KR810000658B1

KR810000658B1 - 샌드위신의 4급 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR810000658B1
Application number: KR770000629A
Authority: KR
Inventors: 펫트 피터; 쉬나이더 미카엘
Original assignee: 지그프리드 푼케, 쿨트 이베; 칼리-케미 악티엔 게셀샤프트
Priority date: 1977-03-16
Filing date: 1977-03-16
Publication date: 1981-06-16

Abstract

내용 없음.

Description

샌드위신의 4급 유도체의 제조방법

본 발명은 샌드위신(Sandwicin)의 신규 4급 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.

신규한 샌드위신 유도체는 하기 일반 구조식(I)을 갖는다.

상기 구조식에서, R은 탄소원자 5개까지 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기(메틸, 에틸 또는 프로필기가 바람직함)이고, X는 무기 또는 유기산의 음이온이다. 무기 또는 유기산의 음이온으로는, 수산, 구연산, 주석산 또는 인산의 음이온이 바람직하다.

신규화합물은, 알킬기기 탄소원자 5개까지 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 알킬 할라이드와 샌드위신을 반응시켜 제조되며, 생성된 샌드위시니움 할라이드를 알카리로 처리하여 하기 일반구조식(II)의 대응하는 아미노알데히드 개방환화합물로 임의 변경시킬 수 있다.

개방환 아미노알데히드를, 그의 음이온이 생리적으로 허용되는 유기 또는 무기산과 반응시킨다.

상기 과정에서, 출발물질은 각각 같은 물량을 사용하는데, 알킬 할라이드가 용매의 기능도 동시에 나타낼때는 과량 사용해야 한다. 4급화는 반응물에 대해 불활성인 유기용매중에서 비점온도하에 실시하는 것이 좋다. 그러나, 온도는 비점 이하일 수도 있다. 적당한 용매의 예로서 아세토니트릴, 클로로포름 및 디메틸포름아마이드가 있다.

대응하는 아미노알데히드 개방환 화합물은 실시예 2 및 5에서와 같이, 샌드위시니움 할라이드를 10%수산화나트륨 용액과 반응시키거나, 또는 샌드위시니움 할라이드를 기타 수용성 알카리 용액(예를들어 중탄산 나트륨 또는 탄산나트륨 용액)과 반응시킴으로써 제조된다. 상기 반응은 적당한 추출매질(클로로포름, 에테르 및 그 동종류같은 물과 섞이지 않는 불활성 용매가 될 수 있는데 염기는 적당히 녹아야 한다)존재하에 진행시키는 것이 좋다. 추출매질을 증류(진공증류가 바람직함)시켜 제거한 후에는, 염기가 무정형으로 생성된다.

이와같은 방법으로 생성된 염기(즉, 개방환 아미노알데히드)를 최종적으로 생리적으로 허용되는 무기 또는 유기산과 반응시키는데, 주석산, 수산, 구연산 또는 인산이 좋다.

샌드위신으로부터 제조된 4급 유도체가 항아드레날린 작용 및 심장박동을 안정시키는 작용을 가지고 있음이 밝혀졌다. 그러나, 놀랍게도 본 신규 화합물은 샌드위신 유도체의 공지된 에피머(epimer)보다 더 큰 효력을 가지며 생리적으로 보다 적합하다. 그러므로 공지된 에피머의 아지말린 유도체와 비교해 볼 때, 신규 샌드위신 유도체는 전술한 아지말린 유도체의 용량의 1/10인 적은 용량으로 기니픽의 분리된 유두근에 대해 놀랄만한 효력을 지니고 있다. 더구나, 에피머의 아지말린 유도체에서 나타나는, 원치않는 근수축력 감퇴작용이 보다 약하며, 동시에 치료영역이 넓다.

그러므로 신규 샌드위신 화합물의 약리작용에 있어서 C₁₇에 있는 수산기의 입체배치가 특별히 중요하다는 결론을 내렸는데 왜냐하면 샌드위신의 에피머와 구조상 그곳만 다르기 때문이다. 인도사목의 알카로이드에 속하는 샌드위신은 M.Gorman 및 그 동료들에 의해서 Tetrahedron 1,328(1957)에 자세히 설명되어 있다.

본 샌드위신의 4급 유도체는 수용액 및 고체형태로도 안정하므로 치료적으로 적당한 의약품 투여형태를 선택할 수 있다. 그러므로 종래의 고체 또는 액체매질과 섞어서 약품투여에 적당한 형태 즉, 정제, 캅셀제, 수재, 현탁액제를 포함한 적당한 형태로 만들 수 있다.

비교를 위한 목적으로 사용된 약리학적 자료를 공지된 방법으로, 준비된 기니픽(300-350g의 숫컷 및 암컷)의 왼쪽 유두근에 대해 불응기와 수축력을 측정하여 만들었다.

본 발명은 하기 실시예로 설명될 수 있다.

[실시예 1]

A : N-메틸-센드위시니움 요오디드.

샌드위신 12g을 아세토니트릴 500ml중에서 메틸요오디드 12ml와 함께 환류하에, 약 7-9시간동안 가열한 다음 증발 건조한다. N-메틸-샌드위시니움 요오디드 16g을 노란색 무정형형태로 얻는다.

수득율 : 이론량의 93%

B : 개방환 알데히드 염기.

N-메틸-샌드위시니움 요오드 16g을 물 500ml에 현탁시키고, 10%수산화나트륨용액 12ml을 가한다음 그 혼합물을 클로로포름 1,000ml과 함께 30분동안 교반한다. 클로로포름층을 분리한 후 수층에 500ml의 클로로포름을 가하고 다시 교반한다. 클로로포름층들을 모은다음 황산나트륨상에서 건조시켜 무정형 잔류물인 개방환 알데히드염기 11.5g을 얻는다.

수득율 : 정량적임

C : N-메틸-샌드위시니움 하이드로겐주석산.

개방환 알데히드 염기 11.5g을 메탄올 150ml에 용해하고, 소량의 메탄올에 용해시킨 L-주석산 4.1g과 혼합한 다음, 철저하게 교반하면서 초산에스테르 1,500ml에 붓는다. 빛에 의해 발색된 침전물을 흡인 여과하고, 생성물을 초산 에스테르로 세척한 다음 50℃에서 항량이 될 때까지 건조한다.

융점 : 135-137℃(분해)

수득율 : 11.4g=이론치의 69%

[실시예 2]

A : N-프로필-샌드위시니움 브로마이드.

샌드위신 22g을 아세토니트릴 1,000ml중에서 n-프로필브로마이드 20ml과 함께 약 7-9시간동안 환류하에 가열하여 빛에 의해 발색된 침전물을 형성시킨다. 침전물을 흡인 여과하여, 아세토니트릴로 세척한 후 50℃에서 건조하여 융점 314-316℃인 N-프로필-샌드위시니움 브로마이드 20.8g을 얻는다.

수득율 : 이론치의 69%

B : 개방환 알데히드 염기

N-프로필-샌드위시니움 브로마이드 20.8g을 물 200ml에 현탁시키고, 10%수산화나트륨 용액 200ml을 가한다음 그 혼합물을 30분동안 클로로포름 200ml과 함께 교반한다. 클로로포름층을 분리시키고, 생성물을 클로로포름 200ml과 함께 2번 교반시켜 생성된 클로로포름층들을 합한다음 황산나트륨상에서 건조하고 진공 증류시킨다.

잔류물 : 무정형 알데히드 염기 16.2g

수득율 : 정량적임.

C : N-프로필-샌드위시니움 하이드로겐 주석산.

개방환 알데히드염기 16.2g을 메탄올 50ml에 용해시키고, 소량의 메탄올에 녹인 L-주석산 7.0g과 섞는다. 그 혼합물을 초산에스테르 2,000ml에 세게 교반하면서 가한다. 잠시동안 방치한 후 생성된 백색침전을 흡인 여과한다음 초산에스테르로 세척하고 50℃에서 항량이 될 때까지 건조시켜 융점 205-207℃인 N-프로필-샌드위시니움 하이드로겐 주석산을 생성한다(생성된 N-프로필-샌드위시니움 하이드로겐주석산에는 대응하는 이소(iso)형 화합물이 소량 포함되어 있다).

수득율 : 이론치의 94%

Claims

샌드위신을 알킬기가 5개까지의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기인 알킬할라이드와 반응시켜 생성된 샌드위시니움 할라이드를 알칼리와 반응시켜 대응하는 개방환 알데히드 염기로 전환시킨다음, 이 알데히드 염기를 유기 또는 무기산과 반응시킴을 특징으로 하는 일반구조식(I)의 샌드위신의 4급 유도체의 제조방법.

상기 구조식에서, R은 탄소원자를 5개까지 포함한 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고, X는 무기 또는 유기산의 음이온이다.