CN102875568A - 制备(+)-(s)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型i的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型I的结晶工艺。所述结晶工艺包含如下步骤：（1）制备氯吡格雷游离碱的有机溶液；（2）制备硫酸的有机溶液；（3）将所述氯吡格雷游离碱的有机溶液与所述硫酸的有机溶液平行加入结晶器中，以氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种，恒温熟化，获得固液浆；（4）所述固液浆经过滤、洗涤、干燥后，得到(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型I粉末。
Description
技术领域
本发明涉及一种重大心脑血管药物的生产制备。具体讲，是一种制备(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型I（下文简称晶型I）的结晶工艺。
背景技术
(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐是一种预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑和其它动脉循环障碍疾病的药物。该药物分子的化学命名为(+)-(S)-2-(2-氯苯基)-2-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐，其结构如下所示：
此药物疗效好，需求量大；随着其药物分子和晶型I专利保护的到期，仿制药企业需要能够高重复性地制备氯吡格雷硫酸氢盐的纯晶型I。晶型I是一种氯吡格雷硫酸氢盐的纯化合物（即，无水、无溶剂、无其它分子）晶体。热力学上，晶型I不如氯吡格雷硫酸氢盐的另一种纯化合物晶体晶型II（下文简称晶型II）稳定。因而，制备工艺过程中很容易产生晶型II。无论是考虑到产品质量属性的一致性和纯度，还是要规避原研药企业对晶型II的专利保护，可以高重复性地生产纯晶型I的结晶工艺仍然是一个技术瓶颈。
八十年代末，首先由美国专利号US4847265公开了法国赛诺非制药公司（Sanofi）制备晶型I的方法。进而，由国际专利申请公开号WO99/65915公开了Sanofi用于制备晶型I和晶型II的方法。到目前已有数十个与制备晶型I相关的专利（或专利申请）被公开。在国际专利申请公开号WO2010/046852中，详细介绍了晶型I结晶工艺的现状与挑战。众多专利（或专利申请）无不涉及不同的溶剂在结晶中的使用，但是还 很难知道哪种溶剂及其结晶方法更有利于保证高重复性地制备纯晶型I。在国际专利申请公开号WO2010/046852中，报道了当使用甲基异丁基酮（MIBK）制备晶型I时，残余MIBK降低晶型I的相对稳定性。其它专利文献的报道中，没有介绍这样详细的结果与发现，且很多都还是只能获得晶型I含量高的产品（即产品中含有少量的晶型II）。如果原料药产品中含有热力学上更稳定的晶型II，不仅原料药在结晶工艺的后续处理（如过滤、干燥、保存等）过程中很容易向晶型II转变，而且在制剂过程中这种转变可能更难控制。
因此，研究制备(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的结晶工艺仍然是当前急需解决的难题。作为可靠并适合以放大规模生产晶型I的结晶工艺，首先应该能够确保产品中不含晶型II。
现有技术中，用于分辨(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I和晶型II的方法有如下三种：（1）X射线粉末衍射法（XRPD）；（2）傅立叶变换红外吸收光谱法（FTIR）；和（3）差示扫描量热法(DSC）。潘仙华等（I型氯吡格雷硫酸氢盐的合成及晶型转换，精细化工，2006，第23卷，第12期，1221-1226）对使用这三种方法研究氯吡格雷硫酸氢盐晶型进行了详细描述。
在(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶体晶型I和晶型II的XRPD谱图中，作为最典型的特征，当2θ角位于12°-13.5°之间时，晶型II有三个明显的吸收峰（如图1所示），与之不同，晶型I在该区域没有任何吸收（如图2-图14所示）。因此，通过XRPD谱图可以简便、清楚、可靠地判断产品中是否含有晶型II。
在FTIR图谱中，(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I与晶型II最明显的差别反映在480-590cm-1区间的特征指纹红外吸收峰。由于红外吸收峰的重叠，如不使用化学计量学方法对谱图进行合理的计量分析，往往不易判断产品中是否含有少量的晶型II。
用DSC可以测量到(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I与晶型II的熔点差异，即，晶型I只有一个位于180℃左右或以上的初熔点，而晶型II的熔点在175-177℃左右。考虑在升温扫描过程中，比如受到残余溶剂 的影响等，部分晶型I可能向晶型II转变，DSC往往只用来进行晶型的初步鉴定。
因此，本说明书中，对制备的(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型产品，给出的是XRPD谱图的表征结果。
发明内容
本发明提供一种制备(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型I的方法。
本文中，术语“纯晶型I”是指(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐产品的XRPD图谱中，当2θ值位于12°-13.5°范围内时，不存在吸收峰（参见图2至图14）。
本发明所述的制备(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型I的方法，包括如下步骤：
（1）制备氯吡格雷游离碱的有机溶液；
（2）制备硫酸的有机溶液；
（3）将所述氯吡格雷游离碱的有机溶液与所述硫酸的有机溶液平行加入结晶器中，以氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种，恒温熟化，获得固液浆；以及
（4）所述固液浆经过滤、洗涤、干燥后，得到(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型I粉末。
附图说明
图1：将晶型I在液固浆中长时间室温搅拌所获得的晶型II的XRPD图谱。
图2-图14：通过实施例1-实施例13获得的晶型I产品的XRPD图谱。
具体实施方式
下面，对本发明所述方法进行更详细地描述。
（1）制备氯吡格雷游离碱的有机溶液
氯吡格雷游离碱的有机溶液可以从不同酸形成的氯吡格雷盐通过碱性破盐、萃取、洗涤、溶剂切换而获得。所述氯吡格雷游离碱的有机溶 液中使用的有机溶剂为那些易溶解氯吡格雷游离碱而不易溶解氯吡格雷硫酸氢盐的有机溶剂。所述有机溶剂优选是醚、酮或上述两者的任意组合。其中，所述醚例如为甲基叔丁基醚、苯甲醚、四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃，但不限于此；所述酮例如为甲基异丁基酮，但不限于此。特别优选使用苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁基酮或者它们之间的任意组合。
作为优选的实施方式，氯吡格雷游离碱的有机溶液可以按如下方法制备：在反应釜中，加入氯吡格雷的盐（如樟脑磺酸盐、硫酸盐、盐酸盐等，但不限于此）和与水不混溶的低沸点溶剂（如二氯甲烷、C1-C3的酸与C1-C3的醇生成的酯，但不限于此），搅拌，常温（通常为15-30℃）下，缓慢滴加碱性水溶液（如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等的水溶液，但不限于此），滴加完毕后，继续搅拌；静置，测量水相的pH值，如果pH值小于7.5，则通过滴加上述碱性水溶液，使其pH值大于7.5；分出有机相；水相用与水不混溶的低沸点溶剂（如二氯甲烷、C1-C3的酸与C1-C3的醇生成的酯，但不限于此）萃取；合并萃取后的有机相；用水洗涤所述有机相；再将所获有机相的溶剂切换为那些易溶解氯吡格雷游离碱而不易溶解氯吡格雷硫酸氢盐的有机溶剂；所述有机溶剂优选是醚，例如甲基叔丁基醚、苯甲醚、四氢呋喃；2-甲基四氢呋喃；或酮，例如甲基异丁基酮等；或者醚和酮二者之间的任意组合；特别优选使用苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁基酮或者它们之间的任意组合；由此获得氯吡格雷游离碱的有机溶液。
每升所制备的氯吡格雷游离碱的有机溶液中，含有20-250g氯吡格雷游离碱，优选含有50-200g氯吡格雷游离碱。
（2）配制硫酸的有机溶液
本文中，硫酸的有机溶液可以是98wt%的浓硫酸和与其相匹配的有机溶剂在任意比例下的混合。其中，所述相匹配的有机溶剂可以是C1-C3的酸与C1-C3的醇生成的酯、五元环醚、甲基异丁基酮、C1-C4醇等，或者这些溶剂之间的任意组合；进一步地，所述相匹配的有机溶剂优选甲基异丁基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者它们之间的任意组合。
每升所制备的硫酸的有机溶液中优选含有20-250g硫酸，更优选含 有50-150g硫酸。
（3）制备晶型I的固液浆
将所述氯吡格雷游离碱的有机溶液与所述硫酸的有机溶液平行加入结晶器（优选地，所述结晶器预先充满非活性气体，例如惰性气体、氮气等）中，以氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种，恒温熟化，获得固液浆。
所述平行加入是指将所述氯吡格雷游离碱的有机溶液与所述硫酸的有机溶液按预定酸碱摩尔比同时加入结晶器中。加料可以采用泵入等常规的加料方式。
所述氯吡格雷游离碱的有机溶液与所述硫酸的有机溶液平行加入结晶器的过程中，优选对结晶器内的物料温度和加料时间进行控制；并且，在加料结束后，优选对结晶器内的物料温度和恒温熟化的时间进行控制。
加料时间的总和控制在3小时至16小时，优选3小时至8小时。加料过程中将结晶器内的物料温度控制在-20℃至40℃，优选为-15℃至15℃，进一步优选为0℃至15℃。
在加料结束后，将结晶器内的物料温度升温到30℃至45℃；然后，恒温熟化0.5小时至8小时；接着降温至5℃至20℃，恒温保持0.5小时至9小时。对升温或降温的速度没有限制，优选为0.3-2℃/min。
制备氯吡格雷硫酸氢盐晶型I过程中需要加入氯吡格雷硫酸氢盐晶型I晶种。
加入氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种时，对氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的加入量没有限制，只要能起到诱导晶型I的结晶（二次成核与增长）的作用就可以。例如，可以添加氯吡格雷硫酸氢盐重量的2%至12%的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种。
加入氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种的相对时间点可以在结晶过程的最开始，也可以在结晶过程中的某一阶段；可以一次加入，也可以分次加入。
比如，可首先向结晶器内加入适当量的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I悬 浮液；或加入一定量的氯吡格雷游离碱的有机溶液与硫酸的有机溶液后，再加氯吡格雷硫酸氢盐晶型I晶种；或将全部溶液填加完毕后，初加或补加氯吡格雷硫酸氢盐晶型I晶种；甚至可以在加完物料并恒温后，初加或补加氯吡格雷硫酸氢盐晶型I晶种。
在该步骤中，可以按照如下方式制备固液浆：
在结晶器中，平行添加一部分氯吡格雷游离碱的有机溶液和一部分硫酸的有机溶液；然后，添加或不添加氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系降温到-10℃至20℃；在该温度下恒温搅拌0.25小时至1小时；接着，平行添加剩余的氯吡格雷游离碱的有机溶液和硫酸的有机溶液；加氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；升温到15℃至45℃；在该温度下恒温2小时至18小时；降温至5℃至20℃，并恒温3小时至10小时，得到固液浆；
优选地，按照如下方式制备固液浆：
在结晶器中，先加入氯吡格雷游离碱的有机溶液使用的溶剂和硫酸的有机溶液使用的溶剂；同时添加、随后添加、或者不添加氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系降温到-5℃至20℃，恒温搅拌0.25小时至1.5小时；然后，平行添加氯吡格雷游离碱的有机溶液和硫酸的有机溶液，在1小时至18小时内加完；加氯吡格雷硫酸氢盐晶型作为晶种I；将体系升温到20℃至45℃，在该温度下恒温0.5小时至20小时，然后降温到5℃至20℃，并恒温搅拌0.5小时至24小时，得到固液浆。
更优选地，按照如下方式制备固液浆：
在结晶器中，先加入氯吡格雷游离碱的有机溶液使用的溶剂和硫酸的有机溶液使用的溶剂；同时添加、随后添加、或者不添加氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系降温到0℃至15℃，恒温搅拌0.25小时至1.5小时；然后，平行填加氯吡格雷游离碱的有机溶液和硫酸的有机溶液，3小时至16小时内加完；加氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系升温到30℃至45℃；在该温度恒温0.5小时至8小时；降温到5℃至20℃，并恒温搅拌0.5小时至9小时，得到固液浆。
（4）由所述固液浆得到(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I粉末
将通过上述操作获得的固液浆进行过滤、洗涤、干燥，得到目标晶型I粉末。
所述的过滤方法可以使用任意（包括常用）的过滤方法。过滤温度为5℃至40℃，优选15℃至30℃；干燥温度为10℃至70℃，优选20℃至55℃。洗涤溶剂可为对晶型I溶解度小并与母液互溶的任意低沸点有机溶剂，例如乙酸乙酯。
下面，对本发明所述的制备(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型I的方法的优选实施方式进行描述：
在充满惰性气体的结晶器中，先加入氯吡格雷游离碱的有机溶液使用的溶剂和硫酸的有机溶液使用的溶剂；添加或不添加氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系降温到0℃至15℃，并搅拌0.25小时至1.5小时；然后，用泵平行填加氯吡格雷游离碱的有机溶液和硫酸的有机溶液，3小时至16小时内加完；加入氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系升温到30℃至45℃；在该温度恒温0.5小时至8小时；降温到5℃至20℃，并恒温搅拌0.5小时至9小时，获得所述固液浆。将所得固液浆过滤，洗涤滤饼，真空干燥，获得氯吡格雷硫酸盐晶型I产品。
氯吡格雷游离碱的有机溶液和硫酸的有机溶液的平行添加可进行一次，也可进行两次或者多次。
实施例
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，这些实施例用于说明本发明而不是对本发明进行限制，根据本发明的实质对本发明进行的简单修改都属于本发明要求保护的范围。
如下实施例涉及使用X射线粉末衍射法（XRPD）法对所得到的产品进行晶型的确认。实施例中所涉及的仪器以及技术参数和试剂如下：
1.仪器：荷兰PANalytical公司的锐影X射线衍射仪系统（Empyrean XRD system）
XRPD使用位于单晶硅支持体上的荷兰PANalytical公司的锐影X射线衍射仪系统（Empyrean XRD system）进行。2θ的位置使用PANalytical640硅粉末标准品进行校准。试验中，XRPD法使用的技术参数如表1 所列：
表1XRPD的技术参数
2.试剂：
最初的晶型I晶种是采用潘仙华等（I型氯吡格雷硫酸氢盐的合成及晶型转换，精细化工，2006，第23卷，第12期，1221-1226）描述的晶型I制备方法获得的。之后的晶型I晶种是通过本发明所述方法制备获得的。用作晶种物料的晶粒分布是约10微米的体积平均粒径。纯晶型II参考样品是通过晶型I的固液浆在室温下恒温转换获得的，溶剂为四氢呋喃与水的混合溶液（四氢呋喃与水的体积比为9:1）。
实施例1氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备
用氮气置换结晶器中的空气；用泵平行添加氯吡格雷游离碱的苯甲醚溶液（6ml，浓度100mg/ml）和硫酸的甲基异丁基酮溶液(2.4ml，浓度77.1mg/ml，约1.0eq），0.5小时内加完；添加0.1g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系降温到-10℃；在-10℃下恒温搅拌0.25小时；在-10℃下，用泵平行添加氯吡格雷游离碱的苯甲醚溶液（24ml，浓度100mg/ml）和硫酸的甲基异丁基酮溶液(9.6ml，1.0eq，浓度77.1mg/ml），5小时内加完；补加0.1g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；升温到40℃（0.3℃/min）；在40℃下恒温1小时；降温至5℃，并恒温3小时，得到固液浆；减压过滤所得固液浆；用乙酸乙酯洗涤滤饼三次，每次使用10ml乙酸乙酯；在25℃下真空干燥，获得3.77g固体，收率85.1%（排 除了晶种重量）。
产品经XRPD检测为100%的氯吡格雷硫酸氢钠晶型I产品（产品的XRPD图谱见图2）。
实施例2氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备
用氮气置换结晶器中的空气；用泵平行添加氯吡格雷游离碱的苯甲醚溶液（5ml，浓度50mg/ml）和硫酸的四氢呋喃溶液（2ml，约1.0eq，浓度38.6mg/ml），5分钟内加完；添加0.02g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系降温到-15℃；在-15℃下恒温搅拌1小时；在-15℃下，用泵平行添加氯吡格雷游离碱的苯甲醚溶液（25ml，浓度50mg/ml）和硫酸的四氢呋喃溶液(10ml，约1.0eq，浓度38.6mg/ml），5小时内加完；补加0.1g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；升温到40℃；在40℃下恒温2小时；降温至5℃，并恒温10小时；减压过滤；用乙酸乙酯洗涤滤饼2次，每次使用10ml乙酸乙酯；在室温下真空干燥，获得1.77g固体，收率80%（不计采样损失，并排除了晶种重量）。产品经XRPD检测为100%的氯吡格雷硫酸氢钠晶型I（见图3）。
实施例3氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备
用氮气置换结晶器中的空气；向结晶器中添加13.5ml苯甲醚和5.8ml四氢呋喃；再添加0.1g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种到结晶器中；将体系降温到5℃，并搅拌0.25小时；在5℃下，用泵平行填加氯吡格雷游离碱的苯甲醚溶液（15ml，浓度200mg/ml）和硫酸的四氢呋喃溶液(5.64ml，164.8mg/ml），16小时内加完；补加0.1g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系升温到35℃（0.3℃/min）；在35℃恒定0.5小时，取样测定XRPD，确认为纯晶型I；降温到5℃（2℃/min），并恒温搅拌0.5小时；减压过滤；用乙酸乙酯洗涤滤饼三次，每次使用10ml乙酸乙酯，取样测定XRPD，确认为纯晶型I；在60℃下真空干燥，获得3.58g固体，固体收率81.5%（不计采样损失，并排除了晶种重量）。产品经XRPD检测为100%的氯吡格雷硫酸氢钠晶型I（见图4）。
实施例4氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备
用氮气置换结晶器中的空气；向结晶器中添加27ml苯甲醚和11.6ml甲基异丁基酮；再添加0.19g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系 降温到10℃；在10℃下恒温搅拌0.5小时；在10℃下，用泵平行添加氯吡格雷游离碱的苯甲醚溶液（30ml，浓度100mg/ml）和硫酸的甲基异丁基酮溶液(12ml，约1.0eq,浓度77.1mg/ml），3小时内加完；补加0.19g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；以0.3℃/min的速率升温到40℃，在40℃下恒温1小时；降温至20℃，并恒温2小时；减压过滤；用乙酸乙酯洗涤滤饼两次，每次使用10ml乙酸乙酯；在55℃下真空干燥，获得3.24g固体，收率73.2%（不计采样损失，并排除了晶种重量）。产品经XRPD检测为100%的氯吡格雷硫酸氢钠晶型I（见图5）。
实施例5氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备
用氮气置换结晶器中的空气；向结晶器中添加13.5ml苯甲醚和5.8ml2-甲基四氢呋喃；再向结晶器添加0.11g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系降温到5℃，并搅拌0.25小时；在5℃下，用泵平行填加氯吡格雷游离碱的苯甲醚溶液（15ml，浓度200mg/ml）和硫酸的2-甲基四氢呋喃溶液(5.64ml，浓度164.8mg/ml），8小时内加完；补加0.05g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系升温到35℃（0.3℃/min）；在35℃恒定0.5小时，取样测定XRPD，确认为纯晶型I；降温到5℃（2℃/min），并恒温搅拌6小时；减压过滤；用乙酸乙酯洗涤滤饼3次，每次使用10ml乙酸乙酯，取样测定XRPD，确认为纯晶型I；在40℃下真空干燥，获得3.74g固体，固体收率85.1%（不计采样损失，并排除了晶种重量）。产品经XRPD检测为100%的氯吡格雷硫酸氢钠晶型I（见图6）。
实施例6氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备
用氮气置换结晶器中的空气；向结晶器中添加13.5ml苯甲醚和5.8ml甲基异丁基酮；再添加0.2g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系降温到5℃；在5℃下恒温搅拌0.5小时；在5℃下，用泵平行添加氯吡格雷游离碱的苯甲醚溶液（30ml，浓度100mg/ml）和硫酸的甲基异丁基酮溶液(12ml，浓度77.1mg/ml），5小时内加完；补加0.15g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系升温到45℃（0.3℃/min）；在45℃下恒温1小时，取样测定XRPD，确认为纯晶型I；以2℃/min速度降温到5℃；在5℃下搅拌0.5小时，取样测定XRPD，确认为纯晶型I；5℃搅 拌过夜（17小时），减压过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼2次，每次使用10ml乙酸乙酯；在50℃下真空干燥，获得2.78g固体，固体收率61.0%（不计取样损失，并排除了晶种重量）。产品经XRPD检测为100%的氯吡格雷硫酸氢钠晶型I（见图7）。
实施例7氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备
用氮气置换结晶器中的空气；快速添加0.2g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I和19ml甲基异丁基酮溶液进结晶器；将体系降温到15℃；在15℃下恒温搅拌0.5小时；在15℃下，用泵平行添加氯吡格雷游离碱的甲基异丁基酮溶液（15ml，浓度200mg/ml）和硫酸的甲基异丁基酮溶液(5.65ml，约1.0eq，浓度177.54mg/ml），6小时内加完；再加0.195g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I；升温到30℃（0.3℃/min）；在30℃下恒温6小时；取样用XRPD测定，确认为纯晶型I；降温至10℃，并恒温0.5小时；减压过滤；用乙酸乙酯洗涤滤饼2次，每次使用10ml乙酸乙酯；取样用XRPD测定，确认为纯晶型I；在35℃下真空干燥，获得3.5g固体，收率79.8%(不计采样损失，并排除了晶种重量)。产品经XRPD检测为100%的氯吡格雷硫酸氢钠晶型I（见图8）。
实施例8氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备
用氮气置换结晶器中的空气；快速添加0.196g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I和17.14ml 2-甲基四氢呋喃溶液进结晶器；将体系降温到10℃；在10℃下恒温搅拌0.5小时；在10℃下，用泵平行添加氯吡格雷游离碱的2-甲基四氢呋喃溶液（15ml，浓度200mg/ml）和硫酸的2-甲基四氢呋喃溶液(5.65ml，约1.0eq，浓度177.54mg/ml），8小时内加完；加0.195g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I；升温到35℃（0.5℃/min）；在35℃下恒温1小时；取样用XRPD测定，确认为纯晶型I；降温至10℃，并恒温2小时；减压过滤；用乙酸乙酯洗涤滤饼2次，每次使用10ml乙酸乙酯；取样用XRPD测定，确认为纯晶型I；在35℃下真空干燥，获得2.5g固体，收率53.8%(不计采样损失，并排除了晶种重量)。产品经XRPD检测为100%的氯吡格雷硫酸氢钠晶型I（见图9）。
实施例9氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备
用氮气置换结晶器中的空气；快速添加19ml甲基异丁基酮溶液进 结晶器；将体系降温到0℃，在0℃下恒温搅拌1小时；在0℃下，用泵平行添加氯吡格雷游离碱的甲基异丁基酮溶液（15ml，浓度200mg/ml）和硫酸的甲基异丁基酮溶液(5.65ml，约1.0eq，浓度177.54mg/ml），10小时内加完；加0.205g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I；升温到35℃（0.5℃/min）；在35℃下恒温7小时；取样用XRPD测定，确认为纯晶型I；降温至10℃，并恒温0.5小时；减压过滤；用乙酸乙酯洗涤滤饼2次，每次使用10ml乙酸乙酯；取样用XRPD测定，确认为纯晶型I；在35℃下真空干燥，获得3.7g固体，收率84.3%（不计采样损失，并排除了晶种重量）。产品经XRPD检测为100%的氯吡格雷硫酸氢钠晶型I（见图10）。
实施例10氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备
用氮气置换结晶器中的空气；添加95ml甲基异丁基酮溶液进结晶器；将体系降温到5℃，在5℃下恒温搅拌1.5小时；在5℃下，用泵平行添加氯吡格雷游离碱的甲基异丁基酮溶液（75ml，浓度200mg/ml）和硫酸的甲基异丁基酮溶液(1.0摩尔当量，浓度177.5mg/ml），6小时内加完；加0.75g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I；升温到35℃（0.3℃/min）；在35℃下恒温8小时；取样用XRPD测定，确认为纯晶型I；降温(2℃/min)至10℃，并恒温9小时；减压过滤；用乙酸乙酯洗涤滤饼2次，每次使用40ml乙酸乙酯；取样用XRPD测定，确认为纯晶型I；在35℃下真空干燥，获得16.5g固体，收率84.6%（不计采样损失，并排除了晶种重量）。产品经XRPD检测为100%的氯吡格雷硫酸氢钠晶型I（见图11）。
实施例11氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备
用氮气置换结晶器中的空气；快速添加0.195g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I和17.13ml四氢呋喃溶液进结晶器；将体系降温到5℃；在5℃下恒温搅拌0.5小时；在5℃下，用泵平行添加氯吡格雷游离碱的四氢呋喃溶液（15ml，浓度200mg/ml）和硫酸的四氢呋喃溶液(5.65ml，约1.0eq，浓度177.54mg/ml），3小时内加完；加0.195g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I；升温到40℃（0.5℃/min）；在40℃下恒温1小时；取样用XRPD测定，确认为纯晶型I；降温至20℃，并恒温2小时；减压过滤；用乙酸乙酯洗涤滤饼2次，每次使用10ml乙酸乙酯；取样用XRPD测定，确认为纯 晶型I；在35℃下真空干燥，获得3.6g固体，收率77.4%（不计采样损失，并排除了晶种重量）。产品经XRPD检测为100%的氯吡格雷硫酸氢钠晶型I（见图12）。
实施例12氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备
用氮气置换结晶器中的空气；快速添加0.196g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I、6ml 2-甲基四氢呋喃和2.57ml四氢呋喃进结晶器；将体系降温到5℃；在5℃下恒温搅拌0.5小时；在5℃下，用泵平行添加氯吡格雷游离碱的2-甲基四氢呋喃溶液（15ml，浓度200mg/ml）和硫酸的四氢呋喃溶液(5.65ml，约1.0eq，浓度177.54mg/ml），6小时内加完；加0.2g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I；升温到40℃（0.5℃/min）；在40℃下恒温2小时；取样用XRPD测定，确认为纯晶型I；降温至10℃（2℃/min），并恒温1小时；减压过滤；用乙酸乙酯洗涤滤饼2次，每次使用10ml乙酸乙酯；取样用XRPD测定，确认为纯晶型I；在35℃下真空干燥，获得3.6g固体，收率82.5%（不计采样损失，并排除了晶种重量）。产品经XRPD检测为100%的氯吡格雷硫酸氢钠晶型I（见图13）。
实施例13氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的制备
用氮气置换结晶器中的空气；快速添加0.196g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I、12ml甲基异丁基酮和5.14ml四氢呋喃进结晶器；将体系降温到5℃；在5℃下恒温搅拌0.5小时；在5℃下，用泵平行添加氯吡格雷游离碱的甲基异丁基酮溶液（15ml，浓度200mg/ml）和硫酸的四氢呋喃溶液(5.65ml，约1.0eq，浓度177.54mg/ml），6小时内加完；加0.2g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I；升温到40℃（0.5℃/min）；在40℃下恒温1.5小时；取样用XRPD测定，确认为纯晶型I；降温至10℃（2℃/min），并恒温0.5小时；减压过滤；用乙酸乙酯洗涤滤饼2次，每次使用10ml乙酸乙酯；取样用XRPD测定，确认为纯晶型I；在55℃下真空干燥，获得3.68g固体，收率84.6%(不计采样损失，并排除了晶种重量)。产品经XRPD检测为100%的氯吡格雷硫酸氢钠晶型I（见图14）。
制备例1氯吡格雷游离碱的有机溶液
称量35.4g氯吡格雷樟脑磺酸盐，投入500ml釜中；量取150ml二氯甲烷加入釜中；开启搅拌；常温下，在30分钟内缓慢滴加碳酸氢钠水 溶液（2.2eq，12g碳酸氢钠溶于120ml水中）；滴加完毕，搅拌1小时；静置10分钟（测试水相的pH值，pH值大于7.5为合格，否则继续滴加碳酸氢钠水溶液）；分出有机相；水相用二氯甲烷萃取两次（30ml×2）；合并有机相；有机相用100ml水洗涤一次；在40℃下减压蒸发浓缩；加入溶剂苯甲醚（取样GC分析，苯甲醚中二氯甲烷的含量为0.03%），制得氯吡格雷游离碱的苯甲醚溶液。
Claims (10)
1.一种制备(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型I的方法，包括如下步骤：
（1）制备氯吡格雷游离碱的有机溶液；
（2）制备硫酸的有机溶液；
（3）将所述氯吡格雷游离碱的有机溶液与所述硫酸的有机溶液平行加入结晶器中，以氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种，恒温熟化，获得固液浆；以及
（4）所述固液浆经过滤、洗涤、干燥后，得到(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型I粉末。
2.如权利要求1所述的方法，其中，制备所述氯吡格雷游离碱的有机溶液中使用的有机溶剂为醚、酮或者上述两者的任意组合；优选地，所述氯吡格雷游离碱的有机溶液中使用的有机溶剂为苯甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁基酮或者它们之间的任意组合。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，制备所述硫酸的有机溶液中使用的有机溶剂是C1-C3的酸与C1-C3的醇生成的酯、五元环醚、甲基异丁基酮、C1-C4醇或者这些溶剂之间的任意组合；优选地，制备所述硫酸的有机溶液中使用的有机溶剂是甲基异丁基酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者它们之间的任意组合。
4.如权利要求1或2所述的方法，其中，在将所述氯吡格雷游离碱的有机溶液与所述硫酸的有机溶液平行加入结晶器的过程中，对结晶器内的物料温度和加料时间进行控制；并且，在加料结束后，对结晶器内的物料温度和恒温熟化的时间进行控制。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述加料时间的总和控制在3小时至16小时，优选3小时至8小时。
6.如权利要求4所述的方法，其中，所述加料过程中结晶器内的物料温度控制在-15℃至15℃，优选为0℃至15℃。
7.如权利要求4所述的方法，其中，在加料结束后，结晶器内的物料温度和恒温熟化的时间进行如下控制：将结晶器内的物料温度升温到30℃至45℃；然后，恒温熟化0.5小时至8小时；接着降温至5℃至20℃，恒温保持0.5小时至9小时。
8.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述加入氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种的相对时间点在结晶过程的最开始、或者在结晶过程中的某一阶段；加入氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种的加入次数为一次加入或者分次加入；优选地，所述加入氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种为如下加入方式中的任意一种：首先向结晶器内加入氯吡格雷硫酸氢盐晶型I悬浮液；或者，加入所述氯吡格雷游离碱的有机溶液与所述硫酸的有机溶液后，再加氯吡格雷硫酸氢盐晶型I晶种；或者，将全部溶液填加完毕后，初加或补加氯吡格雷硫酸氢盐晶型I晶种；或者，在加完物料并恒温后，初加或补加氯吡格雷硫酸氢盐晶型I晶种。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述固液浆通过如下方法制备：
在结晶器中，平行添加一部分氯吡格雷游离碱的有机溶液和一部分硫酸的有机溶液；然后，添加或不添加氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系降温到-10℃至20℃；在该温度下恒温搅拌0.25小时至1小时；接着，用泵平行添加剩余的氯吡格雷游离碱的有机溶液和硫酸的有机溶液；加氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；升温到15℃至45℃；在该温度下恒温2小时至18小时；降温至5℃至20℃，并恒温3小时至10小时，得到固液浆。
10.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述固液浆通过如下方法制备：
在结晶器中，先加入氯吡格雷游离碱的有机溶液使用的溶剂和硫酸的有机溶液使用的溶剂；同时添加、随后添加或者不添加氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系降温到0℃至15℃，恒温搅拌0.25小时至1.5小时；然后，平行填加氯吡格雷游离碱的有机溶液和硫酸的有机溶液，3小时至16小时内加完；加氯吡格雷硫酸氢盐晶型I作为晶种；将体系升温到30℃至45℃；在该温度恒温0.5小时至8小时；降温到5℃至20℃，并恒温搅拌0.5小时至9小时，得到固液浆。
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