DE2240609A1

DE2240609A1 - Stoffwechselwirksame derivate der 4-hydroxy-3,5-di-alkylphenyl-propionsaeure

Info

Publication number: DE2240609A1
Application number: DE2240609A
Authority: DE
Inventors: Ernold Dr Granzer; Ototo Dr Mauz
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1972-08-18
Filing date: 1972-08-18
Publication date: 1974-02-28
Also published as: AU5928873A; DD108457A5; BE803771A; IE38096B1; IL42998A0; NL7311148A; CA1014475A; US3969530A; CH590197A5; HU175933B; FR2196164B1; JPS4956948A; ZA735640B; IL42998A; ES417791A1; IE38096L; FR2196164A1; GB1446781A

Description

Stoffwechselwirksame Derivate der ^-Hydroxy-3.,5-di-alkyl-phenylpropionsäure

Die Erfindung betrifft stoffwechselwirksame Derivate der ty-Hydroxy-3,5-di-alkyl-pheny!-propionsäure der allgemeinen Formeln I und II

HO- f^ -CH₂-CH₂-C-X (I)

^Rl

η Ι

-CH-CH₂-C-O

R₂ jn · (II) .

worin bedeuten:

R.. und R„ gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen·

R, einen Alkylenresu mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen

X Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenalkoxy mit 1 bis 4 Alky!-Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, -NR^Rj., worin Rj eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoff atom bedeutet oder R₁, und Rp. mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 6-gliedrigen Ring bilden können, der noch ein weiteres Heteroatom besitzen kann

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η eine ganze Zahl von 2 bis 4.

In den vorstehenden und folgenden Definitionen wird unter Alkyl- bzw. Alkoxyrest stets ein solcher mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette verstanden.

Eine Anzahl von 4-Hydroxy-3,5-di-alkyl-phenyl-propionsäurederivaten, die unter die allgemeinen Formeln I und II fallen, ist in der Literatur beschrieben (z.B. Coffield, J. Amer. Chem. Soc. 79 (1957), 5022, Robinson, J. Chem. Soc. 12J_ (1925), 1973, Papa, Schwenk und Whitman, J. Org. Chem. ]_ (19*12), 588, US-Patent Nr. 3 644 482). Die unter die Formeln I und II fallenden, aus der Literatur bekannten Verbindungen werden vorzugsweise als Stabilisatoren für Kunststoffe, Polymere, pflanzliche und tierische öle usw. verwendet.

Verbindungen der Formel I, worin X einen Phenalkoxyrest mit 1 bis 4 Alky!kohlenstoffatomen oder eine -NR^R^-Gruppe, worin R₁. und R,- die obige Bedeutung haben, darstellt, sind bisher nicht beschrieben worden.

Es wurde nun gefunden, daß 4-Hydroxy-3_J5-di-alkyl-phenyl-propionsäurederivate der Formeln I und II auf den Stoffwechsel wirken und daher als Arzneimittel Verwendung finden können. Die gefundene hypolipidämische und hypoglycämische Wirksamkeit und die damit verbundene Verwendung war überraschend und dem Stand der Technik nicht zu entnehmen.

Gegenstand der Erfindung sind daher stoffwechselwirksame 4-Hydroxy 3,5-di-alkyl-phenyl-propionsäurederivate der Formeln I und II, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate,, die diese als Wirkstoff enthalten.

Die Substituenten R₁ und R„ bedeuten vorzugsweise gleiche Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere t-Butylreste.

Neben den freien Säuren der Formel I kommen insbesondere Ester mit aliphatischen, unverzweigten Alkoholen, Phenyläthylalkohol

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sowie Benzylalkohol in Betracht. Von den Amiden sind Butyl-, und Benzylamide sowie Morpholide bevorzugt.

R., stellt einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen dar.

Die Verbindungen der Formeln I und II können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, werden.

Die Verfahren sind dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der allgemeinen Formel III

C-OH (IH)

worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben, mit entsprechenden einbis vierwertigen Alkoholen, zu den unter die Formeln I und II fallenden Estern umsetzt

b) Ester der allgemeinen Formeln IV

HO-Γ_7-CH₂-CH₂-C-OZ (IV)

worin Z einen beliebigen organischen Rest bedeutet und R. und Rp die obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel H-X, worin X Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkoxy mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt

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c) Verbindungen der Formel III mit entsprechend substituierten Aminen zu Verbindungen der Formel V

~^CH2~^CH2~if

worin R , R , R^ und R₁- die obige Bedeutung haben, umsetzt

d) in Verbindungen der Form ein I und II, worin R. und/oder R~ Wasserstoff bedeutet, einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen einführt,

e) Nitrile der Formel VI

HO- (/% -CH -CH₂-C=N (VI)

^R2

worin R. und R„ gleiche Alkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten zu den Säuren verseift,

f) 4-Hydroxy-3,5-di-alkyl-zimtsäure der allgemeinen Formel VII

,1

HO-/ ^ -CH=CH-COOH (VII)

zu Verbindungen der Formel III hydriert,

g) 2,6-Di-alkylphenole mit Acrylsäureestern der Formel
CH„=CH„-CO-O-Z, worin Z einen beliebigen organischen Rest dar-

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stellt, in Gegenwart von t-Butylat und t-Butylalkohol als Lösungsmittel umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls entsprechend Verfahren b) weiter verarbeitet.

Die Säuren der Formel III, die entsprechend Verfahren a) und c) eingesetzt werden, können beispielsweise nach den Verfahren d), e) f) und g) erhalten werden.

Die Veresterung (Verfahren a)), Herstellung der Amide (Verfahren c)) und die Umesterung werden unter den für diese Reaktionen bekannten Bedingungen durchgeführt, wobei man bei Verfahren a) und c) zweckmäßig von aktiven Derivaten der Säuren, z.B. den Säurechloriden oder von Estern ausgeht.

Die Ester der Formel IV erhält man aus den Säuren bzw. aus reaktiven Säurederivaten nach bekannten Methoden.

Die Verbindungen, die entsprechend Verfahren d) alkyliert werden, können beispielsweise nach Verfahren a) bis c) sowie e) bis g) erhalten werden. Die Alkylierung wird vorzugsweise mit Alkylhalogeniden durchgeführt. Zur Einführung des t-Butylrestes eignet sich beispielsweise Isobutylen in Gegenwart von Friedel-Crafts-Katalysatoren.

Die Herstellung der Nitrile der Formel VI, beispielsweise des ¹J-HydrQxy-3»5-di-t-butyl-phenyl-propionsäurenitrils erfolgt zweckmäßig nach den Angaben von T.H. Coffield, J. Amer. Chem. Soc. Xä (1957), 5022 durch Cyanoäthylierung von 2,6-di-t-Butylphenol in Gegenwart einer katalytisehen Menge an 2,6-di-t-Butylphenolat. Das erhaltene Nitril wird anschließend beispielsweise mit alkoholischer Kalilauge verseift.

Die Hydrierung der ⁱl-Hydroxy-3,5-di-alky!-Zimtsäure gemäß Verfahren f) kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden (z.B. Robinson, J. Chem« Soc. 127 (1925), 1973, Papa, Schwenk und Whitman, J. Qrg. Chem. J (1942), 588). Zimtsäurederivate der Formel VII erhält man z.B. aus 4-Hydroxy~3,5-di-t-butylbenzaldehyd und Malonsäure (ibid.), Nach den Angaben in Hauben-Weyl, Methoden

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der organischen Chemie, Bd. VII/1, Seite 25 bzw. S. 158 (195¹O erhält man ^-Hydroxy-3,5-di-t-butyl-benzaldehyd aus 2,6-di-Alkyl phenol bzw. durch Oxydation von 2,6-Di-alkyl-¹l-methyl-phenol.

Die Umsetzung von 2,6-Dialky!phenolen mit Acrylsäureestern (Verfahren g)) erfolgt zweckmäßig unter den in der US-Patentschrift 3 6¹I¹I *i82 angegebenen Bedingungen.

Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden:

Ij-Hydroxy-3,5-dimethy 1-pheny 1-propionsäure 'l-Hydr oxy-3,5~di-is op ropy 1-pheny 1-propionsäure ^-Hydroxy-3,5~di-t.-octyl-phenyl-propionsäure ^-Hydroxy-3-methyl-5-t.-butyl-pheny1-propionsäure

Jl-Hy droxy- 3,5~di-1. -buty 1-pheny 1-propi onsäure-n-dode cy lest er Bis(4-Hydroxy-3,5-di-t.-butyl-pheny1-propionsäure)-glykolester Bis(^-Hydroxy-3,5-di-t.-buty1-pheny1-propionsäure)-butandiol-

Bis(^-Hydroxy-3>5-di-t.-buty1-pheny1-propionsäure)-hexandiolesteril,6) Bis(^-Hydroxy-3>5~di-t.-buty1-pheny1-propionsäureJdodecandiol-

ester(l,12)

Tris('l-Hydroxy-3>5-di-t.-buty 1-pheny 1-propionsäure )-glyzerinester ^-Hydroxy-3,5-dimethy1-pheny1-propionsäure-phenylathylester if-Hydroxy-3 j 5-di is op ropy 1-pheny 1-propi onsäure-cyclohexy lest er 4-Hydroxy-3,5~di-methy 1-pheny l-propionsäure-rbutylamid

Die Verbindungen der Formeln I und II haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. So senken sie Serumlipide und können daher zur Therapie primärer Hyperlipidämien und gewisser sekundärer Hyperlipidämien, die z.B. beim Diabetes auftreten können, herangezogen werden, wobei sich hier der günstige Effekt auf die diabetische Stoffwechselstörung auch in einer hypoglycämisehen Aktivität dieser Verbindungen äußert.

Da für die Entstehung coronarer Herzkrankheiten ein erhöhter Blutfettgehalt der tfesentlichste Risikofaktor ist und ganz

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allgemein erhöhte Serumlipidwerte bedeutsame Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotiseher Erscheinungen auch andere Lokalisation, nicht nur im Bereich der Coronargefäße j darstellen, kommt daher der Senkung erhöhter Serumlipide für die Prophylaxe und die Therapie von Atherosklerose, insbesondere im Bereich der Herzkranzgefäße, eine außerordentliche Bedeutung zu. Nachdem die oben näher beschriebenen Substanzen am Tier normale und erhöhte Serumlipide senken können, sind sie bei der Behandlung und Prophylaxe von menschlichen und tierischen arteriosklerotischen Erkrankungen, insbesondere im Bereich der Coronargefäße, aber auch anderer Gefäßbezirke, von Nutzen.

Die Verbindungen der Formeln I und II vermögen bei einer vergleichsweise außerordentlich niedrigen Toxizität (s. LDcq" Werte in Tabelle 1) den Lipidspiegel im Serum beträchtlich zu senken. Die hypolipidamische Aktivität konnte unter anderem an folgenden Tiermodellen gezeigt werden.

1. Männliche Ratte mit normalem Seruml'ipidgehalt. Die in der Tabelle 1 angegebenen Werte stellen die Veränderungen der Serumkonzentrationen bestimmter Lipidklassen nach einer achttägigen Behandlung in verschiedenen dort angeführten täglichen Dosierungen dar.

Die Applikation erfolgte oral mit der Schlundsonde. In der Regel wurde vor und nach der Behandlung Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin .nach der Methode von Lauber und Richterlich, und die von Triglyceriden nach der Methode von Eggstein und Kreutz bestimmt. In den angeführten Beispielen der nachstehenden Tabelle 1 sind die aufgrund der Behandlung mit den Substanzen aufgetretenen Serumlipidveränderungen folgendermaßen definiert:

a) die prozentuale Veränderungen des Nachwertes der behandelten Gruppe, bezogen auf den Vorwert der behandelten Gruppe, wobei der Vorwert mit 100 % angesetzt wurde und

b) die Veränderung des Nachwertes der behandelten Gruppe in Beziehung zum Nachwert einer mitlaufenden unbehandelten

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Kontrollgruppe (Placebogruppe), wobei die Placebogruppe 100 % gesetzt wurde. Der Wert vor einem Querstrich stellt also die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, der Wert nach einem Querstrich die prozentuale Veränderung der Präparategruppe, bezogen auf die Placebogruppe, dar.

2. Diätetisch-medikamentöse Hypercholesterinämie der männlichen Ratte

Alle Tiere werden mit einer durch 2% Cholesterin, 2 % Natriumcholat, 0,3 % Methylthiouracil, 20 % Cocosfett und ¹J¹J % Rohrzucker angereicherten Diät gefüttert. Die Serumlipidkonzentration der mit den angeführten Verbindungen behandelten Tiere wird verglichen mit einer unbehandelten Kontrollgruppe unter der gleichen Diät, bei der die Serurncholesterinkonzentration innerhalb einer Woche auf etwa den zehnfachen, die Serumtriglyceride auf den dreifachen und die Phospholipide im Serum auf den vierfachen Wert ansteigen. Der Lipidphosphor wurde nach der Methode von Boehringer Mannheim bestimmt. Mit Beginn des Diätangebotes werden die angeführten Verbindungen einmal täglich 8 Tage lang mit der Schlundsonde einem Rattenkollektiv von je 10 Tieren verabfolgt. Die prozentuale Reduktion der Serumlipidkonzentration gegenüber der Kontrollgruppe (Diät allein ohne Präparat) ist in der Tabelle 2 angegeben.

3. Die durch Pruktosegaben ausgelöste kohlenhydratinduzierte Hypertriglyceridiämie der männlichen Ratten wird durch eine dreitägige orale Vorbehandlung mit den angeführten Substanzen gegenüber einer Placebogruppe vermindert (Tab. 3).

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Serumlipidsenkung an der normolipämischen Ratte

% Veränderung nach

8 oralen Applikationen an der cf Ratte mit mg/kg/Tag

IQO

10

CD CO CD O CD

Verbindung aus Beispiel

3 7 2

6 ; Clofibrat Serum- p.o. kD<-₀ d Maus

Serum- Serum- Serum- Serum- Serum-

Choleste- Triglyee- Choleste- Triglyce- Choleste- Triglyce- /mg/kg/

rin ride rin ride rin , ride

-337-16

5/-7	/-17
/-12	-32Z-38
3/	-6Ö/-71
10/	-54/-58

/-25 /-27 -23/-3S /-42 /-27

-7/-7

"21/-26
/-3
/-17

8000 >8000

2000 -

Tabelle

Antihyperlipidamische Wirkung an σ*Ratten, bei denen, beginnend mit der 1. Präparatapplikation diätetisch - medikamentös eine Hyperlipidämie induziert wurde Effekt nach 8 Applikationen

% Veränderung nach Placebogruppe von

Vertindung mg/kg Serumtriglyceriden Serumcholesterin Phospholipiden im Serum

/Tag

Beispiel 3 100 -38 -20 -27

Clofibrat 100 -27 0 -12

Kj Tabelle 2

O CD O CD

% Veränderung nach Fruktosebelastung und 3 oralen Applikationen
an der o⁷¹ Ratte mit mg/kg/Tag

	Verbindung	100	Serum-	Serum-	30	Serum-	Serum-	-'	-50 ^
		Cholesterin	Triglyceride	Cholesterin	Triglyceride
	Beispiel 3		-35			-33
	Beispiel 7		-24		. -38
Ο GD 00
O	Beispiel 2	-35	-59
CO "V.
KJ	Beispiel 5
u>	Beispiel 6

Tabelle 3

Die günstige Wirkung der Verbindungen der Formeln I und II auf die diabetische Stoffwechselstörung beruht nicht nur auf der Normalisierung des gestörten Fettstoffwechsels, also auf der antihyperilipidämischen Wirkung, sondern auch auf einer Wirkung auf den Kohlenhydratstoffwechsel.

Die blutzuckersenkende Wirkung wurde wie folgt festgestellt, wobei die Blutzuckerbestimmung mit dem Autoanalyzer durchgeführt wurde:

1. An alloxandiabetischen, vor Versuchsbeginn mit Insulin substituierten männlichen Ratten mit Futterangebot ad libitum bewirkte die an acht aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich durchgeführte orale Applikation von 100 mg/kg/Tag von 4-Hydroxy-3,5-dit.-butyl-phenyl-propionsäure-n-octadecylester 20 Stunden nach der letzten Applikation eine Blutzuckersenkung um minus 18 % im Vergleich zur Placebogruppe.

2. Im oralen Glucosebelastungstest an männlichen 22 Stunden gefasteten Ratten, die 19 und 3 Stunden vor der Glucoseapplikation (1 g/kg) oral 100 mg/kg des Prüfpräparates erhalten hatten, bewirkte 4-Hydroxy-3,5-di-t.-butyl-phenyl-propionsäuren-octadecylester 3 Stunden nach der Glucosebelastung eine Blutzuckersenkung um minus 21 %, die in der gleichen Größenordnung wie jene des Vergleichspräparates Phenformin lag.

Auch bei oraler Fruktosebelastung o⁷" Ratten, die 3 Tage mit 100 mg/kg/Tag derselben Verbindung vorbehandelt wurden, ergab sich 2¹I Stunden nach der letzten Applikation eine Blutzuckersenkung um minus 17 %.

Aufgrund der günstigen Wirkung auf den Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel sind die Verbindungen der Formeln I und II besonders als Antidiabetika und Hypolipidämica geeignet.

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Die 4-Hydroxy-3_J5-di-alkyl-phenyl-propionsäurederivate der Formeln I und II können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden. Dabei wird eine orale Anwendungsform bevorzugt. Zu diesem Zweck werden die aktiven Verbindungen mit an sich bekannten Substanzen vermischt und durch an sich bekannte Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen· oder wäßrige oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonate Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische öle in Betracht,, wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Tagesdosis kommen zweckmäßig etwa 10 bis 200 mg/kg Wirksubstanz in Betracht.

Eine besondere Anwendung der neuen Verbindungen liegt in der Kombination mit anderen Wirkstoffen. Neben anderen geeigneten Substanzen gehören dazu vor allem:

Antidiabetika, wie z.B. Glycodiazin, Tolbutamid, Glibenclamid ■

Kreislaufmittel im weitesten Sinne, besonders Coronardilatatoren wie Chromonar oder Prenylamin und blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin, cL-Methy 1-Dopa oder Clonidine, andere

Lipidsenker oder Geriatrika,

Psychopharmaka, wie z.B. Chlordiazepoxid, Diazepam oder Meprobamat sowie

Vitamine.

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Beispiel 1

-Jt ,5~di-t .-buty lpheny 1-propionitril

k g Kalium werden in 1 1 trockenem tert. Butanol gelöst, und dazu unter Rühren 51,5 g 2,6-Di-tert.-butylphenol (0,25 Mol) zugesetzt. Dann werden 21 g Acrylnitril (0,5 Mol) zugetropft und das Reaktionsgemisch ca. 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird der Alkohol unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und dann in Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Man trocknet mit Natriumsulfat und zieht dann den Äther ab. Der Rückstand wird aus Heptan umkristallisiert.

Schmelzpunkt 110°C Analyse: C₁₇H₃₅NO

berechnet: C 78,70 % H 9,72 % gefunden: C 78,96 % H 9,62 %

Beispiel 2

Ij-Hy dr oxy-3,5-di-t.-buty lpheny 1-propionsäure

Eine Mischung aus 259 g 4-Hydroxy-3,5-di-t.-butylphenyl-propionitril, 168 g Ätzkali, 1 1 Äthanol und 200 ml Wasser werden ca. 12 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann auf 20°C abgekühlt und in kaltes Wasser gegeben. Durch Zugabe von Salzsäure wird auf pH 3 bis ¹I eingestellt. Der Niederschlag wird abgesaugt, dann aus Äthanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt	172	°c	73,1	%	H	9	,1
Analyse: C_1?i	i O 26	3	73,0	%	H	9	,1
berechnet:	C
gefunden:	C

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ⁱ4-Hydroxy-3,5~di-t.-butylphenyl-propionsäure-n-octadecylester

55 g ⁱi-^Hydroxy-3,5-di-t.-butylphenyl-propionsäure (0,2 Mol) und 54 g n-Octadecylalkohol (0,2 Mol) werden in 600 ml Toluol heiß gelöst und 50 g eines stark sauren Ionaustauschers (Amberlyst 15) zugesetzt. Das bei der Veresterung entstehende Wasser wird azeotrop über einen Wasserabscheider abgetrennt.

Nach Abfiltrieren des Ionenaustauschers wird das Toluol bei Wasserstrahlpumpenvakuum abgezogen. Der Rückstand wird aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert.

Der ⁱl-Hydroxy-3j5-di-t.-butylphenyl-propionsäure-n-octadecylester ist ein weißes, kristallines Pulver mit dem Schmp. 50°C.

Analyse: C₃₅H₆₂O, Mol 530

berechnet: C 79,2 % H 11,7 %

gefunden: C 78,5 % H 11,5 %

Beispiel 4

Bis/3<-Hydroxy-3j5-di-t .-butylphenyl-propionsäurej-äthylenglykolester

278 g 4-Hydroxy-3_s5-di-t.-butylphenyl-propionsäure (1 Mol), 12 g Äthylenglykol (0,2 Mol) und 100 g eines stark sauren Ionenaustauschers (Amberlyst 15) werden in 1 1 Toluol aufgeschlämmt und das Reaktionswasser azeotrop über einen Wasserabscheider abgetrennt.

"Das Toluol wird abgezogen, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Natriumbicarbonatlösung mehrmals ausgeschüttelt. Dann wird mit Wasser nachgewaschen. Die ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man ein kristallines Produkt mit dem Schmelzpunkt von 1^5 C

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Analyse: C₃₆H₅₄O₆

berechnet: C 71,18 % H 9,33 %

gefunden: C 73,6 % H 9,1 %

Beispiel 5

^-Hydroxy-3,5-di-t.-butylphenyl-propionsäuremethy!ester

55 g *J-Hydroxy-3,5-di-t.-butylpheny!-propionsäure (0,2 Mol) werden in 500 ml Methanol gelöst und bei 30⁰C trockener Chlorv/assers toff eingeleitet. Die Veresterungszeit beträgt 40 Stunden.

Anschließend wird so viel Wasser zugesetzt, bis sich der Methylester als braunes öl abscheidet. Man trennt die ölige Phase ab und nimmt sie in Äther auf. Die ätherische Lösung wird nun mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mehrmals mit Wasser gewasche. Man trocknet über Natriumsulfat. Nach Abziehen des Äthers v;ird der Rückstand aus Äthanol/H^O umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 65⁰C.

Analyse: ^ci8^H28°3

berechnet: C 7Ί.0 ? H 9,58 % gefunden: C 73,3 % H 9,7 % Beispiel 6
M-Hydroxy^^-di-t.-butylphenyl-propionsäure-n-butylester

28 g ¹t-Hydroxy-3,5~di-t.-butylphenyl-propinsäure (O₅I Mol) werden in 500 ml Butanol gelöst und bei 60 C 48 Stunden mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die gelöste Salzsäure und das überschüssige Butanol werden mit der Wasserstrahlpumpe (20 Torr)

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abgezogen. Der Ölige Rückstand geht bei 146°Ο7Ο^3 Torr über. Analyse: C₃₁H₃₁₁O

berechnet: C 75,5' % H 10,2 .%

gefunden: C 75,0 % H 10,0 |

Beispiel 7

Tetra(ⁱl-hydroxy-3,5-di-t. -buty lphenyl-propionsäure) pentaerythrit ester

13,6 g Pentaerythrit (0,1 Mol) und 119 g 4-Hydroxy-3,5-di-t.-butylphenyl-propionsäure-methylester (0,^1 Mol) und 0,5 nil Titan-tetrabuty!ester als Katalysator werden.unter Durchleiten von Stickstoff auf 19O⁰C ca. 10 Stunden erhitzt. Es wird dabei Methanol abgespalten. Man nimmt die Reaktionsmischung in Benzol auf, filtriert heiß ab j und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Hexan behandelt um .noch vorhandene Verunreinigungen herauszulösen. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Tetra( i|-hydroxy-3,5-di-t. -buty lphenyl-propionsäure )pentaerythritester als sprödes Harz erhalten»

Analyse: C₇₃P	C	^}12	H	9,2
berechnet:	C	74,Ί %	H	9,6
gefunden:		73,8 %
Beispiel 8

Jj-Hydroxy^j.S-di-t.-butylphenyl-propionsäui e-cyclohexylester

27,8 g ^'-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylphenyl-propionsäure (0,1 Mol) und 30 g Cyclohexanol (0,3 Mol) werden in 300 ml Toluol gelöst, 1 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und das Reaktionswasser azeotrop abdestilliert. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 9.

Als Rückstand verbleiben 32 g einer zähviscosen Substanz.

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Analyse: C₂₃H₅₆O₃

berechnet: C 76,6 % H 10,0 % gefunden: C 76,0 % H 9,9 %

Beispiel 9

^-Hydroxy-3,5~di-t.-butylphenyl-propionsäure~phenylathylester

27,8 g 4-Hydroxy-3,5-di-t.-butylphenyl-propionsäure (0,1 Mol) und 36 g Phenyläthylalkohol (0,3 Mol) werden in 300 ml Toluol gelöst, 1 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und das entstehende Wasser azeotrop abdestilliert.

Anschließend wird die toluolische Lösung zunächst mit gesättigter Nat ri umbicarbonat lösung, dann mehrmals mit V/asser ausgeschüttelt; die toluolische Phase abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Toluol wird abgezogen und der nicht umgesetzte Phenyläthylalkohol bei 70°C/l Torr abdestilliert. Als Rückstand verbleiben 35 g schwach gelb gefärbtes öl.

Analyse: C_?c-H	34°:	5	78,H %	H	8	»9
berechnet:	C	78,0 %	H	8	,8
gefunden:	C
Beispiel 10

l|-Hydroxy-3,5-di-t.-butylphenyl~propionsäure-benzylester

27,8 g ^-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylphenyl-propionsäure (0,1 Mol) und 21,6 g Benzylalkohol (0,2 Mol) werden in 300 ml Toluol gelöst, 1 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt und das entstehende Wasser azeotrop abdestilliert. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel

Als Rückstand werden 30 g einer festen, glasartigen Substanz gewonnen.

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Analyse: C ^H .0

berechnet: C 78,4 % H 8,7 % gefunden: C 78,9 % H 8₃6 %

Beispiel 11

4-Hydroxy-3,5~di-t. -buty lpheny 1-propionsäure-butylamid

15,3 g n-Butylamin (0,21 Mol) v/erden in 100 ml Heptan gelöst und dazu bei 20°C 29,6 g 4-Hydroxy-3,5-di-t.-butylpheny1-propionsäurechlorid, gelöst in 200 ml Heptan, zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das ausgefallene Butylaminhydrochlorid wird heiß abgesaugt. Beim Abkühlen fällt aus der Lösung das 4-Hydroxy-3,5-di-t.-butylpheny1-propionsäurebutylamid kristallin aus. Nach Umkristallisieren aus Heptan erhält man 28 g einer weißen kristallinen Substanz mit dem Schmelzpunkt von 96°C.

Analyse: ^c ₂i^H35^NO2

berechnet: C 75,7 % H 10,6 % N 4,2 % gefunden: : C 75,5 % H 10,3 % N 4,0 %

Beispiel 12

4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylphenylpropionsäure-morpholid

18,3 g Morpholin (0,21 Mol) werden in 100 ml Heptan gelöst. Zu dieser Lösung werden 29,6 g 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylpheny1-propionsäure-chlorid (0,1,Mol) - gelöst in 200 ml Heptan bei Raumtemperatur zugetropft. Man kocht anschließend noch 2 Stunden am Rückfluß. Das ausgefallene Morpholinhydrochlorid wird heiß abgesaugt und mit heißem Heptan nachgewaschen. Beim Abkühlen der Heptanlösung fällt das 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-buty1-phenyl-propionsäure-morpholid kristallin aus. Nach nochmaligem Umkristalliseren in Heptan erhält man 30 g einer weißen, kristallinen Substanz mit dem Schmelzpunkt von 132 C.

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-20- Ζ2Λ0609

Analyse: C_	H₃₃NO	3	,6	%	H	9	,5	X	N 4,0
berechnet:	C	72	»0	%	H	9	,3		N 3,8
gefunden:	C	73
Beispiel 13

4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylphenyl-propionsäure-benzylamid

Zu einer Lösung von 22,4 g Benzylamin (0,21 Mol) in 100 ml Heptan werden bei 20°C 29,6 g 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylphenylpropionsäurechlorid (0,1 Mol) - gelöst in 200 ml Heptan zugetropft und anschließend 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Efe Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 12.

Ausbeute: 25 g weiße Kristalle vom Schmelzpunkt II6 C. Analyse: C_2l|H NO₃

berechnet: C 78,1 % H 9,0 % N 3,8 % gefunden: C 79,0 % H 9,3 ί N 3,6 K

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Claims

Patentansprüche

_ 21 -

1. Stoffwechselwirksame Mittel, gekennzeichnet durch ihren Gehalt an ^-Hydroxy-3,5-di-alkyl-phenyl-propionsäure der allgemeinen Formeln I und II

R₂

(I)

HO-

-CH₂-CH₂-C-O

R.

worin bedeuten:

(ID

R. und R gleiche oder verschiedene Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen

R einen Alkylenrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen

X Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenalkoxy mit 1 bis 4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, Cycloalkoxy mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, -NR^R , worin R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, R₁- ein Wasserstoffatom bedeutet oder R₁. und Rj- mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 6-gliedrigen Ring bilden können, der noch ein weiteres I.eteroatom besitzen kann

η eine ganze Zahl von 2 bis ^ als Wirkstoff.

2. Verfahren zur Herstellung von stoffwechselwirksamen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Hydroxy-3,5-di-alkyl-pheny1-

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propionsäurederxvate der im Anspruch 1 wiedergegebenen Formeln in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform bringt.

3> ^-Hydroxy-3>5-di~alkyl-phenyl-propionsäurederivate der Formel

HO- ftj -CH_n-CH_n-C-X \/ 2 2

2 ο

worin R₁ und R„ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X Phenalkoxy mit 1 bis *\ Alky!kohlenstoffatomen oder die -N-Rj.Rj.-Gruppe, worin R^ und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, bedeutet.

8. Verfahren zur Herstellung von *l-Hydroxy-3,5-di-alkyl-phenyl· propionsäuren der im Anspruch 1 angegebenen Formeln, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der allgemeinen Formel III

HO-V 7"CH₂-CH₂-P-OH (III)

worin R₁ und R„ die obige Bedeutung haben, mit entsprechenden einbis vierwertigen Alkoholen zu den unter die Formeln I und II fallenden Estern umsetzt

b) Ester der allgemeinen Formeln IV ^Rl

HO- ( V-CH₀-CH₀-C-OZ (IV)

^R2

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worin Z einen beliebigen organischen Rest bedeutet und R₁ und R_ die obige Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel H-X, worin X Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkoxy mit 5 bis 8. Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt

c) Verbindungen der Formel III mit entprechend substituierten Aminen zu Verbindungen der Formel V

HO-<f ^-CH₀-CH₀-C-N_x (V)

V 0 \ R₂ R₅

worin R , R₃ R, und R die obige Bedeutung haben, umsetzt ·

d) in Verbindungen der Form ein I und II, worin R und/oder R₀ Wasserstoff bedeutet, einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen einführt,

e) Nitrile der Formel VI

^Rl HO-C_% -CH₀-CH₀-C = N (VI)

R₂

worin R. und R„ gleiche Alkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten zu den Säuren verseift,

f) 4~Hydroky-3,5-di-alkyl-zimtsäure der allgemeinen Formel VII

HO-/ j -CH=CH-COOH (VII)

R₂

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- 2 it zu Verbindungen der Formel III hydriert,

g) 2,6-Di-alkylphenole mit Acrylsäureestern der Formel CHp=CHp-CO-O-Z, worin Z einen beliebigen organischen Rest darstellt, in Gegenwart von t-Butylat und t-Butylalkohol als Lösungsmittel umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls entsprechend Verfahren b) weiterverarbeitet.

9. Verwendung von ^-Hydroxy-3,5~di~alky1-phenyl-propionsäurederivaten der im Anspruch 1 angegebnenen Formeln als Lipidsenker und Antidiabetika.

10. ^-Hydroxy-3,5-di-t.-butylphenyl-propionsäure-phenyläthylester

11. ¹l-Hydroxy-3,5~di-t. -butylphenyl-propionsäure-benzylester ,

12. l|-Hydroxy-3,5-di-t.-butylpheny 1-propionsäure-butylamid

13. ^-Hydroxy-3,5-di-t.-butylphenyl-propionsäure-morpholid

14. 4-Hydroxy-3,5-di-t.-butylpheny1-propionsäure-benzylamid

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