KR810001320B1

KR810001320B1 - 신규한 이소부티라미드류의 제조방법

Info

Publication number: KR810001320B1
Application number: KR7700640A
Authority: KR
Inventors: 에싸누 앙드레
Original assignee: 삐에르 위브; 쏘시에테 에듀드 드 프로듀트 쉬미크
Priority date: 1977-03-17
Filing date: 1977-03-17
Publication date: 1981-10-14

Abstract

내용 없음.

Description

신규한 이소부티라미드류의 제조방법

본 발명은 일반식(1)의 신규한 이소부티라미드류의 제조방법에 관한 것이다.

식중, R₁은 할로겐원자이고, n은 2-6인 정수이다.

본 발명의 신규한 화합물은 극성 및 비극성의 혼합물에서 적당한 알킬아미노니트릴유도체 NH₂-(CH₂)n-CN(R₁및 n은 상기 정의와 같다)와 일반식(2)에 상응하는 산염 화물을 화학량론적(化學量論的)인 비율시로 반응시켜 제조한다.

본 발명의 신규한 화합물 및 그 산부가염은 치료영역에서 중요하며, 저지질성(hypolipemic), 저트리글리세리드성(hypotriglyceridemic) 및 저콜레스테롤(hypocholesterolemic)활성을 나타낸다.

본 발명을 하기 실시예로 일층 상세히 설명한다.

[실시예 1]

N-시아노에틸 P-클로로펜옥시이소부티라미드

냉각기와 교반기가 부착된 2.5ℓ의 반응기에 무수디클로로에탄 1ℓ, 트리에틸아민 74g 및 3-아미노프로피오니트릴 52g(0.74몰)을 주입하여 교반하고 무수디클로로에탄 0.5ℓ에 용해된 P-클로로펜옥시이소부티릴클로라이드 172g(0.74몰)의 용액을 30분간 걸쳐 서서히 적가한 후(가하는 동안의 온도를 10℃ 이하로 유지시켰다) 4시간 환류시키고, 증발건조시켜 얻어진 생성물을 탄산나트륨용액으로 세척하고 물로 처리하고, 클로로포름으로 추출, 건조, 디메틸에테르로 처리한 후 디-이소프로필에테르로 결정시킨 결과 백색결정성 생성물 128g(수율 65%)이 얻어졌는바 융점이 70℃이었고, 조성은 분자식 C₁₃H₁₅N₂O₂Cl(분자량 266.7)과 일치하였으며, 물에는 불용성이지만 다수의 유기용매에 가용성이었다. P-클로로펜옥시이소부티르산염화물은 무수벤젠에서 COCl₂로 처리된 P-클로로펜옥시이소부티르산으로부터 생성되었다.

[실시예 2]

N-시아노에틸 P-플루오르펜옥시이소부티라미드

실시예 1의 방법으로 제조하되, P-클로로펜옥시-이소부티릴클로라이드 대신에 P-플루오르펜옥시-이소부티릴클로라이드를 사용한 결과, 융점이 75℃이고 조성이 분자식 C₁₅H₁₅N₂O₂F(분자량 250.2)과 일치하는 백색결정성생성물(수율 71%)이 얻어졌다.

[실시예 3]

N-시아노부틸 P-클로로펜옥시이소부티라미드

실시예 1의 방법으로 제조하되, 3-아미노프로피오니트릴 대신에 5-아미노펜타노니트릴을 사용한 결과, 융점이 88℃이고 조성이 분자식 C₁₅H₁₉N₂O₂Cl와 일치하는 백색결정성생성물(수율 81%)이 얻어졌다.

본 발명에 의해 제조된 화합물의 독물학적, 약물학적 및 임상학적인 연구결과는 다음과 같다.

[독성]

일반적인 방법으로 쥐(rats)와 새앙쥐(mice)에 경구투여하여 급성독성을 측정하였다. 실시예 1에서 제조한 화합물을 사용했을 때 LD₅₀은 각각 새앙쥐에 1g/kg이고, 쥐에 2.4g/kg이상이었으며, 실시예 2 및 3에서 제조한 화합물을 사용했을 때 LD₅₀은 두가지 화합물 모두 새앙쥐에 1.2g/kg, 쥐에 25g/kg이상이었다.

실시예 1에서 제조한 화합물의 준급성 독성은 40.80 및 160mg/kg(경구투여)을 쥐에 투여하여 조사하였고 처리된 동물과 대조동물 사이의 별차이점은 없었다.

[약리학]

트리톤 시험(Triton test)

트리톤(투여량 : 5ml/kg)을 복강내에 주입시켜서 수컷쥐에 실험적인 과지방혈증(hyperlipemia) 및 과콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)를 유발시켰다. 이들 쥐(각각 10마리씩 3조)에 실시예 1에서 제조한 화합물이나 또는 2-(4-클로로펜옥시)-2-메틸프로판오산에틸에스테르 또는 니코틴산중의 하나씩을 동시에 3조(組)에 직접 경구투여했다. 본 발명의 화합물과 첫 번째 비교화합물이 가장 좋은 저콜레스테롤활성을 나타낸 반면에 두 번째 비교화합물과 본 발명의 화합물이 가장 좋은 저트리글리세리드 활성을 나타내었다.

[임상]

비교상 20명의 환자를 계속적으로 2-(4-클로로펜옥시)-2-메틸프로판오산에틸에스테르-비교화합물-(30일, 2g/1일)으로 처리하고 처리없이 15일 경과한 후, 실시예 1의 화합물-본 발명의 화합물-(30일, 2g/1일)으로 처리했다.

트리글리세리드, 총콜레스테롤 및 총 지방질에 대한 초기값, 최후값, 감소한 평균치(g/ℓ)를 하기 표에 표시했다.

본 발명 화합물의 활성이 총 콜레스테롤 비율에서는 비슷하게 나타났지만 트리글리세리드와 총지방질 비율에서는 보다 바람직하게 나타났다.

본 발명의 화합물을 인간치료에 사용하기 위한 적합한 형태로 제조할 수 있다. 예컨대 경구투여하기 위한 형태로서의 젤라틴캡슐은 하기와 같이 제조할 수 있다.

환자에 따르는 용량은 1일당 0.5-4g이다.

Claims

본문에 상술한 바와 같이, 일반식(2)의 산염화물과 일반식(3)의 아미노알킬니트릴유도체를 극성 및 비극성 용매의 혼합물에서 화학량론적인 비율로 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(1)의 신규한 이소부티라미드류의 제조방법.

식중, R₁은 할로겐원자이고, n은 2-6인 정수이다.