CN102014899A - 硫酸氢氯吡格雷多晶型物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及到一种制备硫酸氢氯吡格雷多晶型物的新方法，即分子式(I)所示的甲基(+)-(S)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐。本发明尤其涉及到晶型(I)和非晶型硫酸氢氯吡格雷的制备方法。

Description

硫酸氢氯吡格雷多晶型物的制备方法
技术领域
本发明涉及到一种制备硫酸氢氯吡格雷多晶型物的新方法，本发明尤其涉及到分子式I所示的甲基(+)-(S)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐的多晶型物I和非晶型物。
Figure G2007800151457D00011
分子式I
发明背景
氯吡格雷的化学式为甲基(+)-(S)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，其分子结构式如下：
氯吡格雷是一种公知的血液中血小板聚集抑制剂和抗血栓药物活性成分。氯吡格雷的血小板抑制活性使它成为能有效减少如动脉硬化症等血管疾病引发的缺血性中风，心脏病发作的药物。通过抑制血小板聚集，氯吡格雷可降低动脉堵塞的机率，从而防止中风和心脏病发作。
美国专利4,529,596中首次公开了(±)氯吡格雷，其中公开了一种氯吡格雷的外消旋混合物及其通过噻吩并吡啶衍生物与一种含氯化合物在金属碳酸盐的存在下，在如二甲基甲酰胺，乙醇和乙酸乙酯的溶剂中反应制备该混合物的方法。
美国专利4,847,265中首次报道了(S)-(+)-硫酸氢氯吡格雷的分子结构式，其熔点为184℃，但是没有公开它的晶型。
美国专利5,132,435，6,258,961；6,215,005和6,180,793组合公开了制备硫酸氢氯吡格雷的方法。
药物活性成分及其盐的纯化分离是通过在合成工艺的最后一步时从适当的溶剂中结晶出来完成的。在这个过程中有许多因素会影响晶体的成核和生长，包括合成物，结晶介质和用于产生超饱和和促进结晶的步骤。合成物和方法的最显著的可变因素是溶剂/溶剂的组合，超饱和程度，pH值，加热速度，冷却速度等等。在不同的专利中公开各种不同晶型的硫酸氢氯吡格雷就在于此。
美国专利6,429,210(这里简称‘210)，公开了被称为晶型I和晶型II两种晶型的硫酸氢氯吡格雷。专利‘210指出US4,847,265中所述的沉淀析出方法会得到晶型I。专利‘210还涉及一个硫酸氢氯吡格雷的新晶型II。专利‘210中，两种晶型都是用相同的溶剂即丙酮来制备的。
美国专利6,767,913中公开了硫酸氢氯吡格雷的晶型III，IV和V和非晶型及它们的制备方法。非晶型的硫酸氢氯吡格雷是通过将硫酸氢氯吡格雷溶解在甲醇和乙醇等酒精溶液中，然后加入乙醚做为反溶剂制备而成的。或者将氯吡格雷碱溶解在丙酮中，加入硫酸回流处理，此后完全蒸馏出溶剂便获得了非晶型产物。
PCT申请WO2004/020443中公开了制备硫酸氢氯吡格雷晶型I的方法。根据这项专利申请，所要求保护的一种制备晶型I的方法是通过一种选自C1-C5的系列醇或它们与C1-C4系列酸形成的酯，任意乙醇和酯的混合物的溶剂中稳定地形成氯吡格雷硫酸氢盐。该方法包括将氯吡格雷碱溶解在如异丙醇和/或醋酸丁酯等溶剂中，冷却混合物，加入硫酸和硫酸氢氯吡格雷晶型I晶种的混合物，将温度精确在-5至15℃下搅拌混合物使其结晶得到氯吡格雷的晶型I晶体。另一个不同的方法是，将硫酸氢氯吡格雷直接溶于上述所提到的溶剂中，然后回流后冷却析出结晶。
虽然在上述专利申请所提到的方法中使用了醋酸丁酯，这种众所周知的危险品(影响中枢神经系统且暴露限值为150ppm)，但是没有说明在特定的情况下可以使用其他较好的工业溶剂如乙酸乙酯生产纯晶型I。由于晶型I在热力学上是不稳定，高温下将硫酸氢氯吡格雷溶解在溶剂中，而冷却沉淀析出晶型I的步骤变化将导致晶型I中会混有晶型II或晶型IV或其混合物。
PCT申请WO2004/048385公开的制备硫酸氢氯吡格雷晶型I的方法是将(S)-(+)氯吡格雷碱与浓硫酸反应，然后加入如脂肪或环醚或甲基异丁基甲酮溶剂来沉淀析出产物。
我们发现，上述方法在特定反应条件下在甲基异丁基甲酮中无法获得纯晶型I。而是生成块状结构物而非常难以分离纯化得到硫酸氢氯吡格雷的晶型I。
PCT申请WO2005/063708A2公开的制备水合式非晶型硫酸氢氯吡格雷的方法是，氯吡格雷碱与硫酸在如乙醇，四氢呋喃，二甲基甲酰胺等合适的溶剂和水中反应，通过加入反溶剂如戊烷，己烷，庚烷，环己烷，聚对苯二甲酸乙二醇酯醚或它们的混合物来去除溶剂并分离得到非晶型体。
PCT申请WO2005/003139公开的一种制备硫酸氢氯吡格雷晶型I的方法是，将氯吡格雷碱溶解在如丙酮，二氯甲烷或异丙醇等溶剂中并用硫酸处理，然后将反应混合物加入到硫酸氢氯吡格雷晶型I的二异丙醚悬浮液中。
PCT申请WO2005/012300公开的一种制备硫酸氢氯吡格雷晶型I的方法是，氯吡格雷硫酸氢盐与硫酸溶液在醋酸溶剂中反应后进行离析。
PCT申请WO2005/100364公开的制备硫酸氢氯吡格雷晶型I的方法，包括将氯吡格雷盐加入其碱中，所述的碱溶解在选自醋酸甲酯，醋酸乙酯，二氯甲烷，或t-丁基甲醚等有机溶剂的无水溶液中，然后加入硫酸进行反应。
PCT申请WO2005/104663A2公开的制备硫酸氢氯吡格雷晶型I和晶型II的方法是，用乙酸乙酯在不同的温度下结晶。制备晶型I是将氯吡格雷碱溶解在乙酸乙酯中并在18-20℃下与硫酸反应，并将反应温度保持在28-30℃下7-8个小时。制备晶型II是将氯吡格雷碱溶解在乙酸乙酯中并将反应物冷却至5-10℃，在相同的温度下加入硫酸反应，并将反应温度保持在10-15℃下8-12个小时。
美国专利申请2006/0100231A1公开的制备非晶型硫酸氢氯吡格雷的方法是，将氯吡格雷碱溶解在甲醇或乙醇或它们的混合物中，用硫酸酸化，随后慢慢地去除溶剂。
PCT申请WO2005/003138A2公开的一种制备非晶型硫酸氢氯吡格雷的方法，包括将氯吡格雷碱溶解在丙酮或二氯甲烷中，再加入硫酸或硫酸和二异丙醚，环己烷或醋酸乙酯的混合物混合，将所产生的含有硫酸氢氯吡格雷的混合物加入至上层溶剂中，过滤，任意清洗烘干所得到的沉淀物。
因此从现有技术中可以很明显发现，同样的溶剂在不同的实验条件可以得到不同的晶型。在这个过程中有许多因素可影响晶体成核和生长，包括合成物，结晶介质和用于产生超饱和和促进结晶的步骤。合成物和方法的最显著可变因素是溶剂/溶剂的组合，超饱和程度，pH值，加热速度，冷却速度等等。在不同的专利中公开各种不同晶型的硫酸氢氯吡格雷就在于此。
大多数现有技术中从不同溶剂中制备硫酸氢氯吡格雷晶型I的方法，要求有极其精确的温度范围和精确的条件来得到重复的结果。大多数方法重复性差，需要选择溶剂来优化实验条件。由于晶型I受动力控制而晶型II受热力控制形式，轻微的条件差异都会导致生成晶型II或一种晶型I与晶型II的混合物，而不是预期的晶型I。因此，迫切需要有一种可有效提供完全是高纯度的没有其它形式杂质的晶型I的方法。
同样，以前大多数的文献方法制备非晶型的硫酸氢氯吡格雷涉及通常不建议在工业规模中使用的乙醚溶剂。然而，仍然存在需要制备纯的非晶型硫酸氢氯吡格雷的改进了的新方法，其适于大规模生产，过程简单，产品的化学产率、浓度和纯度较高。
因此，本发明的目的是提供一种稳定地制备没有其它杂质的纯的晶型I和非晶型硫酸氢氯吡格雷的方法。
本发明的主要目的是提供简单有效的制备高纯度的晶型I和非晶型硫酸氢氯吡格雷的方法。
发明概述
因此，一方面，本发明涉及一种制备分子式I所示的甲基(+)-(S)-α-(邻氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐的晶型I的改进方法，
其中包括，
a)将氯吡格雷碱溶解在一种合适的有机溶剂中，
b)加入卤化溶剂和硫酸氢氯吡格雷晶型I晶种，
c)将反应混合物冷却到-10至-0℃，
d)-10至-0℃下加入硫酸的一种合适的有机溶剂的溶液，
e)充分搅拌反应混合物以生成硫酸氢氯吡格雷晶型I，
f)分离出硫酸氢氯吡格雷晶型I。
另一个方面，本发明涉及一种简单而有效的制备分子式I所示的非晶型硫酸氢氯吡格雷的方法，其中包括将氯吡格雷碱溶解在一种酮溶剂和卤化溶剂的混合物中，在低温条件下加入硫酸与酮溶剂的混合物，将反应液保持在低于室温下足够长时间使其充分沉淀，分离得到纯的非晶型硫酸氢氯吡格雷。
此外的另一个方面，本发明涉及一种一步法制备非晶型硫酸氢氯吡格雷的方法，其中包括将氯吡格雷樟脑磺酸盐溶解在卤化溶剂中，用适宜的碱，优选碳酸氢钠来碱化它生成氯吡格雷碱，将氯吡格雷碱溶解在一种丙酮溶剂和卤化溶剂的混合物中，在低温条件下加入一种硫酸与酮溶剂的混合物，将反应液保持在低于室温下足够长时间使其充分沉淀，分离得到纯的非晶型硫酸氢氯吡格雷。
附图说明
图1是硫酸氢氯吡格雷晶型I的一个PXRD模型图
图2是硫酸氢氯吡格雷I的一个DSC图
图3是非晶型硫酸氢氯吡格雷的一个PXRD模型图
本发明的详细说明
本发明特别说明了制备高纯度晶型I和非晶型硫酸氢氯吡格雷的改进方法。这个方法解决了现有技术中的问题，可方便地操作于正规商业化生产中。
在本发明的一个实例中，作为本发明原料的氯吡格雷碱或氯吡格雷樟脑磺酸盐，可以通过现有技术中公知的方法或参考在此所述的方法制备而成。
一般来说，在15-20℃时噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐与α-溴代-(2-氯苯基)醋酸甲酯在二甲基甲酰胺中发生反应。反应完成后，向反应物中加入水并用二氯甲烷萃取产物，通过蒸馏得到的余渣即是(±)氯吡格雷碱。将获得的氯吡格雷外消旋混合物溶于丙酮，加入1(-)樟脑磺酸，将反应物回流4个小时。然后，将反应物保持在40-45℃下16个小时。将分离出的氯吡格雷樟脑磺酸盐过滤，用丙酮洗涤后烘干。
用丙酮回流，然后将温度冷却至20-25℃来纯化获得的氯吡格雷樟脑磺酸盐。过滤结晶产物，用丙酮洗涤后烘干。在上述的噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐与α-溴代-(2-氯苯基)醋酸甲酯的反应中，二甲基甲酰胺的用量是噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐的4.8倍。然后用碳酸氢钠水溶液碱化(+)氯吡格雷樟脑磺酸盐，然后用蒸馏出的二氯甲烷萃取，得到的余渣即是(+)氯吡格雷碱。
本发明的另一实例中，上述方法所制得的氯吡格雷碱将转化为硫酸氢氯吡格雷的晶型I，通过将氯吡格雷碱溶解在一种合适的有机溶剂中，然后在-10至0℃下加入卤化溶剂。随后加入溶在合适溶剂中的硫酸，然后高产率地分离出所需要的产物。
优选地，将氯吡格雷碱溶解在适当的有机溶剂，然后在常温下加入卤化溶剂。搅拌该溶液并冷却到-10到0℃得到一澄清溶液。
在一个优选的实例中，在常温下将氯吡格雷碱溶解在适当的有机溶剂然后冷却到-10至0℃。加入卤化烃冷却溶液。因此，加入卤化溶剂之前或之后冷却反应混合物都不会影响反应过程，以任何方式都并不限制本发明的保护范围。
在一个优选的实例中，合适的有机溶剂是选自酮和脂肪烃类溶剂。优选的酮溶剂选自那些能完全溶解氯吡格雷碱的酮溶剂，因此包括甲基异丁基甲酮。脂肪烃溶剂可选自正己烷和正庚烷。这里所述的卤化溶剂是选自二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烯，较优选使用二氯甲烷。
当温度保持在-10至0℃时反应混合物加入硫酸氢氯吡格雷晶型I晶种。多形体的晶型I晶种在纯硫酸氢氯吡格雷晶型I的制备中必不可少。
然后，在-10到0℃温度下，反应混合物与溶解在合适的有机溶剂，优选酮溶剂或脂肪烃类中的硫酸溶液反应。该有机溶剂中的硫酸溶液是通过在-10到0℃温度下将硫酸滴加入有机溶剂中制备而成的。
根据本发明所述，在加入硫酸前向反应混合物中加入卤化溶剂是较好的，因为加入卤化溶剂能使反应混合物不会结块，能够自由流动。
在低于0℃温度下进一步搅拌上述生成的反应混合物大约2至6个小时，之后在约超过6个小时的时间内将温度缓慢的升高到15-20℃。在15-20℃温度下再次搅拌该反应混合物8至12个小时来制备纯晶型I。此后在15-20℃温度下过滤并进一步在真空干燥箱中干燥去除溶剂得到纯的产物。这样得到的硫酸氢氯吡格雷晶型I，是高纯度的在X-射线衍射图谱中，没有发现硫酸氢氯吡格雷晶型II或任何其他形式的杂质。
在另一个实例中，本发明说明了制备纯的非晶型硫酸氢氯吡格雷的新的改进了的方法。本发明涉及的合成硫酸氢氯吡格雷是从氯吡格雷碱开始。一般来说，氯吡格雷碱在常温下是溶解于一种酮溶剂和卤化溶剂的混合物中。冷却该反应混合物并和一种溶在合适溶剂中的硫酸溶液反应，充分搅拌，过滤分离得到的非晶型硫酸氢氯吡格雷。
在一个优选的实例中，酮溶剂优选那些能完全溶解氯吡格雷碱的酮溶剂，因此包括甲基异丁基甲酮。这里所述的卤化溶剂是选自二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烯。在酮溶剂中加入卤化溶剂有利于防止结块的产生。加入卤化溶剂能使溶液无任何块状，能够自由流动。硫酸的酮溶剂溶液是通过在低温下将硫酸滴加到酮溶剂中制备而成的。
优选地，氯吡格雷碱在常温下溶解在一种甲基异丁基甲酮和二氯甲烷的混合物中。将生成的溶液冷却至-7到-2℃。在-7到-2℃下向已经冷却的反应混合物中加入一种硫酸的酮溶剂溶液。在-7到-2℃下搅拌由此产生的反应混合物约2至4个小时之后，将温度缓慢升高到15到20℃。充分搅拌反应混合物，来完全沉淀纯的非晶型硫酸氢氯吡格雷。通常在15到20℃温度下需要8到12个小时来完全沉淀非晶型产物。分离该产物使用的是现有技术中公知的方法，例如过滤。该过滤后得到的产物在真空干燥箱中去除溶剂，高产率、高纯度地分离出纯的非晶型硫酸氢氯吡格雷。
本发明的另一个实例公开了一个一步法使用分子式II所示的氯吡格雷樟脑磺酸盐制备纯的非晶型硫酸氢氯吡格雷的方法：
Figure G2007800151457D00081
分子式II
作为本发明原料的氯吡格雷樟脑磺酸盐，可以通过现有技术中公知的方法或参考在此所述的方法制备而成。
氯吡格雷樟脑磺酸盐通常是溶解在卤化溶剂中，并用一种适宜的碱溶液来水解它。待分层后，蒸馏出有机溶剂后获得的余渣即是氯吡格雷碱。用一种适宜的酮和卤化溶剂的混合物溶解上述余渣，并冷却至0℃以下。然后加入硫酸的酮溶剂溶液，并充分搅拌，完全沉淀，过滤分离出非晶型硫酸氢氯吡格雷。酮溶剂优选那些能完全溶解氯吡格雷碱的酮溶剂，因此包括甲基异丁基甲酮。这里所述的卤化溶剂是选自二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烯。
优选地，氯吡格雷樟脑磺酸盐是由4，5，6，7-四氢噻吩[3，2-c]吡啶盐酸盐在15-20℃下与α-溴代-(2-氯苯基)醋酸甲酯在二甲基甲酰胺中反应生成的。反应完成后，向反应物中加入水并用二氯甲烷萃取产物，蒸馏后得到的余渣即是(±)氯吡格雷碱。将因此获得的氯吡格雷外消旋混合物溶于丙酮，加入1(-)樟脑磺酸，将反应物回流4个小时。然后，将反应物保持在40-45℃下16个小时。将分离出的氯吡格雷樟脑磺酸盐过滤，用丙酮洗涤后烘干。可选择性地使用丙酮回流，然后将温度冷却至20-25℃获得纯化的氯吡格雷樟脑磺酸盐。然后向(+)氯吡格雷樟脑磺酸盐中加入二氯甲烷，再用碳酸氢钠水溶液碱化，然后用蒸馏出的二氯甲烷萃取，得到的余渣即是(+)氯吡格雷碱。优选地，氯吡格雷碱在常温下溶解在一种甲基异丁基甲酮和二氯甲烷的混合物中。将生成的溶液冷却至-7到-2℃。在-7到-2℃下向已经冷却的反应混合物中加入硫酸溶的酮溶剂溶液。在-7到-2℃下搅拌由此产生的反应混合物约2至4个小时之后，将温度缓慢升高到15到20℃温度。充分搅拌反应混合物，来完全沉淀纯的非晶型硫酸氢氯吡格雷。通常在15到20℃温度下需要8到12个小时来完全沉淀非晶型产物。分离该产物使用的是现有技术中公知的方法，例如过滤。该过滤后得到的产物在真空干燥箱中去除溶剂，高产率、高纯度地分离出纯的非晶型的硫酸氢氯吡格雷。
本发明符合技术的需要，改进出一种低费用、无污染的制备晶型I和非晶型硫酸氢氯吡格雷的方法。本发明优于现有技术之处在于稳定地高浓度地制备出单一晶型且不含有其它任意一种多晶型的硫酸氢氯吡格雷。本方法能够简单、方便、低廉地增加比例，便于工业大规模生产。
下述实例结合附图进一步说明而不是限制本发明的保护范围。在本技术领域内作明显的修改或等同替换都应该包括在本发明的保护范围中。
实例
实例1
步骤-I：制备(+)氯吡格雷樟脑磺酸盐
将二甲基甲酰胺(4.80L)冷却至15-20℃，边搅拌边加入三乙胺(1.261)和噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐(1.0kg)。在15-20℃下向反应混合物中缓慢加入α-溴代-(2-氯苯基)醋酸甲酯(1.65kg)并持续搅拌30分钟。接着加入水(4.01)和二氯甲烷(4.01)。待分层后减压蒸馏出二氯甲烷获得的余渣即±氯吡格雷游离碱(1.83kg)。所获得的氯吡格雷外消旋混合物加入丙酮中，并加入1(-)樟脑磺酸(1.21kg)。回流反应物4小时，并置于40-45℃下16小时。用21倍体积的丙酮回流提纯所获得的氯吡格雷樟脑磺酸盐然后冷却至20-25℃。过滤结晶产物，用丙酮洗涤后烘干即得题述化合物。
步骤-II：制备氯吡格雷碱
使用二氯甲烷(5.04L)作反应介质，将水合碳酸氢钠(0.42kg)碱化上述步骤获得的(+)氯吡格雷樟脑磺酸盐(0.84kg)。用二氯甲烷萃取产物。蒸馏出二氯甲烷即获得0.5kg的题述化合物。
实例2
制备硫酸氢氯吡格雷晶型I
在室温下将氯吡格雷碱(28g)溶于甲基异丁基甲酮(345ml)。向上述溶液中加入氯仿(4.5ml)和氯吡格雷晶型I晶种(5.6g)，然后将反应混合物冷却至-10至-5℃。在低于0℃的温度及惰性气体的保护下，向反应混合物中滴加冷却后的硫酸(7.2g)的甲基异丁基甲酮(173ml)溶液。将反应混合物保持在同样温度下持续搅拌3小时。然后将反应混合物的温度缓慢升高至15-17℃并继续持续搅拌10小时。过滤产物并用甲基异丁基甲酮洗涤滤渣后烘干，即获得题述化合物。图1所示的X射线粉末衍射谱图说明所获得的物质是硫酸氢氯吡格雷晶型I。
实例3
制备硫酸氢氯吡格雷晶型I
在室温下将氯吡格雷碱(28g)溶于甲基异丁基甲酮(345ml)。向上述溶液中加入四氯化碳(4.5ml)和氯吡格雷晶型I晶种(5.6g)。然后将反应混合物冷却至-10至-5℃。在-10至-5℃下，向反应混合物中滴加冷却后的硫酸(7.2g)的甲基异丁基甲酮(173ml)溶液。将反应混合物保持在同样温度下持续搅拌3小时。然后将反应混合物的温度缓慢升高至16-18℃并继续持续搅拌10小时。过滤产物并用甲基异丁基甲酮洗涤滤渣后烘干，即获得题述化合物。
实例4
制备硫酸氢氯吡格雷晶型I
在室温下将氯吡格雷碱(28g)溶于甲基异丁基甲酮(345ml)，然后将溶液冷却至-10至0℃。向上述溶液中加入二氯乙烯(4.5ml)和氯吡格雷晶型I晶种(5.6g)。在-10至-5℃及惰性气体的保护下，向反应物中滴加冷却后的硫酸(7.2g)的甲基异丁基甲酮(173ml)溶液。将反应混合物保持在同样温度下持续搅拌3小时。然后将反应混合物的温度缓慢升高至16-18℃并继续持续搅拌10小时。过滤产物并用甲基异丁基甲酮洗涤滤渣后烘干，即获得题述化合物。
实例5
制备硫酸氢氯吡格雷晶型I
在室温下将氯吡格雷碱(15g)溶于正己烷(185ml)，然后将溶液冷却至-10至-5℃。向上述溶液中加入二氯甲烷(2.5ml)和氯吡格雷晶型I晶种(3.0g)。在-10至-5℃及惰性气体的保护下，向反应物中滴加冷却后的硫酸(7.2g)的正己烷(93ml)溶液。将反应混合物保持在同样温度下持续搅拌3小时。然后将反应混合物的温度缓慢升高至16-18℃并继续持续搅拌10小时。过滤产物并用正己烷洗涤滤渣后烘干，即获得纯硫酸氢氯吡格雷晶型I。
实例6
制备硫酸氢氯吡格雷晶型I
在室温下将氯吡格雷碱(20g)溶于正庚烷(246ml)，然后将溶液冷却至-10至-5℃。向上述溶液中加入二氯甲烷(3.2ml)和氯吡格雷晶型I晶种(4.0g)。在-10至-5℃及惰性气体的保护下，向反应物中滴加冷却后的硫酸(7.2g)的正己烷(93ml)溶液。将反应混合物保持在同样温度下持续搅拌3小时。然后将反应混合物的温度缓慢升高至17℃并继续持续搅拌10小时。过滤产物并用正庚烷洗涤滤渣后烘干，即获得纯硫酸氢氯吡格雷晶型I。
实例7
制备硫酸氢氯吡格雷晶型I
将氯吡格雷樟脑磺酸盐(4.0kg)溶于二氯甲烷(24.01)，然后加入碳酸氢钠的水溶液(2.0kg)。待完全分层后，蒸馏出二氯甲烷获得的余渣即是氯吡格雷碱(2.4kg)。在室温下用甲基异丁基甲酮(29.881)溶解上述余渣。然后向溶液中加入二氯甲烷(0.41)和氯吡格雷晶型I晶种(0.48kg)。在-10至-5℃及惰性气体的保护下，向反应混合物中滴加冷却后的硫酸(0.64kg)的甲基异丁基甲酮(15.01)溶液。将反应混合物保持在同样温度下持续搅拌3小时。然后将反应混合物的温度缓慢升高至17℃并继续持续搅拌10小时。过滤产物并用甲基异丁基甲酮洗涤滤渣后真空干燥，即获得纯硫酸氢氯吡格雷晶型I。
实例8
制备非晶型硫酸氢氯吡格雷
将氯吡格雷游离碱(53.2g)溶于甲基异丁基甲酮(709.6ml)和二氯甲烷(9.5ml)中。然后将溶液冷却至-7至-2℃，在-7至-20℃下滴加硫酸(15.2g)的甲基异丁基甲酮(357.2ml)溶液。将反应物保持在同样温度下持续搅拌3小时。然后将反应物的温度缓慢升高至15-20℃并继续持续搅拌10小时。将沉淀下的产物在惰性气体保护下过滤，用甲基异丁基甲酮(3x95ml)洗涤滤渣后50-55℃真空干燥，即获得66.5g题述化合物。图3所示的X射线粉末衍射谱图显示没有最高峰，说明所获得的物质是非晶型的。
实例9
制备非晶型硫酸氢氯吡格雷
将氯吡格雷樟脑磺酸盐(95g)溶于二氯甲烷(570ml)中，然后在15-20℃下用碳酸氢钠水溶液将溶液pH调至pH7-8。待分离出有机层，蒸馏出二氯甲烷所得的余渣即氯吡格雷自由碱。将所得的氯吡格雷自由碱(53.2g)溶于甲基异丁基甲酮(709.6ml)和二氯甲烷(9.5ml)中。将溶液冷却至-7至-2℃，在-7至-2℃下滴加硫酸(15.5g)的甲基异丁基甲酮(357.2ml)溶液。将反应混合物保持在同样温度下持续搅拌3小时。然后将反应物的温度缓慢升高至17±2℃并继续持续搅拌10小时。将沉淀下的产物在惰性气体保护下过滤，用甲基异丁基甲酮(3x95ml)洗涤滤渣后烘干，即获得66.5g题述化合物。

Claims (16)

1.一种制备甲基(+)-(S)-α-(邻氯苯基)-6，6-二氢噻吩并[3，2c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐(硫酸氢氯吡格雷)晶型I的方法，其特征在于包括，
将氯吡格雷碱溶于选自酮和脂肪烃的适宜的有机溶剂，
加入卤化溶剂和硫酸氢氯吡格雷晶型I晶种，
将反应混合物冷却至-10至0℃，
加入硫酸的适宜的有机溶剂的溶液并将温度保持在0℃以下，
充分搅拌反应混合物得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，
分离出硫酸氢氯吡格雷晶型I。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于酮和脂肪烃是甲基异丁基甲酮，正己烷和正庚烷。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于卤化溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烯，氯仿和四氯化碳。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于卤化溶剂优选二氯甲烷。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于硫酸氢氯吡格雷晶型I具有如图1所示的X射线粉末衍射谱图。
6.一种制备高纯度的硫酸氢氯吡格雷晶型I的方法，其实质如这里所述的一样。
7.一种制备硫酸氢氯吡格雷晶型I的方法，其特征在于包括，将氯吡格雷樟脑磺酸盐悬浮在有机溶剂中，用碳酸氢钠水溶液处理反应物，蒸馏出有机层获得的余渣即氯吡格雷碱，将氯吡格雷碱溶于适宜的有机溶剂中，加入卤化溶液和硫酸氢氯吡格雷晶型I晶种，将反应混合物冷却至-10至0℃，加入硫酸的适宜的有机溶剂溶液，并将温度保持在0℃以下，充分搅拌反应混合物得到硫酸氢氯吡格雷晶型I，分离出硫酸氢氯吡格雷晶型I。
8.一种制备分子式I所示的非晶型硫酸氢氯吡格雷的方法，其特征在于包括：
将氯吡格雷碱溶于一种酮溶剂和卤化溶剂的混合物中；
将反应物冷却至0℃以下，
加入硫酸的酮溶剂溶液，
将反应温度升高至15-20℃，
充分搅拌反应物至沉淀出非晶型产物，分离出非晶型硫酸氢氯吡格雷。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于酮溶剂优选自那些能完全溶解氯吡格雷碱的酮溶剂。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于酮溶剂是甲基异丁基甲酮。
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于卤化溶剂选自二氯甲烷，氯仿，四氯化碳和二氯乙烯。
12.如权利要求8所述的方法，其特征在于在-7至-2℃下加入硫酸。
13.一种制备分子式I所示的非晶型硫酸氢氯吡格雷的方法，其特征在于包括：
将氯吡格雷樟脑磺酸盐溶于卤化溶剂中；
向反应混合物中加入一种适宜的碱；
蒸馏出溶剂获得的余渣即氯吡格雷碱；
将氯吡格雷碱溶于一种酮溶剂和卤化溶剂的混合物中；
将反应物冷却至0℃以下；
加入硫酸的酮溶剂溶液，
将反应温度升高至15-20℃；
分离出非晶型硫酸氢氯吡格雷。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于使用的适宜的碱优选碳酸氢钠。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于酮溶剂是甲基异丁基甲酮。
16.如权利要求13所述的方法，其特征在于卤化溶剂是二氯甲烷。
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