CN105218559A - 一种稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物 - Google Patents
一种稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105218559A CN105218559A CN201510686092.8A CN201510686092A CN105218559A CN 105218559 A CN105218559 A CN 105218559A CN 201510686092 A CN201510686092 A CN 201510686092A CN 105218559 A CN105218559 A CN 105218559A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bisulfate clopidogrel
- crystalline state
- mixture
- bisulfate
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药制剂技术领域,涉及一种稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的制备方法和用途,该复合物中,硫酸氢氯吡格雷以非晶态形式存在,药物与聚合物的重量比为1:0.5~20。本发明所述的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物可以显著提高硫酸氢氯吡格雷的累积溶出度,进而改善药物的生物利用度。该复合物还可以抑制过饱和状态下非晶态药物的结晶生长,增加了非晶态药物的动力学稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域,涉及一种稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的制备方法和用途,该复合物可以规避现有的硫酸氢氯吡格雷的专利限制,提高该药物的药物溶出速率,抑制非晶态药物的结晶,增加了非晶态硫酸氢氯吡格雷的稳定性。
背景技术
心脑血管疾病已成为导致人类死亡的首要因素。2011年调查显示,全世界每年有1600万人死于心脑血管疾病,占总死亡率的50%以上,存活患者75%致残。我国心脑血管疾病患者有2.7亿,每年死于心血管疾病的总人数为260万人,平均每小时有300人被心脑血管疾病夺去了生命。该病的发病率呈逐年上升趋势,年龄呈年轻化。该病发病率高、致残率高、死亡率高,是人类的“隐形杀手”。
硫酸氢氯吡格雷(ClopidogrelHydrogenSulfate),化学名:(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶基-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐,可抑制ADP与血小板受体的结合,随后抑制激活ADP与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物,从而抑制血小板的聚集,是一种新型高效的抗血小板聚集药物。该药由法国Sanofi-Aventis公司于1987年首先研发,继1998年首次在美国上市以来,先后在欧洲、澳大利亚、新加坡等国上市,于2001年进入中国市场,该药耐受性好、不良反应少,临床上应用反应好。硫酸氢氯吡格雷的化学结构如下所示:
硫酸氢氯吡格雷为BCSⅡ类药物,存在着溶出速率慢,口服生物利用度差的问题。将硫酸氢氯吡格雷与适宜载体制备成复合物,使硫酸氢氯吡格雷以无定形态分散于载体材料中,提高硫酸氢氯吡格雷在水中的溶解性及生物利用度,减少药物的使用剂量,降低药物的释放速率,减少服药的次数,降低药物的毒副作用,为广泛的临床应用奠定基础。
药物的非晶态是药物分子排列的无序状态,这种状态可能增加药物的生物利用度,促进药物的快速溶出,同时也可能改变药物的疗效。同一药物的非晶态制剂,在不同的制备工艺下,也可表现出不同的性质。因此,将难溶性晶态药物制成非晶态是新药研发过程中重要的研究内容。
晶态物质转变为“非晶态”的本质是晶态物质局部晶格缺陷或畸变,随着缺陷和畸变的比例增加,结晶度持续降低,从而逐渐“消晶化”,最终成为无定型状态的物质。在传统研究中,通常用直接法制备,即通过骤冷、喷雾干燥、研磨等方法制备的无定形态原料药在该状态下稳定性往往较差,药物无论在储存过程中,还是在口服后,易发生转晶、溶解度下降等问题,是无定型药物开发中不可避免的应用缺陷。在制备非晶态药物时,加入合适的聚合物所形成的复合物可以不同程度的抑制无定型药物的结晶化,从而提高非晶态药物的稳定性。
发明内容
本发明的目的在于克服硫酸氢氯吡格雷溶出速率较低的缺点,提供一种能够显著加强溶出速率及抑制药物结晶的稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物以及它们的制备方法。
药物以非晶态形式分散在聚合物载体中,可以改善药物的水溶性,提高药物的溶出速率及生物利用度,更有效的发挥治疗作用。这种稳定的非晶态复合物还能抑制其中非晶态药物的转晶趋势,从而增加了贮存稳定性。
本发明是一种稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物,其中包括硫酸氢氯吡格雷和聚合物,所述硫酸氢氯吡格雷复合物中硫酸氢氯吡格雷以非晶态的形式存在。
所述的硫酸氢氯吡格雷原料药为Ⅰ型或Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷。
所述的聚合物选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、甘露醇、山梨醇、丙烯酸树脂、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、卡波姆940、胆固醇、尿素、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、共聚维酮S-630中的任意一种或几种。
所述的硫酸氢氯吡格雷复合物以粉末形式存在,选自包合物、沉淀物、冷冻干燥粉末、喷雾干燥粉末、热熔挤出物。
所述的稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物可以采用溶剂挥干法、熔融-溶剂挥干法、热熔挤出法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、中的任意一种来进行制备。
所述的溶剂挥干法制备步骤包括:①将聚合物和硫酸氢氯吡格雷溶解,使其成为均一相的溶液,加热至70~90℃;②旋转蒸干溶剂,得到固态物质;③固态物质干燥,研碎,过80目筛,即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
所述的熔融-溶剂挥干法制备步骤包括:①将硫酸氢氯吡格雷溶解,将聚合物加热至60~70℃融化,使其成为均一相的溶液;②在不断搅拌下,将硫酸氢氯吡格雷溶液慢慢滴加到聚合物的熔融溶液中,在搅拌下挥干溶剂;③将熔融物迅速骤冷并固化,研碎,过80目筛,即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
所述的热熔挤出法制备步骤包括:①将硫酸氢氯吡格雷与聚合物混合均匀;②在加热温度为120℃~140℃,螺杆转速为15~20rpm条件下,加入HME热熔挤出设备的料斗中;③将挤出物骤冷并固化,研碎,过80目筛,即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
所述的冷冻干燥法制备步骤包括:①将硫酸氢氯吡格雷溶解,再将配方量的聚合物溶于水中,将硫酸氢氯吡格雷溶液加入聚合物溶液中,搅拌均匀,使其成为均一相的溶液;②冷冻12~24小时;③冷冻并迅速置于真空冷冻干燥机中进行冷冻干燥,冷冻干燥结束后,研碎,过80目筛,即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
所述的喷雾干燥法制备步骤包括:①将硫酸氢氯吡格雷和聚合物溶解,搅拌均匀,使其成为均一相的溶液;②将混合液加入喷雾干燥器的储液器内,泵压为70~200大气压,控制喷雾温度为50℃,开始喷雾干燥,将喷雾干燥后的粉末置于40℃烘箱内干燥24小时,过80目筛,即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
所述的溶剂挥干法、熔融-溶剂挥干法、热熔挤出法、冷冻干燥法、喷雾干燥法制备方法中,步骤①的溶解溶剂选自氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种或几种溶剂的混合。
所述的稳定非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物,硫酸氢氯吡格雷与聚合物的重量比为1:0.5~20,药物与聚合物载体比例优选为1:1~16。
附图说明:
1.图1为以泊洛沙姆407为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的DSC图
2.图2为以为PEG6000载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的DSC图
3.图3为以泊洛沙姆188为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的DSC图
4.图4为以PVPK30为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的DSC图
5.图5为‖型硫酸氢氯吡格雷原料药的PXRD图
6.图6为泊洛沙姆407的PXRD图
7.图7为泊洛沙姆407与硫酸氢氯吡格雷的物理混合物的PXRD图
8.图8为以泊洛沙姆407为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的PXRD
9.图9为非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的累积溶出度实验图
10.图10为非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物中的聚合物对于过饱和状态下的硫酸氢氯吡格雷的结晶抑制图
具体实施方式
下面结合实例对本发明做进一步的说明,实施例仅为解释性的,绝不意味着它以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例1
以聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、PEG4000、PEG6000、PEG8000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物,以载体材料泊洛沙姆407为例,其中包括
硫酸氢氯吡格雷:100mg
泊洛沙姆407:300mg
制备过程包括:①将配方量的硫酸氢氯吡格雷和泊洛沙姆407溶解于适量乙醇中,使其成为均一相的溶液,放入蒸发皿中,水浴加热至70℃;②在不断搅拌下,溶剂开始蒸发,待溶剂蒸干,刮下固态物质放入40℃真空干燥箱内干燥24小时,进一步蒸发所残留的微量溶剂,研碎,过80目筛,即得无定型非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
实施例2
以PEG4000、PEG6000、PEG8000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物,以载体材料PEG6000为例,其中包括:
硫酸氢氯吡格雷100mg
PEG6000500mg
制备过程包括:①将配方量的硫酸氢氯吡格雷溶解于适量乙醇中;将配方量的PEG6000加热至80℃,使其成为均一相的溶液;②在不断搅拌下,将硫酸氢氯吡格雷溶液慢慢滴加到PEG6000的熔融溶液中,在不断搅拌下挥干乙醇;③将熔融物迅速置于-18℃冰箱内冷却,骤冷固化12小时,再置于真空干燥箱内干燥24小时,取出,研碎,过80目筛,即得以PEG6000为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
实施例3
以醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、共聚维酮S-630为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物,以载体材料共聚维酮S630为例,其中包括:
硫酸氢氯吡格雷100mg
共聚维酮S630400mg
制备过程包括:①将原料与辅料混合均匀,加入到HME-230热熔挤出设备的料斗中;②按照加热温度130℃,螺杆转速20rpm的转速进行热熔挤出;③将挤出物晾干,研碎,过80目筛,即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
实施例4
以β-环糊精、羟丙基β-环糊精、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、PEG4000、PEG6000、PEG8000为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物,以载体材料泊洛沙姆188为例,其中包括:
硫酸氢氯吡格雷100mg
泊洛沙姆188100mg
制备过程包括:①将配方量硫酸氢氯吡格雷溶解于2ml乙醇中,再将配方量的泊洛沙姆188溶解于20ml水中,将硫酸氢氯吡格雷溶液加入泊洛沙姆188溶液中,搅拌均匀,使其成为均一相的溶液;②在-18℃冰箱中冷冻24小时;③待冻实后,冷冻并迅速置于真空冷冻干燥机中进行冷冻干燥,干燥时间为24小时。真空压力为9Pa。冷冻干燥结束后,使用研钵将其研碎,过80目筛,即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
实施例5
以丙烯酸树脂为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物,其中包括:
硫酸氢氯吡格雷100mg
丙烯酸树脂S1001600mg
制备过程包括:①将处方量的硫酸氢氯吡格雷和丙烯酸树脂S100溶于10ml丙酮中,搅拌均匀,使其成为均一相的溶液;②将混合液加入至喷雾干燥其内,泵压为70~200大气压,控制喷雾温度为50℃,开始喷雾干燥,将喷雾干燥后的粉末置于40℃烘箱内24小时,进一步除去残留溶剂,过80目筛,即得以丙烯酸树脂S100为载体的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
实施例6
差示扫描量热实验(DSC)
将本发明实施例1~5的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物通过差示扫描量热仪来(DSC)测定药物的非晶状态,DSC仪以空坩埚为对照,将10mg的测试样品置于铝盘内,放入DSC仪中,仪器采集起始温度为25℃,升温速率为10℃/min,温度范围为25-230℃。DSC试验结果如图1~图4所示。
通过DSC试验,我们发现本发明的各种非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物中药物的熔点峰均消失,也预示着复合物中药物非晶态的形成。
实施例7
粉末X-射线衍射实验(PXRD)
将本发明实施例1~5的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物通过Panalytical(帕纳科)公司的EMPYREAN型X射线衍射仪来测定药物的非晶状态。该仪器使用CuKa射线为发射源标准的操作电压为45kv和电流为40mA下进行。扫描速度为8°/min,扫描范围为3~40°2Th。将约10毫克样品均匀平铺在单晶硅样品盘上,放入X-射线衍射仪中进行测定。PXRD实验结果如图5~8所示。
通过PXRD试验,我们发现本发明各种非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物中药物的晶体峰均消失,进一步证实了药物非晶态的形成。
实施例8
累积溶出度实验
将本发明实施例1~5的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物按照《中国药典》2010年版二部XC第一法进行溶出度测定,采用RC-6型溶出度测试仪(天津国铭,中国)以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质,转速为每分钟50转,溶出介质温度为37℃。在同等条件下测定3次。分别在5、10、15、30、45、60、90分钟时各测定一次。累积溶出度结果如图9所示。
通过累积溶出度实验发现,本发明各种非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的溶出速率与晶态硫酸氢氯吡格雷相比较均有显著提高,提高增幅在30%以上。说明本发明所提供的复合物能够显著地提高药物的溶出速率,有利于人体的吸收,可以增加体内的生物利用度,增加治疗效果。
实施例9
结晶抑制试验
将本发明实施例1~5的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物,根据其中所含药物和聚合物,采用体外模拟的方法进行结晶抑制试验。采用RC-6型溶出度测试仪(天津国铭,中国)以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质,转速为每分钟50转,溶出介质温度为37℃。在溶出介质中先溶有200μg/ml的高分子聚合物,将硫酸氢氯吡格雷1g溶于最少量的甲醇(5ml)中,制成过饱和溶液。将硫酸氢氯吡格雷的过饱和溶液加入溶出介质中,在5、10、30、60、90、120、150、180、210分钟分别测定溶液中的剩余药物量,考察结晶抑制情况。聚合物对于过饱和状态下的硫酸氢氯吡格雷的结晶抑制图如图10所示。
通过结晶抑制试验发现,本发明所采用的聚合物均显著降低了药物的结晶速度。在不加任何聚合物情况下,药物会迅速结晶,加入聚合物后很大程度上延缓了结晶。这也说明非晶态复合物中的聚合物会在不同程度上抑制非晶态药物产生结晶、转晶等问题。说明这些聚合物起到了稳定非晶态药物的作用,提高了非晶态药物的贮存稳定性。
Claims (12)
1.一种稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物,其特征在于:含有硫酸氢氯吡格雷和聚合物,所述硫酸氢氯吡格雷复合物中硫酸氢氯吡格雷以非晶态的形式存在。
2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷原料药为Ⅰ型或Ⅱ型硫酸氢氯吡格雷。
3.根据权利要求1所述的稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物,所述的聚合物选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、甘露醇、山梨醇、丙烯酸树脂、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90、卡波姆940、胆固醇、尿素、β-环糊精、羟丙基β-环糊精、共聚维酮S-630中的任意一种或几种。
4.根据权利要求1所述的稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物,所述复合物以粉末形式存在,选自:包合物、沉淀物、冷冻干燥粉末、喷雾干燥粉末、热熔挤出物。
5.根据权利要求1所述的稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物的制备方法,选自:溶剂挥干法、熔融-溶剂挥干法、热熔挤出法、冷冻干燥法、喷雾干燥法。
6.根据权利要求书5所述的制备方法,所述的溶剂挥干法制备步骤包括:①将聚合物和硫酸氢氯吡格雷溶解,使其成为均一相的溶液,加热至70~90℃;②旋转蒸干溶剂,得到固态物质;③固态物质干燥,研碎,过80目筛,即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
7.根据权利要求5所述的制备方法,所述熔融-溶剂挥干法制备步骤包括:①将硫酸氢氯吡格雷溶解,将聚合物加热至60~70℃融化,使其成为均一相的溶液;②在不断搅拌下,将硫酸氢氯吡格雷溶液慢慢滴加到聚合物的熔融溶液中,在不断搅拌下挥干溶剂;③将熔融物迅速骤冷使其固化,研碎,过80目筛,即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
8.根据权利要求5所述的制备方法,所述热熔挤出法制备步骤包括:①将硫酸氢氯吡格雷与聚合物混合均匀;②在加热温度为120℃~140℃,螺杆转速为15~20rpm条件下,加入HME热熔挤出设备的料斗中;③将挤出物骤冷并固化,研碎,过80目筛,即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
9.根据权利要求5所述的制备方法,所述冷冻干燥法制备步骤包括:①将硫酸氢氯吡格雷溶解,再将配方量的聚合物溶于水中,将硫酸氢氯吡格雷溶液加入聚合物溶液中,搅拌均匀,使其成为均一相的溶液;②冷冻12~24小时;③冷冻并迅速置于真空冷冻干燥机中进行冷冻干燥后,研碎,过80目筛,即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
10.根据权利要求5所述的制备方法,所述喷雾干燥法制备步骤包括:①将硫酸氢氯吡格雷和聚合物溶解,搅拌均匀,使其成为均一相的溶液;②将混合液加入喷雾干燥器的储液器内,泵压为70~200大气压,控制喷雾温度为50℃,开始喷雾干燥,将喷雾干燥后的粉末置于40℃烘箱内干燥24小时,过80目筛,即得非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物。
11.根据权利要求6、7、9、10所述的制备方法,所述步骤①的溶解溶剂选自氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种或几种的混合。
12.根据权利要求1所述的稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物,所述硫酸氢氯吡格雷与聚合物的重量比为1:0.5~20,药物与聚合物载体比例优选为1:1~16。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510686092.8A CN105218559A (zh) | 2015-10-21 | 2015-10-21 | 一种稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510686092.8A CN105218559A (zh) | 2015-10-21 | 2015-10-21 | 一种稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105218559A true CN105218559A (zh) | 2016-01-06 |
Family
ID=54987891
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510686092.8A Pending CN105218559A (zh) | 2015-10-21 | 2015-10-21 | 一种稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105218559A (zh) |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004026879A1 (en) * | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Cipla Limited | Clopidogrel |
CN1875926A (zh) * | 2006-07-14 | 2006-12-13 | 北京赛科药业有限责任公司 | 氯吡格雷及其盐的可注射组合物与其制备方法 |
WO2008072836A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Inclusion complex comprising clopidogrel |
WO2008129468A2 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of clopidogrel |
CN101390856A (zh) * | 2008-11-10 | 2009-03-25 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 氯吡格雷的固体制剂及其制备方法 |
CN101396350A (zh) * | 2008-10-29 | 2009-04-01 | 深圳海王药业有限公司 | 硫酸氢氯吡咯雷分散片及其制备方法 |
CN102014899A (zh) * | 2006-04-27 | 2011-04-13 | 因-斯韦特实验室有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷多晶型物的制备方法 |
CN102058550A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-05-18 | 江苏亚邦强生药业有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法 |
WO2012122493A1 (en) * | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Jina Pharmaceuticals, Inc. | Lipid based clopidogrel compositions, methods, and uses |
CN103917544A (zh) * | 2011-09-14 | 2014-07-09 | 波曾公司 | 氯吡格雷的分阶段给药 |
CN104173309A (zh) * | 2014-09-01 | 2014-12-03 | 赵明亮 | 一种硫酸氢氯吡咯雷片剂及其制备工艺 |
-
2015
- 2015-10-21 CN CN201510686092.8A patent/CN105218559A/zh active Pending
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004026879A1 (en) * | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Cipla Limited | Clopidogrel |
CN102014899A (zh) * | 2006-04-27 | 2011-04-13 | 因-斯韦特实验室有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷多晶型物的制备方法 |
CN1875926A (zh) * | 2006-07-14 | 2006-12-13 | 北京赛科药业有限责任公司 | 氯吡格雷及其盐的可注射组合物与其制备方法 |
WO2008072836A1 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Inclusion complex comprising clopidogrel |
WO2008129468A2 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of clopidogrel |
CN101396350A (zh) * | 2008-10-29 | 2009-04-01 | 深圳海王药业有限公司 | 硫酸氢氯吡咯雷分散片及其制备方法 |
CN101390856A (zh) * | 2008-11-10 | 2009-03-25 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 氯吡格雷的固体制剂及其制备方法 |
CN102058550A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-05-18 | 江苏亚邦强生药业有限公司 | 硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法 |
WO2012122493A1 (en) * | 2011-03-10 | 2012-09-13 | Jina Pharmaceuticals, Inc. | Lipid based clopidogrel compositions, methods, and uses |
CN103917544A (zh) * | 2011-09-14 | 2014-07-09 | 波曾公司 | 氯吡格雷的分阶段给药 |
CN104173309A (zh) * | 2014-09-01 | 2014-12-03 | 赵明亮 | 一种硫酸氢氯吡咯雷片剂及其制备工艺 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
吴光辰等: "《药物固体制剂的溶出度》", 31 October 1994 * |
崔福德: "《药剂学》", 31 January 2008 * |
应剑等: "固体药物无定型状态的研究进展", 《药学学报》 * |
张聪等: "固体分散体提高难溶性药物溶出度的研究新进展", 《中国医药指南》 * |
高原等: "硫酸氢氯吡格雷片处方和制备工艺研究", 《中国药学杂志》 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI234465B (en) | Stable complexes of poorly soluble compounds | |
CA2653085C (en) | Aqueous solution of 20(r)-ginsenoside rg3 pharmaceutical composition and process thereof | |
CN103086346B (zh) | 一种介孔碳的制备方法与应用 | |
CN103705469B (zh) | 一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法 | |
JP2017519727A (ja) | チエノトリアゾロジアゼピン化合物を用いる三種陰性乳癌の治療方法 | |
CN102697795B (zh) | 一种抗肿瘤联合用药物 | |
CN104844600A (zh) | 一种他达拉非化合物、及其组合物 | |
CN102755627B (zh) | 一种戈舍瑞林缓释植入剂的制备方法 | |
Han et al. | In vitro and in vivo evaluation of core–shell mesoporous silica as a promising water-insoluble drug delivery system: Improving the dissolution rate and bioavailability of celecoxib with needle-like crystallinity | |
CN106361724B (zh) | 一种20(R)-人参皂苷Rg3缓释纳米微球组合及其制备方法 | |
Hazekawa et al. | Single injection of ONO-1301-loaded PLGA microspheres directly after ischaemia reduces ischaemic damage in rats subjected to middle cerebral artery occlusion | |
Kamboj et al. | Preparation and characterization of metformin loaded Stearic Acid coupled F127 Nanoparticles | |
CN104055774A (zh) | 一种稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物 | |
CN105218559A (zh) | 一种稳定的非晶态硫酸氢氯吡格雷复合物 | |
WO2004028534A1 (en) | Controlled releases system containing temozolomide | |
CN109985248A (zh) | 甲氨蝶呤经皮给药局部控释制剂及其制备方法和应用 | |
WO2016150355A1 (zh) | 提高绿原酸生物利用度的绿原酸酰化物及应用 | |
JP2024501214A (ja) | 非晶質固体分散体 | |
CN103263671B (zh) | 一种抗肿瘤活性剂纳米结构脂质载体的制备及应用 | |
JP6151848B2 (ja) | ゴセレリン徐放性マイクロスフェア医薬組成物 | |
CN108685857A (zh) | 一种地佐辛纳米水性冻干粉针剂的制备方法及其应用 | |
CN105732642B (zh) | 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法 | |
CN104971351A (zh) | 药物组合物及其应用 | |
CN110214145B (zh) | CP-iRGD多肽、iDPP纳米粒、载药复合物及其制备方法和应用 | |
CN106924262A (zh) | 一种无定型托法替尼枸橼酸盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160106 |