NO328154B1 - Teknisk syntesemetode for fremstilling av Tropenol samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser - Google Patents
Teknisk syntesemetode for fremstilling av Tropenol samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO328154B1 NO328154B1 NO20035633A NO20035633A NO328154B1 NO 328154 B1 NO328154 B1 NO 328154B1 NO 20035633 A NO20035633 A NO 20035633A NO 20035633 A NO20035633 A NO 20035633A NO 328154 B1 NO328154 B1 NO 328154B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- optionally
- acid addition
- tropenol
- salts
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 22
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 20
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 18
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 6
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 6
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 6
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 6
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims description 5
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims description 5
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 claims description 5
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims description 5
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims description 5
- 125000001272 (C1-C4)-alkylene-phenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- FIMXSEMBHGTNKT-UPGAHCIJSA-N scopine Chemical class C([C@@H]1N2C)C(O)C[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 FIMXSEMBHGTNKT-UPGAHCIJSA-N 0.000 claims description 2
- 101100115215 Caenorhabditis elegans cul-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- -1 compounds Tiotropium bromide Chemical class 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CS1 FVEJUHUCFCAYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N Scopine Natural products CN1C2CC(O)CC1C1C2O1 FIMXSEMBHGTNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IFCAMEQHKHEHBS-UHFFFAOYSA-N [6-acetyloxy-3,4,5-tris(phenylmethoxy)oxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1C(OCC=2C=CC=CC=2)C(COC(=O)C)OC(OC(C)=O)C1OCC1=CC=CC=C1 IFCAMEQHKHEHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate Chemical compound C=1C=CSC=1C(O)(C(=O)OC)C1=CC=CS1 SYHWYWHVEQQDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSJFXBNYJCXDGI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)CO GSJFXBNYJCXDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004499 scopolamine hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N scopolamine hydrobromide (anhydrous) Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 description 1
- JACRWUWPXAESPB-UHFFFAOYSA-N tropic acid Chemical compound OCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JACRWUWPXAESPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Lock And Its Accessories (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en teknisk anvendbar fremgangsmåte for fremstilling av Tropenol, eventuelt i form av sine syreaddisjonssalter samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Forbindelsen Tropenol er kjent fra teknikkens stand og har den følgende kjemiske struktur:
Forbindelsen kan finne anvendelse som utgangsforbindelse for forbindelser som viser farmakologisk verdifulle egenskaper. Eksempelvis nevnes i denne sammenheng forbindelsene Tiotropiumbromid, Ipratropiumbromid eller også BEA2108. Disse farmakologisk verdifulle forbindelser er karakterisert ved de følgende kjemiske strukturer:
På grunn av den sterke virkning av de forut nevnte forbindelser er det nødvendig å gjøre disse tilgjengelige i høyest mulig renhet ved hjelp av effektive syntese-metoder. Særlig det høye renhetskrav som generelt må oppfylles ved forbindelser for terapeutisk anvendelse, forutsetter en lavest mulig grad av forurensninger i utgangsforbindelsene. Blir det allerede som utgangsforbindelser anvendt materialer som inneholder en relativt høy andel av forurensninger, så blir rensingen av sluttproduktet ofte vanskelig, da innledningsvis medførte forurensninger også i senere syntesetrinn ofte ikke lenger uten videre, og i tilfelle, så bare med store utbyttetap, kan skilles fra. Dette er særlig tilfelle, når de forekommende biprodukter hhv. forurensninger bare adskiller seg i liten grad strukturelt fra hovedproduktene.
Med denne bakgrunn er det oppgaven for foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en syntesemetode, hvilken gir teknisk tilgang til Tropenol, fortrinnsvis i form av et av dets syreaddisjonssalter, i godt utbytte og fremfor alt muliggjør høy renhet.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Den forut definerte oppgave blir løst med oppfinnelsen som beskrives i det følgende.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en teknisk fremgangsmåte for fremstilling av Tropenol med formelen (I)
eventuelt i form dets syreaddisjonssalter, karakterisert ved, at Scopinester med formelen (II)
hvori
R betyr en rest valgt fra Ci -C4-alkyl og Ci -C4-alkylen-fenyl, som kan være
substituert med hydroksy eller C-|-C4-alkoksy,
eventuelt i form av deres syreaddisjonssalter samt eventuelt i form av deres hydrater i vann reduseres ved hjelp av sink i nærvær av aktiverende metallsalter, foretrukket
aktiverende jern- eller kobbersalter, og deretter under anvendelse av egnete baser forsåpes til Tropenol med formelen (I).
Med C-|-C4-alkyl forstås innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse forgrenete eller rettkjedete alkylgrupper med opptil 4 karbonatomer. Eksempelvis nevnes metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl og tert-butyl. Med C-|-C4-alkylen-fenyl forstås innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse fenyl, som er tilknyttet gjennom over en forgrenet eller rettkjedet alkylenbro med opptil 4 karbonatomer. Eksempelvis nevnes benzyl, fenyl-2-etyl-, fenyl-1 -etyl-, fenyl-3-propyl-, fenyl-2-propyl- etc. Både C-|-C4-alkylgruppene og C-|-C4-alkylenfenyl-gruppene kan såfremt ikke annet er definert være substituert med én eller flere hydroksy- og/eller Ci -C4-alkyloksy-grupper.
Foretrukket vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av Tropenol med formelen (I), eventuelt i form av dets syreaddisjonssalter, karakterisert ved at det som Scopinderivat med formelen (II) anvendes Scopolamin med formelen (II<1>)
eventuelt i form av dets syreaddisjonssalter samt eventuelt i form av hydratene.
Ifølge oppfinnelsen kan man for gjennomføringen av fremgangsmåten for fremstilling av Tropenol gå frem som følger.
I et egnet reaksjonskar blir løsemiddelet fortrinnsvis plassert under inertgassatmosfære, særlig foretrukket under nitrogen. Som egnet løsemiddel kommer ifølge oppfinnelsen vann i betraktning. Pr. mol anvendt forbindelse med formelen (II) blir det ifølge oppfinnelsen anvendt mellom 0,25 og 5, foretrukket mellom 0,5 og 3 liter, særlig foretrukket mellom 0,75 og 1,5 liter løsemiddel. I løsemiddelet blir det under kraftig røring innført sink, fortrinnsvis i form av sinkstøv, særlig foretrukket sinkstøv med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på <80um, særlig foretrukket på <70um. Pr. mol anvendt forbindelse med formelen (II) er anvendelsen av minst 1 mol sink nødvendig. Ifølge oppfinnelsen blir sink imidlertid fortrinnsvis anvendt i overskudd. Fortrinnsvis blir det pr. mol anvendt forbindelsen med formelen (II) anvendt 1,2 til 3,5 mol, særlig foretrukket 1,5 til 3,0 mol sink. I en særlig foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes 1,8 til 2,5 mol sink pr. mol forbindelse med formelen (II) anvendt. Etter tilsetning av sinken kan det være lønnsomt å foreta en aktivering av denne. Denne kan skje ved tilsetning av Hl, HBr eller eksempelvis HCI. Foretrukket blir det som aktiveringsreagens anvendt Hl, fortrinnsvis i form av vandige løsninger, særlig foretrukket i form av konsentrerte vandige løsninger. Pr. mol anvendt forbindelse med formelen (II) kan eksempelvis ved tilsetning av 0,05 - 0,25 mol, foretrukket 0,08 til 0,2 mol aktiveringsreagens være gunstig. Eventuelt kan det være fordelaktig før tilsetning av aktiveringsreagenser å øke temperaturen i den foreliggende blanding. Fortrinnsvis blir det deretter oppvarmet til en temperatur på over 50°C, fortrinnsvis 55-90°C, særlig foretrukket 60-80°C. Deretter settes metallsaltene til en suspensjon av sink i det anvendte løsemiddel, eventuelt aktivert ved hjelp av et av de forut nevnte reagenser. Som anvendbare metallsalter innefor rammen av den foreliggende oppfinnelse nevnes salter av jern (fortrinnsvis Fe-(lll)-salter) eller av kobber (fortrinnsvis Cu-(ll)-salter), fortrinnsvis deres halogenider. Som jernsalt kommer foretrukket FeCtø til anvendelse. Særlig foretrukket blir det innenfor rammen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen imidlertid anvendt Cu-(ll)-salter, som er valgt fra gruppen CuCtø, Cul2, CuBr2 og CuBr2-dimetylsulfidkompleks, hvorunder CuBr2 ifølge oppfinnelsen har en særlig betydning. Pr. mol anvendt forbindelse med formelen (II) blir ifølge oppfinnelsen alltid substøkiometriske mengder av metallsaltet, fortrinnsvis 0,01 til < 1Mol metallsalt tilsatt. Foretrukket anvendes pr. mol anvendt utgangsforbindelse (II) 0,05 til 0,5 mol, særlig foretrukket 0,075 til 0,2 mol metallsalt. Metallsaltet kan tilføres som substans eller i løst form av sinksuspensjon. Ifølge oppfinnelsen blir metallsaltet imidlertid foretrukket opptatt i et av de innledningsvis nevnte løsemidler og deretter i oppløst eller oppslemmet form tilført sinksuspensjonen. Særlig foretrukket blir det for fremstillingen av metallsaltløsningen eller -suspensjonen anvendt det løsemiddel, hvilket allerede er kommet til anvendelse for opptak av sinken. Pr. mol anvendt metallsalt anvendes ifølge oppfinnelsen 0,5 til 1,5 liter, fortrinnsvis 0,6 til 1,0 liter løsemiddel for fremstilling av metallsalt-løsningen eller -suspensjonen. Denne løsningen eller suspensjonen blir deretter tilført den foreliggende sink-blanding under røring.
Til sinkblandingen som kan fremstilles ved den forut beskrevne fremgangsmåte settes nå forbindelsen med formelen (II). Tilsetningen kan eventuelt skje i form av syreaddisjonssaltene av (II). Disse syreaddisjonssalter er ifølge oppfinnelsen fortrinsvis valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, hydrobromid, hydrogenfosfat, hydrogensulfat, tetrafluoroborat og heksafluorofosfat, hvorunder hydrokloridene eller hydrobromidene er særlig foretrukket. En henvisning til syreaddisjonssalter av forbindelsen med formelen (II) innbefatter en henvisning til deres eventuelt foreliggende hydrater. Skjer den direkte tilsetning av de forut nevnte syreaddisjonssalter, så kan disse tilføres den forelagte sink-blanding som substans eller i oppløst form. Blir syreaddisjonssaltene tilsatt i oppløst form, anbefales opptak av syreaddisjonssaltene av forbindelsene med formelen (II) i et av de innledningsvis nevnte løsemidler. Fortrinnsvis blir det løsemiddel anvendt for fremstilling av løsningen(e), som allerede er kommet til anvendelse ved dannelsen av sinksuspensjonen. Ifølge oppfinnelsen foretrekkes per mol anvendt syreaddisjonssalt med formelen (II) 0,5 til 1,5 liter, fortrinnsvis 0,6 til 1,0 liter anvendt løsemiddel.
Alternativ er det dertil mulig å overføre forbindelsene med formelen (II) i form deres frie baser i en separat forsøksanordning først i et egnet løsemiddel ved hjelp av de tilsvarende syrer i de oppløste syreaddisjonssalter, og derpå tilføre denne løsningen den forelagte sink-blanding. I dette tilfelle kan det som løsemiddel anvendes et av de innledningsvis nevnte løsemidler. Fortrinnsvis blir det løsemiddel anvendt, hvilket allerede har kommet til anvendelse for fremstilling av den forelagte sink-suspensjon. Ifølge oppfinnelsen foretrekkes pr. mol anvendt fri base med formelen (II) 0,5 til 1,5 liter, fortrinnsvis 0,6 til 1,0 liter løsemiddel. Den derved oppnådde suspensjon blir derpå blandet med den nødvendige tilsvarende syre for dannelsen av syreaddisjonssaltet hydroklorid, hydrobromid, hydrogenfosfat, hydrogensulfat, tetrafluoroborat eller heksafluorofosfat. Pr. mol anvendte fri base med formelen (II) må minst 1 mol av den enkelte syre anvendes. Imidlertid er det innenfor rammen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen absolutt mulig å anvende syren i overskudd
(dvs. 1,1 til ca. 2 mol pr. mol base (II)). Ifølge oppfinnelsen foretrekkes det å anvende hydrokloridene eller hydrobromidene av forbindelsene (II). Tilsetningen av saltsyren kan enten skje i form av vandige løsninger eller i gassform, hvorunder tilsetningen av vandige løsninger er foretrukket. Fortrinnsvis blir konsentrert saltsyre (36%-ig) oppløst i vann tilsatt. Blir, hvilket ifølge oppfinnelsen er særlig foretrukket, bromhydrogensyre anvendt, så kan dens tilsetning likeledes skje enten i form av vandige løsninger eller i gassform, hvorunder tilsetningen av vandige løsninger er foretrukket. Fortrinnsvis blir konsentrert bromhydrogensyre (62%-ig) oppløst i vann tilsatt. Ved tilsetningen av én av de forut nevnte syrer til suspensjonen av den frie base med formelen (II) i det enkelte løsemiddel innstilles en pH på 3,5 til 5,5, fortrinnsvis på 4,5 til 5.
Den forut beskrevne og eventuelt på forskjellige veier tilgjengelige løsning av syreaddisjonssalter med formelen (II) blir derpå tilført den forelagte sinksuspensjon. Tilsetningen kan eksempelvis, men ikke nødvendigvis skje ved forhøyet temperatur. En slik forhøyet temperatur anbefales imidlertid fremfor alt når blandingen allerede før tilsetning av aktivieringsreagenset er blitt oppvarmet. Skjer tilsetningen ved forhøyet temperatur, så anbefales ifølge oppfinnelsen temperaturer på over 50°C, fortrinnsvis 55-90°C, særlig foretrukket 60-80°C.
Etter avsluttet tilsetning blir reaksjonsblandingen rørt i et temperaturområde på 50 til 100°C, fortrinnsvis på 60 til 95°C, særlig foretrukket ved ca. 70 til 85°C. Avhengig av valget av løsemiddelet, kan den i forut nevnte temperaturintervaller nevnte maksimaltemperatur nødvendigvis ligge lavere når det anvendte løsemiddel koker ved en lavere temperatur enn den angitte maksimaltemperatur. Det blir rørt så lenge ved konstant temperatur til omsetningen er fullstendig (0,5 til 4 timer). Kontrollen av reaksjonsforløpet kan eksempelvis skje ved hjelp av tynnsjiktkromatografi.
Etter fullstendig omsetning blir reaksjonsblandingen blandet med en egnet base for forsåpning av estergruppen. Som base kommer foretrukket uorganiske baser valgt fra gruppen av alkali- eller jordalkalikarbonatene, alkali- eller jordalkalialkoholatene og alkali- eller jordalkalihydroksidene i betraktning. Særlig foretrukket er derunder hydroksidene av litium, natrium, kalium og kalsium, særlig foretrukket av natrium eller kalsium. Ifølge oppfinnelsen anvendes særlig foretrukket natriumhydroksyd som base. Forut nevnte baser kan komme til anvendelse i ren form, eller særlig foretrukket, i form av vandige konsentrerte løsninger. Blir eksempelvis den ifølge oppfinnelsen særlig foretrukne base natriumhydroksyd anvendt, så skjer tilsetning av dem fortrinnsvis i form av vandige løsninger med en konsentrasjon på minst 40 vekt-%. Pr. mol opprinnelig anvendt forbindelse med formelen (II) er anvendelsen av minst støkiometriske mengder av base nødvendig. Imidlertid er også anvendelsen av basen i overskudd mulig. Enten skjer tilsetningen av basen allerede ved en temperatur i et område på 0 til 50°C, fortrinnsvis fra 10 til 40°C, særlig foretrukket ved ca. 20 til 30°C eller forutnevnte temperatur blir straks innstilt etter tilsetning av basen. Det blir rørt så lenge ved denne temperatur til omsetningen er fullstendig (avhengig av satsens størrelse 12 til 24 timer). Ved mindre satsstørrelser (f.eks. kilogrammålestokk) kan forsåpningen også skje ved forhøyet temperatur (50-100°C, fortrinnsvis 55-90°C, særlig foretrukket ca. 60 til 80°C). Derunder kan reaksjonstiden forkortes til ca. 15 minutter til 10 timer, fortrinnsvis 0,5-3 timer. Kontrollen av forløpet av reaksjonen kan eksempelvis skje ved hjelp av tynnsjiktkromatografi.
Etter fullstendig omsetning blir reaksjonsblandingen under røring brakt til en temperatur i området på 0 og 50°C, fortrinnsvis 15 til 45 °C og befridd ved hjelp av filtrering for sinksaltene. Filterresten kan eventuelt vaskes med det for reaksjonen anvendte løsemiddel. Filtratet blir for ekstraksjon blandet med et organisk løsemiddel, hvilket ikke eller bare i liten grad er blandbar med det for reaksjonen valgte løsemiddel. Fortrinnsvis blir et organisk løsemiddel valgt fra gruppen bestående av metyl-tert-butyleter, diklormetan, kloroform, fortrinnsvis diklormetan anvendt. Pr. mol anvendt forbindelse med formelen (II) blir det ifølge oppfinnelsen anvendt mellom 0,5 og 5, foretrukket mellom 0,75 og 4 liter organisk løsemiddel for ekstraksjonen. Ekstraksjonen blir ifølge oppfinnelsen utført mellom 3 og 8, foretrukket 4 til 6 ganger. Etter avsluttet ekstraksjon blir de organiske faser slått sammen og det organiske løsemiddel avdestillert i vakuum.
Det gjenværende råprodukt blir opptatt i et organisk løsemiddel valgt fra gruppen bestående av metanol, etanol, isopropanol, fortrinnsvis isopropanol. Pr. mol opprinnelig anvendt forbindelse med formelen (II) blir ifølge oppfinnelsen mellom 0,1 og 2,0 liter, fortrinnsvis mellom 0,3 og 1,0 liter av dette forut nevnte løsemiddel anvendt. Den oppnådde løsning blir skilt fra utfelt faststoff (metallsalter av syren RCOOH, hvorunder R kan ha de innledningsvis nevnte betydninger) ved hjelp av filtrering. Filtratet inneholder Tropenol med formelen (I) i form av sin frie base. Såfremt den frie base skal anvendes i den neste omsetning, finner avdestilleringen av løsemiddelet sted under vakuum. Den gjenværende frie base er deretter uten ytterligere rensing anvendelig i det neste syntesetrinn. Ifølge oppfinnelsen blir foretrukket den frie base av Tropenol imidlertid overført i et av syreaddisjonssaltene. Som syreaddisjonssalter av Tropenol forstås innenfor rammen den foreliggende oppfinnelse de salter, som er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, hydrobromid, hydrogenfosfat, hydrogensulfat, tetrafluoroborat eller heksafluorofosfat. Særlig foretrukne er derunder saltene hydrobromid og hydroklorid, hvorunder Tropenolhydroklorid ifølge oppfinnelsen tilkommer en særlig betydning. For fremstilling av syreaddisjonssaltene blir filtratet avkjølt til en temperatur i området -10°C til 20°C, fortrinnsvis i området -5°C og 15°C. Den derved oppnådde suspensjon blir derpå blandet med den nødvendige tilsvarende syre for dannelsen av syreaddisjonssaltet hydroklorid, hydrobromid, hydrogenfosfat, hydrogensulfat, tetrafluoroborat eller heksafluorofosfat. Pr. mol opprinnelig anvendt fri base med formelen (II) må minst 1 mol av den enkelte syre anvendes. Eventuelt er det innenfor rammen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen mulig å anvende syren i overskudd (dvs. 1,1 til ca. 2-3 mol pr. mol opprinnelig anvendt base (II)). Ifølge oppfinnelsen fremstilles foretrukket hydrokloridet av Tropenol. Tilsetningen av den nødvendige saltsyre for dette kan enten skje i form av løsninger eller i gassform. Fortrinnsvis blir saltsyre innført i gassform i et separat reaksjonskar i et av de forut nevnte løsemidler inntil metning. Særlig foretrukket blir det for fremstilling av denne HCI-løsningen anvendt det løsemiddel, hvilket anvendes for fremstilling av Tropenol-filtratet. Tilsetningen av en av de forut nevnte syrer til løsningen av den frie base av Tropenol (I) skjer til en pH på 1,5 til 6,5, fortrinnsvis på 2 til 6 er nådd. Etter avsluttet tilsetning av syren kan det ved konstant temperatur eventuelt røres enda 0,5 til 2 timer til. Som avslutning blir det utfelte syreaddisjonssalt av Tropenol skilt fra og eventuelt vasket med et løsemiddel valgt fra gruppen bestående av aceton, metylisobutylketon og metyletylketon, fortrinnsvis aceton og tørket i vakuum.
Som innledningvis formulert er Tropenol, hvilket er tilgjengelig ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, en verdifull utgangsforbindelse for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser som eksempelvis Tiotropiumbromid, Ipratropiumbromid eller BEA2108. På grunn av den høye renhet hvori Tropenol ifølge den foreliggende oppfinnelse blir tilgjengelig, er det mulig å tilveiebringe de forut nevnte virkestoffer med de for farmasøytisk anvendelse nødvendige spesifikasjoner.
Følgelig tilsikter den foreliggende oppfinnelse videre på anvendelsen av Tropenol, eventuelt i form av sine syreaddisjonssalter som utgangsmateriale for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser som eksempelvis Tiotropiumbromid, Ipratropiumbromid eller BEA2108, foretrukket Tiotropiumbromid.
Videre vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av forbindelser med formelen (II)
hvori
R betyr en rest valgt fra C-| -C4-alkyl og Ci -C4-alkylen-fenyl, som kan være
substituert med hydroksy eller C-|-C4-alkoksy,
eventuelt i form av deres syreaddisjonssalter samt eventuelt i form av deres hydrater, som utgangsmateriale for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser som eksempelvis Tiotropiumbromid, Ipratropiumbromid eller BEA2108, foretrukket Tiotropiumbromid.
Foretrukket vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelsen av Scopolamin eventuelt i form av sine syreaddisjonssalter samt eventuelt i form av sine hydrater, som utgangsmateriale for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser som eksempelvis Tiotropiumbromid, Ipratropiumbromid eller BEA2108, foretrukket Tiotropiumbromid.
For fremstilling av Tiotropiumbromid ut fra Tropenol kan man gå fram som vist i Skjema 1.
Ut fra det ifølge oppfinnelsen oppnåelige Tropenol (I) skjer først dannelsen av di-(2-tienyl)-glykolsyre-tropenolesteren (IV) ved omsetning med di-(2-tienyl)-glykolsyrederivater (III). Denne blir ved oksydasjon av den olefiniske dobbeltbinding overført i den tilsvarende Scopinester (V), hvorfra Tiotropiumbromid blir tilgjengelig ved omsetning med metylbromid.
Følgelig vedrører et særlig foretrukket aspekt av den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av Tiotropiumbromid
karakterisert ved at i et første trinn blir Scopinester med formelen (II)
hvori
R betyr en rest valgt fra Ci -C4-alkyl og Ci -C4-alkylen-fenyl, som kan være
substituert med hydroksy eller C-|-C4-alkoksy,
eventuelt i form av deres syreaddisjonssalter i vann ved hjelp av sink i nærvær av aktiverende metallsalter, fortrinnsvis aktiverende jern- eller kobbersalter og samtidig forsåpet under anvendelse av egnete baser til Tropenol med formelen (I)
dette omsettes eventuelt i form av sine syreaddisjonssalter i et andre trinn med en ester med formelen (III) til Tropenolester med formelen (IV) denne blir oksidert i et tredje trinn til Scopinesteren med formelen (V)
og denne blir kvarternisert i et fjerde trinn ved hjelp av metylbromid til Tiotropiumbromid.
De etterfølgende eksempler tjener til illustrasjon i eksempelform av syntesemetoder utført for fremstilling av Tiotropiumbromid.
Eksempel 1:
Fremstilling av Tropenol (I) i form av dets hydroklorid (kilogrammålestokk)
1 en reaktor spylt med nitrogen blir 3 liter vann plassert og under kraftig røring blir 390 g sinkstøv (<63um) og for aktivering 66 ml 57%-ig vandig iodhydrogenløsning tilsatt. Denne blandingen blir rørt ved romtemperatur ca. 5 minutter. Derpå følger langsom tilsetning av 67,2 g Cu(ll)-bromid løst i 260 ml vann. Til denne blandingen settes langsomt en løsning av 910,2 g Scopolamin-base opptatt i ca. 2,6 liter vann og innstilles ved hjelp av 227 ml 62%-ig vandig bromhydrogenløsning på en pH på 4,5-5. Etter avsluttet tilsetning blir det oppvarmet til en temperatur på 75-80°C og rørt ca. 2 timer ved denne temperaturen. Etter fullstendig omsetning (TLC-kontroll) blir det avkjølt til ca. 65°C. Det blir tilsatt 480 ml av en 45%-ig vandig natronlut og rørt ved en temperatur på 65-70°C til fullstendig forsåpning (ca. 1 time). Etter avkjøling til ca. 40°C blir Zn-saltene frafiltrert og ettervasket med ca. 200 ml vann. Filtratet blir ekstrahert flere ganger med diklormetan (3-5 ganger, 2-4 liter diklormetan), de organiske faser slått sammen og løsemiddelet avdestillert under redusert trykk. Den gjenværende rest (371 g råprodukt) blir tatt opp i 1,5 liter isopropanol og det utfelte faststoffet (Tropasyre-metallsalt) frafiltrert. Filtratet blir avkjølt til -10°C til 10°C og langsomt og under sterk røring blandet med 120 g HCI løst i 780 ml isopropanol,. Herunder blir en pH på 2,5 - 4 innstilt. Etter avsluttet tilsetning blir det rørt ved ca. -5 °C enda en time. Suspensjonen blir til slutt filtrert, filterresten ettervasket ved hjelp av ca. 600 ml aceton og så tørket i vakuum ved ca. 60°C.
Utbytte: 408,1 g Tropenolhydroklorid (77,4% i forhold til anvendt Scopolamin)
Eksempel 2:
Fremstilling av Tropenol (I) i form av sitt hydroklorid (teknisk målestokk)
I en reaktor spylt med nitrogen blir 130 liter vann plassert og under kraftig røring blir 21,5 kg sinkstøv (<63um) tilsatt. Denne blandingen blir oppvarmet til en temperatur på 65-75°C. Til denne blandingen settes 6,2 kg 57%-ig vandig iodhydrogensyre. Derpå følger tilsetning av en løsning av 3,7 kg Cu(ll)-bromid i 20-25 liter vann. Det blir eventuelt rørt opptil 5 minutter til og derpå tilsatt en løsning av 65,8 kg Scopolamin-hydrobromid-trihydrat i 140-145 liter vann. Den oppnådde blanding blir oppvarmet til 75-85°C og rørt 2-2,5 timer. Etter fullstendig omsetning (TLC-kontroll) blir det tilsatt 35,5 kg av 45%-ig vandig natronlut. Temperaturen bringes til 20-30°C og satsen røres ytterligere 20-24 timer. Etter fullstendig omsetning (TLC-kontroll) blir hele apparatinnholdet filtrert og den gjenværende rest ettervasket med ca. 30 liter vann. Filtratet blir blandet ved konstant temperatur med 75 kg natriumklorid. For ekstraksjon tilsettes 150 liter diklormetan. Den organiske fasen blir skilt fra og den vandige fasen ekstrahert ytterligere 4 ganger med den samme mengde diklormetan. De sammenslåtte organiske faser blir destillativt befridd for løsemiddel. Til den gjenværende rest settes ca. 100 liter isopropanol, og det innstilles på en temperatur på 0-10°C. Deretter tilsettes en løsning av 5,5 kg saltsyre i 38 liter isopropanol til en pH er innstilt på ca. 2,5-5,5. Det utfelte Tropenolhydroklorid blir skilt fra og ettervasket med 30 liter aceton. Etter tørking blir 21,3 kg produkt (utbytte 81% i forhold til anvendt Scopolaminhydrobromid) oppnådd.
Eksempel 3: Fremstilling av Tiotropiumbromid
a) Fremstilling av Tropenolesteren (IV)
Til 10,9 kg Tropenolhydroklorid (tilgjengelig fra Eksempel 1) i toluen (95 I) innledes
ved 25°C ammoniakk (1,8 kg). Den oppnådde suspensjon blir rørt ved konstant temperatur ca. 1 time. Derpå blir dannet ammoniumhydroklorid frafiltrert og ettervasket med toluen (26 I). Ved ca. 50°C kappetemperåtur blir en del av toluenet (ca 60 I) avdestillert i vakuum. Etter avkjøling til ca. 25°C blir 15,8 kg di-(2-tienyl)glykolsyremetylester tilsatt og den oppnådde blanding oppvarmet til 50°C for oppløsning. I et annet apparat blir det plassert toluen (40 I), og i dette ved ca. 25°C innført natriumhydrid (2,7 kg). Til denne løsningen settes i løpet av 1 time den forut genererte løsning av Tropenol og glykolsyremetylester ved 30°C. Etter avsluttet tilsetning blir det ved redusert trykk oppvarmet 7 timer under røring ved 75°C. Metanol som derunder dannes blir avdestillert. Den gjenværende blanding blir avkjølt og satt til en blanding av vann (958 I) og 36 %ig saltsyre (13,2 kg). Den vandige fasen blir derpå skilt fra og vasket med metylenklorid (56 I). Etter ny metylenklorid-tilsetning (198 I) blir den således oppnådde blanding stilt på pH = 9 med ferdiglaget sodaløsning (9,6 kg soda i 45 I vann). Metylenklorid-fasen blir skilt fra og den vandige fasen rørt ut med metylenklorid (262 I). Den forente metylenklorid-fasen blir inndampet ved 65°C til resten. Resten blir opptatt i toluen (166 I) og oppvarmet til 95°C. Toluen-løsningen blir avkjølt til 0°C. De oppnådde krystaller blir skilt fra, vasket med toluen (33 I) og tørket ved ca. 50°C i maks. 24 timer i nitrogenstrøm.
Utbytte: 18,6 kg (83%); sm.p.: ca. 160°C (bestemt gjennom DSC ved oppvarminghastighet på 10K/min);
b) Fremstilling av Scopinesteren (V)
I et egnet reaksjonsapparat plasseres 260 I DMF og oppvarmes til 50°C. Derpå blir
16,2 kg Tropenolester (IV) tilsatt, og det blir rørt til en klar løsning er oppnådd. Etter avkjøling til 40°C blir etter hverandre og porsjonsvis innført hydrogenperoksyd-urea-kompleks (10,2 kg), vann (13 I) og vanadium-(V)-oksyd (0,7 kg) og apparatinnholdet oppvarmet til ca. 50°C. Etter ca. 2 - 3 timers røring ved konstant temperatur blir det avkjølt til ca. 20°C. Den oppnådde reaksjonsblanding blir innstilt med saltsyre (36 %-ig) på ca. phi 4,0. Ferdiglaget natriumbisulfit-løsning (2,4 kg i 24 I vann) blir tilsatt. Ved en innvendig temperatur på 35°C blir løsemiddelet delvis avdestillert i vakuum (ca. 210 I). Det blir igjen avkjølt til ca. 20°C og blandet med Clarcel (3,2 kg). Med fortynnet saltsyre (36%-ig, 0,8 kg i ca. 440 I vann) blir en pH på ca. 2,0 innstilt. Den oppnådde løsning blir filtrert og ekstrahert tre ganger med metylenklorid (58 I). Metylenkloridfasen blir kastet. Til den vandige fasen settes det på nytt metylenklorid (130 I) og pH innstilles med en forberedt soda-løsning (11,0 kg i 51 I vann) på ca. 10,0. Metylenklorid-fasen blir skilt fra og den vandige fasen ekstrahert enda to ganger med metylenklorid (136 I). I svakt vakuum (600 - 700 mbar) blir det ved 40°C fra de forente metylenkloridfaser avdestillert metylenklorid (ca. 175 I). Apparatinnholdet blir avkjølt til 20°C, acetylklorid (ca. 0,5 kg) blir tilsatt og det blir rørt i ca. 40 minutter ved 20°C. Reaksjonsløsningen blir overført i et annet apparat. Med en ferdiglaget saltsyre-løsning (4,7 kg saltsyre 36 % ig i 460 I vann) blir en pH på 2,0 innstilt ved 20°C. Metylenklorid-fasen blir skilt fra og fjernet. Den vandige fasen blir vasket med metylenklorid (39 I). Deretter blir metylenklorid (130 I) tilsatt og en pH på 10,0 innstilt med en ferdiglaget soda-løsning (7,8 kg soda i 38 I vann) ved 20°C. Etter 15 min. røring blir den organiske fasen skilt fra og den vandige fase vasket to ganger med metylenklorid (97 I og 65 I). Metylenklorid-fasene blir slått sammen og en del av metylenkloridet (90 I) avdestillert i svakt vakuum ved en temperatur på 30 - 40°C. Derpå blir dimetylformamid (114 kg) tilsatt og det resterende metylenklorid avdestillert under vakuum ved 40°C. Apparatinnholdet blir avkjølt til 20°C.
c) Fremstilling av Tiotropiumbromidet
I Scopinester-løsning oppnåelig etter forskriften ovenfor blir det ved 20°C innledet
metylbromid (5,1 kg). Innholdet blir rørt ved 30°C i ca. 2,5 dager. Ved 50°C blir 70 I DMF avdestillert i vakuum. Løsningen blir overført i et mindre apparat. Det blir etterspylt med DMF (10 I). Ved 50°C blir ytterligere DMF avdestillert i vakuum til en totaldestillatmengde på ca. 100 I er nådd. Den blir avkjølt til 15°C og rørt videre ved denne temperaturen i 2 timer. Produktet blir isolert ved hjelp av sugetørker, vasket ved 15°C med kaldt DMF (10 I) og 15°C kaldt aceton (25 I). Det blir tørket ved maks. 50°C i maks. 36 timer i nitrogenstrøm. Utbytte: 13,2 kg (88 %);
Sm.p.: 200-230°C (avhengig av råproduktets renhetsgrad);
Det således oppnådde råprodukt (10,3 kg) blir innført i metanol (66 I). Blandingen blir oppvarmet for oppløsning ved tilbakeløp. Løsningen blir avkjølt til 7°C og rørt videre 1,5 time ved denne temperaturen. Produktet blir isolert ved hjelp av sugetørker, vasket med 7°C kald metanol (11 I) og tørket maks. 36 timer ved ca. 50°C i nitrogenstrøm. Utbytte: 9,9 kg (96 %);
sm.p.: 228°C (bestemt gjennom DSC ved oppvarmingshastighet på 10K/min).
Eventuelt kan det derved oppnådde produkt overføres i det krystallinske monohydrat av Tiotropiumbromidet. For dette kan man gå fram som følger.
I et egnet reaksjonkar blir 15,0 kg Tiotropiumbromid innført i 25,7 kg vann.
Blandingen blir oppvarmet til 80-90°C og rørt så lenge ved konstant temperatur at en klar løsning dannes. Aktivt karbon (0,8 kg), vannfuktig, blir oppslemmet i 4,4 kg vann, denne blandingen innført i den Tiotropiumbromid-holdige løsning og ettervasket med 4,3 kg vann. Den derved oppnådde blanding blir rørt minst 15 min ved 80-90°C og derpå filtrert gjennom et oppvarmet filter i et forvarmet apparat på 70°C kappetemperatur. Filteret blir ettervasket med 8,6 kg vann. Apparatinnholdet blir avkjølt ved 3-5°C pr. 20 minutter til en temperatur på 20-25°C. Med kaldtvannskjøling blir apparatet videre avkjølt til 10-15°C og krystallisasjonen fullført med minst én times ytterligere røring. Krystallisatet blir isolert gjennom en sugetørker, den isolerte krystallmasse vasket med 9 I kaldt vann (10-15°C) og kaldt aceton (10-15°C). De oppnådde krystaller blir tørket ved ca. 25°C over ca. 2 timer i nitrogenstrøm.
Utbytte : 13,4 kg Tiotropiumbromid-monohydrat (86 % av teoretisk)
Sm.p.: 230°C (bestemt gjennom DSC ved oppvarmingshastighet på 10K/min).
Claims (7)
1) Fremgangsmåte for fremstilling av Tropenol (I)
eventuelt i form av dets syreaddisjonssalter, karakterisert ved at Scopinester med formelen (II)
hvori
R betyr en rest valgt fra Ci -Czj-alkyl og Ci -C4-alkylen-fenyl, som kan være
substituert med hydroksy eller C-|-C4-alkoksy,
eventuelt i form av dets syreaddisjonssalter samt eventuelt i form av deres hydrater i vann ved hjelp av sink i nærvær aktiverende metallsalter, foretrukket aktiverende jern- eller kobbersalter, reduseres og derpå forsåpes under anvendelse av egnete baser til Tropenol med formelen (I).
2) Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert ved at det som Scopinderivat med formelen (II) anvendes Scopolamin med formelen (II<1>) eventuelt i form av dets syreaddisjonssalter samt eventuelt i form av hydrater.
3) Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at i et første trinn blir sink plassert i et egnet løsemiddel,
i et andre trinn følger eventuelt etter aktivering med et egnet aktiveringsreagens tilsetningen av metallsaltet,
i et tredje trinn blir forbindelsen med formelen (II) eventuelt i form av et av dens syreaddisjonssalter og/eller hydrater tilsatt,
i et fjerde trinn blir estergruppen forsåpet ved hjelp av en egnet base og til slutt isoleres forbindelsen med formelen (I), eventuelt i form av dens syreaddisjonssalter.
4) Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1, 2 eller 3, karakterisert ved at som metallsalt kommer salter av Fe-(lll) eller av Cu-(ll), fortrinnsvis deres halogenider, til anvendelse.
5) Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at saltene velges fra gruppen FeCtø, CuCtø, Cul2, CuBr2 og CuB^-dimetylsulfidkompleks, fortrinnsvis CuBr2-
6) Anvendelse av forbindelser med formelen (II)
hvori
R betyr en rest valgt fra Ci -C4-alkyl og C-| -C4-alyklen-fenyl, som kan være
substituert med hydroksy eller C-|-C4-alkoksy,
eventuelt i form av deres syreaddisjonssalter samt eventuelt i form av deres hydrater, som utgangsmateriale for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser.
7) Anvendelse ifølge krav 6 for fremstilling av Tiotropiumbromid, Ipratropiumbromid og BEA2108, foretrukket Tiotropiumbromid.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10131200 | 2001-06-28 | ||
| PCT/EP2002/006290 WO2003002562A1 (de) | 2001-06-28 | 2002-06-08 | Technische syntheseverfahren zur herstellung von tropenol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20035633D0 NO20035633D0 (no) | 2003-12-17 |
| NO328154B1 true NO328154B1 (no) | 2009-12-21 |
Family
ID=7689774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20035633A NO328154B1 (no) | 2001-06-28 | 2003-12-17 | Teknisk syntesemetode for fremstilling av Tropenol samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6610849B2 (no) |
| EP (3) | EP1404673B1 (no) |
| JP (2) | JP4485192B2 (no) |
| KR (3) | KR100886342B1 (no) |
| CN (2) | CN1288154C (no) |
| AR (1) | AR039056A1 (no) |
| AT (3) | ATE527257T1 (no) |
| AU (2) | AU2002257820B2 (no) |
| BG (2) | BG66398B1 (no) |
| BR (1) | BR0210664B1 (no) |
| CA (1) | CA2451573C (no) |
| CO (1) | CO5650166A2 (no) |
| CY (1) | CY1107681T1 (no) |
| CZ (1) | CZ296187B6 (no) |
| DE (2) | DE50209948D1 (no) |
| DK (3) | DK1475379T3 (no) |
| EA (2) | EA009808B1 (no) |
| EC (1) | ECSP034927A (no) |
| EE (1) | EE05403B1 (no) |
| EG (1) | EG23203A (no) |
| ES (3) | ES2242022T3 (no) |
| HK (2) | HK1068613A1 (no) |
| HR (2) | HRP20031085B1 (no) |
| HU (2) | HU230379B1 (no) |
| IL (2) | IL159239A0 (no) |
| ME (1) | MEP42608A (no) |
| MX (1) | MXPA03011516A (no) |
| MY (1) | MY122932A (no) |
| NO (1) | NO328154B1 (no) |
| NZ (2) | NZ530770A (no) |
| PE (1) | PE20030123A1 (no) |
| PL (1) | PL209520B1 (no) |
| PT (2) | PT1404673E (no) |
| RS (1) | RS50436B (no) |
| SA (1) | SA02230194B1 (no) |
| SI (2) | SI1404673T1 (no) |
| SK (1) | SK288022B6 (no) |
| TW (1) | TW574220B (no) |
| UA (2) | UA76761C2 (no) |
| WO (1) | WO2003002562A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200308895B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
| US6747153B2 (en) * | 2002-05-31 | 2004-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Industrial process for preparing tropenol |
| US20090162562A1 (en) * | 2007-12-24 | 2009-06-25 | Bangalore Aswatha Nagaraj | Methods for Applying Thermal Barrier Coating Systems |
| EP2240477B8 (en) * | 2008-01-10 | 2014-12-10 | Generics [UK] Limited | Novel process for the preparation of scopine esters |
| WO2011015884A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Generics [Uk] Limited | Process to prepare scopine esters |
| NZ624602A (en) | 2009-08-07 | 2015-11-27 | Generics Uk Ltd | Anhydrate of tiotropium bromide |
| CN102351856B (zh) * | 2011-08-24 | 2013-05-01 | 商丘市韶华药业有限公司 | 一种α-托品醇的纯化方法 |
| ITRM20110508A1 (it) | 2011-09-27 | 2013-03-28 | Lusochimica Spa | Processo per la preparazione degli esteri della scopina. |
| DK2607351T3 (en) * | 2011-12-22 | 2017-06-06 | Cerbios-Pharma S A | CONTINUOUS PROCEDURE FOR ALKYLICATION OF CYCLIC TERTIARY AMINES |
| CN113292574B (zh) * | 2020-02-21 | 2022-05-03 | 四川大学 | 一类手性多环的托品烷化合物及其制备方法和用途 |
| CN111269226B (zh) * | 2020-04-13 | 2021-09-21 | 石家庄四药有限公司 | 异丙托溴铵的合成方法 |
| CN113264929B (zh) * | 2021-05-02 | 2023-10-10 | 润生药业有限公司 | 一种噻托溴铵的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| JP2899418B2 (ja) * | 1994-04-19 | 1999-06-02 | ノイロサーチ アクティーゼルスカブ | トロパン誘導体、それらの製造及び用途 |
| DE19515625C2 (de) * | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
-
2002
- 2002-06-03 US US10/160,702 patent/US6610849B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 EE EEP200400045A patent/EE05403B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 CN CNB028128672A patent/CN1288154C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 JP JP2003508943A patent/JP4485192B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 ES ES02727610T patent/ES2242022T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 EP EP02727610A patent/EP1404673B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 RS YUP-1011/03A patent/RS50436B/sr unknown
- 2002-06-08 KR KR1020087014692A patent/KR100886342B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-08 NZ NZ530770A patent/NZ530770A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 SI SI200230153T patent/SI1404673T1/xx unknown
- 2002-06-08 CN CN2006101604057A patent/CN1982309B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 NZ NZ541395A patent/NZ541395A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 EA EA200501081A patent/EA009808B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 CZ CZ20040149A patent/CZ296187B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 DE DE50209948T patent/DE50209948D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 HU HU1400554A patent/HU230379B1/hu unknown
- 2002-06-08 CA CA2451573A patent/CA2451573C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-08 EP EP07101821A patent/EP1808435B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 SI SI200230540T patent/SI1475379T1/sl unknown
- 2002-06-08 HU HU0400332A patent/HU230036B1/hu unknown
- 2002-06-08 PT PT02727610T patent/PT1404673E/pt unknown
- 2002-06-08 AT AT07101821T patent/ATE527257T1/de active
- 2002-06-08 AT AT04018550T patent/ATE359285T1/de active
- 2002-06-08 DK DK04018550T patent/DK1475379T3/da active
- 2002-06-08 DK DK02727610T patent/DK1404673T3/da active
- 2002-06-08 DK DK07101821.2T patent/DK1808435T3/da active
- 2002-06-08 BR BRPI0210664-7B1A patent/BR0210664B1/pt active IP Right Grant
- 2002-06-08 ES ES04018550T patent/ES2285318T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 EA EA200301292A patent/EA006393B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-08 IL IL15923902A patent/IL159239A0/xx unknown
- 2002-06-08 MX MXPA03011516A patent/MXPA03011516A/es active IP Right Grant
- 2002-06-08 AT AT02727610T patent/ATE294801T1/de active
- 2002-06-08 KR KR1020037017010A patent/KR100866272B1/ko active IP Right Grant
- 2002-06-08 ES ES07101821T patent/ES2374981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 DE DE50203015T patent/DE50203015D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-08 AU AU2002257820A patent/AU2002257820B2/en not_active Expired
- 2002-06-08 PL PL366942A patent/PL209520B1/pl unknown
- 2002-06-08 WO PCT/EP2002/006290 patent/WO2003002562A1/de active Application Filing
- 2002-06-08 ME MEP-426/08A patent/MEP42608A/xx unknown
- 2002-06-08 PT PT04018550T patent/PT1475379E/pt unknown
- 2002-06-08 EP EP04018550A patent/EP1475379B1/de not_active Revoked
- 2002-06-08 SK SK66-2004A patent/SK288022B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-25 PE PE2002000553A patent/PE20030123A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-26 MY MYPI20022420A patent/MY122932A/en unknown
- 2002-06-26 TW TW91114026A patent/TW574220B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-26 EG EG2002060738A patent/EG23203A/xx active
- 2002-06-28 AR ARP020102453A patent/AR039056A1/es active Pending
- 2002-07-10 SA SA2230194A patent/SA02230194B1/ar unknown
- 2002-08-06 UA UA2004010605A patent/UA76761C2/uk unknown
-
2003
- 2003-03-28 KR KR10-2003-0019708A patent/KR100530661B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-11-14 ZA ZA200308895A patent/ZA200308895B/en unknown
- 2003-12-08 IL IL159239A patent/IL159239A/en active IP Right Grant
- 2003-12-17 NO NO20035633A patent/NO328154B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 BG BG108462A patent/BG66398B1/bg active Active
- 2003-12-23 CO CO03112174A patent/CO5650166A2/es active IP Right Grant
- 2003-12-24 HR HR20031085A patent/HRP20031085B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-24 EC EC2003004927A patent/ECSP034927A/es unknown
-
2005
- 2005-01-29 HK HK05100781A patent/HK1068613A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-09 UA UAA200602562A patent/UA86031C2/ru unknown
-
2007
- 2007-06-21 CY CY20071100822T patent/CY1107681T1/el unknown
- 2007-10-31 HK HK07111732.3A patent/HK1103404A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-04-08 AU AU2008201565A patent/AU2008201565B2/en not_active Expired
-
2009
- 2009-02-23 HR HR20090110A patent/HRP20090110A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2009-10-13 JP JP2009236400A patent/JP2010043116A/ja active Pending
-
2013
- 2013-05-07 BG BG10111461A patent/BG111461A/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2008201565B2 (en) | Technical synethesis method for producing Tropenol | |
| CA2433518C (en) | Method for producing the anticholinergic tiotropium bromide | |
| US7321039B2 (en) | Industrial process for preparing tropenol | |
| SU843749A3 (ru) | Способ получени 4а,9в-транс- гЕКСАгидРО- -КАРбОлиНА | |
| CA2725704C (en) | Industrial process for preparing tropenol | |
| EP2460803B1 (en) | Method for producing thiabenzoazulene propionic acid derivative | |
| JPH0533707B2 (no) | ||
| JPH0616666A (ja) | 双環状アミン誘導体 | |
| JPS60197677A (ja) | ジチエニルピペリジルカルビノ−ル誘導体及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |