DE2406812A1

DE2406812A1 - 2-(3,5-di-tert-butylphenyl)-(thio- oder sulfonyl-)- alkancarbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2406812A1
Application number: DE19742406812
Authority: DE
Inventors: Eugene Ross Wagner
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1973-02-14
Filing date: 1974-02-13
Publication date: 1974-08-22
Also published as: FR2217018B1; HU167915B; CA1037964A; FR2217018A1

Description

Die Erfindung betrifft 2-(3,5-Di-tert-butylphenyl)-(thio- oder sulfonyl-)-alkanearbonsäurederivate _i Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.

Die Erfindung betrifft insbesondere 2-(3,5-Di-tert-butylphenyl)- und 2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-(thio- oder sulfonyl-) -alkanearbonsäuren und die Esterderivate dieser Verbindungen (die im folgenden der Einfachheit halber insgesamt als "Alkanearbonsäuren" bezeichnet werden). Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel zur Verminderung des Plasmalipidspiegels, insbesondere des Cholesterin- und Triglycerid-Spiegels und ins-

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besondere des Triglyceridspiegels.

Durch verschiedene Untersuchungen ist es anerkannt, daß Cholesterin und Triglyceride eine wesentliche Rolle bei der Bildung arteriosklerotischer Plaquen spielen, indem sie die Abscheidung der Blutlipide an den Arterienwänden beschleunigen.. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wirksame Mittel zur Verminderung des Cholesterinspiegels und insbesondere des Triglyceridspiegels im Blut von Säugern dar. Diese Wirkung macht die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel geeignet, die zur Behandlung der Arteriosklerose und anderer Erkrankungen dienen können, die durch ein Lipidungleichgewicht oder durch Hyperlipidämie verursacht werden.

Die erfindungsgemäßen Alkanearbonsäuren und deren Derivate entsprechen der folgenden allgemeinen Formel

X-C-COORÖ

ι 3-

R-^ R₂

in der

R jeweils tert.-Butyl-Gruppen,
X S oder SO₂,

Z ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie

die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Basen.

Im allgemeinen ist irgendeine Base, die mit einer Carbonsäure ein Additionssalz bildet und dessen pharmakologische Eigenschaft ten keine nachteilige Wirkung herbeiführen,wenn die Verbindung in das Körpersystem eingeführt wird, erfindungsgemäß geeignet. Geeignete Basen dieser Art sind zum Beispiel Alkalimetall- und

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Erdalkalimetall-hydroxide, -carbonate und -bicarbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaiziumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Magnesiumcarbonat; Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine. Weiterhin können die Aluifliniumsalze der Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß man das entsprechende Natriumsalz mit einem geeigneten Aluminiumkomplex, wie Aluminiumchlorid-hexahydrat, umsetzt. Die in dieser Weise gebildeten Säureadditionssalze stellen funktioneile Äquivalente der entsprechenden Alkanearbonsäuren dar und müssen nur der Maßgabe gehorchen, daß die zur Bildung der Salze verwendeten Basen nicht-toxisch und physiologisch verträglich sind.

Der Ausdruck "Alkyl", wie er hierin verwendet wird, umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Amyl- und Hexyl-Gruppen.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel sind diejenigen, in denen die Gruppe X ein Schwefelatom darstellt. Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die Verbindungen, bei denen die Gruppe X eine Sulfonylgruppe bedeutet, bevorzugt. Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei denen die Gruppe E_x, ein Wasserstoff atom darstellt. Weiter bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen, bei denen die Gruppe R,, ein Wasserstoffatom, die Gruppe X ein Schwefelatom und die Gruppe IU ein Wasserstoffatom bedeuten. Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen umfaßt diejenigen, bei denen die Gruppe R^ ein Wasserstoffatom, die Gruppe X eine Sulfonylgruppe und die Gruppe R^ ein Wasserstoffatom bedeuten. Weiter bevorzugte Verbindungen dieser Art sind diejenigen, bei denen die Gruppe R^ ein Wasserst off atom, die Gruppe R2 eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Butylgruppe oder eine n-Pentylgruppe und die Gruppe R₃, ein Wasserstoffatom darstellen. Eine weiter bevorzugte Klasse von Verbindungen sind diejenigen, bei denen die Gruppe R,- ein Wasserstoffatom, die Gruppe R^ eine Alkylgruppe und die Gruppe X ein Schwefelatom bedeuten. Eine andere ebenfalls bevorzugte Verbindungsklasse umfaßt diejenigen Verbindungen, bei denen die

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Gruppe R_x, ein Wasserstoff atom, die Gruppe R₂ ei*¹© n-Propylgruppe oder eine η-Butylgruppe, die Gruppe R^ eine Äthylgruppe und die Gruppe X ein Schwefelatom darstellen. Eine weiter bevorzugte Klasse von Verbindungen sind diejenigen, bei denen die Gruppe R^ ein Wasserstoffatom, die Gruppe R^ eine Alkylgruppe und die Gruppe X eine Sulfonylgruppe darstellen. Eine weitere bevorzugte Verbindungsklasse sind die Verbindungen, bei denen die Gruppe R_x, eine Methylgruppe, die Gruppe X ein Schwefelatom und die Gruppe R, ein Wasserstoffat'om bedeuten. Eine ebenfalls bevorzugte Klasse umfaßt diejenigen Verbindungen, bei denen die Gruppe R_x, eine Methylgruppe, die Gruppe Rp eine Methylgruppe, eine Äthylg^ppe, eine n-Pentylgruppe oder eine n-Hexylgruppe ₉ die Gruppe R, ein V/asserstoffatom und die Gruppe X ein Schwefelatom bedeuten. Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen umfaßt diejenigen Substanzen, bei denen die Gruppe R_x. eine Methylgruppe, die Gruppe R^ eine Alkylgruppe und die Gruppe X ein Schwefelatom darstellen. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die 2-(3,5-Di-tert.-Butyl—4—hydroxyphenyl)thiο) hexansäure und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen die Gruppe X ein Schwefelatom darstellt, können dadurch hergestellt werden, daß man 3,5-Di-tert.-Butyl-thiophenol oder 2,6-Di-tert.-Butyl-4-mercaptophenol mit einer Halogenalkanearbonsäure oder einem Alkanearbonsäureester der allgemeinen Formel

Y-C-COOR_x ι 0 R₂

in der Y ein Halogenatom, wie ein Brom- oder Chlor-Atom darstellt und die Gruppen R, R_xJ, R₂ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt. Die Reaktion wird normalerweise in Gegenwart eines inerten flüssigen Reaktionsmediums, zum Beispiel Methanol, Äthanol, Propanol, tert.-Butanol, Benzol, Dimethylformamid oder Toluol und einer Base, wie zum Beispiel einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydroxid oder -Carbonat

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durchgeführt. Repräsentative Vertreter derartiger Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid und Kaliumcarbonat. Zur Herstellung von Verbindungen, bei denen die Gruppe R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, das heißt zur Herstellung der Säurederivate, verwendet man etwa 2 Mol der Base pro Mol des Phenolreaktionsteilnehmers, während man zur Herstellung von Verbindungen, bei denen die Gruppe R^ eine Alkylgruppe darstellt, äquimolare Mengen der Base und des Phenolreaktionsteilnehmers einsetzt. Im allgemeinen werden äquimolare Mengen von Phenol und der Alkanearbonsaure oder des Alkanearbonsäureesters verwendet. Die Verbindungen, bei denen die Gruppe R, ein Wasserstoffatom darstellt, können natürlich dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindungen, bei denen die G^ppe R₅, eine Alkylgruppe bedeutet, mit überschüssiger Base hydrolysiert.

Bei der Durchführung der Reaktion wird der Phenolreaktionsteilnehmer normalerweise in einem ausgewählten Reaktionsmedium dispergiert, worauf man langsam unter Rühren eine Lösung der Base zusetzt. Während der Zugabe der Base wird die Reaktionsmischung normalerweise gekühlt. Nach Beendigung der Zugabe der Base gibt man die Alkancarbonsäure oder den Alkancarbonsäureester zu der Reaktionsmischung zu und rührt die Reaktionsmischung, die sich aufgrund einer exothermen Reaktion geringfügig erwärmt, normalerweise während 4 bis 24 oder mehr Stunden bei Raumtemperatur, um eine vollständige Umsetzung zu erreichen. Nach Beendigung der Reaktionszeit wird die Reaktionsmischung mit wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der getrocknete Niederschlag kann gewünschtenfalls weiter durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Äthanol, Methylenchlorid, Hexan oder Chloroform, gereinigt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen die Gruppe X eine SuIfony!gruppe darstellt, können dadurch erhalten werden, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen die Gruppe X ein Schwefelatom bedeutet, oxidiert. Die Oxidation wird vorzugsweise mit Wasserstoffperoxyd in Gegenwart eines mit Wasser misch-

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baren Lösungsmittels, wie Eisessig, oder eines Alkohols, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, bewerkstelligt. Bei der Durchführung der Reaktion wird die Phenylthioalkancarbonsäure oder der Ester dieser Säure in dem ausgewählten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelöst, wonach man die erhaltene Mischung normalerweise auf eine Temperatur von 20⁰C bis 50⁰C kühlt. Dann gibt man langsam unter Rühren portionsweise Wasserstoffperoxid zu, wobei gegen Ende der Wasserstoffperoxidzugabe ein Niederschlag gebildet wird. Nach Beendigung der Wasserstoffperoxidzugabe wird die Reaktionsmischung normalerweise geringfügig erwärmt, um den Niederschlag wieder in Lösung zu bringen, worauf man das Material während 10 bis 20 Stunden bei Raumtemperatur hält. Durch Vermischen der Reaktionsmischung mit Eiswässer erhält man einen öligen Rückstand, der sich normalerweise beim Rühren verfestigt. Aus der wässrigen Mischung kann der das gewünschte Produkt enthaltende Rückstand abgetrennt und in ähnlicher Weise wie oben beschrieben weiter gereinigt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entfalten wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie zur chemotherapeutischen Behandlung von Krankheiten und Krankheitszuständen geeignet machen, die durch ein Lipidungleichgewicht oder durch Hyperlipidämie verursacht werden. Es hat sich in dieser Hinsicht gezeigt, daß viele Verbindungen der angegebenen Klasse eine hypocholesterinämische Wirkung und eine ungewöhnlich hohe hypotriglyceridämische Aktivität besitzen. Diese erhebliche hypoglyceridämische Wirkung macht die Verbindungen besonders geeignet zur therapeutischen Behandlung von pathologischen Zuständen, die sich durch hohe Glyceridspiegel auszeichnen, das heißt zur Behandlung der Hypertriglyceridämie.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen zur oralen Verabreichung können unten Anwendung üblicher, den Pharmazeuten bekannten Verfahrensmaßnahmen hergestellt werden. Diese Maßnahmen umfassen erforderlichenfalls das Granulieren und Tablettieren sowie Vermischen, Auflösen oder Suspendieren der Bestandteile je nach dem angestrebten Endprodukt. Es können die verschiedensten, die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen

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Formen verwendet werden. Zum Beispiel kann die reine Verbindung eingesetzt werden oder sie kann mit einem festen Trägermaterial vermischt werden. Im allgemeinen sind anorganische pharmazeutische Trägerraaterialien, insbesondere feste anorganische Trägermaterialien bevorzugt. Ein Grund hierfür ist die große Anzahl von anorganischen Materialien, die pharmazeutisch sicher und verträglich und zur Herstellung der Arzneimittel sehr geeignet sind. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Zäpfchen, Pulvern, Kapseln, Aufschlämmungen, Pastillen oder Lutschtabletten vorliegen und' können unter Anwendung üblicher pharmazeutischer Techniken hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls mit einem Überzug versehen sein und gegebenenfalls als Sprudeltabletten vorliegen. Es können übliche Bindemittel zur Herstellung von Tabletten verwendet werden. Zum Beispiel können inerte Verdünnungsmittel, wie Magnesiumcarbonat oder Laktose, das Zerfallen der Tabletten fördernde Mittel, wie Maisstärke oder Alginsäure und Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, verwendet werden. .

Wenn ein flüssiges Trägermaterial verwendet wird, kann das Präparat in Form einer weichen Gelatinekapsel, eines Sirups, einer flüssigen Lösung oder Suspension vorliegen.

Die Löslichkeit der meisten erfindungsgemäßen Verbindungen in Kohlenwasserstoffen ermöglicht die Verwendung pharmazeutisch verträglicher Öle als Trägermaterialien. Zum Beispiel können pflanzliche oder tierische Öle, wie Sonnenblumenöl, Safflor-Öl, Mais-Öl oder Dorschlebertran verwendet werden. Man kann auch Glycerin benutzen. Bei Anwendung des zuletzt erwähnten Lösungsmittels kann man 2 bis 50$ Wasser zugeben. Wenn man lediglich Wasser als Trägermaterial verwendet, oder wenn die Löslichkeit der Verbindung in dem Öl gering ist, können die Präparate in Form einer Aufschlämmung verabreicht werden.

Es können auch Emulsionen hergestellt werden, wozu man Emulgatoren, wie Sorbitantrioleat, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, Lecithin, Akaziengummi oder Tragantgummi verwendet. Mit Hilfe von Netzmitteln, wie Polyäthylenoxidkondensationsprodukten

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von Alkylphenolen, Fettalkoholen oder Fettsäuren und Suspendiermitteln, zum Beispiel einem hydrophilen Colloid, wie Polyvinylpyrrolidon, können wässrige Suspensionen hergestellt werden. Die ■ Emulsionen und Suspensionen können übliche Hilfsstoffe enthalten, wie Süßstoffe, die Fließfälligkeit beeinflussende Mittel, Farbstoffe oder Konservierungsmittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Nährstoffe eingearbeitet werden, zum" Beispiel in Butter, Margarine, eßbare Öle, Casein oder Kohlenhydrate. Derartige Nährstoffzusammensetzungen können als Teil- oder Voll-Diät oder als Zusatz zu der Diät verabreicht werden. Präparate dieser Art enthalten, wenn sie als Voll-Diät verabreicht werden, den V/irkstoff in einer Menge von 0,02$ oder weniger bis 2,0$ oder mehr. Die Präparate können den Wirkstoff auch in höheren Konzentrationen enthalten, wenn sie als zusätzliche Mittel gegeben werden.

Zur parenteralen Verwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit sterilen Bestandteilen formuliert, vermischt und aseptisch verpackt werden. Sie können intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. Geeignete Lösungsmittel für derartige Präparate sind mehrwertige aliphatische Alkohole und Mischungen dieser Substanzen. Besonders zufriedenstellend sind die pharmazeutisch verträglichen Glykole, wie Propylenglykol und Mischungen davon. Glycerin ist ein weiteres Beispiel eines besonders geeigneten Polyols. Das Trägermaterial kann gewünschtenfalls bis zu 25 bis 50 Volumen-^ Wasser enthalten. Eine 80#ige wässrige Propylenglykollösung stellt ein besonders geeignetes Lösungsmittelsystem dar. Ein pH-Wert von etwa 7 »4- und eine isotonische Konzentration, die mit der der Körperflüssigkeiten verträglich ist, sind ebenfalls erwünscht. Die Basizität kann erforderlichenfalls durch Zugabe einer Base gesteuert werden, wobei man geeigneterweise Monoäthanolamin verwendet. Häufig kann es erwünscht sein, ein übliches Lokalanästhetikum zuzusetzen.

Der Prozentsatz, in dem die Verbindung in dem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten ist, kann variiert werden. Es ist jedoch notwendig, daß die Verbindung in einer derartigen Menge vorhanden

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ist, daß sich eine geeignete Dosierung ergibt, wobei es bevorzugt ist, pharmazeutische Präparate zu verwenden, die mindestens 10 Gewichts-^ des Wirkstoffs enthalten. Die Aktivität nimmt mit der Konzentration des Wirkstoffs in dem Trägermaterial zu, wobei Präparate, die erhebliche Trägermaterialmengen enthalten, zum Beispiel mindestens 1$ und vorzugsweise mindestens 5#j bevorzugt sind, da sie eine leichtere Verabreichung des Wirkstoffs ermöglichen.

Im allgemeinen erstreckt sich eine wirksame tägliche Dosis des Wirkstoffs von weniger als 1 bis zu 4000 Milligramm oder mehr pro Kilogramm (mg/kg) Körpergewicht, was für die meisten Sauger gilt. Die Dosiseinheitsformen enthalten üblicherweise 1 bis 1000 mg, normalerweise 1 bis 500 mg des Wirkstoffs. Man kann dem Sauger eine oder mehrere Dosiseinheitsformen innerlich verabreichen, um eine tägliche Dosierung des Wirkstoffs von 1 bis 4000 mg zu erreichen.

Die Dosierungsbereiche für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch auf keinen besonderen Bereich beschränkt. Der erfindungsgemäß erwünschte Dosierungsbereich ist der Bereich, der erforderlich ist, um den gewünschten Zweck, nämlich die Erniedrigung des Serumlipidspiegels, zu erreichen. Das gewünschte Ausmaß der Lipidspiegelabsenkung ist nicht in allen Fällen das gleiche, sondern hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie dem anfänglichen Lipidspiegel, dem Überwiegen einer Lipidform gegenüber anderen etc. Die Dosierung muß, ob man den Wirkstoff nun oral oder parenteral verabreicht, daher notwendigerweise individuell bestimmt v/erden. In ähnlicher Weise ist der Konzentrationsbereich der Verbindungen in den verschiedenen erfindungsgemäßen Präparaten nicht eingeschränkt. Die Konzentration sollte hoch genug sein, um eine übermäßige Anzahl täglicher Verabreichungen zu vermeiden, jedoch niedrig genug, um bei der Verabreichung beweglich zu bleiben.

Es kann der Wirkstoff und/oder ein entsprechender Ester oder ein Salz dieses Wirkstoffs verabreicht werden. Zusätzlich können andere ergänzende hypolipidämische, hypocholesterämische

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oder hypoglycämische Mittel, als auch Vitamine, Analgetika oder androgene Mittel, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verträglich sind, in die Präparate eingearbeitet werden, um in dieser Weise eine vorteilhafte Kombinationstherapie zu ermöglichen, Weiterhin können gewünschtenfalls Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel oder Puffer in die genannten Formulierungen eingearbeitet werden. Zusätzlich können die Präparate auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.

Der Ausdruck "Dosiseinheitsform", wie er hierin verwendet wird, umfaßt physikalisch diskrete Einheiten, die als getrennte Dosierungsformen geeignet sind und die eine vorher bestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten, die so berechnet ist, daß trotz des erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittels, Trägermaterials oder Bindemittels der gewünschte therapeutische Effekt erzielt wird. Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen neuen Dosiseinheitsformen hängt direkt ab von (a) den einzigartigen Eigenschaften der Wirkstoffe und des besonderen zu erzielenden therapeutischen Effekts und (b) den Einschränkungen, die sich durch die Verarbeitung des Wirkstoffs in einer für die Therapie geeigneten Verwendungsform ergeben, und die aus der folgenden Beschreibung hervorgehen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 64,5 g (0,27 Mol) 2,6-Di-tert.-Butyl-4-mercaptophenol in 540 ml absolutem Äthanol gibt man unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Kühlen bei gleichzeitigem Rühren eine Lösung einer Base (22 g NaOH in 41 ml Wasser). Nach der Zugabe der Base setzt man 52,8 g (0,27 Mol) 2-Bromhexansäure in 27 ml Äthanol zu und rührt die erhaltene Reaktionsmischung während etwa 6 Stunden bei Raumtemperatur, wonach man sie über Nacht stehen läßt. Die Reaktionsmischung wird dann mit etwa 400 ml Wasser verdünnt und mit kalter 6n-HCl angesäuert. Der beim Ansäuern ausgefällte gelb-braune Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer Methylenchlorid/Hexan-Mischung

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umkristallisiert. Man erhält die gewünschte 2-{[3,5-Di-tert .-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-hexansäure in Form eines v/eißen kristallinen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 142⁰C

Analyse G_0nE-^₀O₇S:

du t>d t> _{c H s}

ber: 68,15 9,14 9,10 % gef: 68,14 9,34 8,86 %

Beispiel 2

Zu einer gerührten Lösung von 13,4 g (0,34 Mol) Natriumhydroxid in 500 ml 95#igem Äthanol gibt man 80,0 g (0,34 Mol) 2,6-Di-tert.-Butyl-4-mercaptophenol. Zu dieser Mischung gibt man 76,2 g (0,34 Mol) 2-Bromhexansäureäthylester zu, läßt die Reaktionsmischung sich geringfügig erwärmen und rührt sie dann während etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischuhg wird anschließend unter Rühren in etwa 2500 ml 5#iger Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die beim Ansäuern gebildete Ölschicht wird abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft, wobei man den gewünschten 2-((3,5-Di-tert .-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)hexansäureäthylester in Form eines hellbraunen Öles mit einer Reinheit von etwa 95$ erhält, das bei 5 mm Hg bei 190⁰C siedet.

Beispiel 3

Man dispergiert den gemäß Beispiel 2 erhaltenen 2-(( 3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-thio)hexansäureäthylester (75 g, 0,195 Mol) in 300 ml 95#igeni Äthanol und setzt 500 ml einer 5n-Kaliumhydroxidlösung zu. Die erhaltene Reaktionsmischung wird unter gelegentlichem Rühren während etwa 90 Minuten auf einem Dampfbad bis zum leichten Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erwärmen wird die Reaktionsmischung unter heftigem Rühren in 2000 ml 5$iger Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der beim Ansäuern gebildete weiße Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die (zweimalige) Umkristallisation des Niederschlags aus einer Methylenchlorid/Hexan-Mischung ergibt die 2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)hexansäure mit einem Schmelzpunkt von

*40 bis 142°C.

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Im Einklang mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren können durch Anwendung der entsprechenden Halogenalkanearbonsäuren und, im Fall der Salze der entsprechenden Basen, die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

2-((315-Di-tert.-Butyl-4~hydroxyphenyl)thiο)-propionsäure (F: 111-112⁰C);

2-((3 ? 5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-buttersäure (F: 109-111⁰C);

2-((3 j 5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio-heptansäure (F: 85-87°C);

2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4—hydroxyphenyl)thio)-2-methylbuttersäure (F: 152-153⁰C);

2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-2-methyloctansäure (F: 1O3-1O5°C);

2-( (3 _? 5-Di-"tert .-Butyl-4-hydroxyphenyl)-thio)hexansäure-Natriumsalz (F: 274-282⁰C);

2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-2-methylpentansäure;

2-((3 j5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-2-methyloctansäure;

2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-thiο)-propionsäure-Kaliumsalz und

2-((3 j 5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-thio)-heptansäure-Kalziumsalz.

Die obigen Verbindungen können gewünschtenfalls auch unter Anwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.

Die im folgenden angegebenen Verbindungen erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 2, ausgehend von den entsprechenden Halogenalkanearbonsäureestern.

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2-( (3 j 5-Di-tert .-Butyl-4-hydroxyphenyl) th.io)-valeri ansäure ät hy le st er (I¹: 65-66 C);

2-( (3,5-Di-tert .-Butyl-4-hydroxyplienyl)thio)-2-methylpropionsäureäthylester;

2-( (3,5-Di-tert .-Butyl-4-hydroxyph.enyl)thio)-2-methyloctansäurepropylester;

2-( (3,5-Di-tert .-Butyl-4-hydroxyphenyl)tliio)-2-methylpropionsäuremethylester;

2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-2-methylvaleriansäurepropylester;

2-((3 j 5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-propionsäuremethylester und

2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-octansäurepropylester.

Beispiel 4

Man löst 10,0 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten 2-((3ϊ5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-hexansäure in 150 ml Eisessig, wozu man auf etwa 40⁰G erwärmt und anschließend wieder auf etwa 25°0 abkühlt. Dann gibt man langsam unter Rühren 16 ml 30$igen Wasserstoffperoxids zu. Nach Beendigung der Wasserstoffperoxidzugabe wird die Reaktionsmischung auf etwa 41⁰C erwärmt, um einen weißen Niederschlag aufzulösen, der sich gegen Ende der Wasserstoffperoxidzugabe gebildet hat. Die Reaktionsmischung bleibt beim anschließenden Kühlen auf etwa .25⁰C klar. Die Reaktionsmischung wird dann während etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in etwa 2500 ml Eiswasser gegossen und darin verrührt. In der wässrigen Mischung bildet sich ein weißer, öliger Niederschlag, der sich beim Rühren verfestigt und der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an. der Luft getrocknet wird. Das in dieser Weise erhaltene Produkt wird mit 100 ml Methylenchlorid und etwa 30 ml Hexan vermischt, wonach die erhaltene trübe Lösung auf ein Volumen von etwa 400 ml eingeengt wird. Die konzentrierte Lösung wird gerührt, bis die Temperatur der Lösung Raumtemperatur erreicht, worauf man das Material während einiger Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt. Der beim Stehen ausgeschiedene kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Man wiederholt das

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Umkristallisationsverfahren und erhält 7»95 g 2-((3,5-Di-tert, Butyl-4-hydroxyphenyl)sulfonyl)-hexansäure in Form eines kristallinen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 153 bis . 15²I-⁰C. Analyse C2o^H32^SC*5 (Molekulargewicht 384,5):

rx TT α

ber: 62,47 8,39 8,34 % gef: 62,5 8,14 8,5 %

In gleicher Weise wie in Beispiel 4 und der übrigen Beschreibung beschrieben kann man die folgenden Sulfonylderivate herstellen, wozu man die in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen entsprechenden 2-((3,5—Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)alkancarbonsäuren oder deren Ester verwendet:

2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)sulfonyl)-propionsäure;

2-((3 j 5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)sulfonyl)-buttersäure; 2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)sulfonyl)-heptansäure;

2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)sulfonyl)-2-methylbuttersäure;

2-((3,5-Di-t ert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)sulfonyl)-2-methy1-octansäure;

2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-sulfonyl)hexansäure-Natriumsalz;

2-( (3,5-Di-tert .-Butyl-4-hydroxyphenyl) sulf onyl)-2-methylpentansäure;

2-( (3,5-Di-tert .-Butyl-4-hydroxyphenyl) sulf onyl)-2-methy 1-octansäure;

2-((3 ί 5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-sulfonyl)propionsäure-Kaliumsalz;

2-( (3^ 5-Di-tert .-Butyl-4-hydroxyphenyl)-sulf onyl)heptansäure-Kalziumsalz;

2-( (3 j 5-Di-tert .-Butyl-4-hydroxyphenyl)-sulf onyl)valeriansäur eät hy Ie st er;

2-( (3,5-Di-tert .-Butyl-4-hydroxyphenyl)-sulf onyl)-2-methylpropionsäureäthylester;

2-((3»5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)-sulfonyl)-3-methyloctansäurepropylester;

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2-((3,5-Di-tert.-Butyl-^-hydroxyphenyl)-sulfonyl) -2-inethylpropionsäur emethylester;

2- ( ( 3,5-Di-t ert. -Butyl-4-hydroxyphenyl)-sulfonyl)-2-methylvaleriansäurepropylester;

2-((3,5-Di-t ert.-Butyl-4~hydroxyphenyl)-sulfonyl)propionsäuremethylester und

2_( (3,5-Di-t ert .-Butyl-4-hydroxyphenyl)-.sulfonyl)octansäurepropylester.

Beispiel 5

Zu einer gerührten Lösung von 4,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid in 125 ml 95#igem Äthanol gibt man 22,2 g (0,1 Mol) 3,5-Di-tert. Butylthiophenol. Zu dieser Mischung gibt man 19,5 g (0,1 Mol) 2-Bromisobuttersäureäthylester und rührt die erhaltene Reaktionsmischung während etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird die Reaktionsmischung unter Rühren in eine wässrige 5#ige C hlorwasserstoffsäurelösung gegossen. Die beim Ansäuern gebilde te ölschicht wird von der Reaktionsmischung abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Extrakt wird eingedampft, wobei man den gewünschten 2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)-2-methylpropionsäureäthylester in Form eines hellgelben Öls erhält. Analyse CoQBUpOpS:

	C	,38	H	,58	S	,53
ber:	71	,55	9	,63	9	,01
gef.	70	9	9

Man vermischt 20 g des in dieser Weise erhaltenen Produktes mit 100 ml einer 5n-Kaliumhydroxidlösung und 100 ml Äthanol und läßt die Mischung während etwa 2 Stunden auf dem Dampfbad sieden. Dann gießt man die Reaktionsmischung in eine 10#ige HCl/Eiswasser-Mischung und filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Der in dieser Weise erhaltene Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert, worauf man den Extrakt mit einer Salzlösung wäscht. Die wässrige Phase wird ebenfalls mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird

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verdampft, wonach man den erhaltenen kristallinen Niederschlag gewinnt und aus einer Benzol/Petroläther-Mischung umkristallisiert. Die gewünschte 2-((3,5-Bis-(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)-2-methylpropionsäure wird als kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 116⁰C isoliert. Analyse

C- H -S
ber: 70,08 9,15 10,39 %

gef.i 70,4-7 9,17 10,29 %

Durch Einsatz der entsprechenden Halogenalkancarbonsäureester und im Fall der Salze durch weitere Reaktion mit den entsprechenden Basen kann man durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 5 die folgenden Alkanearbonsäurederivate herstellen.

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)-thio)buttersäureäthylester;

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)-hexansäureäthylester;

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)-thio)heptansäureäthylester;

2_((3,5_Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)-octansäurepropylester;

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)-propionsäuremethylester;

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)-2-methyl-pentansäureäthylester;

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)- -2-methyl-propionsäuremethylester;

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)- -2-methyl-buttersäurepropylester;

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)- -2-methyl-octansäureäthylester;

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)- -2-methyl-hexansäurepropylester;

2-((3₅5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)hexansäure (F: 9O-91°C);

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)-2-methyl-pentansäure (F: 116-118°C);

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2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)-2-methyl-heptansäure (F: 97-99°G);

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)-2-methyl-hexansäure (F: 101-103 C);

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)-propionsäure;

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)-octansäure;

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)- ~2-methyl-octansäureäthylester;

2-((3,5_Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)-2-methyl-octansäure (F: 79-81⁰C);

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)-buttersäure;

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)-heptansäure;

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)- -2-methyl-propionsäure-Natriumsalz;

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)-thio)-2-methyl-octansäure-Kaliumsalz und

2-((3,5-Bis(1,1-dimethyläthyl)phenyl)thio)-2-methyl-heptansäure-Kalziumsalz.

Die hypolipidämische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen sei an Ratten erläutert. Dazu v/ird die zu untersuchende aktive Verbindung in Aceton gelöst,mit Kieselgel aufgenommen und mit unterschiedlichen aliquoten Mengen pulverförmigen Futters ver-. mischt, bis die gev/ünschte Konzentration erreicht ist. Die Futtermischung wird dann gut durchmischt und während 14 !Tagen an Gruppen von Ratten verfüttert. Die Ratten der Kontrollgruppen werden in ähnlicher V/eise, jedoch mit nicht-behandeltem Futter versehen.' Nach Ablauf der 14- Tage werden die Ratten getötet und es wird nach dem Verfahren von Henly (A.A. Henly, Analyst 82, 286, 1957) der Serumcholesterinspiegel von Blutproben bestimmt. Die entsprechenden Triglyceridspiegel der Blutproben werden nach dem Verfahren von Van Handel und Zilversmit (J.Lab.Clin.Med.;50: 152 (1957) und Clin.Chem., 7, 249 (1961) ermittelt. Die durchschnittlichen Blutspiegel der Kontrolltiere werden als Standard

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genommen und den gemittelten Ergebnissen der behandelten Gruppen zugrundegelegt.

Die in der folgenden Tabelle I angegebenen Werte geben einen ' Hinweis auf die mittlere Abnahme des Serumcholesterinspiegels und des Serumtriglyceridspiegels, verglichen mit den durchschnittlichen Spiegeln der Vergleichssäugetiere, die dadurch erhalten werden, daß man Gruppen von Ratten während etwa 14 Tagen mit Futter füttert, das 0,25 Gewichts-^ der in der Tabelle angegebenen Verbindungen enthielt.

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Ansatz
Nr.

Tabelle I

Abnahme der Serumüpidspiegel durch Behandlung mit 0,25 % des Wirkstoffs enthaltendem Putter

Vergleich zu Kontrollgruppen

Prozentuale Abnahne nach 14 Tagen

1 2-( (3,5-Di-tert .-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)propionsäure

^ 2 2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thiobuttersäure

ο 3 2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)hexansäure

oo 4 2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)heptansäure

^ 5 2-( (3,5-Di-tert .-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-3-methy!-propionsäure

^ 6 2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-2-methyl-buttersäure

ο 7 2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-2-methylheptansäure

to 8 2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-2-methyloctansäure

9 2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-valeriansäureäthylester

10 2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)hexansäureäthylester

11 2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-2-tnethyIpropionsäure-

äthylester

12 2-((3,5-Di-tert.-Butyl-4-hydroxyphenyl)sulfonyl)hexansäure

13 2-((3,5-Di-tert.-Butylphenylthiο)hexansäure

14 2-((3,5-Di-tert.-ButylphenyIthiο)-2-methy!propionsäure

15 2-((3,5-Di-tert.-Butylphenylthiο)-2-methylpentansäure

16 2-((3,5-Di-tert.-Butylphenylthiο)-2-methylheptansäure

Cholesterin	Triglyceride	I	f\>
32 .	80		CP
37	76	I	CD
29	70		OO
' 24	52
21	65
32	80
11	61
17	74
r 0	54
21	39
23	60
18	4-5
21	40
32	65
28	82
28	74

Die in der obigen Tabelle I angegebenen Werte zeigen deutlich die Wirksamkeit und die Nützlichkeit der erfindungsgetnäßen Verbindungen zur Behandlung der Hyperlipidämie von Säugern. Diese Werte zeigen ferner die deutliche hypotriglyceridämische Wirkung dieser Verbindungen, was deren Verwendung dort ermöglicht, wo überwiegend hohe Triglyceridspiegel "vorherrschen.

Bei anderen Vergleichsuntersuchungen wurden verschiedene Sauerstoff-Analoge der 2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-alkancarbonsäuren und -ester hergestellt und in ähnlicher Weise auf ihre hypolipidämische Wirkung untersucht. Bei diesen Untersuchungen wurden Futtermittel, die die ausgewählten analogen Verbindungen in einer Konzentration von 0,125 $ enthielten, an Gruppen von (jeweils sechs) Ratten während etwa 14 Tagen verfüttert, wonach in gleicher Weise wie oben angegeben die Cholesterin- und Triglycerid-Spiegel bestimmt wurden. Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Vierte zeigten, daß 2-(3,5-Di-tert..-butyl-4-hydroxyphenoxy)propionsäure für sämtliche sechs Ratten der Testgruppe toxisch war, während die untersuchte Verbindung 2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenoxy)-buttersäure für zwei der sechs Ratten toxisch war und eine positive Zunahme der mittleren Cholesterin- und Triglyceridspiegel (auf +7 bzw. +36$) der überlebenden Tiere der Testgruppe herbeiführte. Es hat sich gezeigt, daß die 2-(3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenoxy)hexansäure den mittleren Cholesterin- bzw. Triglycerid-Spiegel um 7 bzw. 36$ vermindert. Bei einer vergleichenden Untersuchung mit der beanspruchten 2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)thio)hexansäure bei einer Konzentration in dem Futtermittel von 0,125 bzw. 0,03$ konnte im ersteren Falle eine Verminderung des mittleren Serumcholesterinspiegels von 33$ und eine Verminderung des mittleren Triglyceridspiegels von 67$ erzielt werden, während bei einer Konzentration im Futter von 0,03$ Verminderungen von 21 bzw. 35$ erreicht wurden. Das Hatriumsalzderivat dieser Verbindung ergab in ähnlicher Weise bei einer Konzentration in dem Futtermittel von 0,125$ Verminderungen um 27 bzw. 72$.

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Diese V/erte verdeutlichen die überlegene Sicherheit und hypolipidämisehe Wirkung der beanspruchten Verbindungen.

Bei weiteren Untersuchungen wurden an Testgruppen von männlichen Ratten Futtermischungen verabreicht, die 2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)thio)hexansäure in einer Konzentration von 0,25 Gewichts-$ enthielten. Einzelne Ratten wurden 1, 2, 4, 7 bzw. 14 Tage nach Behandlungsbeginn getötet, worauf der Serumtriglyceridspiegel der behandelten Tiere, verglichen mit den Kontrolltieren, in der oben beschriebenen Weise ermittelt wurde. Nach 1, 2, 4, 7 bzw. 14 Tagen konnten Serumtriglyceridspiegelverminderungen um etwa 38$, 54$, 65$, 70$ bzw. 77$ erreicht werden. Weitere Untersuchungen mit diesen Verbindungen bestätigen eine wesentliche Verminderung -des Serumtriglyceridspiegels bei einer Konzentration der Verbindung in dem Tierfutter von 0,015 Gewichts-$.

Die tägliche Verabreichung (per os) von mit Polyglycol 200 formulierter 2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)thio)hexansäure an Ratten in Dosierungen von 25, 50 bzw. 100 mg/kg führte im Verlauf von 14 Tagen zu einer Verminderung des mittleren Serumtriglyceridspiegels um etwa 42$, 57$ bzw. 70$.

Bei weiteren repräsentativen Untersuchungen wurde während 14 Tagen an getrennte Gruppen von männlichen Ratten täglich 200 bzw. 400 mg/kg 2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl}thio)-hexansäure in Methylcellulose oder Polyglycol als Trägermaterial verabreicht. Bei einer Dosierung von 200 mg/kg wurde eine Erniedrigung des mittleren Serumcholesterinspiegels und des mittleren Serumtriglyceridspiegels von 30$ bis 62$ erzielt, während sich bei einer Dosierung von 400 mg/kg Verminderungen um 38$ bzw. 69$ ergaben.

Weiterhin wurden Futterstoffe, die 0,25$ 2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)thio)hexansäure, 5$ Cholesterin und 1$ Cholsäure enthielten, während 14 Tagen an männliche Ratten verabreicht, um eine Hyperlipidämie herbeizuführen. Ein Vergleich mit den Ratten der Kontrollgruppe zeigt Verminderungen des mittleren

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Serumcholesterin -bzw. -triglyceridspiegels um 38% bzw. 78%. Weitere Testgruppen von männlichen Ratten wurden mit einer synthetischen atherogenen Diät der folgenden Zusammensetzung behandelt:

Casein mit hohem Proteingehalt 20%

Saccharose 41,993%

Erdnußöl 20,0$

Cellulose (Fasern) 7,0%

Salzmisehung (Wesson) 4,0$

Cholesterin 5,0%

Yitatninmi sehung 1

Cholsäure .1

Zinkcarb onat 0,06%

zu untersuchende Verbindung 0,25%

Die Behandlung erfolgte während 14 Tagen. Bei dieser Untersuchung ergab sich eine Verminderung des mittleren Serumcholesterin- und^fcriglycerid-Spiegels um 68% bzw. 30%.

Bei anderen Untersuchungen, bei denen durch entsprechende Diät hyperlipidämische Bedingungen herbeigeführt wurden, wurden Gruppen von Kaninchen während acht Wochen mit einer Diät versorgt, die 0,5% 2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)thio)hexansäure, 2% Cholesterin und 6% Maisöl enthielt.Während der acht Wochen wurden getrennt davon Vergleichsgruppen von Kaninchen mit einer normalen Diät und mit einer Cholesterin/Maisöl-Diät gefüttert. Während der acht Wochen konnte eine 2- bis 5-fache Steigerung des Serumtriglyderidspiegels und eine dramatische Erhöhung des SeruBicholesterinspiegels von weniger als 100 mg/100 ml den Wert der mit einer normalen Diät versorgten Kaninchen, bis zu einem Wert von 3000 bis mehr als 7000 mg/100 ml bei den Vergleichskaninchen beobachtet werden, die mit Cholesterin und dem Maisöl gefüttert wurden. Die Bestimmung des Serumcholesterin- und -triglycerid-Spiegels der untersuchten Gruppen, die mit der die zu untersuchende Verbindung enthaltenden Spezialdiät gefüttert wurden, ergab nach Ablauf von zwei Wochen eine mittlere

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Verminderung der genannten Spiegel um 80^ bzw. 34%, während sich nach vier Wochen Verminderungen um 81^t bzw. 61$, nach sechs Wochen um 94$ bzw. 48$ und. nach acht Wochen um 95$ bzw. 68$ einstellten.

Die folgenden Beispiele erläutertn die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate.

Beispiel 6

Mit den folgenden Bestandteilen können 1000, für die orale Verabreichung geeignete, Kapseln hergestellt werden, die jeweils 100 mg 2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)thio)hexansäure enthalten:

Gramm

2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-

thio)hexansäure 100

Laktose (U.S.P.) 100

Stärke (ü.S.P.), 30 Talkum (U.S.P.) 6,5

Kalziumstearat 2,5

Der Wirkstoff wird pulverisiert und mit der Stärke/Xaktose-Mischung vermischt, wonach man das Talkum und das Kalziumstearat zumischt. Die Endraischung wird dann in üblicher Weise unter Verwendung von harten Gelatinekapseln geeigneter Größe eingekapselt.

Beispiel 7

Aus den im folgenden angegebenen Bestandteilen können 2000, zur oralen Verwendung geeignete, Tabletten hergestellt werden, die jeweils 1000 mg des Wirkstoffs enthalten:

Gramm

2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxypheny1)-

thio)propionsäure 2000

Stärke (U.S.P.) 140

Talkum (U.S.P.) 100

Kalziumstearat 14

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Der Wirkstoff wird pulverisiert und mit einer 4^igen (Gewicht/ Volumen) wässrigen Lösung von Methylcellulose (ü.S.P., 1500 cP) granuliert. Zu dem getrockneten Granulat gibt man eine Mischung der restlichen Bestandteile und verarbeitet die Mischung zu Klumpen. Die Klumpen werden durch ein Sieb gerieben, worauf die erhaltenen Körnchen zu Tabletten mit dem geeigneten Gewicht verpreßt werden.

Beispiel 8

Aus den folgenden Bestandteilen stellt man ein injizierbares Präparat her, das pro ml 100 mg 2-((3»5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)thio)hexansäure als Wirkstoff enthält:

Prozent	(Gewicht/
	Volumen)
0,5
0,4
0,9
0,9
10,0
ab.	1000,0 ml

Natriumcarboxymethy!cellulose (geringe Viskosität) Polyoxyäthylensorbitanmonooleat(Tween 80) Natriumchlorid

Benzylalkohol

Wirkstoff

Steriles, destilliertes Wasser

Der zuvor sterilisierte Wirkstoff wird mit dem bereits gemischten und sterilisierten Trägermaterial homogenisiert.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Phenolreaktionsteilnehmer, Halogenalkancarbonsäuren und Halogenalkancarbonsäureester sind bekannt und leicht zugänglich oder können nach bekannten oder analogen Verfahrensweisen hergestellt werden. Bezüglich weiterer Einzelheiten sei auf Roger Adams et al., Organic Reactions, Band III,Kapitel 6; den Artikel von Müller et al. "Untersuchungen an schwefelhaltigen Aroylen mittels der Elektronenresonanz" in Liebig¹s Annalen (1961, Band 645, Seite 79); die ÜS-PS 3 129 262 und Newman et al., £r.Org.Chem. 31, 3980, 1966) hingewiesen.

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Claims

Patentansprüche

1. 2-((3,5-Di-tert.-butyl-phenyl)-thio- oder sulfonyl·) alkan carbonsäurederivate der allgemeinen Pormel

X-C-COOR, • -3

^R2

in der

R jeweils tert.—Butylgruppen,

X ein Schwefelatom oder eine SOp-Gruppe, Z ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, R.J ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 eine Alley!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R^, ein Wasser st off atom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Terbindungen.

2. 2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)thio)propionsäure.

3. 2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)thio)buttersäure

4. 2-((3,5-Di-tert.—butyl-4-hydroxyphenyl)thio)hexansäure.

5. 2-((3,5-Di-tert.-fcutyl-4-hydroxyphenyl)thio)heptansäure.

6. 2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)thio)hexansäure-Natriumsalz.

7. 2-(3,5-Di-tert.-butylphenylthio)-2-methylpropionsäureäthylester.

8. 2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)thiovaleriansäureäthylester.

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9. 2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)thio)hexansäureäthylester.

10. 2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-2-methylbuttersäure.

11. 2-((3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)thio)-2-methyloctansäure.

12. 2-(3,5-Di-tert.-butylphenylthio)-2-methyl-propionsäure.

13. 2-(3,5-Di-tert.-butylphenylthio)-hexansäure.

14. 2-(3 j 5-Di-tert.-butylphenylthio)-2-methyl-pentansäure.

15. 2-(3,5-Di-tert.-butyIphenylthio)-2-methy1-heptansäure.

16. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 als Wirkstoff sowie übliche pharmazeutische Trägermaterialien und Bindemittel.

17. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,5-Di-tert/-butylthiophenol oder ein 2,6-Di-tert.-butyl-4-mercaptophenol mit einer Halogenalkancarbonsäure oder einem Halogenalkancarbonsäureester der folgenden allgemeinen Formel

Y-C-COOR,

ι J

^R2

in der

R.J, Rp und R-z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und Y ein Halogenatom bedeutet, umsetzt, worauf man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung, in der X ein Schwefelatom darstellt, zu einer Verbindung, in der X eine bedeutet, oxidiert."

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_ 27 —

18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch ge kennzeichnet, daß man die Umsetzung des 3,5-Di-tert.-buty!thiophenols oder des 2,6-Di-tert.-butyl-4—mercaptophenols mit der Halogenalkancarbonsäure oder dem Halogenalkanearbonsäureester in Gegenwart einer inerten Flüssigkeit und einer Base durchführt.

19. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als inerte Flüssigkeit Methanol, Äthanol, Propanol oder teft.-Butanol verwendet.

20. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Hydroxid oder -Carbonat verwendet.

21. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation der Verbindungen, in denen X-ein Schwefelatom bedeutet, mit Hilfe von Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren . Lösungsmittels bewerkstelligt.

22. Verfahren gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als mit Wasser (nischbares Lösungsmittel Essig, Methanol oder Äthanol einsetzt.

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