JPS60197677A - ジチエニルピペリジルカルビノ−ル誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １５ｍ　ｌ！！ 本発明は、ジチェニルビペリジルカルビノール誘導体及
びその製造法に関する。

発　明　の　構　成 本発明のジチェニルビベリジルカルビノール誘導体は、
文献未載の新規化合物であって、下記一般式（Ｉ）で表
わされる。

〔式中Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す。

Ｒ２及びＲ３は同−又は異なって低級アルキル基を示す
。Ｘはハロゲン原子、無ｍ＊もしくは有機酸アルキルエ
ステルの酸残基又は水波基を示す。〕本明細書において
、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で示される低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、５ｅａ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基
等を挙げることができる。Ｘで示されるハロゲン原子と
しては、例えば塩素原子、臭素原子、沃素原子等を挙げ
ることができ、無ｖａｎアルキルエステルの酸残基とし
ては、例えばジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジ−ｎ−プ
ロピル硫酸、ジ−ｎ−ブチル硫酸等のジアルキル硫酸等
の無機アルキルエステルからアルキル基を１個除いた基
を挙げることができ、また有機酸アルキルエステルの酸
残基としては、例えばメチルベンゼンスルホン酸、エチ
ルベンゼンスルホン酸、メチル−ｐ−トルエンスルホン
酸、エチル−ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸アルキ
ルエステルからアルキル基を１個除いた基を挙げること
ができる。

上記一般式（Ｉ）で表わされるジチェニルピベリジルカ
ルピノール誘導体は、医薬品を合成するための中間体と
して有用な化合物であり、例えば後記に示すような方法
に従い、優れた鎮痙作用、抗消化性潰瘍作用等を有する
ジチェニルピペリジリデンメタン誘導体に誘導され得る
。

上記一般式（■）のジチェニルビペリジルカルビノール
誘導体は、種々の方法により製造されるが、その好まし
い一例を示せば以下の通りである。

一般式（Ｉ）においてＸがハロゲン原子又は無ｍ酸もし
くは有機酸アルキルエステルの酸残基である本発明の化
合物（以下「化合物（Ｉａ）Ｊという）は、一般式 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。〕で表わされるジチ
ェニルビペリジルカルビノール誘導体と一般式 ％式％（１） 〔式中Ｒ３は前記に同じ。Ｘｌはハロゲン原子又は無り
ｌ酸もしくは有機酸アルキルエステルの酸残基を示す。

〕で表わされる化合物とを反応させることにより製造さ
れる。

上記反応において出発原料として用いられる一般式（Ｉ
ｔ）の化合物及び一般式（Ｉ［［）の化合物は、いずれ
も入手容易な公知の化合物である。一般式（ＩＩＩ）の
化合物の具体例としては、例えば塩化メチル、塩化エチ
ル、塩化プロピル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチ
ル等のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫
酸等の無機酸アルキルエステル、メタンベンゼンスルホ
ン酸、メタン−ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸アル
キルエステルを例示できる。

一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（Ｉ［［）の化合物と
の反応は、通常適当な溶媒中にて行なわれる。

溶媒としては、該反応に悪影響を及ぼさない限り公知の
ものを広く使用でき、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、水、
ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。一般式
（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物との使用
割合としては、特に制限がなく広い範囲内から適宜選択
することができるが、通常前者１モルに対して後者を１
〜３モル程度、好ましくは１．２〜２モル程度使用する
のがよい。該反応は、冷却下、空温下及び加温下のいず
れでも進行するが、通常室温〜溶媒の沸点付近にて行な
われ、一般に１〜２０時間程度で完結する。

一般式（Ｉ）においてＸが水酸基である本発明の化合物
（以下［化合物（Ｉｂ）Ｊという）は、上記で得られる
化合物（Ｉａ　）に金属水酸化物又は水酸化アンモニウ
ムを反応させることにより製造される。

上記反応で用いられる金属水酸化物としては、従来公知
のものを広く使用でき、例えば水酸化リチウム、水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物
、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類
金属水酸化物等が挙げられる。

化合物（Ｉａ　）と金属水酸化物又は水酸化アンモニウ
ムとの反応は、通常適当な溶媒中で行なわれる。溶媒と
しては、該反応に悪影響を及ぼさない限り公知のものを
広く使用でき、例えば水、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール等のアルコール類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチ
ルホルムアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げることが
できる。化合物（Ｉａ）と金属水酸化物又は水酸化アン
モニウムとの使用割合としては、特に制限がなく広い範
囲内から適宜選択することができるが、通常前者１モル
に対して後者を１〜３モル程度、好ましく、は１．２〜
１．５モル程度使用するのがよい。該反応は、冷却下、
室温下及び加温下のいずれでも進行するが、通常室温〜
溶媒の沸点付近にて行なわれ、一般に１〜３時間程度で
終了する。

斯くして生成する本発明の化合物は、従来から行なわれ
ていφ慣用の分離手段、例えば再結晶、クロマトグラフ
ィー等により反応混合物から容易に単離精製される。

上記で得られる化合物（Ｉａ　）を脱水反応に付するこ
とにより、一般式 〔式中Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３及ｆｆＸ’　は前記に：同Ｕ
。〕で表わされるピペリジリデンメタン誘導体を製造す
ることができる。

上記脱水反応は、通常少量の鉱酸又はアリールスルホン
酸を反応系内に存在させて行なわれる。

鉱酸としては、従来公知のものを広く使用でき、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等、好ましくはこれ等の
希釈酸を挙げることができる。アリールスルホン酸とし
ては、従来公知のものを広く使用でき、例えばトルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸等を挙げることができ
る。鉱酸又はアリールスルホン酸の使用層としては、通
常化合物（Ｉａ　）に対して０．０１〜３倍モル程度、
好ましくは０．１〜０．５倍モル程度とするのがよい。

該反応は適当な溶媒中でも行なうことができる。

用いられる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタ
ノール、インプロピルアルコール等のアルコール類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。該反応は、
室温下及び加温下のいずれでも進行するが、通常３０〜
１００℃程度、好ましくは５０〜８０℃程度にて好適に
進行し、一般に１〜３時間程度で終了する。

また上記で得られる化合物（Ｉｂ　）にハロゲン化水素
酸を作用させることにより、一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２及
びＲ３は前記に同じ。×３はハロゲン原子を示す。〕で
表わされるビペリジリデンメタン誘導体を製造すること
ができる。

上記で用いられるハロゲン化水素酸としては、具体的に
は塩酸、臭化水素酸等を例示でき、これらは、通常化合
物（Ｉｂ　）に対して１．１〜３倍モル、好ましくは１
．２〜２倍モル使用するのがよい。該反応は適当な溶媒
中でも行なうことができる。用いられる溶媒としては、
例えば水、メタノール、エタノール等のアルコール類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。該反応は
、冷却下、室温下及び加温下のいずれでも進行するが、
通常１０〜１００’Ｃ程度、好ましくは５０〜８０℃程
度にて好適に進行し、一般に１〜３時間程度で完了する
。

上記で得られる一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）で表わされる
ビペリジリデンメタン誘導体は、優れた鎮痙作用や抗消
化性潰瘍作用を有しており、医薬品として有用な化合物
である。

友−１−１ 以下に実施例を掲げて本発明をより一層明らかにする。

実施例１ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノールＱをメタノール１００鵬
に溶解し、ｉ化メチル６、２ｇを加え、室温下に一夜撹
拌した。反応終了後反応混合物からメタノールを留去し
、残留物にアセトンを加えて分散させて結晶を析出せし
め、更にイソプロピルアルコールより再結晶して−、融
点２１９．０〜２２１．０℃（分解）、白色結晶のジー
（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−３−
ピペリジル）カルビノール・メトクロライド２２．２０
を得た（収率９６．０％）。

元素分析値、ＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトルより
その化合物の生成を確認した。

実施例２ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノール１０．０ｇをアセトン５
０鶴に溶解し、臭化メチル６．０ｇを加え、室温下に一
夜撹拌した。析出する結晶を枦取し、エタノールより再
結晶して、融点２１８．０〜２２０．０℃、白色結晶の
ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ビペリジル）カルビノール １２、５！Ｉ＋を得た（収率９６．６％）。元素分析値
、ＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトルよりその化合物
の生成を確認した。

実施例３ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノール２０．０９をアセトン１
００−に溶解し、次にジメチル硫酸９．３ｇを加えて室
温下に一夜撹拌した。アセトンを留去し、残留物をイソ
プロピルアルコールより再結晶して、融点１８０．５〜
１８２．０℃（分解）、白色結晶のジー（２−チェニル
）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−３−ピペリジル）カ
ルビノール・メトメチルスルフエイト２６．４９を得た
（収率９５．０％）。元素分析値、ＩＲスペクトル及び
ＮＭＲスペクトルよりその化合物の生成を確認した。

実施例４ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−ヒドロキシ
−３−ピペリジル）カルビノール９．６９を用い、実施
例２と同様に処理して、融点２２６〜２２８℃、白色結
晶のジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５７ヒドロ
キシー３−ピペリジル）カルビノール・メトブロマイド
１１．８Ｑを得た（収率９４．０％）。元素分析値、Ｉ
Ｒスペクトル及びＮＭＲスペクトルよりその化合物の生
成を確認した。

実施例５ ジメチル硫酸の代りにメチル−ｐ−トル゛エンスルホン
ｒｌｉ１３．８ｇを用い、実施例３と同様に処理して、
白色結晶のジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−
メトキシ−３−ピペリジル）カルビノール・メチル−ｐ
−トルエンスルホン酸塩２８、７９を得た。その化合物
の生成は、元素分析値、ＩＲスペクトル及びＮＭＲスペ
クトルにより確認した。

元素分析値（Ｃ２　Ａ　Ｈ３ｔ　ＮＯｓ　Ｓｓ　）Ｃ　
Ｈ　Ｎ 理論値（％）　５６．５５　６．１３　２．７５実測値
（％）　５６．７７　６，３１　２．８６９Ｍ！．４列
乙 ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノール６、５ｇ及び沃化エチル
６、２ｇを用い、実施例１と同様に処理して、融点１３
０〜１３２℃、白色結晶のジー（２−チェニル）・（Ｎ
−メチル−５−メトキシ−３−ピペリジル）カルビノー
ル・メトアイオダイド８．９ｇを得た（収率９２．８％
）。その化合物の生成は、元素分析値、ＩＲスペクトル
及びＮＭＲスペクトルにより確認した。

実施例７ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノール・メトクロライド３７．
４０をメタノール１００鵬に溶解し、水酸化ナトリウム
４．８ｇをメタノール５〇−に溶解した液を室温下に滴
下すると、直ちに食塩が白色沈澱物として析出してきた
。空温下に２時間撹拌後、食塩を炉別し、炉液よりメタ
ノールを減圧留去し、アセトン°より再結晶して融点’
１２８．Ｏ〜１３０．０℃、白色結晶のジー（２−チェ
ニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−３−ピペリジル
）カルビノール・メトヒドロキシド３３．４ｇを得たく
収率９４．０％）。その化合物の生成は、元素分析値、
ＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトルにより確認した。

実施例８ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノール・メトブロマイド３．５
ｇを無水エタノール３０ｗ１１７に溶解し、水酸化カリ
ウム０．６ｏを無水エタノール２０　ＩＱに溶解したも
のを室温下に滴下すると、直ちに臭化カリウムが白色沈
澱物として析出してきた。室温下で２時間撹拌後、臭化
カリウムを枦別し、炉液よりエタノールを減圧留去し、
残留物を実施例７と同様に処理して、融点１２８．０〜
１３０．０℃、白色結晶のジー（２−チェニル）・（Ｎ
−メチル−５−メトキシ−３−ピペリジル）カルビノー
ル・メトヒドロキシド２．７ｇを得た（収率９２．０％
）。その化合物の生成は、元素分析値、ＩＲスペクトル
及びＮＭＲスペクトルにより確認した。

実施例９ ジー（２−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−
３−ピペリジル）カルビノール・メトメチルスルフエイ
ト４．５ｇをメタノール３０鵬に溶解し、２５％水酸化
アンモニウム０．９ｇをメタノール　２０戒に溶解した
液を室温下に滴下した。室温下で２時間撹拌後、析出し
た硫酸アンモニウムを枦別し、ｉＰ液よりメタノールを
留去し、残留物を実施例７と同様に処理して、ジー（２
−チェニル）・（Ｎ−メチル−５−メトキシ−３−ピペ
リジル）カルビノール・メトヒドロキシド３．２ｇを得
た（収率９０．０％）。その化合物の生成は、元素分析
値、ＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトルにより確認し
た。

（ＪＪ％　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ２
   及びＲ３は同−又は異なって低級アルキル基を示す。Ｘ
   はハロゲン原子、無Ｉ！ｌｌｌ酸もしくは有機酸アルキ
   ルエステルの酸残基又は水酸基を示す。〕 で表わされるジチェニルピベリジルカルビノール誘導体
   。 ■　一般式 〔式中Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ２
   は低級アルキル基を示す。〕 で表わされるジチェニルビベリジルカルビノール誘導体
   と一般式 ％式％（［［） 〔式中Ｒ３は低級アルキル基を示す。×１はハロゲン原
   子又は無機酸もしくは有機酸アルキルエステルの酸残基
   を示す。〕 で表わされる化合物とを反応させて一般式〔式中Ｒ１、
   Ｒ２、Ｒ３及び×１は前記ニ同じ。〕 で表わされるジチェニルピベリジルカルビノール誘導体
   を得ることを特徴とするジチェニルビベリジルカルビノ
   ール誘導体の製造法。 ■　一般式 〔式中Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ２
   及びＲ３は同−又は異なって低級アルキル基を示す。ｘ
   ｌはハロゲン原子又は無機酸もしくは有機酸アルキルエ
   ステルの酸残基を示す。〕 で表わされるジチェニルビベリジルカルビノール誘導体
   に金属水酸化物又は水酸化アンモニウムを反応させて一
   般式 〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記に同じ。×２は水ｍ基
   を示す。〕 で表わされるジチェニルビベリジルカルビノール誘導体
   を得ることを特徴とするジチェニルビベリジルカルピノ
   ール誘導体の製造法。