CN110240623A - 可降低3＇,5＇-环化腺苷酸中无机盐杂质的结晶方法 - Google Patents

可降低3＇,5＇-环化腺苷酸中无机盐杂质的结晶方法 Download PDF

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Abstract

可降低3＇,5＇‑环化腺苷酸中无机盐杂质的结晶方法，包括以下步骤：（1）取3＇,5＇‑环化腺苷酸粗品，加水，搅拌制成3＇,5＇‑环化腺苷酸混悬液，再加无机盐，然后滤除不溶物；（2）向所得溶液中加活性炭，然后搅拌脱色；（3）将所得脱色料液除炭，然后经微孔滤膜精滤除菌；（4）向所得滤液中加盐酸溶液或硝酸溶液，调滤液的pH值至有白色晶体析出，静置；（5）将所得含结晶晶体的混悬液进行固液分离，然后向所得粗湿晶体加入有机溶剂，搅拌，离心或减压过滤，除去有机溶剂，得3＇,5＇‑环化腺苷酸湿晶体；（6）干燥、粉碎、过筛和混合。本发明在不降低产品的纯度、收率的基础上，克服了目前3＇,5＇‑环化腺苷酸产品中残留的无机盐杂质极易超标问题，可以确保临床用药安全。

Description

可降低3＇,5＇-环化腺苷酸中无机盐杂质的结晶方法
技术领域
本发明涉及一种环化腺苷酸提纯方法，具体涉及一种可显著降低成品环化腺苷酸中无机盐杂质的结晶方法。
背景技术
3＇, 5＇-环化腺苷酸的分子式为C10H12N5O6P，分子量329.21 ；其它名称：cAMP、环磷腺苷、3＇, 5＇-环磷酸腺苷、腺苷-3＇,5＇-环磷酸；根据环磷腺苷质量标准（[S]. 2015年版中国药典二部），本品性状为白色或类白色粉末；无臭，味微咸，本品在水中微溶，在乙醇或乙醚中几乎不溶。本品按干燥品质量计算，纯度不低于99%。
cAMP 具有调节生物体内多种酶催化反应的功能，很多激素的作用也是通过cAMP进行调节的，起着激素媒介的物质的作用，即第二信使的作用。环磷腺苷本身可以作为药物，如注射用环磷腺苷，可用于心功能不全、心绞痛和心肌梗死的治疗，特别是对洋地黄类强心药中毒或不敏感的患者心功能不全、心绞痛和心肌梗死的治疗；用作治疗心律失常的辅助药物（注射用环磷腺苷[J].新医学，1998，29（8）：414-412）。另外，本品还可以作为前体，生产二丁酰环磷腺苷钙（二丁酰环磷腺苷钙制剂及制备方法CN1554358），用于心绞痛、急性心肌梗死的辅助治疗，亦可用于心肌炎、心源性休克，手术后网膜下出血和银屑病，并可辅助其他抗癌药治疗白血病（注射用二丁酰环磷腺苷钙说明书）。也可用于生产环磷腺苷葡胺注射液（环磷腺苷葡胺注射液药物组合物及其质控方法和制法CN106959347A），用于心力衰竭、心肌炎、病窦综合征、冠心病及心肌病的辅助治疗。
现有关于环磷腺苷的结晶方法，主要有以下几种：
方法一：CN103319557A 公开了“一种环磷酸腺苷的结晶方法”，先将环磷腺苷制成钠盐，收集结晶后，再将上述环磷酸腺苷钠盐晶体溶于水，配成饱和溶液，搅拌条件下，用酸调节溶液PH为4.0～5.5，养晶0.5～8h，再调节其pH至1.0～2.5，结晶完全后抽滤，乙醇洗涤晶体，45℃条件下真空干燥即得环磷酸腺苷晶体；其中有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种或几种的混合物；体积为环磷腺苷钠盐水溶液体积的0.5～5.0倍；结晶温度为10～100℃；酸为盐酸或硫酸。
方法二：文献“3’,5’-环化腺苷酸的生产（中国科学院上海生化所与上海生物化学制药厂 [J].医药工业,1973,8:4-11”）和“最新生化药物制备技术（李良铸,李明晔. [M] .中国医药科技出版社,2001，245-246）”，公开了下述方法：先将5’-AMP与N,N’-二环已基码啉胍在吡啶溶剂中制成复盐，复盐在DCCI与无水吡啶的条件下，进行环合。再将环磷腺苷反应液减压浓缩，用水与乙醚的混合溶液对内酯化物进行萃取，萃取液经真空抽除乙醚后，再上阳柱分离；上柱液经 0.01mol HCl 溶液洗脱，收集第II吸收峰（E260nm），洗脱液再用固体NH4HCO3中和至6～7后，再经60℃减压，滤去残渣，得80ml左右浓度约为17.5%的cAMP•NH4滤液；cAMP滤液的浓度范围（15～20%），再加入等体积的95%乙醇，搅拌下，用6mol的HCl调节pH值2.0，此时有大量白色结晶析出，再置4℃以下的冰箱中过夜，得纯度可达90%以上的cAMP。
方法三：文献“环磷腺苷的合成（申红艳,等. [J].中国医药工业. 2004,35(3):132-133）”，公开了另一种方法：先将腺苷制成腺苷二氯磷酸酯。将收集的腺苷二氯磷酸酯用适量乙酸乙酯与磷酸三乙酯溶解，过滤，搅拌下，慢慢加到0.04mol/L KOH溶液-乙睛(4:6, 1500m1)混合液中，生成环磷腺苷钾盐。0℃下用2mol/L盐酸调至PH6，于-5℃以下放置过夜，溶液分层，上层乙睛回收，水层减压蒸干，向残余物中加入50%乙醇水溶液(40m1)，用2mo1/L盐酸调至PH2，析出白色结晶，过滤，滤饼溶于50%乙醇水溶液(40m1)，用2mo1/L盐酸调至PH2，析出白色结晶，过滤，滤饼溶于50%乙醇水溶液(30m1)，用2mo1/L盐酸调PH2，并冷冻至-15℃过夜。过滤，滤饼用乙醇洗涤，30℃真空干燥后得cAMP白色固体7.1g，收率58%。
方法四：CN109206465A公开了一种合成环磷腺苷的方法，记载了向纯度为80%的环磷腺苷粗品中加入20倍水（环磷腺苷浓度约为5%）。根据环磷腺苷质量标准，本品在水中微溶，又根据我们的环磷腺苷溶解度试验，在室温条件下，环磷腺苷的溶解度约为0.4%，因此，显然，按照该方法，无法重结晶。
以上几种方法的最大不足之处在于，易使cAMP成品中残留的无机盐杂质超标，不能确保临床用药的安全性。
为了便于对微溶等概念的理解，现将“环磷腺苷质量标准”的药典凡例中，关于溶解、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶的定义介绍如下：易溶系指溶质lg(ml)能在溶剂1〜不到10m l中溶解；溶解系指溶质lg(ml)能在溶剂10〜不到30m l中溶解；微溶系指溶质lg(ml)能在溶剂100〜不到1000m l中溶解；极微溶解系指溶质lg(ml)能在溶剂1000〜不到10000 ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质lg(ml)在溶剂10000 m l中不能完全溶解；略溶系指溶质lg(ml)能在溶剂30〜不到100ml中溶解。
由于环磷腺苷在水中微溶，在乙醇中不溶。因此，上述结晶方法的共同点是先将弱酸性的环磷腺苷与能与cAMP起中和反应的碱，制成易溶于水的钠盐、钾盐或铵盐，再用盐酸或硫酸将上述溶液的pH值调整为1.0～2.0，制成微溶的氢型cAMP。
因此，常规的结晶方法难以将cAMP中残留的少量NaCl、Na2SO4、KCl、NH4Cl等无机盐杂质去除，常常导致成品中无机盐杂质残留超标，不符合2015年版《中国药典》关于药品中无机盐杂质的限度须符合要求的相关规定；并且导致微溶的氢型cAMP的工业化生产成本大幅提高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术存在的上述缺陷，提供一种可降低3＇,5＇-环化腺苷酸中无机盐杂质，成本较低的结晶方法，使用该结晶方法对3＇,5＇-环化腺苷酸粗产品进行提纯，在不降低成品的纯度、收率的基础上，可以有效解决克服目前的3＇,5＇-环化腺苷酸成品中残留的无机盐杂质超标问题，确保临床用药的安全，还可以显著降低工业化生产的成本。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种可降低3＇,5＇-环化腺苷酸中无机盐杂质的结晶方法，包括以下步骤：
（1）溶解：取3＇,5＇-环化腺苷酸粗品，加水，经搅拌配制成3＇,5＇-环化腺苷酸混悬液，然后添加可与3＇,5＇-环化腺苷酸生成可溶性盐的无机盐，继续搅拌使大部分固体溶解，再滤除不溶物，得料液； （2）脱色：向步骤（1）所得的料液中添加活性炭，然后搅拌，得含炭脱色料液； （3）除炭和精滤除菌：将步骤（2）所得的含炭脱色料液进行除炭，然后经过微孔滤膜精滤除菌，得滤液； （4）调pH值、结晶：向步骤（3）所得的滤液中添加盐酸溶液或硝酸溶液，调整滤液的pH值，至有白色晶体析出，静置，得到含结晶晶体的混悬液； （5）固液分离：将步骤（4）所得的含结晶晶体的混悬液进行固液分离，得到3＇,5＇-环化腺苷酸粗湿晶体，然后向所述粗湿晶体加入有机溶剂，再进行充分搅拌，之后离心或减压过滤，除去有机溶剂，即得3＇,5＇-环化腺苷酸湿晶体； （6）干燥、粉碎、过筛和混合：将步骤（5）得到的3＇,5＇-环化腺苷酸湿晶体置于干燥箱中干燥，粉碎成粉末，然后过筛，再倒入三维混合机混合，即得提纯的3＇,5＇-环化腺苷酸产品。
进一步，步骤（1）中，所述无机盐为碳酸钙、碳酸氢钙、乙酸钙、丙酸钙、丁酸钙、氨水、碳酸铵或碳酸氢铵。优选碳酸钙、碳酸氢铵中的一种。
步骤（1）中，所述3＇,5＇-环化腺苷酸粗品的纯度为97.5%以上，优选为99.0%以上，所述3＇,5＇-环化腺苷酸混悬液的质量浓度为5%～40%，优选8～15%，更优选10%；所述水的温度为10℃～100℃，优选35～65℃，更优选40～60℃；所述无机盐的添加量为等当量至过量，优选为等当量。
进一步，步骤（2）中，所述活性炭的的加入量为所得溶液总质量的0.1%～1%，优选为0.2～0.4%，搅拌时间为10min以上，优选为30min。
进一步，步骤（3）中，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm～0.45μm。
进一步，步骤（4）中，所述pH调节剂的浓度为0.5～8mol/L ，优选为4～7 mol/L，更优选5～6 mol/L；所述pH值为2～4，最佳为2.0；所述晶体析出温度为室温以下，优选为10℃以下。
进一步，步骤（5）中，所述有机溶剂的质量为粗湿晶体的1～10倍，优选为2～4倍。
进一步，步骤（5）中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮等中的一种或几种的混合溶剂。除甲醇之外，其它4种均是《中国药典》收载的安全、低毒的有机溶剂。其中优选乙醇、丙酮。
进一步，步骤（6）中，所述干燥温度为30℃～130℃，优选为40℃～80℃，所述干燥时间为2～20 hr，所述过筛的筛网目数为80目～120目。
以下说明本发明原料选择的原理：
一、本发明步骤（1）中，无机盐的选择原则，应当同时满足以下条件：1）.由于环磷腺苷呈酸性，故选择可与环磷腺苷生成可溶性盐的无机盐，如：cAMP•Na、cAMP•K、cAMP•Ca及环磷腺苷葡甲胺盐等，例如碳酸钙或碳酸氢铵等，但该无机盐不得含钡盐、镁盐、铜盐等重金属离子；2）由于环磷腺苷在水中微溶，因此，当用酸调节pH值，使上述可溶性的cAMP盐重新被酸化时，产生的新的盐类杂质，既应当易溶于水，同时还应当易溶于有机溶剂；比如：当无机盐中的阳离子为钙离子，酸性pH调节剂为盐酸时，可生成CaCl2,而CaCl2不但在水中易溶，且在乙醇中也易溶。具体数据见下表1、表2；3）.若生成的盐仅在水中的溶解度比较大，而在醇、酮等溶剂中不溶或难溶，则不适于作为本品的酸性pH调节剂。比如：当无机盐中的阳离子为钾离子，酸性pH调节剂为盐酸时，则会生成KCl，尽管KCl在水中易溶，但在乙醇中微溶。具体数据见下述表1、表2。
二、无机盐的具体选择：1）根据本发明确定的无机盐选择原则，若选择阳离子为钾、钠的强碱弱酸盐做为无机盐，当用盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等强酸中和时，生成的盐虽均易溶于水，但都不溶于或微溶于醇、酮等溶剂（部分钾、钠盐在甲醇、乙醇、丙酮中的溶解度参见表1）；2）.若选择阳离子为钙离子的强碱弱酸盐作为本发明使用的无机盐，当用HCl、HNO3作为本发明的酸性pH值调节剂时，则可生成既易溶于水又易溶于有机溶剂的盐，如：Ca(NO3)2、CaCl2（详见表1、表2），再用少量有机溶剂润洗，就可将这些盐类杂质完全除去；3）.若选择阳离子为铵离子的弱酸弱碱盐作为本品的无机盐时，当采用HNO3作为本品的酸性pH值调节剂时，则可生成既易溶于水又易溶于部分有机溶剂的NH4NO3（详见表1、表2），再用少量的有机溶剂润洗，即可将这些盐类杂质，完全除去。因此，本发明使用的无机盐，只宜选择阳离子为钙离子的强碱弱酸盐（如乙酸钙、丙酸钙、丁酸钙、碳酸氢钙、碳酸钙、氧化钙、氢氧化钙，优选为碳酸钙）与阳离子为铵离子的弱酸弱碱盐（如氨水、碳酸氢铵、碳酸铵，优选为碳酸氢铵）。
三、当阳离子为钙离子的强碱盐或强碱弱酸盐时，对应的酸性pH值调节剂及有机溶剂的选择：1）对应的酸性pH值调节剂的选择：当酸性pH值调节剂选用硫酸、磷酸时，生成的钙的硫酸盐、磷酸盐，在水中与醇、酮中均不溶或微溶，故不宜选用硫酸、磷酸作为pH值酸性调节剂；当酸性pH值调节剂选用盐酸、硝酸时，生成的CaCl2既易溶于水又易溶于醇；生成的Ca(NO3)2既易溶于水又易溶于醇、酮（具体参见表1、表2），因此，酸性pH值调节剂宜选用盐酸、硝酸；从经济性方面考虑，优选盐酸；2）对应的有机溶剂的选择：当生成的盐为氯化钙时，由于氯化钙在甲醇、乙醇中易溶，在丙酮中不溶，故只能选用甲醇、乙醇作为有机溶剂；由于甲醇属二类溶剂，毒性较大，尤其对视神经的损害大，故从安全生产考虑，优选乙醇；当生成的盐为硝酸钙时，由于硝酸钙在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮均易溶，故五种溶剂均可作为有机溶剂使用；从安全生产考虑，宜选择乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮；从经济性和来源方面考虑，优选乙醇。
四、当阳离子为铵离子的弱酸弱碱盐（如碳酸氢铵、碳酸铵）时，对应的酸性pH值调节剂及有机溶剂的选择：1）、阳离子为铵离子的弱酸弱碱盐，对应的酸性pH值调节剂的选择：当酸性pH值调节剂选用盐酸、硫酸、磷酸时，生成的铵的硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐在醇、酮溶剂中均不溶或微溶，故不宜选用盐酸、硫酸、磷酸作为pH值酸性调节剂；.当酸性pH值调节剂选用硝酸时，生成的NH4NO3，既易溶于水又易溶于醇、酮（详见表1、表2），因此，宜选用硝酸；2）对应的有机溶剂的选择：由于硝酸铵在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮中均易溶，故5种有机溶剂均可选用；由于甲醇属二类溶剂，毒性较大，尤其对视神经的损害大，故从安全生产考虑，只宜选择乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮，其中优选丙酮、乙醇。
本发明的有益效果是：操作步骤简单，在不降低3＇,5＇-环化腺苷酸产品的纯度、收率的基础上，克服了现有提纯结晶方法难以将产品中残留的少量NaCl、Na2SO4、KCl、NH4Cl等无机盐杂质去除，易使产品中无机盐杂质残留超标，不符合2015年版《中国药典》关于药品中无机盐杂质的限度须符合要求的相关规定之缺点；确保了临床用药的安全，还显著减少了润洗结晶用的溶剂用量，显著降低工业化生产的成本，具有良好的经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明：
以下所述各实施例使用的3＇,5＇-环化腺苷酸粗品均由湖南中启制药有限公司提供。
实施例1
本实施例包括以下步骤：
（1）溶解：准确称取纯净水100kg，加热至40℃，取纯度为99%以上的3＇,5＇-环化腺苷酸粗品10 kg（30.4mol），加入水中，搅拌，制成10%的3＇,5＇-环化腺苷酸混悬液，备用；再称取纯度为99.0%以上的等当量的碳酸钙1.52kg（15.2mol），搅拌下，加入所述混悬液，待大部分白色固体溶解后，过滤，滤除不溶物，得料液；
（2）脱色：向步骤（1）所得料液，加入相当于料液总质量0.3%的活性炭（约300g），继续搅拌30min，得含炭脱色料液；
（3）除炭和精滤除菌：将步骤（2）所得含炭脱色料液先经除炭，再经过孔径为0.22μm的微孔滤膜精滤除菌，得滤液；
（4）pH值调节与结晶：待步骤（3）所得滤液冷却至室内温度后，用浓度为6 mol/L的盐酸溶液，调滤液的pH值至2.0，此时有大量白色晶体析出，待温度降至10℃以下后，静置20 hr，得含结晶晶体的混悬液。
（5）固液分离：将含结晶晶体的混悬液先减压过滤，得粗湿晶体，再向粗湿晶体加相当于湿晶量2倍的乙醇（约30 L），充分搅拌后，减压过滤，滤除乙醇，即得提纯的3＇,5＇-环化腺苷酸湿晶体。
（6）干燥、粉碎、过筛和混合：将步骤（5）所得提纯的3＇,5＇-环化腺苷酸湿晶体置于40℃的减压干燥箱中，放置20 hr进行干燥；将干燥后的3＇,5＇-环化腺苷酸晶体粉碎成粉末；将所得3＇,5＇-环化腺苷酸粉末倒入振筛机（筛网目数为100目）过筛；将过筛后的3＇,5＇-环化腺苷酸粉末倒入三维混合机混合20 min，得提纯的3＇,5＇-环化腺苷酸产品8.3kg。
本实施例的3＇,5＇-环化腺苷酸产品收率为83%，纯度为99.6%，炽灼残渣（即无机盐杂质残留量）检查项的检测结果为0.03%。
实施例2
本实施例包括以下步骤：
（1）溶解：准确称取纯净水5kg，加热至100℃，取纯度为98.0%以上的3＇,5＇-环化腺苷酸粗品2kg（6.08mol），加入水中，搅拌，制成40%的3＇,5＇-环化腺苷酸混悬液，备用；再称取纯度为99.0%以上的等当量的碳酸钙3.04kg（3.04mol），搅拌下，加入所述混悬液，待大部分白色固体溶解后，过滤，滤除不溶物，得料液；
（2）脱色：向步骤（1）所得料液，加入相当于料液总质量1%的活性炭（约50g），继续搅拌30min，得含炭脱色料液；
（3）除炭和精滤除菌：将步骤（2）所得含炭脱色料液先经除炭，再经过孔径为0.2μm的微孔滤膜精滤除菌，得滤液；
（4）pH值调节与结晶：待步骤（3）所得滤液冷却至室内温度后，用浓度为6 mol/L的硝酸溶液，调滤液的pH值至2.0，此时有大量白色晶体析出，置室温下，静置2 hr，得含结晶晶体的混悬液。
（5）固液分离：将含结晶晶体的混悬液先减压过滤，得粗湿晶体，再向粗湿晶体加相当于湿晶量2倍的丙酮（约6L），充分搅拌后，减压过滤，滤除丙酮，即得提纯的3＇,5＇-环化腺苷酸湿晶体。
（6）干燥、粉碎、过筛和混合：将步骤（5）所得提纯的3＇,5＇-环化腺苷酸湿晶体置于130℃的常压干燥箱中，放置2 hr进行干燥；将干燥后的3＇,5＇-环化腺苷酸晶体粉碎成粉末；将所得3＇,5＇-环化腺苷酸粉末倒入振筛机（筛网目数为100目）过筛；将过筛后的3＇,5＇-环化腺苷酸粉末倒入三维混合机混合20 min，得提纯的3＇,5＇-环化腺苷酸产品8.1kg。
本实施例的3＇,5＇-环化腺苷酸产品收率为81%，纯度为99.5%，炽灼残渣（即无机盐杂质残留量）检查项的检测结果为0.03%。
实施例3
本实施例包括以下步骤：
（1）溶解：准确称取纯净水100kg，加热至60℃，取纯度为99.0%以上的3＇,5＇-环化腺苷酸粗品（由湖南中启制药有限公司提供）10kg（30.4mol），加入水中，搅拌，制成10%的3＇,5＇-环化腺苷酸混悬液，备用；再称取纯度为99.0%以上的等当量的碳酸氢铵2.49kg（30.4mol），搅拌下，加入所述混悬液，待大部分白色固体溶解后，过滤，滤除不溶物，得料液；
（2）脱色：向步骤（1）所得料液，加入相当于料液总质量0.3%的活性炭（约300g），继续搅拌30min，得含炭脱色料液；
（3）除炭和精滤除菌：将步骤（2）所得含炭脱色料液先经除炭，再经过孔径为0.2μm的微孔滤膜精滤除菌，得滤液；
（4）pH值调节与结晶：待步骤（3）所得滤液冷却至室内温度后，用浓度为6 mol/L的硝酸溶液，调滤液的pH值至2.0，此时有大量白色晶体析出，等温度降至4℃室温以下后，静置17hr，得含结晶晶体的混悬液。
（5）固液分离：将含结晶晶体的混悬液先减压过滤，得粗湿晶体，再向粗湿晶体加相当于湿晶量2倍的丙酮，充分搅拌后，减压过滤，滤除丙酮，即得提纯的3＇,5＇-环化腺苷酸湿晶体。
（6）干燥、粉碎、过筛和混合：将步骤（5）所得提纯的3＇,5＇-环化腺苷酸湿晶体置于40℃的减压干燥箱中，放置20 hr进行干燥；将干燥后的3＇,5＇-环化腺苷酸晶体粉碎成粉末；将所得3＇,5＇-环化腺苷酸粉末倒入振筛机（筛网目数为100目）过筛；将过筛后的3＇,5＇-环化腺苷酸粉末倒入三维混合机混合20 min，得提纯的3＇,5＇-环化腺苷酸产品8.25kg。
本实施例的3＇,5＇-环化腺苷酸产品收率为82.5%，纯度为99.6%，炽灼残渣（即无机盐杂质残留量）检查项的检测结果为0.02%。
下面列举对比文献与本发明的实施例1进行实验数据对比说明：
1、对比文献1：CNCN103319557A 公开的环磷酸腺苷的结晶方法，记载了先将cAMP•Na配成饱和溶液，相当于是先将环磷腺苷制成易溶于水的钠盐,再用盐酸或硫酸调PH值至2.0。根据sigma公司目录，环磷腺苷钠在水中的溶解度约为10%（环磷腺苷钠的溶解度[Z].sigma-aldrich公司目录,2004～2005）。在结晶过程中，会生成的NaCl、Na2SO4，由于NaCl、Na2SO4微溶于有机溶剂（顾庆超等.化学用表[M] .江苏科学技术出版社，1979，2•70-2•71;2•88-2•89），具体见表1，故这二种盐类杂质，会包埋于cAMP结晶内，与cAMP形成共沉淀现象。尽管专利8使用了0.5倍～5倍的有机溶剂对结晶进行了洗涤，但仍然无法完全将成品中的残留的少量NaCl、Na2SO4杂质去除。
比如，欲使10 kg的环磷腺苷(约30.4mol)在100L水中完全溶解，需消耗30.4mol的NaOH，再用3.04mol的HCl，重新将溶液的PH值调至2.0，生成环磷腺苷结晶。因此，生成NaCl（FW=58.5）的量也是30.4mol，即1776.9g，相当于100L水中NaCl的浓度约为1.7%。由于环磷腺苷在水中微溶，因此，当将环磷腺苷混悬液中大量的水滤除后，环磷腺苷湿晶（简称：湿晶）的含水量约为30%～40%，即湿晶重量约为13kg～14kg。
根据前面的推算，由于水中NaCl 浓度=1.7kg/100L≈1.7%，故可推算出环磷腺苷湿晶中水中的含盐量约为71.4g～112.2g（均值91.8g；炽灼残渣=91.8g/10000g=0.0092=0.918%）。
根据环磷腺苷质量标准（[S]. 2015年版中国药典二部），本品中的炽灼残渣限度应小于0.1%，相当于本品中NaCl的残留量应小于10000g*0.1%=10g。因此，上述NaCl的残留量，远远大于0.1%的限度。
由于NaCl在乙醇中的溶解度约为0.07%（g/100g），换算成氯化钠的体积溶解度约为0.07g/125ml (乙醇密度约为0.8g/ml )，折算成100ml 乙醇的相当于0.056g/100ml。若使91.8 g的氯化钠完全被乙醇溶解，需要95%的乙醇量至少为163kg ，相当于200L,相当于湿晶重量的14～15倍。
另外，在加入乙醇润洗本品的同时，NaCl也会从乙醇溶液中析出，混杂或被环磷腺苷晶体包埋，形成共沉淀现象。而该专利的结晶方法，仅用了5倍的溶剂体积，因此，显然不可能使本品的炽灼残渣限度符合药典规定。事实上，我们还采用了大量的95%的乙醇润洗湿晶（约30倍），本品的炽灼残渣限度仍然有0.3%。
对比例1
步骤一、溶解：准确称取的纯化水100kg，加热至40℃，取纯度为99%以上的环磷酸腺苷粗品10 kg（30.4mol），分次加入，搅拌均匀，制成10%的环磷腺苷混悬液，备用；再称取纯度为99.0%以上的等当量的氢氧化钠1.22kg（30.4 mol），搅拌下，分次加入上述混悬液，待大部分白色固体溶解后，过滤，滤除不溶物。
步骤二、脱色：向上述料液，加入约为料液总量为0.3%的活性炭（约300g），继续搅拌30min以上；
步骤三、脱炭和精滤：将上述溶液先经除炭，再经过孔径为0.22μm~0.45μm的微孔滤膜除菌；
步骤四、调结晶：待滤液冷至室温以下后，用浓度为6 mol/L的盐酸溶液，调滤液的PH值至2.0，此时有大量白色晶体析出，待温度降至4℃以下后，静置过夜，时间约为17 hr；
步骤五、收集结晶：上述混悬液先减压过滤后，再向上述粗湿晶体内加入湿晶量约15倍的乙醇，充分搅拌后，减压过滤，滤除乙醇。再向上述湿晶内加入湿晶量约15倍量的乙醇，充分搅拌后，减压过滤，滤除乙醇，即得3＇,5＇-环化腺苷酸湿晶体；
步骤六、干燥、粉碎、过筛和混合：将收集的湿晶置于40℃的减压干燥箱中，放置14～17hr；将干燥后的环磷腺苷粉成粉末；将粉碎后的环磷腺苷粉末倒入振筛机（筛网目数为100目）过筛；将过筛后的环磷腺苷粉末倒入三维混合机混合20 min，得3＇,5＇-环化腺苷酸成品8.2kg。
本对比例1的3＇,5＇-环化腺苷酸收率为82%，纯度为99.2%，炽灼残渣项为0.3 %。
2、对比文献2：“3’,5’-环化腺苷酸的生产（中国科学院上海生化所与上海生物化学制药厂. [J].医药工业,1973,8:4-11.）”和文献“最新生化药物制备技术（李良铸,李明晔. [M] .中国医药科技出版社,2001，245-246.）”，虽以固体NH4HCO3来调节溶液的PH值，但由于碳酸氢铵在常温放置、使用过程中易分解，产生强烈的刺激性氨臭味，不利于在洁净区的生产操作，而且生成的NH4Cl盐微溶于乙醇等有机溶剂（见表1），虽然使用了大量的有机溶剂对结晶进行润洗，但仍然不能完全将成品中的NH4Cl残留完全去除。
比如，欲使10 kg的环磷腺苷(约30.4mol)在100L水中完全溶解，需消耗30.4mol的NH4HCO3（FW=82），再用30.4mol的HCl，重新将溶液的PH值调至2.0，生成微溶于水的环磷腺苷结晶。同时，还生成30.4mol （约1626.4g）的NH4Cl（FW=53.5），相当于100L水中NH4Cl的浓度约为1.6%。
由于环磷腺苷在水中微溶，因此，当将环磷腺苷混悬液中大量的水滤除后，环磷腺苷湿晶（简称：湿晶）的含水量约为30%～40%，即环磷腺苷湿晶中水的重量为3～4kg, 故可推算出湿晶中的含盐量约为48g～64g（均值56g），因此，cAMP中的残留量相当于限度的5～7倍。
在本品精制时，加入适量的乙醇的目的，主要是考虑到用适量的乙醇润洗湿饼，一方面可使结晶更疏松，另一方面，可溶解一部分水，大大缩短减压干燥时间，而且并不会影响产品品质。
由于NH4Cl在乙醇微溶(NH4Cl在乙醇中的溶解度约为0.6%（g/100ml），故从理论上讲，48 g的氯化铵完全被乙醇溶解，需要乙醇量至少为8kg，约10L, 仅需为13kg～14kg湿晶量的0.71～0.76倍。
但由于共沉淀现象，由于氯化铵微溶于乙醇，故生成的氯化铵极易被包埋于cAMP结晶内，若乙醇的润洗体积不能足够大，则氯化铵在cAMP中残留量完全可能大于0.1%。
后我们照文献重结晶方法，将乙醇的润洗体积调整为湿晶量的10倍，润洗次数调整为二次，对制得的环磷腺苷参照食品添加剂氯化铵国家标准GB31631-2014中氯化铵含量测定方法，仅将cAMP的取样量改为该法的5倍后，对上述重结晶的cAMP成品中残留的氯化铵含量进行测定，测得cAMP中的氯化铵的测留量为0.35%，详见对比例2。
尽管本品中的氯化铵残留量超限，但照2015年版中国药典炽灼残渣检查法（通则0841），本品中炽灼残渣检查项结果却符合规定，为0.02%。究其原因，应当是由于NH4Cl在100℃时开始分解，337.8℃时可以完全分解为氨气和氯化氢气体，沸点为520℃，由于炽灼温度为700～800℃，故当将本品置于马沸炉内炽灼时，残留于本品中的NH4Cl会完全被气化，致使本品炽灼残渣检查项的结果呈假阴性所致。
对比例2
步骤一、溶解：准确称取的纯化水100kg，加热至40℃，取纯度为99%以上的环磷酸腺苷粗品10 kg（30.4mol），分次加入，搅拌均匀，制成10%的环磷腺苷混悬液，备用；再称取纯度为99.0%以上的等当量的碳酸氢铵2.49kg（30.4 mol），搅拌下，分次加入上述混悬液，待大部分白色固体溶解后，过滤，滤除不溶物。
步骤二、脱色：向上述料液，加入约为料液总量为0.3%的活性炭（约300g），继续搅拌30min以上；
步骤三、脱炭和精滤：将上述溶液先经除炭，再经过孔径为0.22μm~0.45μm的微孔滤膜除菌；
步骤四、调结晶：待滤液冷至室温以下后，用浓度为6 mol/L的盐酸溶液，调滤液的PH值至2.0，此时有大量白色晶体析出，待温度降至4℃以下后，静置过夜，时间约为17 hr。
步骤五、收集结晶：上述混悬液先减压过滤后，再向上述粗湿晶体内加入相当于湿晶量约5倍的乙醇，充分搅拌后，每次静置30min，减压过滤，滤除乙醇。再向上述湿晶内加入相当于湿晶量约5倍量的乙醇，充分搅拌后，减压过滤，滤除乙醇，即得3＇,5＇-环化腺苷酸湿晶体。
步骤六、干燥、粉碎、过筛和混合：将收集的湿晶置于40℃的减压干燥箱中，放置14～17 hr；将干燥后的环磷腺苷粉成粉末；将粉碎后的环磷腺苷粉末倒入振筛机（筛网目数为100目）过筛；将过筛后的环磷腺苷粉末倒入三维混合机混合20 min，得3＇,5＇-环化腺苷酸成品8.4kg。
本对比例1的3＇,5＇-环化腺苷酸收率为84%，纯度为99.3%，炽灼残渣项为0.35 %。
3、对比文献3：“环磷腺苷的合成（申红艳,等. [J]. 中国医药工业. 2004,35(3):132-133）”，记载了在重结晶时，先将滤饼溶于50%乙醇水溶液40m1（相当于加入20 ml的水与20ml 的无水乙醇），用2mo1/L盐酸调至PH2，析出白色结晶（其中：cAMP重量约为7.1g（21.6mmol)；KCl（MW=75.5）重量为1.6g(21.6mmol)，浓度为8%）。
由于KCl在乙醇中微溶，又因为湿晶中cAMP的量为7.1 g。故过滤后，湿晶中的含水量一般为30%～40%，相当于2.13ml~2.84ml（均值为：2.48g）,由于KCl的浓度为8%，故湿品中所含KCl的重量为0.2g。
再次将上述湿晶溶于50%乙醇水溶液30m1（相当于加入15 ml的水与15ml 的无水乙醇），此时，酸型的cAMP 浓度=7.1g/15ml=47% ，故远远大于cAMP的溶解度0.4%， cAMP无法溶解，故无法按该法进行重结晶。
另外，根据表1、表2，NH4Cl、NaCl虽在水中的溶解度比较大，但上述二种盐仅在甲醇中略溶（NH4Cl、NaCl在甲醇中溶解度分别为3.4g/100g、1.5g/100g）（见表1），为了将本品中上述二种盐类杂质充分去除，只能采用甲醇来润洗cAMP结晶。
由于甲醇属二类溶剂，毒性较大，尤其对视神经的损害，故从安全生产考虑，故我们不予考虑。
综上所述，上述对比文献记载的3＇,5＇-环化腺苷酸结晶方法，均难以将cAMP中残留的少量NaCl、Na2SO4、KCl、NH4Cl等无机盐杂质去除。
表1：部分Na、K、Ca、铵盐在甲醇、乙醇、丙酮中的溶解度
注：-* 不溶；数据来自“化学用表”（顾庆超等. [M] .江苏科学技术出版社，1979，2•70-2•71;2•88-2•89）和“solubility of inorganic compounds in water”（HANDBOOK ofCHEMISTRY and PHYSICS[M].44th EDITION 1962-1963，1694-1705）
表2. 部分Na、K、Ca、铵盐在不同温度的水中的溶解度
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应当视为在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种可降低3＇,5＇-环化腺苷酸中无机盐杂质的结晶方法，其特征在于，包括以下步骤： （1）溶解：取3＇,5＇-环化腺苷酸粗品，加水，经搅拌配制成3＇,5＇-环化腺苷酸混悬液，然后添加可与3＇,5＇-环化腺苷酸生成可溶性盐的无机盐，继续搅拌使大部分固体溶解，再滤除不溶物，得料液； （2）脱色：向步骤（1）所得料液中添加活性炭，然后搅拌，得含炭脱色料液； （3）除炭和精滤除菌：将步骤（2）所得含炭脱色料液进行除炭，然后经过微孔滤膜精滤除菌，得滤液； （4）调pH值、结晶：向步骤（3）所得滤液中添加盐酸溶液或硝酸溶液，调整滤液的pH值，至有白色晶体析出，静置，得到含结晶晶体的混悬液； （5）固液分离：将步骤（4）所得含结晶晶体的混悬液进行固液分离，得到3＇,5＇-环化腺苷酸粗湿晶体，然后向所述粗湿晶体加入有机溶剂，再进行充分搅拌，之后离心或减压过滤，除去有机溶剂，即得3＇,5＇-环化腺苷酸湿晶体； （6）干燥、粉碎、过筛和混合：将步骤（5）得到的3＇,5＇-环化腺苷酸湿晶体置于干燥箱中干燥，粉碎成粉末，然后过筛，再倒入三维混合机混合，即得提纯的3＇,5＇-环化腺苷酸产品。
2.根据权利要求1所述可降低3＇,5＇-环化腺苷酸中无机盐杂质的结晶方法，其特征在于，步骤（1）中，所述无机盐为碳酸钙、碳酸氢钙、乙酸钙、丙酸钙、丁酸钙、氨水、碳酸铵或碳酸氢铵。
3.根据权利要求1或2所述可降低 3＇,5＇-环化腺苷酸中无机盐杂质的结晶方法，其特征在于，步骤（1）中，所述3＇,5＇-环化腺苷酸粗品的纯度为97.5%以上，优选为99.0%以上，所述3＇,5＇-环化腺苷酸混悬液的质量浓度为5%～40%，优选8～15%，更优选10%；所述水的温度为10℃～100℃，优选35～65℃，更优选40～60℃；所述无机盐的添加量为等当量至过量，优选为等当量。
4.根据权利要求3所述可降低3＇,5＇-环化腺苷酸中无机盐杂质的结晶方法，其特征在于，步骤（2）中，所述活性炭的的加入量为所得溶液总质量的0.1%～1%，优选为0.2～0.4%，更优选0.3%；搅拌时间为10min以上，优选为30min。
5.根据权利要求1～4之一所述可降低3＇,5＇-环化腺苷酸中无机盐杂质的结晶方法，其特征在于，步骤（3）中，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm～0.45μm。
6.根据权利要求1～5之一所述可降低3＇,5＇-环化腺苷酸中无机盐杂质的结晶方法，其特征在于，步骤（4）中，所述pH调节剂的浓度为0.5～8mol/L ，优选为4～7 mol/L，更优选5～6 mol/L；所述pH值为2～4，最佳为2.0；所述晶体析出温度为室温以下，优选为10℃以下；晶体析出静置时间为0.5～20 hr，优选为8hr～18 hr。
7.根据权利要求1～6之一所述可降低3＇,5＇-环化腺苷酸中无机盐杂质的结晶方法，其特征在于，步骤（5）中，所述有机溶剂的质量为粗湿晶体的1～10倍，优选为2～4倍。
8.根据权利要求1～7之一所述可降低3＇,5＇-环化腺苷酸中无机盐杂质的结晶方法，其特征在于，步骤（5）中，所述有机溶剂为乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮等中的一种或几种的混合溶剂。
9.根据权利要求1～8之一所述可降低3＇,5＇-环化腺苷酸中无机盐杂质的结晶方法，其特征在于，步骤（6）中，所述干燥温度为30℃～130℃，优选为40℃～80℃，所述干燥时间为2～20 hr，所述过筛的筛网目数为80目～120目。
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