantry,2011)。尽管对于该药物相互作用的临床意义没有共识，但是食品药品管理局(Food and Drug Administration)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency)都已发出关于相互作用的警告并调整了产品信息。

尽管氯吡格雷和肠溶衣PPI之间药效相互作用的精确原因尚未知晓，但是报告表明氯吡格雷活性代谢物产生不足是由细胞色素P450(CYP)2C19对PPI和氯吡格雷的代谢竞争而造成的(Angiolillo等，2011)。这已经导致建议将氯吡格雷和PPI分开给药，从而降低对与氯吡格雷相同之酶位点竞争的奥美拉唑的量(Laine and Hennekens，2010)。但是，若干研究已经报道，在健康志愿者中氯吡格雷和肠溶衣(EC)奥美拉唑间隔给药不会减少相互作用(Angiolillo等，2011；Ferreiro等，2010)。实验药物PA32540(Pozen Inc.，Chapel Hill NC)包含奥美拉唑和有肠溶衣之阿司匹林。但是，PA32540的释放机制与显著不同于市售(EC)奥美拉唑的奥美拉唑药物代谢动力学谱相关，并且PA32540对氯吡格雷的抗血小板作用的作用目前未知(Gurbel等，2009)。因此，仍需要鉴别用于向有此需要的对象递送氯吡格雷的新方法。

发明内容

本发明被设计成提供新的抗血小板治疗，特别是对具有继发性心血管事件风险的对象提供治疗的那些。所述治疗被设计成以脉冲、阶段或波递送氯吡格雷，使得总剂量经时间分脉冲/分阶段/扩散，并且有利地，可与阿司匹林组合。

因此，根据本发明，提供了向有此需要的对象提供抗血小板治疗的方法，包括向所述对象施用氯吡格雷，使得所述氯吡格雷以多于一个脉冲递送。氯吡格雷脉冲的数目可以是2个、3个或4个。所述氯吡格雷可经1至24小时、经3至24小时、经6至24小时、经1至12小时、经3至12小时或6至12小时释放。所述氯吡格雷可在施用24小时内、施用18小时内或施用12小时内达到最终峰值血浆浓度。氯吡格雷峰值血浆浓度可间隔开1至6小时、1至4小时、1至3小时或1至2小时。

还可向所述对象施用阿司匹林。所述阿司匹林可被配制成肠释放和/或持续释放/控制释放。可将所述氯吡格雷和阿司匹林共配制在单一药物剂型中，或所述氯吡格雷和阿司匹林可分开配制但同时施用。所述对象可患有中风、心脏病发作、动脉狭窄或动脉粥样硬化或者具有中风、心脏病发作、动脉狭窄或动脉粥样硬化的风险，或者已经历或将经历静脉移植物移植或支架置入。

在另一个实施方案中，提供了药物制剂，其包含氯吡格雷，其中氯吡格雷经时间且以多个脉冲释放。所述氯吡格雷可经约1至12小时；或经约3至12小时；或经约6至12小时释放。所述氯吡格雷可以以2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或更多个脉冲释放。所述药物制剂可包含(a)用pH敏感的肠溶性聚合物或不依赖pH的控制释放聚合物包衣的氯吡格雷内核；和(b)围绕所述有包衣核心压制的氯吡格雷层。所述药物制剂可还包含(a)用pH敏感的第一肠溶性聚合物或不依赖pH的控制释放聚合物包衣的第一立即释放氯吡格雷核心；和(b)用pH敏感的第二且不同肠溶性聚合物或不依赖pH的控制释放聚合物包衣的第二立即释放氯吡格雷核心，使得所述第一核心和第二核心具有不同的释放谱。所述药物剂型可包含(a)用pH敏感的肠溶性聚合物或不依赖pH的控制释放聚合物包衣的氯吡格雷内核；和(b)围绕所述有包衣核心的在所述内核前释放的一个或更多个额外的氯吡格雷层。

所述药物制剂可包含(a)用提供延迟释放和/或持续/控制释放的聚合物包衣的氯吡格雷内核；和(b)围绕所述有包衣核心压制的氯吡格雷层。所述药物制剂可还包含(a)用提供延迟释放和/或持续/控制释放的第一聚合物包衣的第一立即释放氯吡格雷核心；和(b)用提供延迟释放和/或持续/控制释放的第二且不同聚合物包衣的第二立即释放氯吡格雷核心，使得所述第一核心和第二核心具有不同的释放谱。所述药物制剂可包含(a)用提供延迟释放和/或持续/控制释放的聚合物包衣的氯吡格雷内核；和(b)围绕所述有包衣核心的在所述内核前释放的一个或更多个额外的氯吡格雷层。

所述药物制剂还可包含(a)胶囊；和(b)布置于所述胶囊内的多种类型的氯吡格雷珠，其中每种类型的珠用具有不同释放谱的不同肠溶性聚合物和/或持续/控制释放药剂包衣。可将所述药物制剂与立即释放奥美拉唑制剂共包装，包括其中所述立即释放奥美拉唑制剂为喷涂在肠溶性和/或持续/或控制释放包衣阿司匹林上的立即释放奥美拉唑的共制剂。

还提供了氯吡格雷任选地与阿司匹林在共制剂或在同时递送的独立制剂中用于提供抗血小板治疗(例如涉及继发性心血管事件并进一步在上述各个方法中描述的那些)的用途。

实施例部分中的实施方案应理解为可应用于本发明所有方面的本发明实施方案。

权利要求书中使用的术语“或/或者”用于意指“和/或”，除非明确地指出是指唯一替代选择或替代选择相互排斥，但是本公开内容支持是指唯一替代选择以及“和/或”的定义。

在整个本申请中，术语“约”用于表示，值包括用来测定所述值之设备或方法的误差标准偏差。

根据长期存在的专利法，当在权利要求书或说明书中与词语“包含/包括”共同使用时，无量词修饰的名词表示一个或更多个，除非具体指明。

本发明的其他目的、特性和优点从以下详细描述中变得显而易见。但是，应理解，在表示本发明的具体实施方案时，详细描述和具体实施例仅通过举例说明的形式给出，因为本发明的精神和范围内的多种变化和修改对于本领域技术人员而言从该详细描述中将变得显而易见。

附图说明

下列附图形成了本说明书的一部分并且被纳入以进一步说明本发明的某些方面。结合本文中提出的具体实施方案的详细描述，参照这些附图中的一个或更多个，可更好地理解本发明。

图1.PA32540片剂的组分。

图2.SPACING研究设计。ECASA＝有肠溶衣之阿司匹林，C＝氯吡格雷

图3.通过时间和治疗的ΔPA_20最大。

图4.通过时间和治疗的ΔPA_5最大。

图5.通过时间和治疗的ΔPRU。

图6.通过时间和治疗的ΔPRI。

图7.标准氯吡格雷相对于两个和三个脉冲的氯吡格雷的PK谱。

举例说明实施方案的描述

氯吡格雷是常用的抗血小板药物，其用于预防血管缺血性事件、其他急性冠状动脉疾病和冠状动脉程序。氯吡格雷通过不可逆地结合/阻断特定ADP受体而作用于循环血小板，继而抑制其聚集和交联。血小板连续再生，因此，一旦活性药物的血浆水平消散，单一立即释放剂量的氯吡格雷将会失去其药理作用。氯吡格雷是前药并且被肝酶代谢成其药理活性组分。已经报道，如果与共用肝中相同代谢途径的其他药物一起服用，那么氯吡格雷的药理作用会降低。

因此，本领域已经认识到关于氯吡格雷与PPI之间的不利相互作用的问题。本发明试图以三种方式中之一或其组合来解决该问题。第一，通过与PPI相比，延迟氯吡格雷的释放，所述PPI可任选地配制成立即递送，可分开递送每种药物并且减少对CYP2C19的明显竞争。第二，可以以脉冲或波递送氯吡格雷，从而达到多个血浆峰递送，同时减少氯吡格雷在任何点的血浆峰浓度。另外，这可与立即释放PPI相结合。任选地，可包括共递送阿司匹林。第三，当与PPI共递送时，可首先递送氯吡格雷，以使得在暴露于竞争PPI之前将氯吡格雷暴露于肝酶。

如以下实施例中讨论的，包含阿司匹林和奥美拉唑的实验药物命名为PA32540(Pozen Inc.，Chapel Hill NC)，并且是SPACING(SpacedPA32540with Clopidogrel INteraction Gauging (SPACING))研究的对象。该研究被设计成评价在用同步施用或间隔10小时施用的PA32540和氯吡格雷(Sanofi-Aventis U.S.，Bridgewater NJ)的双重抗血小板治疗期间，血小板抑制是否不亚于同步施用325mg EC阿司匹林和氯吡格雷的策略。如以下解释地，事实上发现该药物不逊色。

因此，为了克服对共递送氯吡格雷和PPI的上述限制，本发明提供了固体剂型，其可以以与市售产品相同的总剂量递送两个或更多个较小剂量的氯吡格雷，但是充分分开以避免氯吡格雷与PPI的不利药物相互作用。另外，本发明提供了固体剂型，其可顺序递送氯吡格雷、奥美拉唑和阿司匹林。本发明的这些和其他方面详细描述如下。

I.氯吡格雷

氯吡格雷为口服的噻吩并吡啶类抗血小板剂，其用于在冠状动脉疾病、周围性血管疾病和脑血管疾病中抑制血凝块。其为Bristol-MyersSquibb和Sanofi-Aventis销售，商标为不良反应包括出血、严重中性白细胞减少和血栓形成血小板减少性紫癜(TTP)。

氯吡格雷为前药，其作用可能与血小板细胞膜上二磷酸腺苷(ADP)受体有关。药物特异性地且不可逆地抑制ADP受体的P2Y12亚型，其在血小板聚集和通过蛋白质纤维蛋白的交联中很重要。该受体的阻塞通过阻断糖蛋白IIb/IIIa途径的活化来抑制血小板聚集。IIb/IIIa复合物作为主要用于纤维蛋白原和玻连蛋白而且用于纤连蛋白和冯·维勒布兰德(vonWillebrand)因子的受体发挥功能。该受体复合物的活化是血小板聚集的“最终共同途径”并且在血小板通过纤维蛋白的交联中很重要。至少一些血小板抑制可在单一剂量的口服氯吡格雷之后两小时证明，但是发挥作用很慢，使得通常施用300～600mg的负荷剂量。

由于噻吩环打开，所以代谢物化学结构具有三个手性位点，使得总共存在八种可能的异构体。它们是：(a)C4处的立体中心(与-SH硫醇基相连接)，(b)C3-C16双键处的立体键和(c)C7处的原始立体中心。八个结构中仅一个是有活性的抗血小板药物。这具有以下构型：C3-C16双键处的(Z)构型，C7处的原始(S)构型立体中心，并且虽然C4处的立体中心不能直接确定(硫醇基反应性太高)，但是对于相关药物普拉格雷的活性代谢物研究表明，C4基团的(R)-构型对于P2Y12和血小板抑制活性至关重要。

氯吡格雷表明用于：

·在患有症状性动脉粥样硬化的患者中预防血管缺血性事件

·非ST段抬高的急性冠状动脉综合征(NSTEMI)

·ST抬高的MI(STEMI)

其还与阿司匹林一起用于在置入冠状动脉内支架后预防血栓形成或用作阿司匹林不耐受患者的可替代抗血小板药物。

氯吡格雷以氯吡格雷硫酸氢盐(硫酸氢氯吡格雷)销售，最常见的是商标名为Plavix的75mg口服片剂。重复的75mg口服剂量的氯吡格雷(基础)之后，不具有血小板抑制作用的母体化合物的血浆浓度非常低并且通常低于超过给药后两小时的定量限(0.000258mg/L)。根据¹⁴C标记的氯吡格雷在人中的口服剂量，在给药后5天内，约50％在尿中排出并且约46％在粪便中排出。

与进食一起施用氯吡格雷硫酸氢盐没有显著改变氯吡格雷的生物利用度，如通过主要循环代谢物的药物代谢动力学评估的那样。在口服重复剂量的75mg氯吡格雷(基础)之后，氯吡格雷被快速吸收，主要循环代谢物的峰血浆水平(约3mg/L)出现在给药后约一小时。在50至150mg氯吡格雷的剂量范围中主要循环代谢物的药物代谢动力学是线性的(所增加的血浆浓度与剂量成比例)。基于氯吡格雷相关代谢物的尿排泄物，吸收为至少50％。在体外，氯吡格雷和主要循环代谢物与人血浆蛋白质不可逆地结合(分别为98％和94％)。在体外，高至110μg/mL的浓度下的结合是不饱和的。在体外和体内，氯吡格雷迅速水解成其羧酸衍生物。在血浆和尿中，还发现了羧酸衍生物的葡糖苷酸。

若干目前里程碑式的研究已经证明了2C19基因型分型在使用氯吡格雷或Plavix的治疗中的重要性。2010年3月，美国FDA对Plavix提出黑框警告(Box Warning)，以使得患者和保健提供者知晓CYP2C19不良代谢者(占多至14％的患者)治疗失败的风险高并且可进行测试。研究人员已经发现，在细胞色素P-4502C19(CYP2C19)中具有变体之患者的氯吡格雷的活性代谢物水平较低，血小板抑制较少，并且对于主要不利心血管事件(如死亡、心脏病发作和中风)而言风险提高了3.58倍；在CYP2C19不良代谢者中风险是最高的。CYP2C19是重要的药物代谢酶，其催化许多临床上有用药物的生物转化，这些药物包括抗抑郁剂、巴比妥酸盐、质子泵抑制剂、抗疟药和抗肿瘤药。氯吡格雷是通过该酶代谢的药物之一。

与氯吡格雷治疗相关的严重不良药物反应包括：

·严重中性白细胞减少(低白细胞)(发病率：1/2,000)

·血栓形成血小板减少性紫癜(TTP)(发病率：4/1,000,000经治疗患者)

·出血(出血的年发病率可能随着共施用阿司匹林而增加)

·胃肠出血(发病率：每年2.0％)

·脑出血(发病率：每年0.1％至0.4％)

在服用氯吡格雷的那些中不建议使用非甾体抗炎药物，这是因为会增加消化道出血的风险(Diener等，Lancet364-331-7，2004)。

氯吡格雷与以下药物相互作用：质子泵抑制剂、苯妥英(Dilantin)；他莫昔芬(Nolvadex)；甲苯磺丁脲(Orinase)；托拉塞米(Demadex)；氟伐他汀(Lescol)；血液稀释剂，例如华法林(Coumadin)、肝素、阿地肝素(Normiflo)、达肝素(Fragmin)、达那肝素(Orgaran)、依诺肝素(Lovenox)或亭扎肝素(Innohep)；组织溶纤酶原激活剂(tissueplasminogen activator)(阿替普酶(Activase))、阿尼普酶(依米那酶(Eminase))、双嘧达莫(Persantine)、链激酶(链霉素(Kabikinase)，Streptase)、噻氯匹定(Ticlid)和尿激酶(Abbokinase)。2009年11月，FDA宣布氯吡格雷不应与CYP2C19抑制剂(如奥美拉唑和埃索美拉唑)一起服用。

氯吡格雷在因之前的CVD而具有高风险的人中有效地减少心血管事件。氯吡格雷在患有MI、中风或外周动脉疾病的人中有效地降低主要心血管事件(MI、缺血性中风、血管性死亡)的组合结果。与阿司匹林相比，噻吩并吡啶类(如氯吡格雷)可减少胃肠出血，但是会增加皮疹或腹泻的风险。对具有MI、中风或外周动脉疾病病史的19,185人的一项研究将氯吡格雷(每日75mg)与阿司匹林(每日325mg)进行了比较，并且发现氯吡格雷显著地降低了主要心血管事件的风险(限定为缺血性中风、MI或血管性死亡：利用氯吡格雷时每年平均发生率为5％(939个事件/具有风险的17,636名患者-年)相比利用阿司匹林时6％(1021个事件/具有风险的17,519名患者-年)；RRR为8.7％，95％CI为0.30％至16.5％；P＝0.04)。另一项研究显示，与阿司匹林相比，噻氯匹定或氯吡格雷中度但是显著地减少了心血管事件(OR为0.91，95％CI为0.84至0.98；预防平均11个事件/用噻吩并吡啶替代阿司匹林治疗2年的1000人，95％CI；预防2个事件/治疗的1000人至预防19个事件/治疗的1000人)。

II.NSAID制剂

非甾体抗炎药物(NSAID)是具有镇痛和退热(解热)作用的药物，并且在较高剂量下具有抗炎作用。术语“非甾体”用于将这些药物与在一系列其他作用中具有类似的类二十烷酸抑制、抗炎作用的甾体区分开。作为镇痛药，NSAID因其非麻醉性而不同寻常。

大部分NSAID充当酶环氧酶(COX)的非选择性抑制剂，抑制环氧酶-1(COX-1)和环氧酶-2(COX-2)同工酶二者。COX催化从花生四烯酸(其自身通过磷脂酶A2来源于细胞磷脂双层)形成前列腺素和凝血烷。前列腺素(除此以外)在炎症过程中充当信使分子。NSAID作用机制的许多方面仍不清楚，并为此假设了另外的COX途径。据信，COX-3途径填补了一些该空隙，但是最近的发现使得其似乎不大可能在人中起到任何显著作用并且提出了可替代的解释模型。

NSAID的广泛使用意味着这些药物的不良反应已经变得越来越流行。与NSAID相关的两种主要的药物不良反应(ADR)涉及药剂的胃肠(GI)影响和肾影响。这些影响是剂量依赖性的，并且在许多情况下严重程度足以造成溃疡穿孔、上胃肠道出血和死亡的风险，这限制了NSAID治疗的使用。估计10～20％的NSAID患者经受消化不良，并且NSAID相关的上胃肠道不利事件预计造成美国每年103,000例住院治疗和16,500例死亡，并且占药物相关急诊服务的43％。与所有的药物一样，NSAID可与其他药物相互作用。例如，同时使用NSAID和喹诺酮可增加喹诺酮的不良中枢神经系统影响(包括癫痫)的风险。

在已知患有血管疾病的人中，还已知阿司匹林使非致命性心肌梗塞、非致命性中风和血管性死亡的发生率降低约四分之一。这被认为是二级预防。阿司匹林已经显示出导致冠状事件减少，并且还降低缺血性中风的风险。阿司匹林不仅降低血管急症(catastrophe)的复发，而且还可能导致死亡率降低。遗憾的是，阿司匹林也增加GI溃疡的风险。该作用存在于初级和二级预防试验二者中。大部分心血管风险患者不仅接受用于血管疾病二级预防的阿司匹林，还接受其他干预，如血压控制药物和他汀类。

预期本领域药理学家可根据本领域公知的标准技术调节药物组合物中或向患者施用的阿司匹林的量。但是，阿司匹林通常以以下的量存在于片剂或胶囊中：约50mg至1000mg，包括75mg、81.25mg、100mg、150mg、162.5mg、250mg、300mg、325mg、400mg、500mg、650mg、800mg和1000mg。典型的日剂量对于镇痛或炎症而言会是500mg至约10g的量，对于心血管疾病的二级预防而言是50mg至500mg的量。

III.制剂

A.制备分阶段递送系统的药剂

可使用多种药剂实现氯吡格雷以多个脉冲递送。两个实例包括将氯吡格雷的递送分开为两个或更多个血浆峰(其各自定义为根据本发明的“脉冲”)的药剂。药剂可通过纯时间依赖性来实现该临时分开，即，将以变化的速率但是不依赖局部环境在胃肠系统中溶解和/或扩展。或者，药剂可基于不同的局部环境、尤其是基于通过胃肠道对不同位置独特的多种亚环境的相对pH进行释放。该清晰实例将是在胃或接近于胃的小肠中发现的较低pH，相比在小肠和大肠更下游发现的较高pH。

可将时间依赖性和pH依赖性药剂二者配制于基质中，该基质被压制成片、挤出/球化(speronized)成丸，其可产生延迟/持续/控制释放体外和体内(PK)谱。可将时间依赖性和pH依赖性药剂二者配制成可喷涂在具有或没有活性药物成分之珠或片上的溶液/悬液，其可产生延迟/持续/控制释放体外和体内(PK)谱。

1.时间依赖性释放药剂

(i)纤维素衍生物

乙基纤维素。乙基纤维素(Dow Wolff Cellulosics)是纤维素的衍生物，其中重复葡萄糖单元上的一些羟基转化为乙基醚基团。乙基的数量可根据制造而变化。其主要用途是在口服制剂中作为片剂和颗粒剂之疏水包衣。其相对于其所包被的厚度和表面积有效地修饰药物的释放。其还可充当粘合剂并且可提供包括遮蔽味道和稳定化在内的益处。

HPMC。也称为“羟丙甲纤维素”，羟丙基甲基纤维素(Great VistaChemicals)广泛用于经口和局部药物制剂，在经口递送系统中，其主要在膜包衣中用作粘合剂，并作为基质用于延长释放片剂。特别地，在片剂和胶囊剂中，高粘度级可用于以10～80％w/w的水平延迟药物从基质中释放。根据粘度级，2～20％w/w的浓度用于膜包衣。其还可用作助悬剂、增稠剂、润湿剂和乳化剂。

HPC。羟丙基纤维素(Hercules Inc.)作为粘合剂、膜包衣和延长释放基质形成剂用于压片。对于后者，浓度通常为15～35％w/w。所提供的释放速率随着粘度降低而增加。添加阴离子表面活性剂提高释放速率。其还已用作增稠剂并用作乳化剂和稳定剂。

HEC。羟乙基纤维素(Great Vista Chemicals)是部分取代的纤维素的聚(羟乙基)醚。其为在药物中用作粘合剂和膜包衣剂的非离子水溶性聚合物，后者提供延迟/延长释放药物谱。

羧甲基纤维素。CMC的钠盐(BeLong Corp.)主要由于其粘性增加特性用于经口和局部制剂中。其还可用作片剂粘合剂、崩解剂或乳化稳定剂。特别地，其可影响与其一起配制的药物的释放动力学，包括片剂，其中其有效地延迟药剂的释放。

甲基纤维素。也称为methocel(Willpowder)，MC是长链取代的纤维素，其中约27～32％的羟基是甲基酯的形式。在片剂制剂中，低粘度级或中粘度级的MC用作粘合剂，而较高粘度级可用作崩解剂。其还可添加至片剂制剂中以制备持续释放制剂。可对片剂核心喷涂高度取代的低粘度级MC的水溶液或有机溶液。其还可用作糖包衣之前的封闭剂。

(ii)其他药剂

Eudragit R或RL。Eudragit(Evonik Industries)系列化合物是具有多种功能特性的基于甲基丙烯酸酯的包衣材料。RL30D是水性分散体，不依赖pH的聚合物，用于持续释放制剂。RL PO为粉末，不依赖pH的聚合物，用于基质制剂。RL100为不依赖pH的颗粒。

Carbopol聚合物(Lubriz0l)是极其有效的增稠聚合物，其最常用于增稠配方。Carbopol产生透明如水晶的基于水的凝胶，其为冻融稳定的并且在粘度方面不会随着温度而变化。它们将用于满足这些条件的几乎任何系统：

存在极性介质，如水。

pH为4至5或更高。

长期温度不超过85℃。

不存在高水平可溶性盐。

当置于水中时，干燥、粉末的树脂的单个颗粒将会非常快速地浸湿。像许多其他粉末一样，树脂在偶然分散于极性溶剂中时趋于形成块或颗粒。这些块的表面溶剂化，形成防止块内部快速润湿的层。

Carbopol均聚物可特别用于药物应用。这些是丙烯酸与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的聚合物，或者丙烯酸和丙烯酸C10-C30烷基酯与烯丙基季戊四醇交联的聚合物。Carbopol互聚物(另一种药物选择)是卡波姆均聚物或共聚物，其包含聚乙二醇和长链烷基酸酯的嵌段共聚物。

由于对于苯在药物制剂中用途的法规限制，推荐所有药物开发项目使用在乙酸乙酯或者乙酸乙酯与环己烷之共溶剂混合物中聚合的卡波姆。另外，可令人满意的是在药物制剂中用非苯聚合的卡波姆取代苯聚合的卡波姆。替代产品在乙酸乙酯或者乙酸乙酯与环己烷之共溶剂混合物中聚合。

聚乙二醇。PEG广泛用于多种药物制剂中。特别是，其已用于控制释放系统。其还可用作乳化剂和悬浮载体。已在肠胃外剂型中使用多至30％v/v PEG300和PEG400(Sigma Aldrich)的浓度。在固体剂型中，较高分子量的PEG可提高片剂粘合剂的有效性以给予颗粒剂塑性。但是当单独使用时仅具有有限的作用，并且可以以超过5％w/w的浓度延长崩解。当用于热塑性制粒时，将粉末成分与10～15％w/w PEG6000的混合物加热至70～75℃。当需要延长崩解时，该技术可用于制备诸如锭剂的剂型。

PEG还可用于通过用适当大小的PEG制造固体分散体来提高水溶性或溶解特征。在膜包衣中，固体级的PEG(大于1000Mw)可单独用于片剂的膜包衣或者可用作亲水性磨光材料。PEG在膜包衣中的存在趋于提高其透水性并且可降低在肠溶衣膜中针对低pH的保护。PEG还可在微包封的产品中用作增塑剂以避免当微胶囊被压制成片剂时膜包衣破裂。

蜡。诸如巴西棕榈蜡的蜡可用于延迟药物释放。通常用药物或其他赋形剂将其乳化，之后通过热来烧结或固化。其可用于基质片剂/丸或喷涂包衣。

石蜡。石蜡是具有通式C_nH_2n+2的固体饱和烃的纯净混合物，并且可获自石油或页岩油。其主要用于局部施用，但是可用作胶囊和片剂的包衣剂并且影响药物释放。

脂肪酸。水不溶性脂肪酸(如硬脂酸和月桂酸)可与API混合以形成将使API释放延迟的混合物。通常将这些复合物与水溶性聚合物以多种水平混合以产生期望的释放谱。

2.pH依赖性释放剂

邻苯二甲酸乙酸纤维素。也称为纤维醋法酯，CAP是纤维素衍生物，其中约一半的羟基被乙酰化，并且约四分之一被邻苯二甲酸的一个或两个酸基团酯化，其中剩余酸基团是游离的(FMC Biopolymer)。其用作肠溶性膜包衣材料，或用作片剂和胶囊剂的基质粘合剂。这些包衣在胃的(低)pH中抵抗溶解，但是在肠的较高pH中容易溶解。

其通常在有机溶剂或水溶剂中或者通过直接压制应用于固体剂型。浓度通常为核心重量的0.5～9.0％。添加增塑剂改善了抗水性，并且将CAP与增塑剂组合的制剂比单独的CAP更有效。

甲基丙烯酸聚合物和共聚物。L30D-55，Eudragit S100，Eudragit FS30D是在pH5.0～7.5范围中可溶的上述pH依赖性聚合物，用于在小肠和大肠中靶向递送。

羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯。羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯(Hypermellose acetate succinate，AQOAT AS)是在pH5.5～7.0范围中可溶的pH依赖性聚合物家族，用于在小肠和大肠中靶向递送。

HPMC邻苯二甲酸酯。更通常称为羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，该纤维素衍生物广泛地在口服药物制剂中用作肠溶衣(Pioma Chemcials)。其在胃液中是不溶的，但是在上部的肠中快速膨胀并溶解。通常采用5～10％范围的浓度并将该材料溶解于二氯甲烷∶乙醇[50∶50]或乙醇∶水[80∶20]溶剂中。HPMCP可应用于片剂和颗粒剂而不添加增塑剂，但是添加少量增塑剂可避免裂缝问题。用HPMCP包衣的片剂比用邻苯二甲酸乙酸纤维素包衣的片剂更快速地崩解。使用将微粒化粉末分散于适当增塑剂(如三醋精、柠檬酸三乙酯或酒石酸二乙酯)连同润湿剂的水性分散体中，还可将HPMCP涂覆至片剂表面。用HPMCP配制的药物的释放速率为pH依赖性。

B.分阶段递送系统

通常，目的是经约1至12小时使氯吡格雷递送扩散，并且具有多个氯吡格雷血浆脉冲(定义为彼此间隔开的多个血浆水平浓度峰)。这通过延长氯吡格雷血浆暴露的持续时间来增加血小板抑制持续时间，同时通过降低氯吡格雷的初始剂量来伴随减少氯吡格雷的不良反应和/或与其他药物的相互作用。在初始剂量之后后继剂量将暴露超过约1～12小时。在这样的情形中，将提供药物与剂量以实现氯吡格雷峰释放间隔开1个或更多个、2个或更多个、3个或更多个小时、4个或更多个、5个或更多个、6个或更多个小时、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个小时、10个或更多个小时、11个或更多个小时或约12小时，包括例如3～6小时、6～9小时、9～12小时、6～12小时、3～9小时和3～12小时。多脉冲递送氯吡格雷和标准氯吡格雷的比较理论血浆谱示于图7中。

以下为可实现上述目的的多种氯吡格雷制剂的讨论，并且不限制可能的组合。

1.片中片/多层片剂

在一种形式中，制剂采用“片中片”形式。这包含用pH敏感的肠溶性聚合物或速率控制剂包衣的氯吡格雷内核。通常，期望的延迟释放时间为从第一氯吡格雷剂量的释放时间的1～24小时。这可通过控制速率控制剂的量、pH敏感的聚合物的溶解pH或使用上述二者的组合来实现。例如，Eudragit(甲基丙烯酸)L30D-55使得在pH大于5时释放药物，Aquoat(琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素)M级使得在pH大于6时释放药物，并且Eudragit(甲基丙烯酸)FS30D或S-100使得在pH大于7时释放药物。例如，可将乙基纤维素以多种水平涂覆至核心片剂上，以控释药物释放的时间和速率。一旦核心片剂用聚合物或聚合物组合包衣，将包含氯吡格雷的立即释放部分围绕有包衣核心压制包衣。

2.多片剂胶囊

多片剂胶囊方法会以具有氯吡格雷之立即释放核心的多片剂起始。核心片剂可以是基质片剂，其包含pH敏感的聚合物或基质内其他速率控制赋形剂。将各个片剂用pH敏感的不同肠溶性聚合物或速率控制剂包衣。通常，期望的延迟释放时间为从第一氯吡格雷剂量的释放时间的1～24小时。这可通过控制时间依赖性聚合物的量、pH敏感的聚合物的溶解pH或使用聚合物的组合来实现。例如，Eudragit(甲基丙烯酸)L30D-55使得在pH大于5时释放药物，Aquoat(琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素)M级使得在pH大于6时释放药物，并且Eudragit(甲基丙烯酸)FS30D或S-100使得在pH大于7时释放药物。例如，可将硬脂酸或巴西棕榈蜡以多种水平涂覆至核心片剂上，以控制药物释放的时间和速率。之后包封具有不同释放谱的两种或更多种不同片剂。

3.多颗粒胶囊

将多个氯吡格雷珠封装于胶囊中，其中珠用不同pH敏感的肠溶性聚合物或速率控制剂包衣。通常，期望的延迟释放时间为从第一氯吡格雷剂量的释放时间的1～24小时。这可通过控制时间依赖性聚合物的量、pH敏感的聚合物的溶解pH或使用聚合物的组合来实现。例如，Eudragit(甲基丙烯酸)L30D-55使得在pH大于5时释放药物，Aquoat(琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素)M级使得在pH大于6时释放药物，并且Eudragit(甲基丙烯酸)FS30D或S-100使得在pH大于7时释放药物。例如，可将乙基纤维素以多种水平涂覆至核心片剂上，以控制药物释放的时间和速率。脉冲递送氯吡格雷可通过包封两种或更多种类型的珠(立即释放，肠释放)来实现。

4.多颗粒片剂

多颗粒片剂包含压制于片剂中的多个氯吡格雷珠，其中将每种珠用不同pH敏感的肠溶性聚合物或速率控制剂包衣。通常，期望的延迟释放时间为从第一氯吡格雷剂量的释放时间的1～24小时。这可通过控制时间依赖性聚合物的量、pH敏感的聚合物的溶解pH或使用聚合物的组合来实现。例如，Eudragit(甲基丙烯酸)L30D-55使得在pH大于5时释放药物，Aquoat(琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素)M级使得在pH大于6时释放药物，并且Eudragit(甲基丙烯酸)FS30D或S-100使得在pH大于7时释放药物。具有立即释放奥美拉唑的脉冲递送氯吡格雷可通过将立即释放氯吡格雷粉末和/或颗粒共混物之基质内的两种或更多种类型的珠压制成单一片剂来实现，可实现脉冲递送氯吡格雷。

IV.疾病状态

本发明的制剂通常设计用于抗血小板(AP)治疗。AP治疗可用于多种心血管风险状况，例如中风、心脏病发作、动脉狭窄、静脉移植物移植、动脉粥样硬化和支架置入。以下简要讨论这些状态。

A.中风

中风也被称为脑血管意外(cerebrovascular accident，CVA)，是因干扰向脑部的血液供应而迅速发生的脑功能损失。这可能是因为由阻塞(血栓形成、动脉栓塞)或出血(血泄露)引起的缺血(没有血流)。因此，受影响的脑区域不能发挥作用，导致无法移动身体一侧的一个或更多个肢体，无法理解或表达语音，或者无法看见视野的一侧。

中风是医疗紧急事故，并且可引起永久性神经损伤、并发症以及导致死亡。这是美国和欧洲成人残疾的主要原因并且是世界第二大死因。中风的风险因素包括高龄、高血压、先前中风或短暂性缺血发作(transientischemic attack，TIA)、糖尿病、高胆固醇、吸烟和心房颤动。高血压是中风最重要的可更改风险因子。

在医院中，有时用血栓溶解(也称为“凝块破碎(clot buster)”)治疗缺血性中风，并且一些出血性中风得益于神经外科。恢复任何损失功能的治疗是中风康复，理想地在中风单元中并涉及健康专业，如语音和语言治疗、物理治疗和职业治疗。预防复发可涉及施用抗血小板药物(如阿司匹林和双嘧达莫)，控制并减少高血压，以及使用他汀类。选定的患者可得益于颈动脉内膜切除术和使用抗凝血剂。

可将中风分为两种主要类型：缺血性和出血性。缺血性中风是由中断血供应引起的那些，而出血性中风是由血管破裂或血管结构异常造成的那些。约87％的中风是由缺血引起的，其余由出血引起。一些出血发生在缺血的区域内(“出血性转化(hemorrhagic transformation)”)。尚未知晓有多少出血实际上以缺血性中风开始。

B.心肌梗塞

心肌梗塞(myocardial infarction，MI)或急性心肌梗塞(acutemyocardial infarction，AMI)一般被称为心脏病发作，是向部分心脏的血液供应中断，从而引起心脏细胞死亡。这因易损动脉粥样硬化斑块破裂后冠状动脉的闭塞(堵塞)而是最常见的，该斑块是脂质(脂肪酸)和白细胞(特别是巨噬细胞)在动脉壁中的不稳定聚集体。如果保持足够的时间不进行治疗，那么造成的缺血(血供应限制)和氧短缺可引起心肌组织(心肌)的损害或死亡(梗塞)。

急性心肌梗塞的通常症状包括突然胸痛(通常蔓延至左臂或颈左侧)、呼吸急促、恶心、呕吐、心悸、发汗和焦虑(常常描述为迫近死亡的感觉)。其中，可用于检测心肌损害的诊断测试为心电图(ECG)、超声波心动描记术和多种血液测试。最常使用的标志物是肌酸激酶-MB(CK-MB)部分和肌钙蛋白水平。怀疑急性心肌梗塞的立即治疗包括氧、阿司匹林和舌下硝酸甘油。

心脏病发作是世界上男性和女性二者死亡的主要原因。重要的风险因子包括先前心血管疾病、年老、吸烟、高血水平的某些脂质(甘油三脂、低密度脂蛋白)和低水平的高密度脂蛋白(HDL)、糖尿病、高血压、肥胖、慢性肾病、心力衰竭、过度酗酒、滥用某些药物(如可卡因和甲基苯丙胺)以及慢性高应力水平。

有两种基本类型的急性心肌梗塞。透壁性梗塞与涉及主要冠状动脉的动脉粥样硬化相关。其可再分为透壁性前壁梗塞、透壁性后壁梗塞或透壁性下壁梗塞。透壁性梗塞贯穿心肌的整个厚度，并且通常是区域血供应完全闭塞的结果。心内膜下梗塞涉及左心室心内膜下壁、室间隔或乳头肌中的小区域。心内膜下梗塞被认为是由局部减少的血液供应、可能是由冠状动脉狭窄造成的。心内膜下区域与心脏血液供应最远并且对该类型的病理学更敏感。

临床上，基于ECG变化，心肌梗塞可还再分为ST抬高MI(STEMI)和非ST抬高MI(非STEMI)。一份2007年的共识文献将心肌梗塞分成五种主要类型：

类型1-与因原发性冠状事件(如斑块糜烂和/或破裂、裂隙或剥离)而造成的缺血有关的自发性心肌梗塞

类型2-因氧需求增加或供应减少而造成的缺血的继发性心肌梗塞，例如冠状动脉痉挛、冠状动脉栓塞、贫血、心律失常、高血压或低血压

类型3-突发性意外心脏死亡(包括心搏停止)，通常具有暗示心肌缺血的症状，并伴随可能新的ST抬高或新的LBBB，或者具有通过血管造影术和/或在尸体解剖时冠状动脉中新鲜血栓的证据，但是死亡发生在可获得血样本之前或血液中心脏生物标志物出现之前的时间

类型4-与冠状动脉血管成形术或支架相关：

类型4a-与PCI相关的心肌梗塞

类型4b-通过血管造影术或在尸体解剖时证实的与支架血栓相关的心肌梗塞

类型5-与CABG相关的心肌梗塞

C.动脉狭窄

1.颈动脉狭窄

颈动脉狭窄是颈动脉内表面(内腔)变窄或收缩，通常由动脉粥样硬化引起。颈动脉是大动脉，其脉冲可在颌下颈两侧感觉到。其从作为颈总动脉的主动脉开始，在喉咙处分叉成颈内动脉和颈外动脉。颈内动脉供应脑部，颈外动脉供应面部。该分叉是动脉粥样硬化的常见位置，其为可使总动脉或内动脉狭窄的斑块炎性堆积。

斑块可以是稳定的和无症状的，或者其可以是栓塞的来源。栓(固体块)从斑块上脱落下来并通过循环到达脑中的血管。当血管变得较小时，栓可留在血管壁中并限制血液流向血管所供应的脑的部分。该缺血可以是临时的，造成暂时性缺血发作；或是永久的，导致血栓栓塞中风。

暂时性缺血发作(TIA)是警告信号，通常之后是严重的永久性中风，特别是在第一个两天内。TIA按照定义持续少于24小时(通常持续几分钟)，通常表现为以下形式：虚弱，或身体一侧的肢体或躯干失去知觉，或一只眼睛失明(一时性黑蒙)。少见的症状为动脉有声(杂音)或耳内鸣震(耳鸣)。

2.肾狭窄

肾动脉狭窄是肾动脉变窄，最通常由动脉粥样硬化或肌纤维发育不良引起。该肾动脉变窄可阻碍血液流向目标肾。高血压和受影响肾的萎缩可由肾动脉狭窄造成，如果不治疗最终导致肾衰竭。

动脉粥样硬化在大部分患者中是肾动脉狭窄的主要原因，这些患者通常是在50岁或年龄更大时患有突发的高血压的那些。肌纤维发育不良在年轻患者中是主要原因，通常为40岁以下的女性。存在多种其他原因。这些包括动脉炎、肾动脉瘤、外源性压迫(例如，肿瘤)、神经纤维瘤病和纤维带。

D.静脉/动脉移植物移植

血管外科医生将静脉和动脉用于冠状动脉旁路手术中的自体移植。在这样的程序中，主要关心的是术后炎症、狭窄和堵塞。虽然动脉移植物可能是期望的，但是静脉移植物更常见，并且当需要许多移植物时则是优选的，如在三重搭桥或四重搭桥中。

大隐静脉(GSV)是腿和股的大的(皮下)浅静脉。对于进行外周动脉旁路手术而言，当可用时，大隐静脉是血管外科医生的导管选择，因为其与合成移植物、人脐静脉移植物或生物合成移植物相比具有优异的长期通畅率。通常，其在对较小支流打结并剥去瓣膜后原位使用。

E.动脉粥样硬化

动脉粥样硬化(也称为动脉硬化性血管疾病或ASVD)是这样的病症，其中动脉壁因脂肪材料(如胆固醇)的堆积而变厚。它是影响动脉血管的综合征、动脉壁中的慢性炎症应答，在很大程度上是由于巨噬白细胞的积累并且受低密度脂蛋白(携带胆固醇和甘油三酯的血浆蛋白质)促进，而没有通过功能性高密度脂蛋白(HDL)从巨噬细胞中充分除去脂肪和胆固醇。其通常被称为动脉的硬化或生垢(furring)。这由在动脉内形成多个斑块引起。动脉粥样硬化是维持数十年无症状的慢性疾病。

粥样斑块被分成三种不同的组分：

·粥样斑，其为在大斑块中心的软的、片状的、淡黄色材料的结节状堆积物，由最接近动脉内腔的巨噬细胞构成

·胆固醇晶体的下面区域

·较久/更晚期病变的外面基础的钙化

动脉粥样硬化病变或动脉粥样硬化斑块分为两个大类：稳定的和不稳定的(也称为易损的)。动脉粥样硬化病变的病理生物学是非常复杂的，但是通常，趋于无症状的稳定动脉粥样硬化斑块富集在细胞外基质和平滑肌细胞中，而不稳定斑块富集在巨噬细胞和泡沫细胞中，并且将病变与动脉内腔分开的细胞外基质(也称为纤维帽)通常很弱并易于破裂。纤维帽破裂将血栓形成材料(如胶原)暴露于循环并最终在内腔中诱导血栓形成。形成后，管腔内血栓可使动脉完全闭塞(即，冠状动脉闭塞)，但是更通常，它们会分离，移动至循环中并最终使较小的下游分支闭塞，从而引起血栓栓塞(即，中风通常由颈动脉中的血栓形成引起)。除了血栓栓塞之外，慢性扩展的动脉粥样硬化病变可引起内腔完全闭合。有趣的是，慢性扩展的病变通常是无症状的，直到内腔狭窄太严重，以至于供应至下游组织的血液不足，从而导致缺血。

晚期动脉粥样硬化的这些并发症是慢性的、缓慢渐进的和积累的。最常见的是，软的斑块突然破裂(参见易损斑块)，从而导致形成血栓，这将迅速使血流减慢或停止，在约5分钟内导致动脉所流向的组织死亡。该灾难性事件称作梗塞。最常见的情况之一被称作冠状动脉的冠状动脉血栓形成，从而引起心肌梗塞。甚至更严重的是对于脑的动脉中的相同过程，通常称为中风。在非常严重的疾病中的另一种常见情况是腿血液供应不足引起的跛行，通常是由于狭窄和因血块而变窄的动脉瘤节段二者的组合。因为动脉粥样硬化是全身的过程，类似的事件也发生在至脑、肠、肾、腿等的动脉中。许多梗塞仅涉及非常少量的组织并且临床上叫做静止性梗塞，因为患有梗塞的人未注意到这个问题，不去寻求医疗帮助，或者当他们这么做时，医师未认识到发生了什么。

E支架置入

在医学上，支架是插入体内天然通道/导管中以预防或抵消疾病引发的局部流量收缩的人工管或套筒。该术语还可以指用于临时支持这种天然管道打开以允许进行外科手术的管。冠状支架是在冠心病的治疗中置入供应心脏之冠状动脉中以使该动脉保持打开的管。其用于称作经皮冠状动脉介入术(PCI)的程序。支架减少胸痛，但是没有显示出它们改善了除急性心肌梗塞之外的存活率。类似的支架和程序用于非冠状血管中，例如在外周动脉疾病的腿中。

利用支架治疗堵塞的(“狭窄的”)冠状动脉与其他血管成形术程序步骤相同，但有少数重要不同。介入心脏病学家使用血管造影术通过经引导导管注射造影剂并观察血液通过下游冠状动脉的流动来评估堵塞(“病变”)的位置并估计其大小。血管内超声(IVUS)可用于评估病变的厚度和硬度(“钙化”)。心脏病学家使用该信息以确定是否利用支架治疗病变，以及如果需要，利用什么类型和大小的支架。药物洗脱支架最常作为单元出售，该支架以收缩形式附于球囊导管的外侧。在美国以外，医师可进行“直接支架植入”，其中支架穿过病变并扩展。美国的惯例是在递送支架之前使堵塞预扩张。通过利用普通球囊导管穿过病变并使其扩展至血管原始直径来完成预扩张。医师收回该导管并将其球囊导管上的支架穿过病变。医师使球囊扩展，该球囊使金属支架形变至其扩展的大小。心脏病学家可“定制”支架的适合度以匹配血管形状，使用IVUS指导工作。

冠状动脉支架通常是金属框架，可置于动脉内以帮助其保持开放。但是，由于支架是外物(非身体本有)，所以其引发免疫反应。这可引起瘢痕组织(细胞增殖)在支架上快速生长。另外，在支架损伤动脉壁的位置处有形成血块的强烈倾向。由于血小板参与凝血过程，所以后来患者必须采取双重抗血小板治疗，通常是氯吡格雷和阿司匹林治疗一年以及阿司匹林长期治疗。为了减少治疗，已经利用生物可降解聚合物开发了新一代支架。

但是，双重抗血小板治疗可能不足以完全预防可导致支架血栓的凝块；这些凝块和细胞增殖可引起标准(“裸金属”)支架变得阻塞(再狭窄)。药物洗脱支架设计用于解决该问题；通过释放抗增殖药物(通常针对癌症或作为免疫抑制剂使用的药物)，它们可帮助避免该支架内再狭窄(再变窄)。

G.组合

当可获得任何上述疾病状态的标准治疗时，可将这样的标准治疗与本文中公开的药物制剂组合施用，所述药物制剂包括但不限于氯吡格雷、阿司匹林/PPI或其组合。

V.实施例

包括以下实施例以说明本发明的一些优选实施方案。本领域技术人员应领会，以下实施例中公开的技术代表本发明人发现的在本发明的实践中很好地发挥功能的技术，从而可认为构成其优选的实践方式。但是，根据本公开内容，本领域技术人员应领会，在不背离本发明的精神和范围的情况下可在公开的具体实施方案中进行许多改变，并且仍获得相同或类似的结果。

实施例1-研究1的材料和方法

研究设计和对象。SPACING研究是在年龄为40岁或更年长的健康志愿者中的随机、非盲、单中心、交叉研究。该研究根据标准伦理原则进行；从所有的患者获得了书面同意书。排除标准为具有以下情况的对象：出血素质或者胃肠道出血、出血性中风、违禁药物或酒精滥用、凝血病的历史，随机化前6周内大手术，血小板计数＜100,000/mm³，血细胞比容＜25％，肌酸酐＞4mg/dL，肝酶升高，或者目前使用NSAID、抗凝血剂或非阿司匹林的抗血小板药物。研究设计示于图2中。

如果治疗前20μM二膦酸腺苷(ADP)诱导的最大聚集≥70％，那么对象为筛选合格。之后，将三十名对象随机分配用于以如下交叉方式接受前两种治疗方案中的每一个：第1天：300mg氯吡格雷+一个325mg片剂，然后第2～7天：75mg氯吡格雷+一个325mg片剂(ECASA+C)；或者，第1天：300mg氯吡格雷+一个PA32540片剂，然后第2～7天：75mg氯吡格雷+一个PA32540片剂(PA32540+C)。在前两种治疗期间，由机构审查委员会(institutional review board)最终定下方案修正，以包括第三治疗期。在治疗期3的第1天期间，向对象施用一个PA32540片剂(早晨)+一个300mg氯吡格雷片剂(10小时后)，然后第2～7天，一个PA32540片剂(早晨)+一个75mg氯吡格雷片剂(10小时后)(PA32540+C-S)。在每个治疗期之间有14天的最小清除期。

研究药物施用和方案顺应性。研究药物施用仅在研究单元在工作人员的监督下进行并且包括口腔检查以确保研究药物已被吞咽。每个剂量的药物用240mL水施用。在同步治疗期间，给予第一氯吡格雷，然后立即给予阿司匹林或PA32540。给研究对象提供早餐并且指导他们直到药物施用后1小时才能食用。在研究期间通过不消耗含有咖啡因的食物和液体的书面列表来明确地指导对象。通过研究人员来监督顺应性。第6天后，对象被限制于研究单元，直到第7天程序完成后，以确保严格遵守研究方案。

血和尿采样。在每个治疗期的第1天和第6天在筛选和登记时分析了尿的可卡因、大麻、鸦片剂(opiates)、苯丙胺类、巴比妥酸盐/酯、苯并二氮杂类并通过呼吸测试测试了酒精。在每个时期的第1天在筛选和登记时对所有可能怀孕的女性对象进行了妊娠测试并且随机化的对象均不具有阳性结果。从研究的参与者中排除酒精、违禁药物或妊娠的阳性测试结果的对象。

在过夜禁食(≥10小时)后和早晨给药前收集了治疗前血液样本。在指定治疗的24小时和7天，过夜禁食后和氯吡格雷施用后1小时收集了血液样本。在丢弃最初2～3mL自由流动的血液后，将血液从肘前静脉收集至管(Becton-Dickinson，Franklin Lakes，NJ)中；将管填充满并轻微翻转3至5次以确保抗凝剂的完全混合。将含有3.2％柠檬酸三钠的管用于透光率集合度测定和血管扩张药刺激的磷蛋白磷酸化(VASP-P)测定。另外，含有3.2％柠檬酸钠的两个管(Greiner Bio-OneNorth America，Inc.，Monroe，NC)收集用于VerifyNow P2Y12和ASA测定。

透光率集合度测定。将血液-柠檬酸盐管于120g离心5分钟以回收富含血小板的血浆并且再于850g离心10分钟以回收血小板较少的血浆。将富含血小板的血浆和血小板较少的血浆级分在室温下储存以在30分钟内使用。如前所述评估了血小板聚集。简要地，用5和20μM ADP以及2mM花生四烯酸(AA)刺激血小板。使用具有Aggrolink软件包(Chrono-log Corp，Havertown，PA)的Chronolog发光-集合度计(Model490-4D)评估了最大聚集(PA_max)(Gurbel等，2009)。

血管扩张药刺激的磷蛋白磷酸化测定。VASP-P的测量是对P2Y₁₂受体反应性定量的方法并且反映P2Y₁₂受体阻塞的程度。在测量VASP-P水平[平均荧光强度(MFI)]之后计算了血小板反应性指数(PRI)，该水平通过根据市售Biocytex(Biocytex，Inc，Marseille，France)测定用前列腺素(PGE₁)(MFI _PGE1)以及PGEI+ADP(MFI _PGE1+ADP)刺激后的单克隆抗体来确定。PRI(％)通过等式[(MFI _PGE1)-(MFI _PGE1+ADP)]/(MFI_PGE1)×100％计算(Bonello等，2008)。

VerifyNow-ASA和P2Y12测定。VerifyNow测定是测量全血中血小板聚集的基于浊度的光学检测系统(Price等，2008；Gurbel等，2007)。阿司匹林药筒包含人纤维蛋白原包衣的珠、花生四烯酸、防腐剂和缓冲剂的冻干制备物。测定设计用于根据刺激后活化的血小板与纤维蛋白原的结合来测量血小板功能。该仪器测量光学信号，记录为阿司匹林反应单位(ARU)。对于P2Y12测定，ADP用作激动剂，并且血小板反应性记录为P2Y12反应单位(PRU)。

终点。主要终点测量是第7天的相对血小板聚集抑制(IPA)，定义为IPA(％)＝[(PA₀-PA₇)/PA₀]×100，其中PA₇为在第7天最大20μM ADP诱导的血小板聚集(PA_20最大)，PA₀为在基线时最大20μM ADP诱导的血小板聚集。

二级终点为在第7天使用2mM AA诱导的最大血小板聚集(PA_AA)的IPA。其他终点包括在第7天通过5μM ADP诱导的最大聚集(PA_5最大)测量的IPA，从给药前到给药后第1天的IPA，以及PRI、PRU、ARU的基线测量的相对抑制。还计算了从给药前至给药后第1天和从给药前至给药后第7天PA_20最大(ΔPA_20最大)、PA_5最大(ΔPA_5最大)、PRI(ΔPRI)和PRU(ΔPRU)的绝对变化。

统计分析和样本大小计算。该研究需要30名对象/治疗方案(每一交叉方式顺序15名)。使用2.5％单侧检验和90％效力，样本大小足以拒绝虚假设，即在10％的非劣效性(non-inferiority)边界下PA32540+C次于ECASA+C。本发明人预先指定ECASA+C与第7天40％的平均IPA和12％的标准差相关。在假设利用ECASA+C与PA32540+C之间差异为零的期望测试非劣效性的情况下进行了样本大小和效力计算。样本大小还提供了足够测试PA32540+C-S与ECASA+C之间非劣效性的效力。

主要分析用于表明PA32540+C或PA32540+C-S与ECASA+C相比的非劣效性。如果IPA的最小二乘均数之治疗差异(在第7天治疗A-治疗B或在第7天治疗A-治疗C)的两侧95％置信区间的上界≤10％IPA，那么非劣效性被确定。

使用交叉设计的方差分析(ANOVA)进行了ECASA+C与PA32540+C之间关于相对变化和与基线之绝对变化的比较。ANOVA模型包括作为固定影响的顺序、周期和治疗以及作为随机影响的顺序内对象。计算了治疗最小二乘均数(LSM)之间差异的95％置信区间。配对t检验用于比较PA32540+C-S和ECASA+C之间的治疗差异并且还用于比较治疗后时间点之间的差异。使用SAS9.1版或更高版本(Cary,NC)和SPSS13版(SPSS Inc.，Chicago，Ill.)进行了统计分析；p≤0.05被认为统计上显著。

实施例2-研究1的结果

研究群体。研究组的基线人口统计资料(demographics)示于表1中。对平均年龄为45岁并且身体质量指数为26kg/m²的三十名健康志愿者进行登记。对象主要是白种人。三十名对象完成了研究的前2个周期，而28名患者完成了研究的最终方案。在整个研究中没有报道严重的不良事件。治疗相关的不良事件分类为瘀斑(ECASA+C＝10、PA32540+C＝9和PA32540+C-S＝7期间)、胃肠不适(ECASA+C＝1、PA32540+C＝1期间)、头痛(PA32540+C＝1期间)和鼻出血(PA32540+C＝1期间)。

阿司匹林作用。在治疗之间给药前花生四烯酸诱导的聚集和ARU没有区别(数据未给出)。在ECASA+C和PA32540+C给药后第1天和第7天，给药后花生四烯酸诱导的聚集低(3～7％)。在负荷后24小时和第7天，IPA和ARU测量在治疗之间没有不同(表2和表3)。

主要分析。同步施用PA32540与氯吡格雷未能满足非劣效性标准，而间隔施用满足非劣效性定义(分别地，最小二乘均数的差异的95％CI上限＝13.2％IPA相比9.6％IPA)(表2和表3)。

透光率集合度测定。在用同步PA32540和氯吡格雷施用的维持治疗期间，由奥美拉唑诱导的减少抗血小板作用最明显(表2和表3)。从给药后1天至7天，ΔPA_5最大和ΔPA_20最大增加(对于所有治疗，p＜0.001)(图3和图4)。在给药后第1天，PA32540+C-S期间的IPA_20最大稍高于ECASA+C期间的IPA_20最大。但是，PA32540+C期间的IPA_20最大和PA32540+C-S与PA32540+C期间的IPA_5最大低于ECASA+C(表2和表3)。在用PA32540治疗的对象中通过间隔氯吡格雷治疗，ΔPA_20最大和ΔPA₅ _最大二者均增加(图3和图4)。

VerifyNow-P2Y12测定。通过VerifyNow测量观察到了通过药物间隔导致的奥美拉唑-氯吡格雷相互作用的类似衰减(表2和表3；图5)。

VASP-P测定。类似于ΔPA_20最大和ΔPA_5最大，在利用PA32540治疗的对象中通过间隔氯吡格雷治疗，ΔPRI也增加(在给药后1天和7天，p＝0.05，图6)。还通过检查基线PRI的相对抑制的组间差异证明了氯吡格雷-奥美拉唑相互作用通过间隔的衰减，如表2和表3所示。在给药后第1天，与ECASA+C和PA32540+C-S之间的-3.4％差异相比，在基线PRI的相对抑制中ECASA+C与PA32540+C之间有5.2％的差异。在第7天，相互作用通过间隔的衰减也是明显的。在所有组中，与给药后第1天相比，在第7天ΔPRI较大(p＜0.001)。

表1-人口统计资料

表2-同步施用期间血小板功能的抑制

ARU-阿司匹林反应单位；PRU＝P2Y12反应单位，ADP＝二膦酸腺苷；

VASP-PRI＝血管扩张药刺激的磷蛋白磷酸化-血小板反应性指数

1＝负值表示抑制百分数的增加。2＝主要终点

表3-间隔施用期间血小板功能的抑制

VASP-PRI＝血管扩张药刺激的磷蛋白磷酸化-血小板反应性指数

1＝主要终点

实施例3-研究1的讨论

这是在300mg的氯吡格雷负荷剂量并维持75mg每日剂量之后同步和间隔施用期间PA32540抗血小板特性的首个药效评价，PA32540是325mg EC阿司匹林和40mg立即释放奥美拉唑的新的组合产品。本研究的主要发现如下：(1)延迟施用氯吡格雷10小时与PA32540治疗的策略减弱了由负荷和维持治疗期间同步施用引起的药效相互作用，如通过多种广泛研究的方法测量的；(2)PA32540和有肠溶衣之阿司匹林施用之后，在通过花生四烯酸刺激后测量的抗血小板反应是一样的；以及(3)奥美拉唑-氯吡格雷相互作用大部分通过VerifyNow P2Y12测定揭示并且在维持治疗期间是最显著的。

许多研究试图阐明并建立氯吡格雷与PPI(尤其是奥美拉唑)之间临床相互作用的程度(Gurbel等，2010)。这些研究已涉及追溯性临床结果分析。氯吡格雷和胃肠事件优化(COGENT-1)试验是评价在具有或没有PPI治疗时利用双重抗血小板治疗所治疗之患者的临床结果的唯一前瞻性随机化研究。在COGENT-1试验中，在新的制备物(CGT-2168)中将延迟释放20mg奥美拉唑与75mg氯吡格雷组合。COGENT-1在登记5000名计划患者中的3627名之后过早地终止(Siller-Matula等，2009)。但是，可用数据表明在利用CGT-2168+有肠溶衣之阿司匹林与氯吡格雷+有肠溶衣之阿司匹林治疗的患者之间缺血性结果没有差异(Siller-Matula等，2009)。最近，Siller-Matula等进行了包含152,138名患者之研究的系统性综述和荟萃分析，并且结论是共施用PPI和氯吡格雷使组合的主要心血管事件的风险增加了29％以及心肌梗塞的风险增加31％。³但是，PPI治疗使发生胃肠道出血的风险降低50％(Bhatt等，2010)。

多个药效研究评估了PPI-氯吡格雷相互作用(Gurbel等，2010；Angiolillo等，2011；Ferreiro等，2010；Gilard等，2008；Sibbing等，2009；Würtz等，2010；Giraud等，1997)。Gilard等(2008)首次报道了在随机分配至同步每日进行20mg奥美拉唑治疗的双重抗血小板治疗期间在PCI群体中通过VASP-P测量的降低血小板抑制。在1,000名患者(在氯吡格雷维持治疗下且计划进行控制冠状血管造影术的连贯患者)的横断面观察研究中，Sibbing等(2009)表明利用多电极血小板集合度测定测量的ADP诱导的血小板聚集在用奥美拉唑治疗的患者中(295.5[193.5-571.2]AU^＊分钟)与没有奥美拉唑治疗的患者(220.0[143.8-388.8]AU^＊分钟；p＝0.001)相比显著更高。^２１

近来，Angiolillo等(2011)总结了在没有阿司匹林治疗的情况下在健康对象的研究中每日80mg奥美拉唑对氯吡格雷治疗(无阿司匹林治疗)(300mg负荷/75mg每日维持)之药效学的不同影响。在氯吡格雷治疗期间，不论何时施用奥美拉唑，血小、板聚集和PRI显著增加，且IPA降低。在没有阿司匹林治疗的情况下使用更常见的40mg剂量奥美拉唑的类似研究表明，当在治疗维持阶段期间一起或分开施用药物时抗血小板作用减小。但是，通过透光率集合度测定评估的血小板反应性在奥美拉唑治疗期间更高，但是没有达到统计显著性的阈。

之前公开之研究的结果似乎与采用间隔施用PA32540和氯吡格雷的本发明人观察到的相互作用的减弱不一致(Angiolillo等，2011；Ferreiro等，2010)。该不一致可通过一个或更多个差异来解释。在SPACING研究中，本发明人选择40mg而非80mg奥美拉唑的更常用较低剂量。如果相互作用是因为CYP2C19的竞争抑制的结果，那么奥美拉唑的较低血浆浓度会产生较低药物-药物相互作用。PA32540具有30分钟时达到峰血浆水平的立即释放奥美拉唑制剂。当一起给药而不是分开给药时，在给药后1天观察到药物-药物相互作用。该观察结果显示出立即的竞争性抑制，因为同步施用会导致奥美拉唑和氯吡格雷之高血浆水平(在30～60分钟时达峰血浆水平)的重叠。但是，分开服用时，预期奥美拉唑血浆水平在给药后1天在峰氯吡格雷血浆水平的时候不可检测。在给药后第7天，当剂量一起施用时，还观察对血小板聚集的作用，而当分开给药时较少。在SPACING研究中，用可对ADP诱导的血小板聚集有影响的325mg阿司匹林治疗了对象。在之前的药物间隔的研究中，排除了阿司匹林。

该研究与表明奥美拉唑减弱阿司匹林生物利用度以及阿司匹林对血小板聚集之作用的之前研究不一致(Wiirtz等，2010；Giraud等，1997)。本文中，本发明人发现，与经ECASA治疗的对象相比，在经PA32540治疗的对象中通过花生四烯酸刺激测量的抗血小板作用没有差异。本发明人组的之前研究表明，与81mg肠溶衣ASA相比，在用PA32540治疗的对象中尿11-脱氢血栓烷B₂水平有更大降低(Gurbel等，2009)。

本研究由≥40岁的健康志愿者组成；类似的发现可能不存在于患有冠状动脉疾病之患者的血小板功能的分析中。其次，本研究没有评估药物代谢动力学，这可能已经阐明了间隔治疗后发生的相互作用降低的机制。没有进行用于确定CYP2C19功能丧失和功能获得等位基因载体状态的基因型分型。同样地，本发明人没有比较氯吡格雷在PA32540中奥美拉唑之立即释放制剂与延迟释放奥美拉唑之间的抗血小板反应。最后，类似于之前的研究，本发明人仅评估了短期时间的相互作用。这些数据对长期作用的推断是高度推测的。来自当前研究中所观察到的那些间隔治疗的不同药效作用可发生在利用由CYP2C19途径代谢之其他药剂治疗的患者中。

总之，本发明人报道了间隔PA32540和氯吡格雷治疗显著地降低了在同步施用期间观察到的药效相互作用。评价间隔PA32540和氯吡格雷治疗的策略的其他研究保证确证本发明人的观察。

实施例4-研究2的材料和方法

目的：该试验的主要目的是评估施用氯吡格雷、EC阿司匹林81mg和EC奥美拉唑40mg(全部均伴随给药)以及PA32540和氯吡格雷(分开给药)后二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集。其次，目的是评估施用氯吡格雷、EC阿司匹林81mg和EC奥美拉唑40mg(全部均伴随给药)以及PA32540和氯吡格雷(分开给药)后花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集。最后，将评估每种治疗方案的安全性。

方法：这是在约30名年龄40岁或更年长的健康对象中的随机、非盲、单中心、交叉研究。在随机分配后向每名对象施用了研究药物，用于以以下双向交叉方式各自接受两种治疗方案：

治疗A-在第1天AM给予一个PA32540片剂，然后约10小时后给予氯吡格雷300mg(300mg)；之后在第2～7天AM给予一个PA32540片剂，然后约10小时后给予氯吡格雷75mg(75mg)

治疗B-在第1天伴随给予氯吡格雷300mg(300mg)+一个EC阿司匹林81mg片剂(81mg)+一个EC奥美拉唑40mg胶囊(40mg)，以及在第2～7天给予氯吡格雷75mg(75mg)+一个EC阿司匹林81mg片剂(81mg)+一个EC奥美拉唑40mg胶囊(40mg)

该研究设计由筛选期和两个七天的治疗期以及上述两个期之间至少14天的清除期。

筛选(第-28至-1天)：获得知情同意书后，对对象进行评估以符合参与研究的资格。进行由以下组成的筛选评估：核查纳入/排除标准、病史、ECG、临床实验室测试(血液学、化学和尿分析)、尿药物筛选、女性的孕检、身体检查(包括生命特征)以及核查伴随药物。将抽取血液样本以确定血小板聚集(≥70％为合格)和CYP2C19载体测试。评估不一定在同一天进行，但是在研究治疗期之前进行。在给药前10天内或在研究期期间不能摄取葡萄柚或葡萄柚汁。

在治疗期期间，告诫合格对象禁止酒精消耗。直到每个治疗期前48小时，允许最低酒精消耗(平均每天不多于两个单位，例如，不多于两瓶啤酒或不多于两杯葡萄酒(wine))。在第1天血液采集前48小时，对象还不允许饮用任何含咖啡因饮料或食用任何黑巧克力。在第1天血液采集前，需要对象禁食10小时。

第1天：在至少10小时过夜禁食之后，检验伴随药物，检验并酌情记录不良事件、记录生命体征并进行尿药物筛选和女性孕检。在AM给药之前获得了血样本，用于基线血小板聚集评估Chronolog(分别用作激动剂的20μM ADP和2mM AA)。随机指定对象在早晨用240ml水接受治疗A或治疗B。在给药后约一小时向对象提供了标准早餐并从单元中释放。在PM，至少10小时后至晚餐前约一小时，使进行治疗A的对象回到阶段1单元接受氯吡格雷。

第2～6天：基于门诊患者，对象每个早晨向研究单位报到，以用240ml水接受指定治疗方案。在AM给药后约一小时向对象提供标准早餐并从单位释放。在PM，至少10小时后至晚餐前约一小时，使进行治疗A的对象回到阶段1单元接受氯吡格雷。在治疗第五天的早晨，提醒对象不要饮用任何含咖啡因饮料或食用任何黑巧克力，直到第7天血液采集之后。检验伴随药物并酌情记录不良事件。在治疗第六天，对于所有对象进行尿药物筛选。

第7天：治疗A。至少10小时过夜禁食之后，早晨对象用240ml水接受PA32540，然后在给药后约一小时向对象提供标准早餐。给药后约两小时，获得血液样本用于AA诱导的血小板聚集评价。对象在AM给予PA32540后至少10小时回到研究单位，以PM给予氯吡格雷，然后约两小时后进行血液样本采集用于ADP诱导的血小板聚集评价。在所有研究相关的程序完成后放走对象。

治疗B。至少10小时过夜禁食之后，早晨对象用240ml水接受所有伴随给予的氯吡格雷、EC阿司匹林81mg和EC奥美拉唑40mg，然后在给药后约一小时向对象提供标准早餐。给药后约两小时对对象进行血液采集用于AA诱导的和ADP诱导的血小板聚集评价。在所有研究相关的程序完成后放走对象。

清除期：在阶段1的最后给药与阶段2的首次给药之间有至少14天的清除期，其中在将对象交叉至另一治疗方案之后重复上述程序(从第1天起)。在整个该周期中记录临床不良事件以及检查并记录伴随药物。

研究评价结束：在治疗期2的第7天从研究单位放走之前，完成了以下程序：生命体征、抽血用于临床实验室分析、尿收集用于尿分析、收集不良事件和伴随药物。每当对象过早地中断研究时，进行这些程序。

诊断和纳入/排除的主要标准：在该研究中如果符合所有以下标准，那么对象符合纳入条件：

1.初始给药时年龄为40岁或更年长的男性或非哺乳、非妊娠女性对象。

2.如果女性对象具有以下情况，则她们符合参与本研究的条件：

a)无生子可能(即，生理上不能够妊娠)；

或

b)有生子可能，在筛选时妊娠测试为阴性，并且符合以下至少一条者或由该对象同意：

·女性绝育或男性伴侣绝育；或者

·通过经口途径、植入、注射、阴道环的激素避孕；或者

·公开数据显示出最低预期失败率低于1％每年的任何子宫内避孕器(IUD)；

·双重屏障法(2个物理屏障或者1个物理屏障和杀精子剂)；或者

·公开数据显示出最低预期失败率低于1％每年的任何其他方法

3.身体状态在其年龄的正常界限内并且在筛选时与观察一致。

4.能够理解并遵守所需的研究程序以及能够并愿意在进行任何研究程序之前提供书面知情同意书。

如果符合以下标准中的任何一个或更多个，则对象不符合该研究的条件：

1.对奥美拉唑或其他质子泵抑制剂(PPI)具有超敏反应、变态反应或不耐受的病史。

2.对阿司匹林或任何NSAID具有超敏反应、变态反应或不耐受的病史，和/或有NSAID诱导的哮喘、鼻炎和/或鼻息肉的症状的病史。

3.对氯吡格雷具有超敏反应或不耐受的病史。

4.乙型肝炎或丙型肝炎的病史，乙肝表面抗原、丙型肝炎抗体测试呈阳性，人免疫缺陷病毒(HIV)感染的病史或证明有HIV抗体。

5.在过去五年内经治疗或未经治疗的恶性肿瘤病史，除了皮肤的成功治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌。

6.证明有不受控或不稳定的心血管疾病或脑血管疾病，在研究者看来，如果对象打算参与研究，那么所述疾病会对他/她有危险。

7.存在不受控的急性或慢性医学病，例如GI紊乱、糖尿病、高血压、甲状腺疾病、出血疾病、感染，在研究者看来，如果对象打算参与研究，那么所述疾病会对他/她有危险或干扰本发明的目的。

8.精神分裂症或双相型障碍(bipolar disorder)。

9.GI紊乱或导致药物吸收受损的外科手术。

10.在筛选前4周内参与任何调查治疗的研究，或在该研究期间的任何时间参与另一研究。

11.筛选时＜70％血小板聚集。

12.研究的4周内捐献血液或血浆。

13.给药前4周内使用PPI或任何酶诱导剂/抑制剂。

14.筛选时身体质量指数在19～32kg/m²以外。

15.首次研究药物施用的4周内和在研究期间服用未经主要研究人员批准的任何药剂或营养补充剂。

16.筛选访问的2周内或在研究期间服用任何抗血小板药物，或者在筛选访问之前14天内服用超过两个325mg剂量的阿司匹林或超过2个剂量的任何其他NSAID。

17.在筛选前以及在治疗和清除期期间使用任何烟制品(包括含有尼古丁的戒烟产品)至少三个月。

18.暗示滥用或依赖酒精或药物的历史(过去一年内)，或者过度饮酒(平均＞2单位/天；例如，＞2瓶啤酒，＞2杯葡萄酒)或在治疗期之前48小时和在治疗期期间使用酒精。

19.研究者认为临床上显著的任何异常筛选实验室值。

20.任何临床上显著的异常基线心电图(ECG)。

21.在给药10天内或在研究期间摄取葡萄柚或葡萄柚汁。

22.违禁药物筛选呈阳性。

23.对于该研究在一定程度上在主要研究者的监督之下的对象。

24.之前参与另一PA32540临床研究试验。

施用的研究产品、剂量和形式：早晨每日一次经口施用PA32540(延迟释放阿司匹林325mg和立即释放奥美拉唑40mg)片剂。

治疗持续时间：两个七天治疗，在治疗之间有14天的清除期。

施用的参照治疗、剂量和形式：

治疗A(PA32540组)-

·氯吡格雷()片，PA32540后10小时

-第1天的PM，一个300mg负荷剂量

-第2～7天的PM，一个75mg维持剂量

治疗B-

·一个EC阿司匹林()81mg片剂和一个EC奥美拉唑()40mg胶囊和300mg(负荷剂量)的一个氯吡格雷()片剂，所有均在第1天的AM伴随服用。

·一个EC阿司匹林()81mg片剂和一个EC奥美拉唑()40mg胶囊和75mg(维持剂量)的一个氯吡格雷()片剂，所有均在第2～7天的AM伴随服用。

评价标准：

效力：血小板聚集测试；chronolog，使用20μM ADP和2mM AA作为激动剂。

安全性：生命体征、临床实验室测试和不良事件。

样本大小：该研究的样本大小使用统计软件nQuery Advisor6.0版计算。在每个治疗中30名对象的样本大小(以交叉方式，每顺序15名)具有＞90％的效力以检测在分开给予PA32540和氯吡格雷与伴随给予EC阿司匹林81mg和EC奥美拉唑40mg和氯吡格雷之间血小板聚集抑制(IPA)中10的平均差异，使用5％双侧显著水平的两样本t检验，假设分开给予的PA32540和氯吡格雷的平均IPA为40并且治疗差异的标准偏差为14。

血小板聚集分析：终点测量为IPA，其定义为IPA(％)＝[1-PA7/PA0]×100，其中PA7为第7天的血小板聚集(PA)并且PA0为基线的血小板聚集。使用方差分析(ANOVA)分析了IPA。ANOVA模型包括作为固定影响的顺序、周期和治疗以及作为随机影响的顺序内对象。测试了治疗的平均差异并报告p值。计算了治疗最小二乘(LS)均数之间的差异和关联的95％置信区间。

安全性分析：使用MedDRA(Medical Dictionary for RegulatoryActivities)编码了不良事件并对于每个治疗通过SOC和优选术语进行了总结。给出了生命体征和临床实验室测试的表格和值的列表。

实施例5-研究2的结果

如以下数据所示，当与现有护理标准(81mg有肠溶衣之阿司匹林、肠溶衣40mg奥美拉唑和氯吡格雷)相比时，与氯吡格雷联合给予(给药相距至少10小时)的PA32450(有肠溶衣之阿司匹林325mg和立即释放奥美拉唑40mg)导致显著更好地抑制ADP诱导的血小板聚集。改进为约20％。表4-27示出了该研究的细节。

表4

对象处置

所有随机化对象

表5

人口统计资料

安全性群体

表6

人口统计资料

安全性群体

表7

病史

安全性群体

表8

筛选时ECG

安全性群体

表9

伴随药物

安全性群体

表10

伴随药物

安全性群体

表11

在ITT群体治疗A和B之间第7天血小板聚集抑制(IPA)百分比的分析

模型中包括基线值。

A＝PA32540+氯吡格雷(给药相距10小时)

B＝EC阿司匹林81mg+EC奥美拉唑40mg+氯吡格雷

表12

模型中包括基线值。

A＝PA32540+氯吡格雷(给药相距10小时)

B＝EC阿司匹林81mg+EC奥美拉唑40mg+氯吡格雷

表13

在PP群体治疗A和B之间第7天血小板聚集抑制(IPA)百分比的分析

模型中包括基线值。

A＝PA32540+氯吡格雷(给药相距10小时)

B＝EC阿司匹林81mg+EC奥美拉唑40mg+氯吡格雷

表14

在PP群体治疗A和B之间第7天血小板聚集抑制(IPA)百分比的分析

模型中包括基线值。

A＝PA32540+氯吡格雷(给药相距10小时)

B＝EC阿司匹林81mg+EC奥美拉唑40mg+氯吡格雷

表15

所有不良事件的发生率-安全性群体

A＝PA32540+氯吡格雷(给药相距10小时)

B＝EC阿司匹林81mg+EC奥美拉唑40mg+氯吡格雷

表16

所有不良事件的发生率

安全性群体

A＝PA32540+氯吡格雷(给药相距10小时)

B＝EC阿司匹林81mg+EC奥美拉唑40mg+氯吡格雷

表17

严重不良事件的发生率

安全性群体

A＝PA32540+氯吡格雷(给药相距10小时)

B＝EC阿司匹林81mg+EC奥美拉唑40mg+氯吡格雷

表18

治疗相关不良事件的发生率

安全性群体

A＝PA32540+氯吡格雷(给药相距10小时)

B＝EC阿司匹林81mg+EC奥美拉唑40mg+氯吡格雷

表19

治疗相关不良事件的发生率

安全性群体

A＝PA32540+氯吡格雷(给药相距10小时)

B＝EC阿司匹林81mg+EC奥美拉唑40mg+氯吡格雷

表20

最大严重程度的不良事件发生率

安全性群体

A＝PA32540+氯吡格雷(给药相距10小时)

B＝EC阿司匹林81mg+EC奥美拉唑40mg+氯吡格雷

表21

最大严重程度的不良事件发生率

安全性群体

A＝PA32540+氯吡格雷(给药相距10小时)

B＝EC阿司匹林81mg+EC奥美拉唑40mg+氯吡格雷

表22

血液化学实验室结果

安全性群体

表23

血液化学实验室结果

安全性群体

表24

血液学实验室结果

安全性群体

表25

血液学实验室结果

安全性群体

表26

尿分析实验室测试结果

安全性群体

表27

生命体征

安全性群体

A＝PA32540+氯吡格雷(给药相距10小时)

B＝EC阿司匹林81mg+EC奥美拉唑40mg+氯吡格雷

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

上文描述被认为是仅举例说明本发明的原理。另外，由于对本领域技术人员而言将容易地进行多种修改和改变，所以不期望将本发明限于上述的精确解释和过程。因此，可采取的所有合适的修改和等同方案落入以下权利要求书所限定的本发明的范围内。当用于本说明书和用于以下权利要求书时，词语“包含”、“含有”、“含”和“包括”旨在指定存在所述特征、整数、组分或步骤，但是它们不排除存在或添加一个(种)或更多个(种)其他特征、整数、组分、步骤或者其组。

参考文献

以下参考文献以向本文中所述那些提供示例性程序或其他细节补充的程度通过引用具体地并入本文。

美国专利6,926,907

Angiolillo et al.，Clin.Pharmacol.Ther.，89(1)：65-74，2011.

Bhatt et al.，J.Am.Coll.Cardiol.，52：1502-17，2008.

Bhatt et al.，N.Engl.J.Med.，363：1909-17，2010.

Bonello et al.，J.Am.Coll.Cardiol.，51：1404-1411，2008.

Ferreiro et al.，Circ.Cardiovasc.Interv.，3：436-41，2010.

Fort et al.，In：A Novel Combination of Delayed Release (DR)Aspirin(ASA)andImmediate-Release(IR)Omeprazole，is Associated with a Decreased Risk ofGastroduodenal Mucosal Injury，American College of Gastroenterology，Orlando，F1，Poster354，2008.

Gilard et al.，J.Am.Coll.Cardiol.，251：256-260，2008.

Giraud et al.，Aliment Pharmacol.Ther.，11：899-906，1997.

Gurbel and Tantry，Nat.Rev.Cardiol..，8(1)：7-8，2011.

Gurbel et al.，Circulation，115：3156-64，2007.

Gurbel et al.，Circulation，120：2577-85，2009.

Gurbelet al.，In：Safer Aspirin Therapy with Greater Thromboxane Suppression，Intl.Soc.Thrombosis and Haemostasis，MA，No3120，2009.

Gurbel et al.，Drug，Healthcare and Patient Safety，2：233-240，2010.

King et al.，J.Am.Coll.Cardiol.，51：172-209，2008.

Laine and Hennekens，Am.J.Gastroenterol.，105：34-41，2010.

Moukarbel et al.，EurHeart J.，30：2226-32，2009.

Panara et al.，Br.J.Pharmacol.，116：2429-2434，1995.

Price et al.，Eur.Heart J.，29：992-1000，2008.

Remington′s Pharmaceutical Sciences，16^th Ed.，Oslo(Ed.)，Easton，Pa.，1980.

Sibbing et al.，Thromb.Haemost.，101：714-9，2009.

Siller-Matula et al.，Am.Heart J.，157：148.e1-5，2009.

Wakatani et al.，Jpn.J.Pharmacol.，78：365-371，1998.

Würtz et al.，Heart，96：368-71，2010.

Claims

1.向有此需要的对象提供抗血小板治疗的方法，其包括向所述对象施用氯吡格雷，使得所述氯吡格雷以多于一个脉冲递送。

2.根据权利要求1所述的方法，其中氯吡格雷脉冲的数目为2个、3个或4个。

3.根据权利要求1至2所述的方法，其中所述氯吡格雷经1至24小时释放。

4.根据权利要求1至2所述的方法，其中所述氯吡格雷经3至24小时释放。

5.根据权利要求1至2所述的方法，其中所述氯吡格雷经6至24小时释放。

6.根据权利要求1至2所述的方法，其中所述氯吡格雷经1至12小时释放。

7.根据权利要求1至2所述的方法，其中所述氯吡格雷经3至12小时释放。

8.根据权利要求1至2所述的方法，其中所述氯吡格雷经6至12小时释放。

9.根据权利要求1至8所述的方法，其中所述氯吡格雷在施用24小时内达到最终峰值血浆浓度。

10.根据权利要求1至8所述的方法，其中所述氯吡格雷在施用18小时内达到最终峰值血浆浓度。

11.根据权利要求1至2所述的方法，其中所述氯吡格雷在施用12小时内达到最终峰值血浆浓度。

12.根据权利要求1至5所述的方法，其中氯吡格雷峰值血浆浓度间隔开1至6小时。

13.根据权利要求1至8所述的方法，其中氯吡格雷峰值血浆浓度间隔开1至4小时。

14.根据权利要求1至8所述的方法，其中氯吡格雷峰值血浆浓度间隔开1至3小时。

15.根据权利要求1至8所述的方法，其中氯吡格雷峰值血浆浓度间隔开1至2小时。

16.根据权利要求1至15所述的方法，其中还向所述对象施用阿司匹林。

17.根据权利要求1至15所述的方法，其中所述阿司匹林被配制成肠释放。

18.根据权利要求16至17所述的方法，其中所述氯吡格雷和所述阿司匹林共配制在单一药物制剂中。

19.根据权利要求16至17所述的方法，其中所述氯吡格雷和所述阿司匹林分开配制但同时施用。

20.根据权利要求1至19所述的方法，其中所述对象患有中风、心脏病发作、动脉狭窄或动脉粥样硬化或者具有中风、心脏病发作、动脉狭窄或动脉粥样硬化的风险，或者已经历或将经历静脉移植物移植或支架置入。

21.包含氯吡格雷的药物制剂，其中氯吡格雷经时间且以多个脉冲释放。

22.根据权利要求21所述的药物制剂，其中氯吡格雷经约1至12小时释放。

23.根据权利要求21所述的药物制剂，其中氯吡格雷经约3至12小时释放。

24.根据权利要求21所述的药物制剂，其中氯吡格雷经约6至12小时释放。

25.根据权利要求21至24所述的药物制剂，其中氯吡格雷以2个、3个或4个脉冲释放。

26.根据权利要求21至25所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含：

(a)用pH敏感的肠溶性聚合物包衣的氯吡格雷内核；和

(b)围绕所述有包衣核心压制的氯吡格雷层。

27.根据权利要求21至25所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含：

(a)用pH敏感的第一肠溶性聚合物包衣的第一立即释放氯吡格雷核心；和

(b)用pH敏感的第二且不同肠溶性聚合物包衣的第二立即释放氯吡格雷核心，使得所述第一核心和第二核心具有不同的释放谱。

28.根据权利要求21至25所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含：

(a)用pH敏感的肠溶性聚合物包衣的氯吡格雷内核；和

(b)围绕所述有包衣核心的在所述内核前释放的一个或更多个额外的氯吡格雷层。

29.根据权利要求21至25所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含：

(a)胶囊；和

(b)布置于所述胶囊中的多种类型的氯吡格雷珠，其中每种类型的珠用具有不同释放谱的不同肠溶性聚合物包衣。

30.根据权利要求21至25所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含：

(a)用提供延迟释放的聚合物包衣的氯吡格雷内核；和

(b)围绕所述有包衣核心压制的氯吡格雷层。

31.根据权利要求21至25所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含：

(a)用提供延迟释放的第一聚合物包衣的第一立即释放氯吡格雷核心；和

(b)用提供延迟释放的第二且不同聚合物包衣的第二立即释放氯吡格雷核心，使得所述第一核心和第二核心具有不同的释放谱。

32.根据权利要求21至25所述的药物制剂，其中所述药物制剂包含：

(a)用提供延迟释放的肠溶性聚合物包衣的氯吡格雷内核；和

33.根据权利要求21至25所述的药物制剂，其中所述药物制剂与立即释放奥美拉唑制剂共包装。

34.根据权利要求31所述的药物制剂，其中所述立即释放奥美拉唑制剂为喷涂在有肠溶衣之阿司匹林上的立即释放奥美拉唑共制剂。