ES2242022T3 - Procedimiento de sintesis tecnica para la preparacion de tropenol. - Google Patents
Procedimiento de sintesis tecnica para la preparacion de tropenol.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de tropenol (I) eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, caracterizado porque ésteres escopínicos de la fórmula (II) en la cual R significa un radical seleccionado de alquilo(C1-C4) y alquilen(C1-C4)-fenilo, los cuales pueden estar susti tuidos, cada uno, con hidroxi o alcoxi(C1-C4), eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos, así como eventualmente en forma de sus hidratos, se reducen en agua mediante cinc en presencia de sales metálicas activantes, preferentemente sales de hierro o cobre activantes y, a continuación, se saponifican utilizando bases adecuadas para dar tropenol de la fórmula (I).
Description
Procedimiento de síntesis técnica para la
preparación de tropenol.
El invento se refiere a un nuevo procedimiento
técnicamente aplicable, para la preparación de tropenol,
eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos.
El compuesto tropenol se conoce del estado actual
de la técnica y presenta la siguiente estructura química:
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El compuesto puede encontrar aplicación como
compuesto de partida para la preparación farmacológica de valiosos
compuestos. Por ejemplo, a este respecto se pueden citar los
compuestos bromuro de tiotropio, bromuro de ipratropio o también
BEA2108. Estas estructuras farmacológicamente valiosas se
caracterizan por las siguientes estructuras químicas:
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Por el estado de la técnica son conocidos
procedimientos para la preparación de tropenol. Así, por ejemplo,
Aberle et al. (Tetrahedron Letters, 42(2001),
1975-1977) y Bremner et al (Tetrahedron
Letters, 37(1996), 97-100) dan a conocer
accesos de síntesis del tropenol, los cuales, sin embargo, están
caracterizados porque, utilizando dos etapas de síntesis
(desoxigenación reductora y saponificación con éster), pasan a
emplearse distintos disolventes, en primer lugar etanol y, a
continuación, metanol farmacológicamente inocuo o agua.
En base a la elevada eficacia de los compuestos
anteriormente citados, es necesario que éstos sean accesibles con
la mayor pureza posible mediante eficientes procedimientos de
síntesis. Especialmente, el requisito de elevada pureza, el cual por
lo general se tiene que cumplir en los compuestos aplicables
terapéuticamente, presupone una medida de impurezas lo más baja
posible en los compuestos de partida. Si como compuestos de partida
se utilizan ya materiales que contienen una proporción relativamente
elevada de impurezas, entonces la purificación del producto final
resulta frecuentemente difícil, puesto que las impurezas
introducidas al principio frecuentemente tampoco son fáciles de
separar, sin más, en posteriores etapas de síntesis y, si acaso,
sólo bajo grandes pérdidas de rendimiento. Esto es especialmente el
caso, cuando los productos secundarios o, respectivamente, impurezas
que aparecen se diferencian estructuralmente sólo en pequeña medida
de los respectivos productos principa-
les.
les.
Ante estos antecedentes, es misión del presente
invento poner a disposición un procedimiento de síntesis, el cual
permita el acceso técnico al tropenol, preferentemente en forma de
una de sus sales por adición de ácidos, con gran rendimiento y,
sobre todo, con gran pureza.
El problema definido anteriormente se soluciona
por el invento que se describe a continuación.
Por lo tanto, el presente invento se refiere a un
procedimiento técnico para la preparación de tropenol de la fórmula
(I)
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eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, caracterizado porque ésteres escopínicos de
la fórmula
(II)
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en la
cual
- R
- significa un radical seleccionado de alquilo(C_{1}-C_{4}) y alquilen(C_{1}-C_{4})-fenilo, los cuales pueden estar sustituidos, cada uno, con hidroxi o alcoxi(C_{1}-C_{4}),
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, así como eventualmente en forma de sus
hidratos, se reducen en agua mediante cinc en presencia de sales
metálicas activantes, preferentemente sales de hierro o cobre
activantes y, a continuación, se saponifican utilizando bases
adecuadas para dar tropenol de la fórmula
(I).
Por
alquilo(C_{1}-C_{4}) se entienden, en el
marco del presente invento, grupos alquilo ramificados o no
ramificados con hasta 4 átomos de carbono. Se pueden citar, por
ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
sec-butilo, iso-butilo y
terc-butilo. Por
alquilen(C_{1}-C_{4})-fenilo
se entiende, en el marco del presente invento, fenilo unido a
través de un puente alquileno, ramificado o no ramificado, con hasta
4 átomos de carbono. Por ejemplo, se pueden citar bencilo,
fenil-2-etilo,
fenil-1-etilo,
fenil-3-propilo,
fenil-2-propilo, etc. Tanto los
grupos alquilo(C_{1}-C_{4}) como los
grupos
alquilen(C_{1}-C_{4})-fenilo,
siempre que no se defina de otro modo, pueden estar sustituidos con
uno o varios grupos hidroxi y/o grupos
alquiloxi(C_{1}-C_{4}).
El presente invento se refiere, preferentemente,
a un procedimiento para la preparación de tropenol de la fórmula
(I), eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos,
caracterizado porque como derivado de escopina de la fórmula (II) se
puede utilizar escopolamina de la fórmula (II')
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, así como eventualmente en forma de los
hidratos.
Conforme al invento, para llevar a cabo el
procedimiento para la preparación de tropenol se puede proceder como
sigue.
En un recipiente de reacción adecuado se dispone
previamente agua, preferentemente bajo atmósfera de gas inerte, de
modo particularmente preferido bajo nitrógeno. Por cada mol de
compuesto de la fórmula (II) empleado, se utilizan conforme al
invento entre 0,25 y 5, preferentemente entre 0,5 y 3 litros y, de
modo especialmente preferido, entre 0,75 y 1,5 litros de agua. En
el agua dispuesta previamente se introduce, bajo fuerte agitación,
cinc, preferentemente en forma de polvo de cinc, de modo
particularmente preferido polvo de cinc con un tamaño medio de
partículas de < 80 \mum y, de modo particularmente preferido,
de < 70 \mum. Por cada mol de compuesto de la fórmula (II)
empleado, es necesario el empleo de al menos 1 mol de cinc. Sin
embargo, conforme al invento el cinc se emplea en exceso.
Preferentemente, por cada mol de compuesto de la fórmula (II)
empleado, se utilizan 1,2 a 3,5 moles y, de modo particularmente
preferido, 1,5 a 3,0 moles de cinc. En una forma de realización
particularmente preferida del procedimiento conforme al invento se
utilizan 1,8 a 2,5 moles de cinc por cada mol de compuesto de la
fórmula (II) empleado. Después de la adición de cinc puede ser
necesario emprender una activación de éste. Ésta se puede efectuar
por adición de HI, HBr o, por ejemplo, HCl. Preferentemente, como
agente de activación se emplea HI, preferentemente en forma de
soluciones acuosas y, de modo particularmente preferido, en forma
de soluciones acuosas concentradas. Por cada mol de compuesto de la
fórmula (II) empleado puede ser necesaria, por ejemplo, la adición
de 0,05-0,25 moles, preferentemente de 0,08 a 0,2
moles de agente de activación. Eventualmente, puede ser útil, antes
de la adición de los agentes de activación, incrementar la
temperatura de la mezcla dispuesta. Preferentemente se calienta
entonces a una temperatura superior a 50ºC, preferentemente a
55-90ºC y, de modo particularmente preferido, a
60-80ºC. A continuación tiene lugar la adición de
las sales metálicas a la suspensión de cinc, en agua, eventualmente
activada mediante uno de los agentes anteriormente citados. Como
sales metálicas que se pueden emplear en el marco del presente
invento cabe citar las sales de hierro (preferentemente sales de
hierro(III)) o de cobre (preferentemente sales de
cobre(II)), preferentemente sus halogenuros. Como sal de
hierro se aplica preferentemente FeCl_{3}. Sin embargo, en el
marco del presente invento se utilizan de modo particularmente
preferido sales de Cu (II), seleccionadas del grupo CuCl_{2},
CuI_{2}, CuBr_{2} y complejos de
CuBr_{2}-sulfuro de dimetilo, otorgándose una
importancia particular, conforme al invento, a CuBr_{2}. Por cada
mol de compuesto de la fórmula (II) empleado se añaden siempre,
conforme al invento, cantidades subestequiométricas de la sal
metálica, preferentemente 0,01 a < 1 mol de sal metálica.
Preferentemente, por cada mol de compuesto de partida (II)
empleado, se utilizan 0,05 a 0,5 moles y, de modo particularmente
preferido, 0,075 a 0,2 moles de sal metálica. La sal metálica se
puede aportar a la suspensión de cinc como sustancia o en forma
disuelta. No obstante, conforme al invento, la sal metálica se
recoge en agua y, después, en forma disuelta o suspendida se añade a
la suspensión de cinc. Por cada mol de sal de metal alcalino
empleado se utilizan conforme al invento 0,5 a 1,5 litros y,
preferentemente, 0,6 a 1,0 litros de disolvente para la preparación
de la solución o suspensión de la sal metálica. Esta solución o
suspensión se aporta después, bajo agitación, a la mezcla de cinc
previamente dispuesta.
A la mezcla de cinc, obtenible según el modo de
proceder anteriormente descrito, se añade entonces el compuesto de
la fórmula (II). La adición se puede efectuar eventualmente en forma
de las sales por adición de ácidos de (II). Estas sales por adición
de ácidos se seleccionan preferentemente, conforme al invento, del
grupo compuesto por hidrocloruro, hidrobromuro, hidrógenofosfato,
hidrógeno-sulfato, tetrafluoroborato y
hexafluorofosfato, siendo particularmente preferidos los
hidrocloruros o hidrobromuros. Una referencia a las sales por
adición de ácidos del compuesto de la fórmula (II) incluye una
referencia a sus hidratos eventualmente existentes. Si se efectúa
la adición directa de las sales por adición de ácidos anteriormente
citadas, entonces se pueden añadir éstas a la mezcla de cinc
previamente dispuesta, en sustancia o en forma disuelta. Si las
sales por adición de ácidos se añaden en forma disuelta, se
recomienda la disolución de las sales por adición de ácidos de los
compuestos de la fórmula (II) en agua.
Preferentemente, conforme al invento, por cada
mol de sal por adición de ácido de la fórmula (II) se utilizan 0,5
a 1,5 litros y, preferentemente, 0,6 a 1,0 litros de agua.
Alternativamente a esto, en una disposición de
ensayo separada, es posible transformar primero los compuestos de la
fórmula (II), en forma de sus bases libres, en agua, mediante los
correspondientes ácidos, en las sales por adición de ácidos
disueltas y, a continuación, añadir esta solución a la mezcla de
cinc previamente dispuesta. Preferentemente, conforme al invento,
por cada mol de base libre de la fórmula (II) empleada, se utilizan
0,5 a 1,5 litros, preferentemente 0,6 a 1,0 litros de agua. La
suspensión obtenida con ello se hace reaccionar, a continuación, con
el ácido correspondiente necesario para la formación de la sal por
adición de ácido, hidrocloruro, hidrobromuro, hidrógenofosfato,
hidrógenosulfato, tetrafluoroborato o hexafluorofosfato. Por cada
mol de base libre de la fórmula (II) empleada hay que emplear al
menos 1 mol del correspondiente ácido. No obstante, en el marco del
procedimiento conforme al presente invento es sin duda posible
utilizar el ácido en exceso (es decir 1,1 a aproximadamente 2 moles
por cada mol de base (II)). Conforme al invento se utilizan
preferentemente los hidrocloruros o hidrobromuros de los compuestos
(II). La adición del ácido clorhídrico se puede efectuar o bien en
forma de soluciones acuosas o bien en forma gaseosa, siendo
preferida la adición de soluciones acuosas. Preferentemente, se
añade ácido clorhídrico concentrado (al 36%) disuelto en agua. Si
se utiliza ácido bromhídrico, lo cual es particularmente preferido
conforme al invento, entonces su adición se puede hacer igualmente
en forma de soluciones acuosas o en forma gaseosa, siendo preferida
la adición de soluciones acuosas. Preferentemente, se añade ácido
bromhídrico concentrado (al 62%) disuelto en agua. Por la adición
de uno de los ácidos anteriormente citados a la suspensión de la
base libre de la fórmula (II) en el correspondiente disolvente, se
ajusta un pH de 3,5 a 5,5 y, preferentemente, de 4,5 a 5.
La solución de las sales por adición de ácidos de
la fórmula (II), descrita anteriormente y eventualmente accesible
por diferentes vías, se añade, a continuación, a la suspensión de
cinc previamente dispuesta. La adición se puede efectuar, a título
de ejemplo, pero no necesariamente, a elevada temperatura. No
obstante, esta elevada temperatura se ofrece sobre todo cuando la
mezcla se había calentado ya antes de la adición del reactivo de
activación. Si la adición se efectúa a elevada temperatura,
entonces se ofrecen conforme al invento temperaturas superiores a
50ºC, preferentemente de 55-90ºC y, de modo
particularmente preferido, de 60-80ºC.
Finalizada la adición, la mezcla de reacción se
agita en un intervalo de temperaturas de 50 a 100ºC,
preferentemente de 60 a 95ºC y, de modo particularmente preferido,
a aproximadamente 70 a 85ºC. Se agita a temperatura constante hasta
que la conversión sea total (0,5 a 4 horas). El control del
transcurso de la reacción se puede efectuar, por ejemplo, mediante
cromatografía en capa delgada.
Después de la conversión total, la mezcla de
reacción se hace reaccionar con una base adecuada para la
saponificación de la función éster. Como base hay que considerar
preferentemente bases inorgánicas seleccionadas del grupo de los
carbonatos alcalinos o alcalinotérreos, alcoholatos alcalinos o
alcalinotérreos e hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos. En este
caso, son preferidos los hidróxidos de litio, sodio, potasio y
calcio y, de modo particularmente preferido, de sodio o calcio.
Conforme al invento, de modo particularmente preferido como base se
utiliza hidróxido de sodio. Las bases citadas anteriormente se
pueden emplear en forma pura o, de modo particularmente preferido,
en forma de soluciones acuosas concentradas. Si se utiliza, por
ejemplo, la base hidróxido de sodio, preferida particularmente
conforme al invento, entonces su adición se efectúa en forma de
soluciones acuosas con una concentración de al menos 40% en peso.
Por cada mol de compuesto de la fórmula (II) empleado
originalmente, es necesario el empleo de al menos cantidades
estequiométricas de base. No obstante, también es posible la
utilización de la base en exceso. O bien la adición de la base se
efectúa ya a una temperatura en un intervalo de 0 a 50ºC,
preferentemente de 10 a 40ºC y, de modo particularmente preferido, a
aproximadamente 20 a 30ºC, o la temperatura anterior se ajusta
inmediatamente después de la adición de la base. Se agita a esta
temperatura hasta que la conversión sea total (según la magnitud de
la tanda, 12 a 24 horas). En el caso de magnitudes de tanda menores
(por ejemplo, a escala de kilogramos), la saponificación se puede
efectuar también a temperatura elevada (50-100ºC,
preferentemente 55-90ºC y, de modo particularmente
preferido, aproximadamente a 60-80ºC). Por ello, el
tiempo de reacción se puede reducir aproximadamente en 15 minutos a
10 horas y, preferentemente, en 0,5 - 3 horas. El control del
transcurso de la reacción se puede efectuar, por ejemplo, mediante
cromatografía en capa delgada.
Después de la total conversión, la mezcla de
reacción se lleva, bajo agitación, a una temperatura en el
intervalo de 0 a 50ºC, preferentemente 15 a 45ºC y, mediante
filtración, se libera de las sales de cinc. El residuo de la
filtración se puede lavar eventualmente con el disolvente utilizado
para la reacción. El filtrado, para su extracción, se mezcla con un
disolvente orgánico que no sea miscible o sólo lo sea en escasa
medida en agua. Preferentemente, se elige un disolvente orgánico del
grupo constituido por
metil-terc-butiléter, diclorometano,
cloroformo, preferentemente diclorometano. Por cada mol de
compuesto de la fórmula (II) empleado, conforme al invento se
utilizan para la extracción entre 0,5 y 5 y, preferentemente, entre
0,75 y 4 litros de disolvente orgánico. Conforme al invento, la
extracción se lleva a cabo entre 3 y 8 veces, preferentemente 4 a 6
veces. Finalizada la extracción, las fases orgánicas se reúnen y el
disolvente orgánico se separa por destilación al vacío.
El producto bruto remanente se recoge en un
disolvente orgánico seleccionado del grupo constituido por metanol,
etanol, isopropanol, preferentemente isopropanol. Por cada mol de
compuesto de la fórmula (II) empleado originalmente se utilizan,
conforme al invento, entre 0,1 y 2,0 litros y, preferentemente,
entre 0,3 y 1,0 litros del disolvente citado anteriormente. La
solución obtenida se separa del material sólido precipitado (sales
metálicas del ácido RCOOH, en donde R puede presentar el significado
citado al comienzo) mediante filtración. El filtrado contiene
tropenol de la fórmula (I) en forma de su base libre. Siempre que
la base libre se tenga que emplear en la siguiente reacción, en este
punto se efectúa la separación del disolvente por destilación al
vacío. La base libre remanente se puede utilizar después, sin más
purificación, en las siguientes etapas de síntesis. Conforme al
invento es preferida la base libre de tropenol, pero transformada en
una de sus sales por adición de ácido. En el marco del presente
invento, por sales por adición de ácidos del tropenol se entienden
las sales que se seleccionaron del grupo constituido por
hidrocloruro, hidrobromuro, hidrógenofosfato,
hidrógeno-sulfato, tetrafluoroborato o
hexafluorofosfato. En este caso, son particularmente preferidas las
sales hidrobromuro e hidrocloruro, otorgándose al hidrocloruro de
tropenol conforme al invento una importancia especial. Para la
preparación de las sales por adición de ácidos, el filtrado se
enfría a una temperatura en el intervalo de -10ºC a 20ºC y,
preferentemente, en el intervalo de -5ºC y 15ºC. La suspensión, con
ello obtenida, se mezcla, a continuación, con el correspondiente
ácido necesario para la formación de la sal por adición de ácido
hidrocloruro, hidrobromuro, hidrógenofosfato, hidrógenosulfato,
tetrafluoroborato o hexa-fluorofosfato. Por cada mol
de base libre de la fórmula (II) empleada originalmente, hay que
añadir al menos 1 mol del correspondiente ácido. Eventualmente, en
el marco del procedimiento conforme al invento es posible utilizar
el ácido en exceso (es decir 1,1 a aproximadamente
2-3 moles, por cada mol de base de la fórmula (II)
empleada originalmente). Conforme al invento se prepara
preferentemente el hidrocloruro de tropenol. La adición del ácido
clorhídrico necesario para ello se puede hacer en forma de
soluciones o en forma gaseosa. Preferentemente, en un recipiente de
reacción separado se introduce, hasta la saturación, cloruro de
hidrógeno en forma gaseosa en uno de los disolventes citados
anteriormente. De modo particularmente preferido, para la
preparación de esta solución de HCl se utiliza el disolvente que se
utilizó para la preparación del filtrado de tropenol. La adición de
uno de las ácidos citados anteriormente a la solución de la base
libre del tropenol (I) se efectúa hasta que se alcance un pH de 1,5
a 6,5 y, preferentemente, de 2 a 6. Finalizada la adición del
ácido, se puede seguir agitando aún durante 0,5 a 2 horas a
temperatura constante. Finalmente, la sal por adición de ácido de
tropenol, precipitada, se separa y, eventualmente, se lava con un
disolvente seleccionado del grupo constituido por acetona,
metilisobutilcetona y metiletilcetona, preferentemente acetona, y
se seca al
vacío.
vacío.
Tal como se formula en la introducción, el
tropenol, el cual es accesible conforme al procedimiento de
preparación conforme al invento, representa un valioso compuesto de
partida para la preparación de compuestos terapéuticamente más
efectivos tales como, por ejemplo, bromuro de tiotropio, bromuro
de ipratropio o BEA2108. En virtud de su gran pureza, con la cual
se puede acceder al tropenol conforme al presente invento, es
posible poner a disposición los citados principios activos con las
especificaciones necesarias para su aplicación farmacéutica.
Para la preparación de bromuro de tiotropio a
partir de tropenol se puede proceder tal como se representa en el
esquema 1.
Esquema
1
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A partir de tropenol (I), obtenible conforme al
invento, por reacción con derivados de ácido
di-(2-tienil)-glicólico (III), tiene
lugar primero la formación del éster tropenólico del ácido
di-(2-tienil)-glicólico (IV). Éste,
por oxidación del doble enlace olefínico, se transforma en el
correspondiente éster escopínico (V), a partir del cual se puede
obtener bromuro de tiotropio por reacción con bromuro de metilo.
Los siguientes Ejemplos sirven para la
explicación de los procedimientos de síntesis para la preparación
de bromuro de tiotropio, llevados a cabo como ejemplo. Se deben
considerar únicamente como posibles maneras de proceder,
representadas como ejemplo, sin por ello limitar el invento a su
contenido.
En un reactor lavado con nitrógeno se disponen
previamente 3 litros de agua y, bajo fuerte agitación, se añaden
390 g de polvo de cinc (< 63 \mum) y, para la activación, 66
ml de solución acuosa de yoduro de hidrógeno al 57%. Este mezcla se
agita aproximadamente durante 5 minutos a la temperatura ambiente.
A continuación, se efectúa la lenta adición de 67,2 g de bromuro de
Cu(II), disueltos en 260 ml de agua. A esta mezcla se añade
lentamente una solución de 910,2 g de base de escopolamina, recogida
en aproximadamente 2,6 litros de agua y, mediante 227 ml de una
solución acuosa de bromuro de hidrógeno al 62%, se ajusta a un pH
de 4,5 - 5. Finalizada la adición, se calienta a una temperatura de
75-80ºC y se agita aproximadamente durante 2 horas a
esta temperatura. Después de la reacción total (control por CD) se
enfría a aproximadamente 65ºC. Se añaden 480 ml de una solución
acuosa de lejía de sosa al 45% y, a una temperatura de
65-70ºC, se agita hasta la total saponificación
(aproximadamente 1 hora). Después de enfriar a aproximadamente
40ºC, se separan por filtración las sales de Zn y se lavan después
con aproximadamente 200 ml de agua. El filtrado se extrae varias
veces con diclorometano (3-5 veces con, cada vez,
2-4 litros de diclorometano), las fases orgánicas
se reúnen y el disolvente se separa por destilación a presión
reducida. El residuo remanente (371 g de producto bruto) se recoge
en 1,5 litros de isopropanol y la sustancia sólida precipitada (sal
metálica del ácido trópico) se separa por filtración. El filtrado
se enfría a -10ºC hasta 10ºC y lentamente, bajo fuerte agitación, se
hace reaccionar con 120 g de HCl, disueltos en 780 ml de
isopropanol. Con ello se ajusta un pH de 2,5 - 4. Finalizada la
adición, se agita aún otra hora más a aproximadamente -5ºC.
Finalmente, la suspensión se filtra, el residuo del filtro se lava
después con aproximadamente 600 ml de acetona y, finalmente, se
seca al vacío a aproximadamente
60ºC.
60ºC.
Rendimiento: 408,1 g de hidrocloruro de tropenol
(77,4% referido a la escopolamina empleada).
En un reactor lavado con nitrógeno se disponen
previamente 130 litros de agua y, bajo fuerte agitación, se añaden
21,5 kg de polvo de cinc (< 63 \mum). Esta mezcla se calienta
a una temperatura de 65-75ºC. A esta mezcla se
añaden 6,2 kg de solución acuosa de ácido yodhídrico al 57%. A
continuación, se efectúa la adición de una solución de 3,7 kg de
bromuro de Cu(II) en 20-25 litros de agua.
Eventualmente se sigue agitando durante aproximadamente 5 minutos
y, a continuación, se añade una solución de 65,8 kg de trihidrato
de hidrobromuro de escopolamina en 140-145 litros de
agua. La mezcla obtenida se calienta a 75-85ºC y se
agita durante 2 - 2,5 horas. Después de la conversión completa
(control por CD) se añaden 35,5 kg de una solución acuosa de lejía
de sosa al 45%. Se lleva a una temperatura de
20-30ºC y la tanda se sigue agitando durante otras
20-24 horas. Después de la conversión completa
(control por CD) todo el contenido del aparato se filtra y el
residuo remanente se continúa lavando con aproximadamente 30 litros
de agua. El filtrado se mezcla a temperatura constante con 75 kg de
cloruro de sodio. Para la extracción se efectúa la adición de 150
litros de diclorometano. La fase orgánica se separa y la fase
acuosa se extrae otras 4 veces con la misma cantidad de
diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se liberan del
disolvente por destilación. Al residuo remanente se añaden
aproximadamente 100 litros de isopropanol y se ajustan a una
temperatura de 0-10ºC. Acto seguido, tiene lugar
la adición de una solución de 5,5 kg de cloruro de hidrógeno en 38
litros de isopropanol hasta que se haya ajustado un pH de
aproximadamente 2,5 - 5,5. El hidrocloruro de tropenol precipitado
se separa y se lava después con 30 litros de acetona. Después del
secado, se obtienen 21,3 kg de producto (rendimiento 81% referido
al hidrobromuro de escopolamina empleado).
A 10,9 kg de hidrocloruro de tropenol (obtenible
según el Ejemplo 1) en tolueno (95 l), a 25ºC se introduce amoníaco
(1,8 kg). La suspensión obtenida se agita a temperatura constante
durante aproximadamente 1 h. A continuación, el hidrocloruro de
amonio formado se separa por filtración y se continúa lavando con
tolueno (26 l). A aproximadamente 50ºC de temperatura de la
envolvente, una parte del tolueno (aproximadamente 60 l) se separan
por destilación al vacío. Después de enfriar a aproximadamente 25ºC,
se añaden 15,8 kg de éster metílico del ácido
di-(2-tienil)glicólico, y la mezcla obtenida
se calienta a 50ºC para su disolución. En otro aparato se dispone
previamente tolueno (40 l), y se indroducen en éste, a
aproximadamente 25ºC, hidruro de sodio (2,7 kg). En esta solución,
en el espacio de 1 h, se añade la solución de tropenol y éster
metílico del ácido glicólico a 30ºC. Finalizada la adición, se
calienta a 75ºC, a presión reducida, durante aproximadamente 7
horas, bajo agitación. El metanol que se forma se va separando por
destilación. La mezcla remanente se enfría y se vierte en una
mezcla de agua (958 l) y ácido clorhídrico al 36% (13,2 kg). A
continuación, la fase acuosa se separa y se lava con cloruro de
metileno (56 l). Después de una nueva adición de cloruro de
metileno (198 l), la mezcla, así obtenida, se ajusta a pH = 9 con
solución de sosa (9,6 kg de sosa en 45 l de agua) previamente
preparada. La fase en cloruro de metileno se separa y la fase acuosa
se separa removiendo con cloruro de metileno (262 l). Las fases en
cloruro de metileno se concentran a 65ºC hasta llegar al residuo.
El residuo se recoge en tolueno (166 l) y se calienta a 95ºC. La
solución de tolueno se enfría a 0ºC. Los cristales obtenidos se
separan, se lavan con tolueno (33 l) y a aproximadamente 50ºC se
secan durante un máximo de 24 horas en corriente de nitrógeno.
Rendimiento: 18,6 kg (83%); punto de fusión:
aproximadamente 160ºC (determinado a través de DSC) con una tasa de
calentamiento de 10 K/min);
En un aparato de reacción adecuado se disponen
previamente 260 l de DMF y se calientan a 50ºC. A continuación, se
añaden 16,2 kg de éster tropenólico (IV) y se agita hasta que se
haya obtenido una solución transparente. Después de enfriar a 40ºC,
se introducen sucesivamente y en porciones complejo peróxido de
hidrógeno-urea (10,2 kg), agua (13 l) y óxido de
vanadio (V) (0,7 kg) y el contenido del aparato se calienta a
aproximadamente 50ºC. Después de agitar durante 2-3
h a temperatura constante, se enfría aproximadamente a 20ºC. La
mezcla de reacción obtenida se ajusta con ácido clorhídrico (al
36%) a pH aproximadamente 4,0. Se añade solución de bisulfito de
sodio (2,4 kg en 24 l de agua) previamente preparada. A una
temperatura interna de 35ºC, el disolvente se separa en parte por
destilación al vacío (aproximadamente 210 l). Se enfría nuevamente
a aproximadamente 20ºC y se mezcla con Clarcel (3,2 kg). Se ajusta a
un pH de aproximadamente 2,0 con ácido clorhídrico diluido (al 36%,
0,8 kg en aproximadamente 440 l de agua). La solución obtenida se
filtra y se extrae con cloruro de metileno (58 l). La fase en
cloruro de metileno se desecha. A la fase acuosa se añade
nuevamente cloruro de metileno (130 l) y, con una solución de sosa
(11,0 kg en 51 l de agua) previamente preparada, se ajusta un pH de
aproximadamente 10,0. La fase en cloruro de metileno se separa y la
fase acuosa se extrae con cloruro de metileno (136 l). A partir de
las fases en cloruro de metileno reunidas, a un ligero vacío
(600-700 mbar) y a 40ºC se separa por destilación
cloruro de metileno (aproximadamente 175 l). El contenido del
aparato se enfría a 20ºC, se añade cloruro de acetilo
(aproximadamente 0,5 kg) y se agita durante aproximadamente 40
minutos a 20ºC. La solución de reacción se transfiere a un segundo
aparato. Con una solución de ácido clorhídrico (4,7 kg de ácido
clorhídrico al 36% en 460 l de agua) previamente preparada se
ajusta un pH de 2,0 a 20ºC. La fase en cloruro de metileno se
separa y se desecha. La fase acuosa se lava con cloruro de metileno
(39 l). Después se añade cloruro de metileno (130 l) y con una
solución de sosa (7,8 kg de sosa en 38 l de agua) previamente
preparada se ajusta a 20ºC un pH de 10,0. Después de agitar durante
15 min, se separa la fase orgánica y la fase acuosa se lava dos
veces con cloruro de metileno (97 l y 65 l). Las fases en cloruro de
metileno se reúnen y a un ligero vacío se separa por destilación
una parte del cloruro de metileno (90 l) a una temperatura de
30-40ºC. A continuación, se añade dimetilformamida
(114 kg) y al vacío, a 40ºC, se separa por destilación el cloruro
de metileno restante. El contenido del aparato se enfría a
20ºC.
A la solución de éster escopínico, obtenible
según la prescripción anterior, se introduce a 20ºC bromuro de
metilo (5,1 kg). El contenido de la instalación se agita a 30ºC
durante aproximadamente 2,5 días. A 50ºC se separan por destilación
al vacío 70 l de DMF. La solución se transfiere a un aparato más
pequeño. Se continúa lavando con DMF (10 l). A 50ºC se sepa más DMF
por destilación al vacío hasta alcanzar un volumen total de
destilado de aproximadamente 100 l. Se enfría a 15ºC y a esta
temperatura se sigue agitando durante 2 h. El producto se aísla
mediante secador con filtro de succión, se lava con DMF (10 l)
enfriada a 15ºC y acetona (25 l) enfriada a 15ºC. Se seca bajo
corriente de nitrógeno a un máximo de 50ºC durante 36 horas como
máximo. Rendimiento: 13,2 kg (88%); punto de fusión:
200-230ºC (en función del grado de pureza del
producto bruto).
El producto bruto, (10,3 kg), así obtenido, se
introduce en metanol (66 l). La mezcla se calienta a reflujo para
su disolución. La solución se enfría a 7ºC y se sigue agitando a
esta temperatura durante 1,5 h. El producto se aísla mediante
secador con filtro de succión, se lava con metanol (11 l) enfriado
a 7ºC y se seca bajo corriente de nitrógeno a aproximadamente 50ºC
durante 36 h como máximo. Rendimiento: 9,9 kg (96%); punto de
fusión: 228ºC (determinado por DSC con una tasa de calentamiento de
10 K/min).
Eventualmente, el producto, así obtenido, se
puede transformar en el monohidrato del bromuro de tiotropio,
cristalino. Para ello, se puede proceder como sigue. En un
recipiente de reacción adecuado se introducen 15,0 kg de bromuro de
tiotropio en 25,7 kg de agua. La mezcla se calienta a
80-90ºC y a temperatura constante se sigue agitando
hasta que resulta una solución transparente. Carbón activo (0,8 kg),
humedecido con agua, se suspende en 4,4 kg de agua, y esta mezcla
se introduce en la solución que contiene bromuro de tiotropio, y se
lava después con 4,3 kg de agua. La mezcla, así obtenida, se agita
al menos durante 15 min a 80-90ºC y, a continuación,
a través de un filtro con calefacción, se filtra en un aparato
precalentado a 70ºC de temperatura de la envolvente. El filtro se
continúa lavando con 8,6 kg de agua. El contenido del aparato se
enfría a razón de 3-5ºC cada 20 minutos a una
temperatura de 20-25ºC. El aparato se sigue
enfriando a 10-15ºC con refrigeración de agua fría,
y la cristalización se completa siguiendo con la agitación durante
al menos una hora. El cristalizado se aísla a través de un secador
con filtro de succión, la papilla cristalina aislada se lava con 9
kg de agua fría (10-15ºC) y acetona fría
(10-15ºC). Los cristales obtenidos se secan a
aproximadamente 25ºC durante aproximadamente 2 horas en corriente de
nitrógeno. Rendimiento: 13,4 kg de monohidrato de bromuro de
tiotropio (86% del valor teórico); punto de fusión: 230ºC
(determinado por DSC con una tasa de calentamiento de 10 K/min).
Claims (5)
1. Procedimiento para la preparación de tropenol
(I)
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, caracterizado porque ésteres
escopínicos de la fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
cual
- R
- significa un radical seleccionado de alquilo(C_{1}-C_{4}) y alquilen(C_{1}-C_{4})-fenilo, los cuales pueden estar sustituidos, cada uno, con hidroxi o alcoxi(C_{1}-C_{4}),
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, así como eventualmente en forma de sus
hidratos, se reducen en agua mediante cinc en presencia de sales
metálicas activantes, preferentemente sales de hierro o cobre
activantes y, a continuación, se saponifican utilizando bases
adecuadas para dar tropenol de la fórmula
(I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque como derivado de escopina de la fórmula
(II) encuentra aplicación escopolamina de la fórmula (II')
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
eventualmente en forma de sus sales
por adición de ácidos, así como eventualmente en forma de los
hidratos.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque, en una primera etapa, se dispone
previamente cinc en agua, en una segunda etapa, eventualmente
después de la activación mediante un reactivo de activación
adecuado, tiene lugar la adición de la sal metálica, en una tercera
etapa se añade el compuesto de la fórmula (II), eventualmente en
forma de una de sus sales por adición de ácidos y/o hidratos y, en
una cuarta etapa, se saponifica la función éster mediante una base
adecuada y, finalmente, se aísla el compuesto de la fórmula (I),
eventualmente en forma de una de sus sales por adición de
ácidos.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado porque como sales
metálicas de Fe(III) o de Cu(II) se pueden aplicar
preferentemente sus halogenuros.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado porque las sales se seleccionan del grupo
FeCl_{3}, CuCl_{2}, CuI_{2}, CuBr_{2} y complejo
CuBr_{2-}-sulfuro de dimetilo, preferentemente
CuBr_{2}.
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