PT1475379E - Utilização de derivados de éster de escopina para a preparação de medicamentos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DE ÉSTER DE ESCOPINA PARA A PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS" A invenção refere-se à utilização de compostos da fórmula (II)

Me / N

0 (li) em que R que na descrição e na reivindicação pode ter os significados mencionados, como material de partida para a preparação de brometo de tiotrópio.

Base da invenção 0 composto tropenol é conhecido do estado da técnica e apresenta a seguinte estrutura química: 1

0 composto pode encontrar utilização como composto de partida para a preparação de compostos farmacologicamente valiosos. Neste contexto são por exemplo mencionados os compostos de brometo de tiotrópio, brometo de ipratrópio ou também BEA2108. Estas estruturas farmacologicamente valiosas são caracterizadas através das seguintes estruturas químicas:

Brometo de tiotrópio Brometo de ipratrópio BEA2108

Devido à elevada actividade dos compostos acima mencionados é necessário tornar acessível os mesmos, na pureza mais elevada possível, por meio de processos de síntese mais eficientes. Em especial, o elevado requisito de pureza que em geral é necessário preencher para compostos terapêuticos que são passíveis de ser utilizados, pressupõe uma, tanto quanto possível, pequena medida em impurezas nos compostos de partida. Se forem já utilizados materiais como compostos de partida que 2 contenham uma relativamente alta proporção de impurezas, então a purificação do produto final configura-se frequentemente dificil, uma vez que as impurezas introduzidas no inicio também só são separáveis, nos passos posteriores da síntese, frequentemente não só sem mais tratamentos, e quando o são então, somente sob condições de elevada perda de rendimento. Isto é então o caso, em especial, quando os produtos secundários ou impurezas que ocorrem apenas se diferenciam estruturalmente em pequena medida, dos respectivos produtos principais.

Descrição detalhada da invenção A presente invenção refere-se à utilização de um éster de escopina da fórmula (II) /Me

(II) em que R significa um residuo seleccionado de alquilo-Ci-C4 e fenil-alquileno-Ci-C4, que podem ser substituídos respectivamente através de hidroxilo ou alcoxilo-Ci-C4, 3 eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido bem como eventualmente na forma de seus hidratos, como material de partida para a preparação de brometo de tiotrópio.

Por alquilo-Ci-C4 entende-se no âmbito da presente invenção, grupos alquilo ramificados ou não ramificados com até 4 átomos de carbono. Mencionam-se por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo e terc-butilo. Por fenil-alquileno-Ci-C4, é entendido no âmbito da presente invenção, fenilo, que está ligado através de uma ponte de alquileno ramificada ou não ramificada com até 4 átomos de carbono. Mencionam-se por exemplo, benzilo, fenil-2-etilo, fenil-l-etilo, fenil-3-propilo, fenil-2-propilo, etc.. Quer os grupos alquilo-Ci-C4 como também os grupos fenil-alquileno-Ci-C4, podem, caso nada se defina de outro modo, ser substituídos através de um ou vários grupos hidroxilo e/ou alquiloxilo-Ci-C4. A presente invenção refere-se de um modo preferido à utilização mencionada acima de escopolamina da fórmula (II') ,Me

(II1) eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido bem como na forma de hidratos. 4

Para a utilização de acordo com a invenção pode eventualmente proceder-se como em seguida se indica.

Num recipiente reaccional adequado é colocado o solvente, de um modo preferido, sob atmosfera de gás inerte, muito especialmente preferido, sob azoto. Como solvente adequado consideram-se, de acordo com a invenção, álcoois, seleccionados do grupo constituído por metanol, etanol e isopropanol ou água, em que a utilização de água é preferida de acordo com a invenção. Por mole de composto utilizado da fórmula (II), são utilizados de acordo com a invenção, entre 0,25 e 5, de modo preferido entre 0,5 e 3 litros, de modo especialmente preferido entre 0,75 e 1,5 litros de solvente. No solvente colocado é introduzido zinco sob forte agitação, de um modo preferido, zinco na forma de pó, sendo especialmente preferido pó de zinco com um tamanho médio de partículas < 80 pm, especialmente preferido < 70 pm. Por mole de composto utilizado da fórmula (II) é necessária a introdução de, pelo menos, 1 mole de zinco. De modo especialmente preferido, de acordo com a invenção, é utilizado de facto zinco em excesso. De modo preferido, por mole de composto utilizado da fórmula (II) são utilizados 1,2 até 3,5 mole, especialmente preferido, 1,5 até 3,0 mole de zinco. Numa forma de realização especialmente preferida do processo de acordo com a invenção são utilizados 1,8 até 2,5 mole de zinco por mole de composto utilizado da fórmula (II) . Depois da adição do zinco pode ser necessário efectuar uma activação do mesmo. Esta pode decorrer através da adição de Hl, HBr ou por exemplo HC1. De forma preferida é utilizado Hl como agente de activação, de um modo preferido na forma de soluções aquosas, sendo especialmente preferido na forma de soluções aquosas concentradas. Por mole de composto utilizado da fórmula (II) pode ser necessária a adição, por exemplo de 0,05 - 0,25 mole, 5 de um modo preferido de 0,08 até 0,2 mole de agente de activação. Pode ser eventualmente muito útil, aumentar a temperatura da mistura preparada antes da adição dos reagentes de activação. De um modo preferido então, aquece-se a uma temperatura acima de 50 °C, de um modo preferido 55-90 °C, sendo especialmente preferido 60-80 °C. De seguida decorre a adição dos sais de metal à suspensão de zinco activada, eventualmente por meio de um dos agentes acima mencionados, no solvente utilizado. Como sais de metal utilizáveis no âmbito da presente invenção, são mencionados sais de ferro (de um modo preferido sais de Fe(III) ou cobre (de um modo preferido sais de Cu (II)), de um modo preferido os seus halogenetos. Como sal de ferro, serve para a aplicação, de um modo preferido, FeCl3. No âmbito do processo de acordo com a invenção são de facto utilizados de um modo preferido, em particular sais de Cu (II), que são seleccionados do grupo CuCl2, Cul2, CuBr2, e complexo de dimetilsulfureto de CuBr2, em que CuBr2 apresenta um significado especial de acordo com a invenção. Por mole de composto utilizado da fórmula (II) são continuamente adicionadas de acordo com a invenção, quantidades estequiométricas do sal de metal, de um modo preferido 0,01 até < 1 mole de sal de metal. De um modo preferido, encontram utilização por mole de composto de partida (II) utilizado, 0,05 até 0,5 mole, especialmente preferido 0,075 até 0,2 mole de sal de metal. O sal de metal pode ser adicionado em substância ou na forma dissolvida da suspensão de zinco. De facto, de um modo preferido, o sal de metal é retomado num dos solventes mencionados no inicio e depois adicionado na forma dissolvida ou em suspensão da suspensão de zinco. De um modo preferido em particular utiliza-se, para a preparação da solução ou suspensão de sal de metal, o solvente que já foi utilizado para introduzir o zinco. Por mole de sal de metal utilizado são utilizados de acordo com 6 a invenção, 0,5 até 1,5 litros, de um modo preferido, 0,6 até 1.0 litros de solvente para a preparação da solução ou suspensão de sal de metal. Esta solução ou suspensão é então adicionada sob agitação à mistura de zinco previamente feita. À mistura de zinco obtida depois do processo anteriormente descrito é então adicionado o composto da fórmula (II) . A adição pode decorrer eventualmente na forma de sais de adição de ácidos de (II) . Estes sais de adição de ácidos são seleccionados de acordo com a invenção, de um modo preferido, do grupo constituído por cloridrato, bromidrato, hidrogenofosfato, hidrogenossulfato, tetrafluorobotato e hexafluorofosfato, em que o cloridrato ou bromidrato são especialmente preferidos. Uma referência sobre sais de adição de ácidos do composto da fórmula (II) inclui uma referência aos seus hidratos eventualmente existentes. Se ocorrer adição directa dos sais de adição de ácidos acima mencionados, então estes podem ser adicionados à mistura de zinco existente, na forma de substância ou na forma dissolvida. Se os sais de adição de ácidos forem adicionados na forma dissolvida, aconselha-se a retoma dos sais de adição de ácido dos compostos da fórmula (II) num dos solventes mencionado no início. De um modo preferido é utilizado aquele solvente para a preparação da solução, que já serviu para ser utilizado para a preparação da suspensão de zinco. De acordo com a invenção, são utilizados de preferência por mole de sal de adição de ácido da fórmula (II), 0,5 até 1,5 litros, de um modo preferido, 0,6 até 1.0 litros de solvente.

Alternativamente é possível converter os compostos da fórmula (II) na forma das suas bases livres, numa configuração da experiência, separada primeiramente num solvente adequado por meio dos ácidos correspondentes, nos sais de adição de ácidos 7 dissolvidos, e sendo esta solução de seguida introduzida na mistura de zinco existente. Neste caso pode ser utilizado como solvente um dos solventes mencionados no inicio. De um modo preferido é utilizado aquele solvente, o qual serviu para ser utilizado já para a preparação da suspensão de zinco existente. De um modo preferido de acordo com a invenção, são utilizados por mole de base livre da fórmula (II) utilizada, 0,5 até 1,5 litros, de um modo preferido, 0,6 até 1,0 litros de solvente. A suspensão assim obtida é de seguida misturada com os ácidos correspondentes necessários para a formação do sal de adição de ácido de cloridrato, bromidrato, hidrogenofosfato, hidrogenossulfato, tetrafluoroborato ou hexafluorofosfato. Por mole de base livre da fórmula (II) utilizada, são utilizados pelo menos, 1 mole de cada ácido. De facto, é possível no âmbito do processo de acordo com a invenção utilizar o ácido em excesso (isto é, 1,1 até aproximadamente 2 mole por base (II)). São utilizados de um modo preferido de acordo com a invenção, os cloridratos ou bromidratos dos compostos (II). A adição do ácido clorídrico pode decorrer na forma de solução aquosa ou na forma gasosa, sendo preferida a adição de soluções aquosas. De um modo preferido é adicionado ácido clorídrico concentrado (36%) dissolvido em água. Se for utilizado ácido bromídrico, o que é especialmente preferido de acordo com a invenção, então a sua adição pode igualmente decorrer na forma de soluções aquosas ou na forma gasosa, sendo a adição de soluções aquosas preferida.

De um modo preferido é adicionado ácido bromídrico concentrado (62%) dissolvido em água. Através da adição de um dos ácidos acima mencionados à suspensão da base livre da fórmula (II) num solvente respectivo, ajusta-se um pH de 3,5 até 5,5, de um modo preferido de 4,5 até 5. 8 A solução dos sais de adição de ácidos da fórmula (II) descrita acima e eventualmente acessível por diversas vias, é de seguida adicionada à suspensão de zinco já preparada. A adição pode decorrer por exemplo mas não de forma necessária, a temperatura mais elevada. Uma tal temperatura mais elevada é proposta de facto, sobretudo se a mistura já tinha sido aquecida antes da adição do reagente de activação. Se a adição decorrer a temperatura mais elevada, então propõe-se, de acordo com a invenção, temperaturas acima de 50 °C, de um modo preferido, 55-90 °C, sendo especialmente preferido 60-80 °C.

Depois da adição estar terminada, a mistura reaccional é agitada numa gama de temperatura de 50 até 100 °C, de um modo preferido de 60 até 95 °C, sendo especialmente preferido, a aproximadamente 70 até 85 °C. Em função da selecção do solvente, a temperatura máxima mencionada nos intervalos de temperatura acima mencionados pode-se encontrar mais baixa, dependendo da natureza do solvente, se o solvente utilizado entrar em ebulição a uma temperatura mais baixa que a respectiva temperatura mais alta indicada. Agita-se a temperatura constante até a conversão completa (0,5 até 4 horas). O controlo do progresso da reacção pode decorrer, por exemplo, por meio de cromatografia em camada fina.

Depois de conversão completa, a mistura reaccional é misturada com uma base adequada para a saponificação da função éster. Como base sugerem-se de um modo preferido, bases inorgânicas, seleccionadas do grupo dos carbonatos alcalinos ou alcalino-terrosos, alcoolatos alcalinos ou alcalino-terrosos e hidróxidos alcalinos ou alcalino-terrosos. Aqui são especialmente preferidos, hidróxidos de litio, sódio, potássio e cálcio, sendo especialmente preferidos, de sódio e potássio. É 9 utilizado, de acordo com a invenção, hidróxido de sódio como base de modo especialmente preferido. As bases acima mencionadas podem ser utilizadas na forma pura ou, especialmente preferido, na forma de soluções aquosas concentradas. Se for utilizada, por exemplo, a base hidróxido de sódio especialmente preferida de acordo com a invenção, então a sua adição decorre, de um modo preferido, na forma de soluções aquosas com uma concentração de pelo menos 40% em peso. Por mole de composto da fórmula (II) originalmente utilizado é necessária a utilização de, pelo menos, quantidades estequiométricas de base. De facto, também é possível a utilização da base em excesso. A adição da base decorre já a uma temperatura numa gama de 0 até 50 °C, de um modo preferido, 10 até 40 °C, sendo especialmente preferido a aproximadamente 20 até 30 °C, ou a temperatura prevista é imediatamente ajustada depois da adição da base. Agita-se a esta temperatura até a conversão ser completa (em função do tamanho da mistura 12 até 24 horas) . Para tamanhos mais pequenos de mistura (por exemplo, escala de quilograma) a saponificação pode também decorrer a temperaturas mais elevadas (50-100 °C, de um modo preferido, 55-90 °C, especialmente preferido aproximadamente 60 até 80 °C) . Desta maneira, o período reaccional pode ser encurtado em cerca de 15 minutos até 10 horas, de um modo preferido, 0,5-3 horas. O controlo do progresso da reacção pode ser efectuado, por exemplo, através de cromatografia em camada fina.

Depois de completa conversão, a mistura reaccional é colocada, sob agitação, a uma temperatura na gama de 0 e 50 °C, de um modo preferido, 15 até 45 °C, e libertada dos sais de zinco por meio de filtração. O resíduo do filtro pode ser lavado, eventualmente, através do solvente utilizado para a reacção. O filtrado é misturado para a extracção com um solvente 10 orgânico, o qual não é miscível ou é pouco miscível com o solvente seleccionado para a reacção. De um modo preferido é seleccionado um solvente orgânico do grupo constituído por éter metil-terc-butílico, diclorometano, clorofórmio, de um modo preferido, diclorometano. Por mole de composto da fórmula (II) utilizado são utilizados de acordo com a invenção, entre 0,5 e 5, de um modo preferido, entre 0,75 e 4 litros de solvente orgânico para a extracção. A extracção é realizada , de acordo com a invenção, entre 3 e 8, de um modo preferido, 4 até 6 vezes. Depois de terminada a extracção, as fases orgânicas são reunidas e o solvente orgânico é removido por destilação. O produto bruto que resta é retomado num solvente orgânico seleccionado do grupo constituído por metanol, etanol, isopropanol, de um modo preferido, isopropanol. Por mole de composto da fórmula (II) originalmente utilizado são utilizados de acordo com a invenção, entre 0,1 e 2,0 litros, de um modo preferido, entre 0,3 e 1,0 litros desses solventes acima mencionados. A solução obtida é separada por meio de filtração da substância sólida precipitada (sal de metal do ácido RCOOH, em que R pode apresentar os significados mencionados no início). 0 filtrado contém propenol da fórmula (I) na forma da sua base livre Uma vez que a base livre deva ser utilizada no conversão seguinte, decorre nesse lugar a remoção por destilação do solvente em vácuo. A base livre que resta é então, sem mais outra purificação, utilizável no passo seguinte da síntese. De acordo com a invenção, é preferido que a base livre do tropenol seja porém convertida a um sal de adição de ácido. Como sal de adição de ácido do tropenol, são entendidos no âmbito da presente invenção, os sais que são seleccionados do grupo constituído por cloridrato, bromidrato, hidrogenofosfato, hidrogenossulfato, tetrafluorobotato e hexafluorofosfato, 11 misturando-se com os ácidos correspondentes necessários. Por mole de base livre da fórmula (II) originalmente utilizada, são para ser utilizados, pelo menos, 1 mole de cada um dos ácidos. É possivel eventualmente, no âmbito do processo de acordo com a invenção utilizar o ácido em excesso (isto é, 1,1 até aproximadamente 2-3 mole por mole de base (II) originalmente utilizada) . É preparado de um modo preferido de acordo com a invenção, o cloridrato de tropenol. A adição do ácido clorídrico necessário para esse efeito pode decorrer na forma de soluções ou na forma gasosa. De um modo preferido o ácido clorídrico é enriquecido na forma gasosa num dos solventes anteriormente mencionados até à saturação, num recipiente reaccional separado. De um modo preferido é utilizado para a preparação desta solução de HC1, o solvente que encontrou utilização para a preparação do filtrado de tropenol. A adição de um dos ácidos acima mencionados à solução da base livre do tropenol (I) decorre até ser atingido um pH de 1,5 até 6,5, de um modo preferido de 2 até 6. Depois de terminada a adição do ácido, pode-se agitar a temperatura constante, eventualmente ainda 0,5 até 2 horas. De seguida o sal de adição de ácido do tropenol precipitado é separado e eventualmente lavado com um solvente seleccionado do grupo constituído por acetona, metil-isobutilcetona e metiletilcetona, de um modo preferido, acetona, e seca-se em vácuo.

Como previamente formulado, o tropenol que é acessível de acordo com o processo de preparação de acordo com a invenção, representa um composto de partida valioso para a preparação de compostos farmaceuticamente activos, como por exemplo, brometo de tiotrópio, brometo de ipratrópio ou BEA2108. Devido à elevada pureza que é acessível no tropenol de acordo com a presente invenção, é possível disponibilizar as substâncias activas acima 12 mencionadas nas especificações necessárias para a aplicação farmacêutica.

Para a preparação de brometo de tiotrópio partindo de tropenol pode-se proceder como está apresentado no esquema 1.

Esquema 1:

Partindo de tropenol (I) passivel de ser obtido de acordo com a invenção, decorre em primeiro lugar, por conversão com derivados de ácido di-(2-tienil)-glicólico (III), a formação de éster de tropenol de ácido di-(2-tienil)-glicólico (IV). Este é convertido através de oxidação da ligação dupla olefinica ao éster de escopina (V) correspondente, a partir do qual é obtido o brometo de tiotrópio através de conversão com brometo de metilo. 13

Os seguintes exemplos servem para ilustrar de forma exemplar o processo de sintese efectuado para a preparação de brometo de tiotrópio. Eles são somente, tanto quanto possível, para serem entendidos como exemplos de formas de procedimento sem limitarem a invenção no seu conteúdo.

Exemplo 1:

Preparação de tropenol (I) na forma do seu cloridrato (escala de quilograma)

Num reactor lavado com azoto são colocados 3 litros de água e adicionam-se sob forte agitação, 390 g de pó de zinco (<63 μηα) e para a activação 66 mL de solução aquosa a 57% de ácido iodídrico. Esta mistura é agitada aproximadamente 5 minutos à temperatura ambiente. De seguida decorre a lenta adição de 67,2 g de brometo de Cu (II) dissolvidos em 260 mL de água. A esta mistura é lentamente adicionada uma solução de 910,2 g de base escopolamina, retomada em aproximadamente 2,6 litros de água e por meio de 227 mL de solução aquosa a 62% de ácido bromídrico ajusta-se o pH de 4,5-5. Depois de terminada a adição, aquece-se a uma temperatura de 75-80 °C e agita-se aproximadamente 2 horas a esta temperatura. Depois de conversão completa (controlo por TLC), arrefece-se a cerca 65 °C. São adicionados 480 mL de uma solução aquosa a 45% de hidróxido de sódio e agita-se a uma temperatura de 65-70 °C até completa saponificação (aproximadamente 1 hora). Depois de arrefecer a aproximadamente 40 °C são removidos por filtração os sais de Zn, e lava-se posteriormente com aproximadamente 200 mL de água. O filtrado é extraído várias vezes com diclorometano (3-5 vezes, de cada vez com 2-4 litros de diclorometano), as fases orgânicas 14 são reunidas e o solvente removido por destilação a pressão reduzida. 0 residuo que resta (371 g de produto bruto) é retomado em 1,5 litros de isopropanol e é removida por filtração a substância sólida que precipita (sal de metal de ácido trópico) . 0 filtrado é arrefecido a -10 °C até 10 °C e mistura-se lentamente sob forte agitação com 120 g de HC1, dissolvidos em 780 mL de isopropanol. Aqui é ajustado um pH de 2,5-4. Depois de terminada a adição agita-se a aproximadamente -5 °C mais uma hora. A suspensão é de seguida filtrada, o residuo do filtro é lavado posteriormente por meio de aproximadamente 600 mL de acetona e de seguida seca-se em vácuo a aproximadamente 60 °C.

Rendimento: 408,1 g de cloridrato de tropenol (77,4% relativamente à escopolamina utilizada).

Exemplo 2:

Preparação de tropenol (I) na forma do seu cloridrato (escala técnica)

Num reactor lavado com azoto são colocados 130 litros de água e adicionam-se sob forte agitação, 21,5 kg de pó de zinco (<63 pm) . Esta mistura é aquecida a uma temperatura de 65-75 °C. A esta mistura são adicionados 6,2 kg de ácido iodídrico aquoso a 57%. De seguida decorre a adição de uma solução de 3,7 kg de brometo de Cu (II) em 20-25 litros de água. Agita-se posteriormente eventualmente até 5 minutos e de seguida adiciona-se uma solução de 65,8 kg de bromidrato de escopolamina tri-hidratada em 140-145 litros de água. A mistura obtida é aquecida a 75-85 °C e agita-se 2-5 horas. Depois de conversão completa (controlo por TLC), são adicionados 35,5 kg de uma solução aquosa a 45% de hidróxido de sódio. Coloca-se a uma 15 temperatura de 20-30 °C e a mistura é agitada mais 20-24 horas. Depois de conversão completa (controlo por TLC) todo o conteúdo do aparelho é filtrado e o residuo que resta é lavado posteriormente com aproximadamente 30 litros de água. O filtrado é misturado a temperatura constante com 75 kg de cloreto de sódio. Para a extracção decorre a adição de 150 litros de diclorometano. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída posteriormente 4 vezes com a mesma quantidade de diclorometano. As fases orgânicas reunidas são libertadas do solvente por destilação. Ao resíduo que resta são adicionados cerca de 100 litros de isopropanol e ajusta-se a uma temperatura de 0-10 °C. Depois decorre a adição de uma solução de 5,5 kg de ácido clorídrico em 38 litros de isopropanol até ser ajustado um pH de aproximadamente 2,5-5,5. O cloridrato de tropenol precipitado é separado e lavado posteriormente com 30 litros de acetona. Depois da secagem são obtidos 21,3 kg de produto (rendimento de 81% relativamente ao bromidrato de escopolamina utilizado).

Exemplo 3: Preparação de brometo de tiotrópio a) Preparação do éster de tropenol (IV) A 10,9 kg de cloridrato de tropenol (passível de ser obtido de acordo com o exemplo 1) em tolueno (95 L) é introduzido a 25 °C amoníaco (1,8 kg). A suspensão obtida é agitada aproximadamente 1 hora a temperatura constante. De seguida o cloridrato de amónio que resulta é removido por filtros e lavado com tolueno (26 L) . A aproximadamente 50 °C de temperatura da cobertura, uma parte do tolueno (cerca de 60 L) é removido por destilagem a vácuo. Depois do arrefecimento a aproximadamente 25 16 °C são adicionados 15,8 kg de di-(2-tienil)glicolato de metilo e a mistura obtida é aquecida até dissolução a 50 °C. Num outro aparelho é colocado tolueno (40 L) e neste são adicionados a cerca de 25 °C hidreto de sódio (2,7 kg). Nesta solução é adicionado a 30 °C durante 1 hora a solução anteriormente gerada a partir de tropenol e glicolato de metilo. Depois de terminada a adição aquece-se a 75 °C a pressão reduzida aproximadamente 7 horas sob agitação. Forma-se metanol que é assim removido por destilação. A mistura que resta é arrefecida e é adicionada a uma mistura de água (958 L) e 36% de ácido clorídrico (13,2 kg). A fase aquosa é de seguida separada e lavada com cloreto de metileno (56 L) . Depois de nova adição de cloreto de metileno (198 L) a mistura assim obtida é ajustada a pH = 9 com solução preparada de soda (9,6 kg de soda em 45 L de água) . A fase de cloreto de metileno é separada e a fase aquosa com cloreto de metileno (252 L) é agitada. As fases de cloreto de metileno são concentradas a 65 °C até um resíduo. O resíduo é retomado em tolueno (166 L) e aquecido a 95 °C. A solução de tolueno é arrefecida a 0 °C. Os cristais obtidos são separados, lavados com tolueno (33 L) e secos a aproximadamente 50 °C, no máximo durante 24 horas, em corrente de azoto.

Rendimento: 18,6 kg (83%); ponto de fusão: cerca de 160 °C (determinado sobre DSC a uma taxa de aquecimento de ΙΟΚ/min); b) Preparação do éster de escopina (V)

Num aparelho de reacção adequado são colocados 260 L de DMF e aquece-se a 50 °C. De seguida são adicionados 16,2 kg de éster de tropenol (IV) e agita-se até ter sido obtida uma solução límpida. Depois do arrefecimento a 40 °C são colocados sucessivamente em porções, complexo de peróxido de 17 hidrogénio-ureia (10,2 kg), água (13 L) e óxido de vanádio (V) (0,7 kg) e o conteúdo do aparelho é aquecido a aproximadamente 50 °C. Depois de 2 - 3 horas de agitação a temperatura constante arrefece-se a aproximadamente 20 °C. A mistura reaccional obtida é ajustada a cerca de pH 4,0 com ácido clorídrico a 36%. É adicionada solução preparada de bissulfito de sódio (2,4 kg em 24 L de água) . A uma temperatura interna de 35 °C o solvente é parcialmente removido por destilação em vácuo (aproximadamente 210 L). Arrefece-se de novo a aproximadamente 20 °C e mistura-se clareei (3,2 kg). Ajusta-se a um pH de aproximadamente 2,0 com ácido clorídrico diluído (a 36%, 0,8 kg em aproximadamente 440 L de água). A solução obtida é filtrada e extraída com cloreto de metileno (58 L) . A fase de cloreto de metileno é rejeitada. À fase aquosa é adicionado de novo cloreto de metileno (130 L) e ajusta-se a um pH de aproximadamente 10,0 com uma solução preparada de soda (11,0 kg de soda em 51 L de água). A fase de cloreto de metileno é separada e a fase aquosa é extraída com cloreto de metileno (136 L) . A um vácuo fraco (600 - 700 mbar) remove-se por destilação cloreto de metileno (aproximadamente 175 L) a 40 °C, das fases de cloreto de metileno reunidas. O conteúdo do aparelho é arrefecido a 20 °C, é adicionado cloreto de acetilo (aproximadamente 0,5 kg) e agita-se aproximadamente 40 minutos a 20 °C. A solução reaccional é colocada num segundo aparelho. Com uma solução preparada de ácido clorídrico (4,7 kg de 36% de ácido clorídrico em 460 L de água) ajusta-se um pH de 2,0 a 20 °C. A fase de cloreto de metileno é separada e removida. A fase aquosa é lavada com cloreto de metileno (39 L). Depois é adicionado cloreto de metileno (130 L) e ajusta-se a um pH de 10,0 a 20 °C com uma solução preparada de soda (7,8 kg de soda em 38 L de água) . Depois de 15 minutos de agitação, a fase orgânica é separada e a fase aquosa é lavada duas vezes com cloreto de metileno (97 L e 65 L) . As fases de cloreto de 18 metileno são reunidas e uma parte do cloreto de metileno (90 L) é removida por destilação a uma temperatura de 30 - 40 °C em vácuo fraco. De seguida é adicionada dimetilformamida (114 kg) e remove-se por destilação sob vácuo a 40 °C o resto do cloreto de metileno. O conteúdo do aparelho é arrefecido a 20 °C. c) Preparação do brometo de tiotrópio À solução de éster de escopina passível de ser obtida de acordo com o passo anterior, são adicionados brometo de metilo (5,1 kg) a 20 °C. O conteúdo da instalação é agitado a 30 °C durante aproximadamente 2,5 dias. A 50 °C são removidos por destilação em vácuo 7 0 L de DMF. A solução é colocada num aparelho mais pequeno. Lava-se posteriormente com DMF (10 L) . A 50 °C remove-se por destilação em vácuo mais DMF até ser atingida uma quantidade total de destilado de aproximadamente 100 L. Arrefece-se a 15 °C e agita-se posteriormente 2 horas a esta temperatura. O produto é isolado por meio de um secador de filtro de sucção, lavado com DMF frio (10 L) a 15 °C e acetona fria (25 L) a 15 °C. Seca-se no máximo a 50 °C durante no máximo 36 horas em corrente de azoto.

Rendimento: 13,2 kg (88%);

Ponto de fusão: 200-230 °C (dependendo do grau de pureza do produto bruto) O produto bruto assim obtido (10,3 kg) é colocado em metanol (66 L). A mistura é aquecida a refluxo até dissolução. A solução é arrefecida a 7 °C e agitada posteriormente 1,5 horas a esta temperatura. O produto é isolado por meio de um secador com filtro de sucção, lavado com metanol frio (11 L) a 7 °C e seco 19 aproximadamente a 50 °C durante no máximo 36 horas em corrente de azoto. Rendimento: 9,9 (96%);

Ponto de fusão: 228 °C (determinado por DSC a uma taxa de aquecimento de lOK/min). O produto assim obtido pode eventualmente ser convertido no mono-hidrato cristalino do brometo de tiotrópio. Para esse efeito pode-se proceder como de seguida. Num recipiente reaccional adequado são colocados em 25,7 kg de água, 15,0 kg de brometo de tiotrópio. A mistura é aquecida a 80-90 °C e agita-se a temperatura uniforme o tempo necessário até resultar uma solução límpida. Carvão activado (0,8 kg), húmido, é incorporado em 4,4 kg de água, esta mistura é adicionada na solução contendo o brometo de tiotrópio e lavada posteriormente com 4,3 kg de água. A mistura assim obtida é agitada pelo menos 15 minutos a 80-90 °C e de seguida filtrada sobre um filtro aquecido para um aparelho pré-aquecido a uma temperatura da cobertura de 70 °C. O filtro é lavado posteriormente com 8,6 kg de água. O conteúdo do aparelho é arrefecido a 3-5 °C por 20 minutos a uma temperatura de 20-25 °C. Com arrefecimento com água fria, o aparelho é arrefecido posteriormente a 10-15 °C e a cristalização completada através, de pelo menos, uma hora de agitação. O cristalizado é isolado num secador de filtro de sucção, a papa de cristais isolada é lavada com 9 L de água fria (10-15 °C) e acetona fria (10-15 °C) . Os cristais obtidos são secos a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 2 horas em corrente de azoto. Rendimento: 13,4 kg de brometo de tiotrópio mono-hidratado (86% do valor teórico). 20

Ponto de fusão: 230 °C (determinado por DSC a uma taxa de aquecimento de lOK/min).

Lisboa, 11 de Maio de 2007 21

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES Utilização de compostos da fórmula (II) Me /

   (II) em que R significa um residuo seleccionado de alquilo-Ci-C4 e fenil-alquileno-Ci-C4, que podem ser substituídos respectivamente através de hidroxilo ou alcoxilo-Ci-C4, eventualmente na forma dos seus sais de adição de ácido bem como eventualmente na forma de seus hidratos, como material de partida para a preparação de brometo de tiotrópio. Lisboa, 11 de Maio de 2007