DK148259B - Fremgangsmaade til fremstilling af lysergolderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af lysergolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK148259B DK148259B DK138879AA DK138879A DK148259B DK 148259 B DK148259 B DK 148259B DK 138879A A DK138879A A DK 138879AA DK 138879 A DK138879 A DK 138879A DK 148259 B DK148259 B DK 148259B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- reaction
- methoxy
- compound
- lysergol
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BIXJFIJYBLJTMK-MEBBXXQBSA-N lysergol Chemical class C1=CC(C2=C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 BIXJFIJYBLJTMK-MEBBXXQBSA-N 0.000 claims description 7
- BIXJFIJYBLJTMK-UHFFFAOYSA-N Lysergol Natural products C1=CC(C2=CC(CO)CN(C2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 BIXJFIJYBLJTMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 cycloaliphatic Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FSIZNIXUPRQTLZ-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=C[C@@H](C(O)=O)CN(C)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 FSIZNIXUPRQTLZ-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021506 Ipomoea Nutrition 0.000 description 1
- 241000207783 Ipomoea Species 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical group [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
i 148259
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af lysergolderivater med den almene formel (I): ch2o -oc -r / 0 6 N - ch3 .
CH3° lly^—(
Mi * c« ''n' CH3 hvori R-CO betyder radikalet af en alifatisk, cycloali-5 fatisk, aromatisk eller heterocyclisk organisk carboxyl syre med indtil 10 carbonatomer og eventuelt substitueret med halogen.
Forbindelserne, der svarer til den almene formel (I), er kendt som værende i besiddelse af interessante farmakolo-10 giske egenskaber såsom en bemærkelsesværdig adrenolytisk og antiserotoninisk virkning.
De oven for omtalte derivater fremstilles ifølge den kendte teknik med udgangspunkt fra kommerciel tilgængeligt lyserginsyre, monohydrat gennem følgende reaktions-15 skema: COOH COOCH3 / N-CH3 ( /'N~CH3 v / CH-0 jf'V—( 0-~l P3 T Γ111]
Η H
148259 2
CHjjOH CH20-0C~B
( ( /N“CH3 CH30|M-f . . . y CHgO |W-( --> /=( / ~ -t> /=( ) lv) ^
Λ_ο ri 1M
I ,
Η H
CHgO-OC-B
( /N~CH3
Cq h N»r CH3
Ifølge trin (i) omdannes lyserginsyre (II) til den tilsvarende 10-methylether-methylester (III) ved bestråling med U.V.-lys i en opløsning af forbindelsen (II) i methanol, der indeholder koncentreret h^SO^.
5 Derpå fremstilles 10-methoxy-lumilysergol (IV) ved reduktion af esteren (III) med LiAlH^ i tetrahydrofuran.
Alkoholen (IV) esterificeres gennem behandling med en car-boxylsyreforbindelse R-COX, såsom et syrechlorid (X=C1) 10 eller et tilsvarende anhydrid (X-0-0C-R) i nærvær af en tertiær base, f.eks. pyridin eller triethylamin. Derpå alkyleres den således dannede ester (V) ved 1-stillingen 3 148259 med methyliodid i flydende ammoniak i nærvær af NaNI^ eller KNl·^, hvilket fører til den ønskede forbindelse (I), (methylering i 1-stillingen er ligeledes mulig før esterdannelsestrinnet (i i i)).
5 Det ovenfor beskrevne reaktionsskema er anført i belgisk patentskrift nr. 633 430, i fransk patentskrift nr.
2 084 678 samt i USA patentskrift nr. 3 228 943.
Der er kendt en alternativ esterificeringsomsætning som en modifikation af det almene reaktionsskema med 10 hensyn til trinnet (iii), således som det belyses ved efterfølgende reaktionsskema:
£H20H ch2x CH20-0C-R
( /N”CH3 ( /*-c" 3 / \-CHg CH3°H { ^ CHgOjA-/ ^ CHjOjH--/ C"/-'! Cj/y Y CVIJ ^Y[vn] \/ [viifj CH3 ch3 CHg
En sådan modifikation er nødvendig, når R er en gruppe indeholdende furan- eller pyrrolringe, som, som det er 13 velkendt, ikke er stabile i nærvær af almindelige klore- ringsmidler såsom thionylchlorid og phosphoroxychlorid.
Eftersom det i dette tilfælde er umuligt at omdanne syren RC00H til det tilsvarende syrehalogenid RCOX (X = C1), omdannes alkoholen (VI) til alkylchloridet (VII) gennem be-20 handling med tosylchlorid i pyridin i nærvær af pyridin- hydrogenchlorid (trin V).
148259 4
Forbindelsen (VII) omsættes derpå med metalsaltet RCOO M+ af en egnet carboxylsyre til dannelse af forbindelsen (VIII) (trin vi).
Ifølge den foreliggende opfindelse har man nu fundet en 5 hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af forbin delser med formlen (I), som er effektiv, forenklet og almindelig anvendelig med hensyn til betydningen af en med R betegnet substituent.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er ejen-10 dommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Lysergolen er udgangsmaterialet for syntesen, og det er et naturprodukt, som let kan fremstilles ved ekstraktion af frø af visse arter af Ipomoea.
15 Anvendelsen af et sådant råmateriale frembyder visse vig tige fordele fremfor anvendelsen af lyserginsyre, eftersom lysergol ikke undergår isomerisation i carbon 8-stil-lingen, og det allerede er i besiddelse af alkoholgruppen egnet til esterdannelsen.
20 Man kan anføre reaktionsskemaet for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som følger:
cm nu CH OH CH00—OC—R
ch2oh ch2oh * 2 5 2 / N—CHg / ( ,N-CH3 ( /-0¾ ^_/ CHjO||m)-ί CH30|y-( ? T i i, H . CHg CH3 [ιχ] H H E1]; 5 148259
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes som udgangsmateriale den let tilgængelige forbindelse lyser-gol i stedet for lyserginsyre. Det er endvidere en fordel ved fremgangsmåden at gennemføre methyleringen (trin 5 b) før esterificeringen (trin c), idet man derved undgår at udsætte det esterificerede produkt for betingelser, hvor estergruppen kan hydrolyseres. Endelig opnår man på grund af de milde betingelser i trin (c) et højt udbytte.
Ifølge den foretrukne udførelsesform opløses lysergol 10 (IX) i methanol indeholdende koncentreret svovlsyre i et rumfangsforhold mellem 5 og 20%, og det underkastes bestråling fra en U.V.-lampe af kviksølvtypen eller af lignende type.
Omsætning udføres i en inert atmosfære og ved en tempe-15 ratur på mellem 10 °C og 50 °C.
10-at-methoxy-lumilysergol (X) isoleres med gode udbytter ved standard oparbejdning af reaktionsblanding.
I trinnet (b) i den foretrukne udførelsesform for den foreliggende fremgangsmåde udføres methyleringen af indol-20 nitrogenatomet ved behandling af opløsningen af forbindelsen (X) i dimethylsulfoxid med methyliodid i nærvær af fintfordelt alkalimetalhydroxid ved en temperatur på mellem 10 °C og 40 °C.
Ved afslutningen af omsætningen fortyndes reaktionsblan-25 dingen med vand, og l-methyl-10-a-methoxy-lumilysergol (XI) ekstraheres ved hjælp af et passende organisk opløsningsmiddel, såsom chloroform. Derpå opløses i trin (c) alkoholen (XI) i tetrahydrofuran, og den således fremstillede opløsning tilsættes carboxylsyre i en mængde på 30 fra 2 til 4 mol pr. mol alkohol (XI), sammen med et ringe overskud af dicyclohexylcarbodiimid som kondenserings-middel .
6 148259
Omsætningen udføres ved en temperatur på mellem 20 °C og 40 °C, og ved afslutningen af esterificeringen frasepareres dicyclohexylurinstof ved filtrering, overskuddet af ikke-omsat R-C00H-syre genvindes, og reaktionsproduk-5 tet (I) isoleres ved afdampning af opløsningsmidlet under vakuum.
De efterfølgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse yderligere.
EKSEMPEL 1 10 l-methyl-10-a-methoxy-lumilyserqol-8(5'-brom)-nicotinat: B >- ^“'Br a) 10 g-methoxy-lumilyserqol (X) 40,35 g lysergol opløses i 1500 ml af en blanding CHjOH/I^SO^ (40/7,5 v/v), idet man eventuelt varmer blandingen til 35-40 °C.
15 Denne opløsning anbringes i en til fotokemiske omsæt ninger egnet reaktionsbeholder, og bestrålingen startes, idet man vedligeholder temperaturen ved 20-40 °C, og idet atmosfæren er en inert gasart. Lyskilden er en Philips lampe HPLR-N 250 W.
20 Reaktionens fremadskriden kontrolleres ved tyndtlags- kromatografi (TLC) under anvendelse af Silicagel GF som adsorbant, blandingen CH^0H/CHCl-j/NH^0H = 20/80/O,2 som elueringsmiddel, og U.V.-lys (Å = 254 nm) samt Van lirk reagenset (Stahl nr. 73) som fremkaldningsmiddel.
7 148259
Efter afslutningen af omsætnignen hældes reaktionsbeholderens indehold i 6 liter isvand, blandingen gøres alkalisk med NH^OH (650 ml), og den ekstraheres fuldstændigt med kloroform. De samlede organiske ekstrak-5 ter vaskes med vand og tørres over ^£50^, filtreres og inddampes til en inddampningsrest under vakuum og ved 30-35 °C.
Inddampningsresten omkrystalliseres ud fra acetoni-tril, hvorved man opnår 45 g (udbytte = 80¾) af 10-ct-10 methoxy-lumilysergol, smp. 183-185 °C.
b) l-methyl-10-oi-methoxy-lumilyserqol (XI) 30,5 g af tør fintformalet Κ0Η og 250 ml dimethylsulf-oxid anbringes i en reaktionsbeholder udrustet med mekanisk omrøring, termometer og midler til køling.
15 Blandingen omrøres i 10 minutter, og derpå tilsættes 39 g 10-a-methoxy-lumilysergol (X): omrøringen fortsættes ved 15-20 °C i 45 minutter, og derpå tilsættes 9,8 ml CHjI dråbe for dråbe, idet temperaturen kontrolleres til mellem 25 og 35 °C. Efter at denne tilsæt-20 ning er tilendebragt, omrøres reaktionsblandingen i ca.
45 minutter, idet omsætningens forløb overvåges ved TLC under samme betingelser som beskrevet under trin (a).
Reaktionsbeholderens indehold hældes ud i isvand, bund-25 faldet frafiltreres, og filtratet ekstraheres fuldstæn digt ved flere ekstraktioner med CHClj.
De samlede organiske opløsninger vaskes med vand, tørres over Na2S0^, filtreres og inddampes til inddampningsrest under vakuum ved 30 °C. Den rå inddampnings-30 rest forenes med det fra vand udkrystalliserede mate- 8 148259 riale og omkrystalliseres igen ud fra acetone. På denne måde opnår man 28-30 g (udbytte = ca. 70¾) af 1-methyl-10-a-methoxy-lumilysergol,. smp. 213-216 °C.
c) l-methyl-lO-ffi-methoxy-lumilyserqol-8 (5'brom)-nicotinat 5 En opløsning indeholdende 79,4 g 5-bromnicotinsyre, 27,05 g l-methyl-10-a-methoxy-lumilysergol (XI) samt 900 ml tetrahydrofuran fremstilles i en reaktionsbeholder, der er udrustet med termometer, omrører og køleaggregat.
10 Der tilsættes 20,62 g dicyclohexylcarbodiimid, idet temperaturen vedligeholdes ved ca. 30 °C.
Omsætningen overvåges ved TLC under de tidligere omtalte forsøgsbetingelser.
Blandingen køles til 0 °C, det udfældede dicyclohexyl-15 urinstof frasepareres ved filtrering, og filtratet inddampes til en inddampningsrest under vakuum ved 35 °C.
Inddampningsresten opløses i 800 ml og blandin gen behandles under omrøring med en mættet vandig op-20 løsning af NaHCO^ til genvinding af ikke-omsat 5-brom nicotinsyre .
Efter adskillelse af faserne vaskes den organiske fase med vand, tørres over Na2S0^, filtreres og inddampes til tørhed under vakuum ved 30 °C.
25 Inddampningsresten omkrystalliseres ud fra ether.
På denne måde fremstilles 40 g (udbytte = ca. 90¾) af bromnicotinesteren af l-methyl-10-oi-methoxy-lumi-lysergol, smp. 135-136 °C. Den alkaliske, vandige fase 9 148259 gøres sur til pH 3 med HC1, og den ikke-omsatte brom-nicotinsyre genvindes ved filtrering (genvindsudbyttet r ca. 75»).
EKSEMPEL 2 5 l-methyl-10-a-methoxy-lumilyserqol-8-nicotinat
H - \J
l-methyl-10-a-methoxy-lumilysergol fremstilles som beskrevet i eksempel 1 gennem reaktionstrinnene (a) og (b), og esterificeringen udføres under lignende eksperimentelle forhold som ved trin (c), idet man 10 anvender 48,3 g nicotinsyre, 27,04 g af forbindelsen (XI), 750 ml tetrahydrofuran og 20,62 g dicyclohexylcarbodiimid.
Efter afslutningen af omsætningen opnås 32 g (udbytte = 88%) af ren ester, smp. 124-126 °C.
Genvindingsudbyttet af ikke-omsat nicotinsyre er ca. 73».
15 EKSEMPEL 3 l-methyl-10-a-methoxy-lumilyserqol-8-(2'-furan)-carboxylat
DG
Claims (3)
148259 ιό * I dette tilfælde fremstilles ligeledes den ønskede ester i overensstemmelse med de i eksempel 1 beskrevne reaktionsbetingelser. Esterificeringsomsætningen udføres mere specielt ved an-5 vendeisen af 13,5 g af forbindelsen (XI), 10,3 g dicyclo-hexylcarbodiimid, 250 ml THF og 20,34 g pyromucinsyre (2-furoinsyre). Tilsidst opnår man 16 g (udbytte = 90¾) af esteren, smp. 142-144 °C.
10 Genvindingsudbyttet af ikke-omsat furan-2-carboxyIsyre er ca. 40¾. Patentkravi
1. Fremgangsmåde til fremstilling af lysergolderivater med den almene formel: CH^O-OC-R /"λ \ yN“CH3 - CHgOM-/ y=k ) Cl] ^ H . CHg 148259 hvori R-CO betyder radikalet af en alifatisk, cycloali-fatisk, aromatisk eller heterocyclisk organisk carboxylsyre med indtil 10 carbonatomer og eventuelt substitueret med halogen, kendetegnet ved, 5 a) at lysergol med formlen: ' CH2OH m (w » H omsættes med methanol ved bestråling med UV-stråler i nærværelse af en koncentreret mineralsyre til dannelse af lOa-methoxy-lumilysergol med formlen: ch2oh ( VCH3 CH30,/\ Qj> k b) at forbindelsen (X) methyleres ved indol-nitrogen-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22011/78A IT1094965B (it) | 1978-04-05 | 1978-04-05 | Procedimento di preparazione di derivati del lisergolo |
| IT2201178 | 1978-04-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK138879A DK138879A (da) | 1979-10-06 |
| DK148259B true DK148259B (da) | 1985-05-20 |
| DK148259C DK148259C (da) | 1985-10-14 |
Family
ID=11190149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK138879A DK148259C (da) | 1978-04-05 | 1979-04-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af lysergolderivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4232157A (da) |
| EP (1) | EP0004664B1 (da) |
| AT (1) | AT369366B (da) |
| AU (1) | AU530864B2 (da) |
| CA (1) | CA1124713A (da) |
| DD (1) | DD142713A1 (da) |
| DE (1) | DE2962494D1 (da) |
| DK (1) | DK148259C (da) |
| ES (1) | ES476725A1 (da) |
| FI (1) | FI66376C (da) |
| FR (1) | FR2421901A1 (da) |
| GB (1) | GB2018245B (da) |
| GR (1) | GR66982B (da) |
| HU (1) | HU177591B (da) |
| IT (1) | IT1094965B (da) |
| NO (1) | NO150799C (da) |
| PL (1) | PL115244B1 (da) |
| PT (1) | PT69426A (da) |
| SU (1) | SU884572A3 (da) |
| YU (1) | YU41151B (da) |
| ZA (1) | ZA791609B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
| IT1173489B (it) * | 1984-03-27 | 1987-06-24 | Inverni Della Beffa Spa | Procedimento di preparazione di 1-metil-10alfa-metossilumilisergolo e di suci esteri,e intermedi per la loro preparazione |
| IT1213206B (it) * | 1984-08-07 | 1989-12-14 | Inverni Della Beffa Spa | Procedimento per la preparazione di derivati del lisergolo. |
| HU193782B (en) * | 1985-06-21 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 2-halogeno-nicergoline derivatives and acid additional salts thereof |
| HU193781B (en) * | 1985-06-21 | 1987-11-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 10alpha-methoxy-6-methylergoline derivatives and acid additional salts thereof |
| FR2584720B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1987-10-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives n-methyles de l'ergoline |
| FR2584719B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1987-10-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation des derives n-methyles du lysergol et du methoxy-10a lumilysergol |
| FR2584721B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1987-10-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation des derives n-methyles du dihydrolysergate de methyle ou du methoxylumilysergate de methyle |
| CH674367A5 (da) * | 1987-06-16 | 1990-05-31 | Arysearch Arylan Ag | |
| US5120784A (en) * | 1988-09-01 | 1992-06-09 | Basf Aktiengesellschaft | Heat-resistant thermoplastic molding compositions |
| US6060483A (en) * | 1996-06-27 | 2000-05-09 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Antineurodegenerative ergoline derivatives |
| FR2786099B1 (fr) | 1998-11-24 | 2000-12-29 | Aventis Laboratoire | Nouvelle application therapeutique de la 1,6-dimethyl-8beta- hydroxymethyl-10alpha-methoxyergoline |
| CN111116580B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-08-23 | 上海应用技术大学 | 一种尼麦角林的改进制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3228943A (en) * | 1962-06-11 | 1966-01-11 | Lumilysergol derivatives | |
| ES290275A2 (es) * | 1962-07-26 | 1964-03-01 | Farm Italia | Procedimiento para preparar nuevos compuestos de la 6-metil y la 1,6-dimetil-er-golina ii |
| US3879554A (en) * | 1970-03-20 | 1975-04-22 | Farmaceutici Italia | Use of 1,6-dimethyl-8-{62 -(5-bromonicotinoyloxymethyl)-10 {60 -methoxyergoline in treating cerebral and peripheral metabolic vascular disorders |
| NL7102982A (da) * | 1970-03-20 | 1971-09-22 | Farmaceutici Italia | |
| NL159384B (nl) * | 1971-03-13 | 1979-02-15 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met een adrenolytische activiteit, alsmede werkwijze voor het bereiden van een ester van 1-methyl-10-methoxylumilysergol. |
| YU39278B (en) * | 1976-12-22 | 1984-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing 5-bromo nicotinic acid esters |
-
1978
- 1978-04-05 IT IT22011/78A patent/IT1094965B/it active
-
1979
- 1979-01-10 ES ES476725A patent/ES476725A1/es not_active Expired
- 1979-03-30 GR GR58730A patent/GR66982B/el unknown
- 1979-04-02 PT PT69426A patent/PT69426A/pt unknown
- 1979-04-03 AT AT0246679A patent/AT369366B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-03 US US06/026,685 patent/US4232157A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-03 EP EP79101015A patent/EP0004664B1/en not_active Expired
- 1979-04-03 DE DE7979101015T patent/DE2962494D1/de not_active Expired
- 1979-04-03 HU HU79CO367A patent/HU177591B/hu unknown
- 1979-04-04 SU SU792748500A patent/SU884572A3/ru active
- 1979-04-04 AU AU45713/79A patent/AU530864B2/en not_active Ceased
- 1979-04-04 CA CA324,886A patent/CA1124713A/en not_active Expired
- 1979-04-04 NO NO791139A patent/NO150799C/no unknown
- 1979-04-04 FI FI791110A patent/FI66376C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-04 GB GB7911834A patent/GB2018245B/en not_active Expired
- 1979-04-04 ZA ZA791609A patent/ZA791609B/xx unknown
- 1979-04-04 DK DK138879A patent/DK148259C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-04 YU YU801/79A patent/YU41151B/xx unknown
- 1979-04-05 FR FR7908608A patent/FR2421901A1/fr active Granted
- 1979-04-05 DD DD79212043A patent/DD142713A1/de unknown
- 1979-04-05 PL PL1979214713A patent/PL115244B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU80179A (en) | 1983-02-28 |
| US4232157A (en) | 1980-11-04 |
| IT7822011A0 (it) | 1978-04-05 |
| FI66376C (fi) | 1984-10-10 |
| AU4571379A (en) | 1979-11-01 |
| EP0004664B1 (en) | 1982-04-14 |
| CA1124713A (en) | 1982-06-01 |
| NO791139L (no) | 1979-10-08 |
| FR2421901B1 (da) | 1983-07-22 |
| PL214713A1 (da) | 1980-01-02 |
| DK138879A (da) | 1979-10-06 |
| PL115244B1 (en) | 1981-03-31 |
| FI66376B (fi) | 1984-06-29 |
| DD142713A1 (de) | 1980-07-09 |
| NO150799C (no) | 1984-12-27 |
| GR66982B (da) | 1981-05-15 |
| IT1094965B (it) | 1985-08-10 |
| DE2962494D1 (en) | 1982-05-27 |
| GB2018245A (en) | 1979-10-17 |
| AT369366B (de) | 1982-12-27 |
| EP0004664A1 (en) | 1979-10-17 |
| GB2018245B (en) | 1982-09-02 |
| ES476725A1 (es) | 1979-12-16 |
| DK148259C (da) | 1985-10-14 |
| FR2421901A1 (fr) | 1979-11-02 |
| HU177591B (en) | 1981-11-28 |
| FI791110A7 (fi) | 1979-10-06 |
| AU530864B2 (en) | 1983-08-04 |
| ATA246679A (de) | 1982-05-15 |
| SU884572A3 (ru) | 1981-11-23 |
| ZA791609B (en) | 1980-04-30 |
| NO150799B (no) | 1984-09-10 |
| PT69426A (en) | 1979-05-01 |
| YU41151B (en) | 1986-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148259B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af lysergolderivater | |
| JPH0737460B2 (ja) | ピラノインドリジン誘導体及びその製造法 | |
| JP2006515869A (ja) | １７α−アセトキシ−１１β−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンを得る方法 | |
| SU882410A3 (ru) | Способ получени бенз-ацил-бензимидазол (2)-производных или их солей | |
| SU1055333A3 (ru) | Способ получени алкалоидов типа лейрозина или их кислых аддитивных солей | |
| US4980475A (en) | Process for the preparation of N-10 alpha-methoxyl-lumilysergol and esters, thereof, and intermediates for their preparation | |
| US4757149A (en) | Synthesis of bis(N-substituted phthalimide)ethers | |
| Ellis et al. | Synthesis of holomycin and derivatives | |
| JPS63264439A (ja) | ３，５，６−トリフルオロ−４−ヒドロキシフタル酸の製造法 | |
| HU186974B (en) | Process for the preparation of 3a,7a-trans-4-bracket-7,7-ethylendioxy-3-oxo-octyl-bracket closed-7abeta-methyl-perhydro-indan-1,5-dione | |
| KR820001238B1 (ko) | 리세르골 유도체의 제조방법 | |
| Lin et al. | Synthesis of Some Isocoumarin Derivatives | |
| US4029664A (en) | Process for interconversion of heteroyohimbane alkaloids | |
| SU735169A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| US4386205A (en) | Resolution of racemic 5-phenyl-2-pentanol | |
| JPS621941B2 (da) | ||
| JPH0472835B2 (da) | ||
| JPH0667942B2 (ja) | テトラヒドロ３環式化合物 | |
| JPS604163A (ja) | スルフアイド化合物 | |
| CN121362151A (zh) | 一种n-羟基-1,8-萘二甲酰亚胺全氟丁基磺酸酯的制备方法 | |
| NO153852B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av selektivt bromerte organiske forbindelser. | |
| JPH0753704B2 (ja) | フェニルマロン酸モノアニリド誘導体および３―フェニル―２―キノロン誘導体の製造方法 | |
| JPH024596B2 (da) | ||
| JPS5838434B2 (ja) | ２，３，６−トリメチルハイドロキノン−１−ニコチン酸エステルの製造法 | |
| JPS6117580A (ja) | ２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired | ||
| PUP | Patent expired |