CN102336818B - 一种肽类物质的晶体及其制备方法和用途 - Google Patents

一种肽类物质的晶体及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种肽类物质的晶体及其制备方法和用途。所述晶体B的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ反射角有峰：3.2±0.2°，5.4±0.2°，6.2±0.2°，9.3±0.2°。

Description

一种肽类物质的晶体及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化合物晶体，更具体地涉及一种肽类物质的晶体及其制备方法和用途。
背景技术
近年来，在某些真菌的发酵液中发现了具有抗真菌活性的环肽类物质。这些肽类，主要是环状的六肽，通常被称为棘白菌素类物质，如肺炎菌素，WF11899，棘球白素等。对这些环肽类物质进行化学修饰可以得到可用于临床治疗的半合成抗生素。
如式I所示的化合物是一种通过发酵获得的天然产物，具有环状的六肽结构，一般用于作为合成如式II所示的化合物的原料。如式I所示的化合物其制备方法可参照公开在美国专利5202309、5194377和6610822的制备方法。
如式II所示的化合物的醋酸盐作为一种肽类抗生素用于治疗侵袭性曲霉菌感染、食管念珠菌病、由念珠菌属引起的腹内脓肿病、胸膜炎、腹腔感染，以及嗜中性粒细胞减少症患者不明致病源引起的发热等。如式II所示的化合物的醋酸盐(醋酸卡泊芬净，商品名科赛斯，CANCIDAS)目前作为静脉给药的抗真菌药在多个国家销售。
Figure BSA00000196550400011
Figure BSA00000196550400021
式I化合物难于被结晶，通常情况下为无定形状态。对于该化合物作为治疗的最终用途或者作为式I I化合物的中间体而言，希望得到高纯度的晶体。美国专利US5336756描述了使用含水、丙醇作为结晶溶剂的结晶方法，由该方法可制得晶体A，其X射线衍射图上在下述2θ角有峰：2.16±0.2°，4.26±0.2°，8.06±0.2°，9.06±0.2°，13.34±0.2°，15.06±0.2°，17.70±0.2°，20.96±0.2°，26.28±0.2°。该专利认为除正丙醇以外的其他溶剂不适合结晶，但该方法结晶过程时间长(需要12-20小时)，得率较低(最高85.2％)，不适合工业化生产。
因此，本领域迫切需要提供一种操作简单，快速且晶体得率高的制备式I化合物晶体的方法，以及相应所获得的晶体。
发明内容
本发明旨在提供一种新的式I化合物晶体。
本发明的另一个目的是提供所述新晶体的制备方法。
本发明的再一个目的是提供所述新晶体的用途。
在本发明的第一方面，提供了一种肽类物质的晶体B，其结构如式I所示，所述晶体B的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有峰：3.2±0.2°，5.4±0.2°，6.2±0.2°，9.3±0.2°；
Figure BSA00000196550400031
在另一优选例中，所述晶体B在差示扫描量热法图(DSC)上155-165℃有最大峰值。
在另一优选例中，所述晶体B有如图3所示的红外光谱。
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的肽类物质晶体B的制备方法，所述的方法包括步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在有机溶剂(i)的水溶液以形成溶液a；
(b)通过降温和/或添加另外一种低极性溶剂(ii)得到肽类物质晶体B。
所述步骤(a)中溶解的温度为10至80℃；所述步骤(a)中以溶液a的总体积计，其中含有如式I所示化合物20至250mg/ml；以所述有机溶剂(i)的水溶液的总体积计，其中含有水0.1至15v/v％；所述有机溶剂(i)选自：C1-4醇、C1 -4酮中的一种或多种的混合物；有机溶剂(ii)选自：C3-7酯、己烷、正庚烷、正戊烷、二氯甲烷中的一种或多种的混合物。
在另一优选例中，所述有机溶剂(i)选自甲醇、乙醇、异丁醇、丙酮中的一种或多种的混合物；机溶剂(ii)选自乙酸乙酯、乙酸乙丙脂、己烷、正庚烷、正戊烷、二氯甲烷中的一种或多种的混合物。
在另一优选例中，所述有机溶剂(i)和有机溶剂(ii)的体积比0.1至10∶1。
在上述方法中，所述降温为将步骤(a)所得溶液的温度降低到30至-50℃，
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的肽类物质晶体的用途，用于制备如式II所示的化合物；
一种如上所述的本发明提供的肽类物质晶体的用途是用于制备治疗真菌感染的药物。
在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物中含有如上所述的本发明提供的肽类物质晶体和药学上可接受的载体。
在本发明的第五方面，提供了一种本发明的药物组合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
将如上所述的本发明提供的肽类物质晶体和药学上可接受的载体混合，得到本发明的药物组合物。
据此，本发明提供了一种操作简单，快速且晶体得率高的制备式I化合物晶体的方法，以及相应所获得的晶体。
附图说明
图1所示为式I化合物晶体B的X射线粉末衍射图谱。
图2所示为式I化合物晶体B的示差量热扫描分析(DSC)图谱。
图3所示为式I化合物晶体B的红外(IR)图谱。
图4所示为式I化合物晶体B的HPLC图谱。
图5所示为式I化合物晶体A的X射线粉末衍射图谱。
图6所示为式I化合物无定型粉末的HPLC图谱。
图7所示为式I化合物晶体B的显微镜照片。
图8所示为式I化合物晶体A的显微镜照片。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现利用某些溶剂可以在不高的温度下溶解式I化合物，从而获得杂质含量少的晶体，并且晶体的得率也很高。
本发明将式I化合物溶解在有机溶剂(i)的水溶液中，如甲醇，乙醇，丙醇等的水溶液，然后对溶液降温或者在降温同时补加有机溶剂(ii)(如乙酸乙酯，乙酸乙丙酯等)帮助晶体的析出，最终获得晶体B。美国专利US5336756认为甲醇，乙醇等烷醇不适合结晶。而发明人通过实验发现，使用这些溶剂都可以获得杂质含量少，结晶形态良好的晶体，且得率也很高。
式I化合物晶体B的制备
在本发明中，术语“晶体”是指分子或原子复合物呈特定排列形式的固体。
本发明人在研究中发现，可采用适当的溶剂溶解式I化合物后，再利用另一种溶剂和/或降低温度的方法使得式I化合物从溶液中析出。
由此提供了式I所示化合物的晶体的制备方法，所属方法包括以下步骤：
(a)将如式I所示化合物溶解在有机溶剂(i)的水溶液以形成溶液a；
(b)通过降温和/或添加另外一种低极性溶剂(ii)得到肽类物质晶体B。
在本发明的一个实施方式中，采用以下步骤来获得式I化合物的晶体：
(a)将如式I所示化合物溶解在有机溶剂(i)的水溶液以形成溶液a；
(b)降低溶液温度得到式I化合物晶体B。
其中，步骤(a)中所述式I化合物溶解的温度为10至80℃，优选30至60℃。
其中，步骤(a)中所述溶液a的总体积计，其中含有如式I所示化合物20至250mg/ml，优选50至200mg/ml。
其中，步骤(a)中所述的溶剂(i)为C1-4醇、C1-4酮中的一种或多种的混合物，优选自甲醇、乙醇、异丁醇、丙酮中的一种或多种的混合物。
其中，步骤(a)中所述有机溶剂(i)的水溶液的总体积计，含有水0.1至15v/v％，优选1至12v/v％，更优选4至8v/v％。
其中，步骤(b)中所述的降温的温度为30至-50℃，优选至30至-10℃，更优选25至10℃。
在本发明的另一个实施方式中，在步骤(a)之后按照下述步骤来获得式I化合物的晶体B：
(b’)降低溶液温度，同时加入溶剂(ii)使得式I化合物晶体B完全析出。
其中，步骤(b’)中所述的溶剂(ii)为C3--7酯、己烷、正庚烷、正戊烷、二氯甲烷中的一种或多种的混合物，优选自乙酸乙酯、乙酸乙丙脂、己烷、正庚烷、正戊烷、二氯甲烷中的一种或多种的混合物。
其中，步骤(b’)中所述的温度为30至-50℃，优选至30至-10℃，更优选25至10℃。
其中，步骤(b’)中所述有机溶剂(i)和有机溶剂(ii)的体积比为1至8，优选为2至5，更优选为3至4。
本发明提供的方法制备得到的式I化合物晶体B纯度高，因此用于制备式II化合物将更好。
式I化合物晶体B的鉴定和性质
本发明人在获得式I化合物晶体后进一步采用多种方式和仪器对其性质进行了研究。
“X射线粉末衍射”又称“X射线多晶衍射(XRPD)”是目前用于测定晶体构造(即晶型)的常用试验方法。采用X射线粉末衍射仪，在X射线透过晶体时产生一系列衍射图谱，该图谱中不同的衍射线及其强度有一定结构的原子团所决定，由此确定晶体结构。
测定晶体的X射线粉末衍射的方法在本领域是已知的。例如使用Bruker D8Advanced型号的X射线粉末衍射仪，以2°每分钟的扫描速度，采用铜辐射靶获取图谱。
本发明式I化合物的晶体B具有特定的晶体形态，其在X射线衍射图谱中具有特定的特征峰。具体而言，本发明的I化合物的晶体的X射线衍射图上在下述2θ角有峰：3.20±0.2°，5.42±0.2°，6.28±0.2°，9.28±0.2°。更佳的，本发明的式I化合物的晶体的X射线衍射图具有与图1基本一致。
“示差扫描量热分析”，又称“示差量热扫描分析”(DSC)是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰的位置、形状数目与物质性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。
本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。
当物质为非晶体形式时，在受热过程中没有确切的熔点。而本发明的式I化合物的晶体具有确切的熔点，即在受热过程中会在一个狭窄的温度范围内由固相变为液相。
DSC测定方法在本领域中是已知的。例如可使用DSC Q20示差扫描量热分析仪，以10℃每分钟的升温速率，从25℃升温至200℃，获得晶体的DSC扫描图谱。
在本发明的一个实施方式中，采用DSC测得用本发明方法获得的式I化合物的晶体B在155-165℃附近具有最大峰值，优选本发明的式I化合物的晶体B具有与图2基本一致的DSC图谱，更优选在163.63℃具有最大峰值。。
也可以采用红外图谱法(IR)来确定晶体结构，其测定方法在本领域是已知的。例如可采用PE Specrum One B，以KBr∶样品＝200∶1压片，并在400-4000cm-1范围扫描。本发明的式I化合物晶体B在以下波数有特征峰：3346.19cm-1，2926.32cm-1，2854.48cm-1，2031.95cm-1，1630.12cm-1，1517.22cm-1，1440.26cm-1，1378.47cm-1，1339.47cm-1，1316.48cm-1，1235.39cm-1，1196.46cm-1，1065.36cm-1，968.65cm-1，913.77cm-1，839.57cm-1，580.40cm-1，551.40cm-1。优选具有与图3基本一致的红外图谱。
式I化合物晶体B的用途及其组合物
在本发明提供式I化合物B的用途，一方面可以用于制备如式II所示的化合物；
Figure BSA00000196550400071
合成路线在多个专利如W09747645，US5552521等中均有报道。
另一方面，本发明提供的式I化合物的晶体B也可以直接用于制备治疗真菌感染的药物。可以提供一种含有式I化合物的晶体B，和药学上可接受的载体的药物组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、pH缓冲物质等。
如本文所用，“式I化合物”和“如式I所示的化合物”可以互换使用，都是指一种化学结构如式I的无定形物。可以使用本领域常规的方法获得，例如但不限于，美国专利US5202309报道了化合物I的制备方法；也可以通过商业渠道获得，例如但不限于，如Merck公司。
本发明的主要优点在于：
1、本发明获得了式I化合物的新晶型。
2、本发明提供的制备式I化合物的新晶型的方法，晶体得率高。
3、本发明提供的制备式I化合物的新晶型的方法，避免引入杂质，有利于下游合成提高式II化合物的纯度。
4、本发明提供的制备式I化合物的新晶型的方法可获得比已报道方法更高纯度的晶体。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
所述的液相纯度通过HPLC方法测定，HPLC方法按照Journal ofIndustrial Microbiology&Biotechnology(2001)，26，216-221中报道的方法；正相HPLC方法采用4.6mm*250mm的硅胶柱，流动相为乙酸乙酯∶甲醇∶水＝84∶9∶7，检测波长278nm。
实施例1
制备化合物I
参照美国专利5202309的方法制备制得化合物I固体粉末146g，HPLC测定含量96.1％，液相纯度参见附图6。
实施例2
制备式I化合物晶体B
40℃下，将8g由实施例1制得的化合物I，溶于38ml甲醇，加水2ml，搅拌1-2小时，使化合物I完全溶解。将溶液冷却至15℃，化合物I的晶体B析出。然后慢慢滴加120ml乙酸异丙酯，15℃下搅拌2小时。抽滤，真空干燥，得到式I化合物晶体B 7.6g，液相纯度99.8％。其XRPD、DSC、IR参见附图1-3，液相纯度参见附图4。
实施例3
制备式I化合物晶体B
45℃下，将3.5g由实施例1制得的化合物I，溶于38ml乙醇，加水2ml，搅拌1-2小时，使化合物I完全溶解。将溶液冷却至-50℃，化合物I的晶体B析出。然后慢慢滴加60ml乙酸异丙酯，-50℃下搅拌2小时。抽滤，真空干燥，得到式I化合物晶体B 3.35g，液相纯度99.8％。其XRPD、DSC、IR参见附图1-3，液相纯度参见附图4。
实施例4
制备式I化合物晶体B
40℃下，将2.5g由实施例1制得的化合物I，溶于48ml丙酮，加水2ml，搅拌1-2小时，使化合物I完全溶解。将溶液冷却至20℃，化合物I的晶体B析出。然后慢慢滴加100ml乙酸乙酯，20℃，下搅拌2小时。抽滤，真空干燥，得到式I化合物晶体B 3.35g，液相纯度99.8％。其XRPD、DSC、IR参见附图1-3，液相纯度参见附图4。
实施例5
制备式I化合物晶体B
40℃下，将8g由实施例1制得的化合物I，溶于38ml甲醇，加水2ml，搅拌1-2小时，使化合物I完全溶解。将溶液冷却至-50℃，化合物I的晶体B析出。抽滤，真空干燥，得到式I化合物晶体B 4.9g，液相纯度99.8％。其XRPD、DSC、IR参见附图1-3，液相纯度参见附图4。
实施例6
制备式I化合物晶体B
40℃下，将8.4g由实施例1制得的化合物I，溶于99ml甲醇，加水1ml，搅拌1-2小时，使化合物I完全溶解。将溶液冷却至15℃，化合物I的晶体B析出。然后慢慢滴加260ml乙酸异丙酯，15℃下搅拌2小时。抽滤，真空干燥，得到式I化合物晶体B 8.1g，液相纯度99.8％。其XRPD、DSC、IR参见附图1-3，液相纯度参见附图4。
实施例7
制备式I化合物晶体B
40℃下，将9.6g由实施例1制得的化合物I，溶于44ml甲醇，加水6ml，搅拌1-2小时，使化合物I完全溶解。将溶液冷却至15℃，化合物I的晶体B析出。然后慢慢滴加150ml乙酸异丙酯，15℃下搅拌2小时。抽滤，真空干燥，得到式I化合物晶体B 9.2g，液相纯度99.8％。其XRPD、DSC、IR参见附图1-3，液相纯度参见附图4。
实施例8
纯度和稳定性测试
制备式I化合物晶体A(美国专利5336756方案)作为比较例
将2.6g由实施例1制得的化合物I，加入250ml圆底烧瓶，加入47.5ml正丙醇的圆底烧瓶内，补加2.5ml水。将圆底烧瓶置于60℃水浴中并搅拌，使化合物I完全溶解。室温(15-20℃)放置1-2天。得到透明棒状晶体。过滤得晶体后进行X光粉末衍射，衍射图谱见图5。它在下述2θ反射角有特征峰：5.58±0.2°，8.82±0.2°，9.70±0.2°，16.22±0.2°，19.54±0.2°，20.28±0.2°，22.42±0.2°，和23.62±0.2°。测母液浓度为20.77g/l，晶体得率58.4％(纯物质计)。在保留时间25.352和28.205分钟产生了2个杂质，纯度下降为97.7％。
将比较例与实施例1-4所得样品的纯度与稳定性进行比较。方法如下：
分别取比较例、实施例1、实施例2、实施例3和实施例4的样品，密闭置于25℃保温放置14天，然后分析样品的含量(液相纯度)。
结果见下表：
Figure BSA00000196550400111
结果表明，式I化合物晶体B具有更加优异的稳定性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (8)

1.一种肽类物质的晶体B，其结构如式I所示，所述晶体B的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ角有峰：3.2±0.2°，5.4±0.2°，6.2±0.2°，9.3±0.2°； 
Figure FDA0000421575820000011
。
2.如权利要求1所述的肽类物质的晶体B，其特征在于，所述晶体B在差示扫描量热法图（DSC）上155-165℃有最大峰值。 
3.如权利要求1所述的肽类物质的晶体B，其特征在于，所述晶体B有如图3所示的红外光谱。 
4.一种制备如权利要求1-3任一所述的肽类物质晶体B的方法，其特征在于，所述的方法包括步骤： 
（a）将如式I所示化合物溶解在有机溶剂(ⅰ)的水溶液以形成溶液a； 
（b）通过降温和/或添加另外一种有机溶剂（ⅱ）得到肽类物质晶体B； 
所述步骤（a）中溶解的温度为10至80℃； 
以溶液a的总体积计，其中含有如式I所示化合物20至250mg/ml； 
以所述有机溶剂(ⅰ)的水溶液的总体积计，其中含有水0.1至15v/v％； 
所述有机溶剂（i）选自甲醇、乙醇、异丁醇、丙酮中的一种或多种的混合物；有机溶剂（ⅱ）选自乙酸乙酯、乙酸异丙脂、己烷、正庚烷、正戊烷、二氯甲烷中的一种或多种的混合物； 
所述有机溶剂(ⅰ)和有机溶剂（ⅱ）的体积比0.1至10：1； 
所述降温为将步骤（a）所得溶液的温度降低到30至-50℃。 
5.一种如权利要求1-3任一所述的肽类物质晶体的用途，其特征在于，用于制备如式Ⅱ所示的化合物； 
Figure FDA0000421575820000021
6.一种如权利要求1－3任一所述的肽类物质晶体的用途，其特征在于，用于制备治疗真菌感染的药物。 
7.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中含有如权利要求1－3任一所述的肽类物质晶体和药学上可接受的载体。 
8.一种如权利要求7所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤： 
将如权利要求1－3任一所述的肽类物质晶体和药学上可接受的载体混合，得到如权利要求7所述的药物组合物。 
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