KR820001238B1

KR820001238B1 - 리세르골 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR820001238B1
Application number: KR7901158A
Authority: KR
Inventors: 코르비 모라 엔티코
Original assignee: 코르비 모라 엔티코
Priority date: 1979-04-12
Filing date: 1979-04-12
Publication date: 1982-07-07

Abstract

내용 없음.

Description

리세르골 유도체의 제조방법

본 발명은 리세르골의 유도체 특히 하기 일반식(1)을 갖인 1-메틸 -10-메톡시-루미리세트골 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

식중에서 R는 10까지의 탄소원자를 포함하고 할로겐치환이 가능한 지방족, 환상 지방족, 방향족 및 헤태로환상 카르복실산으로부터 선택한 유기 카르복실산의 라디칼임.

일반식(II)로 나타낸 화합물들은 현저한 아드레노리트(adrenolytic)와 항-혈관 수축활성 같은 흥미 있는 약학적 성질을 갖는다.

상기 유도체들은 종래의 방법에 따라 다음 반응식을 통하여 공업용 모노하이드레이트 리세르그산으로 부터 출발하여 제조한다.

단계 (I)에 따라 리세르그산(II)는 진한 황산을 함유한 메탄올내에서 화합물(II)의 용액을 자외선으로 조사함에 의하여 해당하는 10-메틸에테르-메틸에스테르(III)으로 전환된후 에스테르(III)을 테트라하이드로 푸란내에서 LiAlH₄로 환원 시킴에 의하여 10-메톡시-루미리세르골(IV)를 수득한다. 수득한 알콜(IV)를 피리딘과트리 에틸아민 같은 3차 염기의 존재하에 아실 크로라이드(X=Cl)에나 해당하는 무수물(X-O-OC-R) 같은 카르복실산 유도체(R-COX)로 처리함에 의하여 에스테르화 시킨다. 수득한 에스테르(V)를 NaNN₂나 KNH₂의 존재하에서 액체 암모니아내에서 메틸 요오다이드로 1-위치에 알킬화시켜 원하는 화합물(I)을 얻는다.(1-메틸화는 에스테르화 단계 (iii)전에도 가능함)

상술한 반응 형태는 벨지움 특허 제633,430호, 불란서 특허 제 2,084,678 및 미국 특허 제3,288,943호에 기술되었다. 단계(iii)에 관련된 일반적 반응 형태의 변형에 따르면 불란서 특허는 다음 반응식으로 설명할 수 있는 바와 같은 다른 에스ㅌ르화 방법을 청구 하였다.

이러한 변형은 공지된 바와 같이 R가 티오닐 크로라이드 및 포스포러스 옥시크로라이드 같은 표준 염소화제의 존재하에서 안정할 수 없는 푸란 및 피롤 고리를 포함한 라디칼일때 필요하다.

이 경우 산 RCOOH를 해당하는 할라이드 RCOX(X=Cl)로의 전환이 불가능하기 때문에 피리딘 하이드로크로라이드의 존재하에 알콜(VI)을 피리딘내의 토실크로라이드와의 처리를 통하여 알킬 크로라이드(VII)로 전환된다. (단계 V) 화합물(VII)은 적당한 카르복실산의 금속 염 RCOO^-M⁺과 반응하여 화합물(VIII)을 얻는다.

(단계 vi)

본 발명에 따라 치환기 R의 의미를 갖는 일반식 (I)의 화합물을 효과적으로 간단하게 제조하는 신규방법을 발견하였다.

R가 상술한 이미를 갖는 일반식(I)의 1-메틸-10-메톡시-루미리세트골 유도체를 제조하기 위한 본 발명의 방법은 다음 단계들을 포함한다.

a) 리세트롤(IX)를 리세르골 용액의 조사에 의하여 10-알파-메톡시-루미리세르골(X)로 전환

b) 화합물(X)를 메틸화제의 방법에 의하여 인들 질소 원자에 메틸화하여 1-메틸 유도체를 수득

c) 알콜(XI)을 R가 상술한 의미를 갖는 카르복실산 R-COOH와 알콜에 대하여 잉여 몰수로 반응시킨다.

리세르골은 합성 반응의 출발 물질이며 이포로에아(Ipomoea)종의 씨로 부터 추출하여 용이하게 얻을 수 있는 천연 생성물이다. 이러한 자연 물질의 사용은 리세르골이 C-8위치에 이성화가 이루어지지 않고 에스테르화를 위한 화학적 기능을 미리 갖고 있으므로 리세르그산의 사용은 어떤 중요한 장점이 있다.

본 발명의 반응은 다음 반응식으로 표시된다.

적당한 실시예에 따르면 리세르골(IX)를 5-20%v/v의 비율로 진한 황산을 함유한 메탄올내에 용해한 후 수은 방전형태의 U.V.램프의 광선을 조사 시킨다. 반응은 불활성기권하에 10℃-50℃의 온도에서 실시한다.

10-알파-메톡시-루미리세르골(X)는 반응의 표준처리후 높은 수율로 분리된다.

본 발명의 단계 b)에서 인돌 질소원자에 대한 메틸화는 마쇄된 알카리 수산화물의 존재하에 디메틸설폭사이드내에서 화합물(X)를 메틸 요오다이드와 10℃-40℃의 온도에서 처리함에 의하여 효과적으로 이루어진다.

반응의 종결후 반응 혼합물로 물로 희석하여 1-메틸-10-알파-메톡시-푸밀(XI)을 크로로폼과 같은 적당한 유기 용매로 추출한다. 그리고 단계 c)에서 알콜 (XI)을 테트라하이드로푸란에 용해하고 수득한 용액에 알콜(XI)의 몰당 2-4몰 양이 카르복실산 및 축합제로서 약간 잉여의 디싸이클로헥실 카르보디이미드와 함께 첨가한다.

반응은 20-40℃의 온도에서 실시하고 에스테르화가 끝난후 디싸이클로헥실우레아를 여과에 이하여 분리하고 잉여의 반응하지 않은 산 R-COOH는 회수하여 반응 생성물(I)은 감압하에 용매를 증발 시킴에 의하여 수득한다.

본 발명의 에스테르화 방법은 해당하는 산 크로라이드, 무수물이나 금속염과 같은 기능적 유도체로 미리 전환 시키지 않고 카르복실산을 직접 사용할 수 있으므로 종래 방법의 문제성 및 단점들을 제거할 수 있다.

다음 실시예들은 어떤 제한의 목적 없이 본 발명의 방법을 실험적으로 상세히 설명한 것이다.

[실시예 1]

1-메틸-10-α-메톡시-루미세르골-8(5'-브로모)니코티네이트

a) 10α-메톡시-루미리세르골(X)

50.35g의 리세르골을 1500ml의 메탄올/황산(40/7.5v/v)혼합물에 용해하여 35-40℃로 가열한다.

수득한 용액을 광화학 반응에 적당한 용기내에 넣고 20-40℃의 온도를 유지하면서 불활성 기권하에 조사를 시작한다. 광원은 필립램프 HPLR-N 250W이다.

반응 상태는 흡착제로서 시리카겔 GF254, 용출액으로서 메탄올/크로로폼/암모니아수=20/20/0.2의 혼합물, U.V.광=254nm) 및 발색 방법으로서 반우르크 시약(stahl No. 73)을 사용하여 틴 레이어 크로마토그라피(TLC)에 의하여 조절한다.

반응이 종결된후 반응기의 내용물을 6ℓ의 얼음물에 쏟고 혼합물을 수산화암모니움(650ml)로 알카리화하여 크로로폼으로 추출한 다음 합친 유기 추출액을 물로세척, 상에서 건조 및 여과하여 감압 및 30-35℃에서 농축시켜 수득한 잔유물을 아세토니트릴로 부터 결정화 시키면 응용점이 183-185℃인 45g(수율=80%)의 10α-메톡시-루미리세르골을 수득한다.

30.5g의 세분한 KOH와 250ml의 디메틸설폭사이드를 교반기, 온도계 및 냉각 장치가 설치된 반응기에 넣는다. 혼합물을 10분간 교반시킨 다음 39g의 10α-메톡시-루밀(X)를 첨가하고 15-20℃에서 45분간 교반한후 25-35℃의 온도를 유지하면서 9.8ml의 메틸 요오다이드를 방울 방울 첨가하여 수득한 반응 혼합물을 45분간 교반 시킨다. 반응 상태는 단계(a)에서와 동일한 조건하에 TLC에 의하여 조사한다.

반응기의 내용물을 얼음 물에 쏟고 침전을 여과하여 여과액을 크로로폼으로 추출한다. 합친 유기 용액을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조하여 여과한 다음 30℃에서 감압하에 농축한다. 불순한 잔유물을 물로 부터의 침전과 합쳐서 아세톤으로 부터 재결정 시키면 응융점이 213-216℃인 28-30g(수율=약70%)의 1-메틸-10α-메톡시-루미리세프골을 얻는다.

c) 1-메틸-10α-메톡시-루미리세르골-8(5'-브로모)-니코티네이트

79.4g의 5-메톡시-루미리세르골(XI) 및 900의 테트라하이드로푸란을 포함한 용액을 온도계, 교반기 및 냉각기가 장치된 반응기내에서 제조한다. 약 30℃의 온도를 유지하면서 20.62g의 디싸이클로헥실카르보디이미드를 첨가한다.

반응은 상술한 바와 동일한 조건하에서 TLC에 의하여 조사한다.

혼합물을 0℃냉각하여 침전된 디싸이클로헥실우레아를 여과에 의하여 분리하고 여과액을 35℃에서 감압하에 농축한 다음 수득한 잔유물 800ml의 CH₂Cl₂에 넣고 혼합물을 교반하면서 중탄산나트륨의 포화용액으로 처리하여 반응하지 않은 5-브로모-니코틴산을 회수한다.

상의 분리후 유기상을 물로세척, 황산나트륨상에서 건조, 및 여과하여 30℃에서 감압하에 농축시킨 다음 수득한 잔유물을 에테르로 부터 결정화시키면 응융점이 135-136℃인 40g(수율=90%)의 1-메틸-10α-메톡시-루미리세르골의 브로모-니코틴에스테르를 수득한다.

알카리 수용액을 염산으로 pH3의 산성으로 만들어 반응하지 않은 브로모-니코틴산을 여과에 의하여 회수한다.(회수율=약 75%)

[실시예 2]

1-메틸-10α-메톡시-루미리세르골-8-니코티네이트

출발 물질인 1-메틸-10α-메톡시-루미리세르골은 단계 (a)와 (b)를 통하여 실시예 (1)에 기술한 바와 같이 제조하고 에스테르화는 단계(c)와 같은 실험적 조건하에서 48.3g의 니코틴산, 27.04g의 화합물(XI) 750ml의 테트라하리드로푸란 및 20.62g의 디싸이클로헥실카르보디이미드를 사용하여 제조한다.

반응의 종결후 응융점이 124-126℃인 32g(수율88%)의 순수한 에스테르를 수득하며 반응하지 않은 니코틴산의 회수는 약 73%이다.

[실시예 3]

1-메틸-10α-메톡시-루미리세르골-8-(2'-푸란)카르복시레이트

이경우 역시 원하는 에스테르는 실시예 1의 반응 조건에 따라 제조한다.

특히 에스테르화 반응응 13.5g의 화합물(XI), 10.3g의 디싸이클로헥실카르보디이미드, 250ml의 THF 및 20.34g의 피로부크산(2-푸로산)을 사용하여 실시한다. 반응후 응융점이 142-144℃인 16g(수율=90%)의 에스테르를 수득하여 미반응 푸란-2-카르복실산의 회수율은 약 40%이다.

Claims

a)하기 일반식(IX)를 갖인 리세르골을 자외선을 조사함에 의하여 하기 일반식(X)를 갖인 10α-메톡시-루밀로 전환시키고 :

b) 수득한 화합물(X)를 메틸화제의 방법에 의하여 인돌질소 원자에 메틸화시켜 하기 일반식(XI)을 갖인 1-메틸유도체를 얻은 다음

c) 알콜(XI)를 알콜에 대하여 잉여 몰수의 일반식 RCOOH를 갖인 카르복실산과 반응시키는 단계들로 구성됨을 특징으로 하는 하기 일반식(I)을 갖인 리세르골 유도체의 제조방법.

상기 식중에서 R는 10까지의 탄소원자를 포함하고 할로겐으로 치환 가능한 지방족, 환상 지방족, 방향족 및 헤테로환상족산으로 부터 선택한 유기 카르복실산의 라디칼임.