DE3925477A1 - Neue verbindungen der 3-isoxazolidinon-, 2h-1,2-oxazin-3-(4h)-on- und 3-isoxazepinon-serien - Google Patents
Neue verbindungen der 3-isoxazolidinon-, 2h-1,2-oxazin-3-(4h)-on- und 3-isoxazepinon-serienInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse
pharmakologisch aktiver Verbindungen mit
anti-inflammatorischer, analgetischer,
immunmodulatorischer und/oder anti-pyretischer
Aktivität.
Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf eine
pharmazeutische Zusammensetzung, in der die
unmittelbaren Produkte mit Korrigentien kombiniert
sind, um für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen
und/oder Fieber verwendbare Formulierungen zur
Verfügung zu stellen.
Strukturell handelt es sich bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen um sauerstoff- und stickstoffhaltige
Heterocyclen, in denen der heterocyclische Kern durch
einem Benzylidenteil subtituiert ist, der wiederum
durch Trifluormethyl-, Trimethylsilyl- und/oder
Tertiär-Alkylreste substituiert ist.
Es sind viele Versuche unternommen worden, um eine
Korrelation zwischen Struktur und Aktivität bei der
Behandlung entzündlicher Erkrankungen zu finden, aber
es wurde kein Zusammenhang gefunden; heutzutage wird
jeder Forscher nur zustimmen, daß Arthritis eine
unheilbare Krankheit ist, die sich jedem Zusammenhang
zwischen Struktur und Aktivität widersetzt.
Das ist nicht immer so gewesen. 1980 publizierte I. L.
Bonta¹ ein Review mit dem Titel "Progress in Medicinal
Chemistry", in dem er überzeugend darlegte, daß
zwischen Verbindungen mit sauerstoffhaltigen Resten,
wie beispielsweise Phenothiazinen, Steroiden,
Sulfhydrylverbindungen und Kupferkomplexen, und
anti-inflammatorischer Aktivität ein Zusammenhang
besteht. Diese Studie führte zu der Untersuchung vieler
Verbindungen, weil die Forscher versuchten,
gegenseitige Abhängigkeiten zwischen bekannten
Antioxidantien und den Wirkungen, die diese Mittel
erzeugen, zu finden.
Diese Anti-Oxidans-Theorie erwarb Glaubwürdigkeit im
Jahre 1985, als K. F. Swingle² in einem Artikel mit dem
Titel "Anti-Inflammatory Activity of Antioxidants" eine
logische Erklärung für die Verwendung von
Antioxidantien bei der Arretierung und Umkehrung
degenerativer Effekte der Arthritis in Säugetierwirten
anbot. Swingle betonte nachdrücklich, daß, da
Arachidonsäure, eine ungesättigte Säure, die
natürlicherweise in Fett auftritt, dafür bekannt ist,
in Tieren einer enzymatischen Oxidation zu unterliegen
und entzündungsfördernde Prostaglandine hervorzurufen,
jede Verbindung, die die Oxidation verzögert oder
verhindert, ein Kandidat für die Behandlung der
Arthritis und der schwächenden Wirkungen dieser
Krankheit sein sollte.
Diese Theorie blieb in der Diskussion bis ungefähr
1986, als I. Katsumi in "Chemical and Pharmaceutical
Bulletin"³ berichtete, daß eine in-vivo-Untersuchung
verschiedener Di-(tert-butyl)-phenole die Anti-Oxidans-Theorie
an sich nicht zu stützen vermochte. Belege für
diese Meinung erschienen weiterhin in einem Patent von
G. Moore (US-PS 43 57 345), wo in Spalte 1, Zeilen 36
bis 52 festgestellt wird, daß die antioxidative
Aktivität von 3,5-Di-(tert-butyl)-4-hydroxytoluol, einem
Zusatzmittel, das zur Verlängerung der Halbwertszeit
(Haltbarkeit) von Lebensmitteln verwendet wird, keinen
oder geringen Wert als anti-inflammatorisches Mittel
aufweist. Die Patentinhaber stellten darüber hinaus
fest, daß weiterhin viele andere Verbindungen, die die
Di-(tert-butyl)phenol-Struktur ebenfalls enthalten,
keine anti-inflammatorische Aktivität aufweisen,
beispielsweise: 2,6-Di-(tert-butyl)phenol,
4-Carboxamido-2,6-di-(tert-butyl)phenol,
4-(2-Chlorbenzoyl)-2,6-di-(tert-butyl)phenol,
4-(5-Carboxy-2-chlorbenzoyl)-2,6-di-(tert-butyl)phenol,
2,6-Di-(tert-butyl)-4-(phenyl-sulfonyl)phenol,
4-Acetyl-2,6-(di-tert-butyl)phenol und
4-n-Octyl-2,6-di-(tert-butyl)phenol. G. Moore schloß
daraus als ein Ergebnis, daß es keine Korrelation
zwischen Verbindungen, die die
Di-(tert-butyl)phenol-Struktur enthalten, und einer
Entzündung gibt, und daß die Wirksamkeit der
Verbindungen auf diesem Gebiet nur durch Versuch und
Irrtum festgestellt werden kann (Spalte 1, Zeilen
63-66).
Die vorliegende Erfindung bedeutet einen wesentlichen
Fortschritt, da sie eine neue Klasse pharmakologisch
aktiver Verbindungen zur Verfügung stellt, die für die
Behandlung von Arthritis und den mit dieser Erkrankung
normalerweise verbundenen degenerativen Erscheinungen
nützlich sind.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen
bereitzustellen und zu identifizieren, die als
analgetische Mittel, immunmodulatorische Mittel,
anti-inflammatorische und anti-pyretische Mittel
Verwendung finden.
Noch eine weitere Aufgabe ist es, pharmazeutische
Zusammensetzungen bereitzustellen, in denen die zuvor
erwähnten Verbindungen mit Korrigentien kombiniert
werden, um Formulierungen bereitzustellen, die für
die Behandlung von Krankheiten, die durch Entzündungen,
Schmerzen und/oder Fieber gekennzeichnet sind, nützlich
sind.
Darüber hinaus war es Aufgabe der Erfindung, ein
Verfahren für die Behandlung von Erkrankungen
bereitzustellen, die durch Entzündung, Schmerzen
und/oder Fieber gekennzeichnet sind, indem dem
betroffenen Wirt eine sichere und wirksame Menge einer
erfindungsgemäßen Verbindung oder einer diese
enthaltenden Zusammensetzung verabreicht wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sauerstoff- und
stickstoffhaltige Heterocyclen, in denen das
Kohlenstoffatom 4 des heterocyclischen Kerns mit
Benzyliden substituiert ist, und die Kohlenstoffatome
des Benzolringes durch Oxy-, Trifluormethyl-,
Trimethylsilyl- und/oder tertiäre Alkylreste
substituiert sind. Diese Verbindungen sind 5-, 6- und
7gliedrige Heterocyclen, die zu der 3-Isoxazolidinon-,
2H-1,2-Oxazin-3(4H)-on- und 3-Isoxazepinonserie von
Verbindungen gehören, die an den Positionen 5, 6 und
7 des heterocyclischen Kernes durch verschiedene
Hydrocarbylteile substituiert sein können.
Die erfindungsgemäßen Produkte sind Verbindungen der
folgenden allgemeinen Formel:
sowie deren nicht-toxische, pharmakologisch
verträgliche Salze, wobei
R aus der Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, niedriges Alkylaminocarbonyl und niedriges Di-Alkylaminocarbonyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl, Trimethylsilyl und Trifluormethyl umfassenden Gruppe ausgewählt; und
n ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1-3.
R aus der Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, niedriges Alkylaminocarbonyl und niedriges Di-Alkylaminocarbonyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl, Trimethylsilyl und Trifluormethyl umfassenden Gruppe ausgewählt; und
n ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1-3.
Die Verbindungen der oben wiedergegebenen Formel I
können in gewissen Fällen in zwei isomeren Formen
isoliert werden, die im folgenden als Isomer-E und
Isomer-Z gekennzeichnet werden. Diese Isomere
entsprechen bekannten Isomerenformen, aber ihre genauen
Strukturen sind neu und sie werden daher als neue
Verbindungen betrachtet, die in den Schutzbereich der
vorliegenden Erfindung fallen.
Im weiteren werden die Definitionen für R, R⁰, R¹ und
R² Reste, die durch die allgemeine Formel I umfaßt
werden, erläutert.
Die Bezeichnung "Alkyl" bezeichnet eine unverzweigte
oder verzweigte Alkylkette mit ungefähr 1 bis 10
Kohlenstoffatomen. Typische Beispiele für die
angesprochenen Alkylreste sind beispielsweise
Methyl, Ethyl, n-Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl,
Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl.
Die Bezeichnung "Alkanoyl" umfaßt beispielsweise
niedrige Alkanoyle mit ungefähr 2-6 Kohlenstoffatomen,
beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl
und Hexanoyl oder ähnliche.
Die Bezeichnung "Alkoxyalkyl" und "Alkoxycarbonyl"
umfaßt niedrige Alkoxyalkylteile mit ungefähr 2-5
Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxymethyl,
Ethoxymethyl, Propoxymethyl, 2-Methoxyethyl,
5-Ethoxypentyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl.
Die Bezeichnung "niedriges Alkylaminocarbonyl" und
"niedriges Di-Alkylaminocarbonyl" umfassen
beispielsweise Methylaminocarbonyl,
Di-Methylaminocarbonyl und Diethylaminocarbonyl oder
ähnliche.
Die Bezeichnung "Aroyl" umfaßt ein- und zweikernige
aromatische Carbonyle, beispielsweise Benzoyl und
Naphthoyl oder ähnliche.
Typische Beispiele für die angesprochenen "niedrigen
Alkenyl"-Reste sind solche mit ungefähr 2-5
Kohlenstoffatomen, beispielsweise Vinyl, Allyl,
Isoprenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl und 3-Pentenyl
oder ähnliche.
Typische Beispiele für die "niedrigen
Cycloalkyl"-Reste sind beispielsweise einkernige
Cycloalkylgruppen mit ungefähr 3-6 Kohlenstoffatomen,
beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl
und Cyclohexyl oder ähnliche.
Von der vorliegenden Erfindung werden die
nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze
der unmittelbaren Produkte (I) mit umfaßt. Geeignete
Salze umfassen die Säureadditionssalze und Metallsalze,
beispielsweise die Halogenwasserstoffsalze, die von
Mineralsäuren, beispielsweise Salzsäure oder
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder
Phosphorsäure und ähnlichen abgeleitet sind, und Salze
organischer Säuren, die von Säuren wie Essigsäure,
Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure,
Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure,
Bernsteinsäure, Maleinsäure, Humerinsäure (humeric
acid), Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure,
Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoe-Säure,
2-Acetoxy-benzoe-Säure, Mandelsäure, Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure oder ähnlichen
abgeleitet sind. Geeignete Metallsalze umfassen
beispielsweise die Alkalimetall- oder
Erdalkalimetallsalze, beispielsweise die, die von
Natriumhydroxid, Natriumkarbonat, Natriumbikarbonat,
Kaliumkarbonat, Kaliumhydroxid und Kalziumkarbonat oder
ähnlichen abgeleitet sind. Weiterhin werden
nicht-toxische quaternäre Salze umfaßt, beispielsweise
jene, die von pharmakologisch verträglichen
Alkylhalogeniden, beispielsweise Methyljodid und
Ethyljodid, abgeleitet sind.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung sind jene Produkte, in denen der
heterocyclische Kern ein fünfgliedriger Ring ist, d. h.
ein 3-Isoxazolidinon, und der Benzylidenteil mit
einen Oxyrest substituiert ist:
und deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche
Salze, wobei
R⁰, R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sein können und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl oder niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind;
R⁹ wird aus der Wasserstoff, niedriges Alkanoyl und einkerniges oder zweikerniges Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und bedeuten ein niedriges tertiäres Alkyl oder Trimethylsilyl.
R⁰, R¹ und R² gleich oder unterschiedlich sein können und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl oder niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind;
R⁹ wird aus der Wasserstoff, niedriges Alkanoyl und einkerniges oder zweikerniges Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und bedeuten ein niedriges tertiäres Alkyl oder Trimethylsilyl.
Die vorstehenden genannten Verbindungen (II) sind
unvergleichlich geeignet für die Behandlung
entzündlicher Effekte der rheumatoiden Arthritis und
Osteoarthritis und stellen als solche eine besonders
bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemäßen
Verbindungen dar.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der
vorliegenden Erfindung besteht aus den Produkten, in
denen der heterocyclische Kern ein 6gliedriger Ring
ist, d. h., ein 2H-1,2-oxazin-3(4H)-on, und der
Benzylidenteil mit einem Oxyrest substituiert ist:
und deren nicht-toxische pharmakologisch verträgliche
Salze, wobei
R²-R⁶ gleich oder unterschiedlich sind und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind;
R⁹ ist aus der Wasserstoff, niedriges Alkanoyl und einkerniges oder zweikerniges Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und sind aus der tertiäres niedriges Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
R²-R⁶ gleich oder unterschiedlich sind und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind;
R⁹ ist aus der Wasserstoff, niedriges Alkanoyl und einkerniges oder zweikerniges Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und sind aus der tertiäres niedriges Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
Die oben beschriebenen Verbindungen V sind ebenso für
die Behandlung entzündlicher Wirkungen der rheumatoiden
Arthritis und Osteoarthritis einzigartig geeignet und
besitzen zusätzlich einen immunmodulatorischen Effekt,
der sie bei der Behandlung solcher Erkrankungen
besonders wirksam macht.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der
vorliegenden Erfindung umfaßt solche Produkte, in denen
der heterocyclische Kern ein 7gliedriger Ring ist,
d. h. ein 3-Isoxazepinon, und der Benzylidenteil mit
einem Oxyrest substituiert ist:
und deren nicht-toxische pharmakologisch verträgliche
Salze, wobei
R²-R⁶ gleich oder unterschiedlich sind und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind;
R⁹ ist aus der Wasserstoff, niedriges Alkanoyl und einkerniges oder zweikerniges Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der niedriges tertiäres Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
R²-R⁶ gleich oder unterschiedlich sind und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind;
R⁹ ist aus der Wasserstoff, niedriges Alkanoyl und einkerniges oder zweikerniges Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der niedriges tertiäres Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
Die oben beschriebenen Verbindungen VII sind ebenso für
die Behandlung entzündlicher Wirkungen der rheumatoiden
Arthritis und Osteoarthritis geeignet.
Die erfindungsgemäßen Produkte werden durch
Kondensation eines Benzaldehydes mit einer
heterocyclischen α-Halogencarbonylverbindung
(VI) in Gegenwart von Zink, entsprechend der
Reformatskyreaktion, gefolgt von Dehydrierung des
Hydroxymethylenintermediates (III), erhalten:
wobei X³ ein Halogen, beispielsweise Chlor, Brom,
Fluor oder Jod bedeutet, und R, R⁰, R¹, X¹ und X² wie
oben definiert sind. Der Kondensationsschritt kann
beschleunigt werden, indem der Prozeß unter Rückfluß in
einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchgeführt
wird, beispielsweise Benzol, und die Hydrolyse unter
sauren Bedingungen, bevorzugt in Gegenwart einer
Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure oder ähnlichem,
durchgeführt wird.
Die Dehydratisierung wird erreicht, indem das
Hydroxymethyl-Intermediat (III) unter sauren
Bedingungen unter Rückfluß gekocht wird, um so den
Hydroxyrest in ein Carboniumion zu überführen und die
Entfernung von Wasser zu erleichtern. Geeignete saure
Reagenzien, die in diesem Stufe verwendet werden
können, umfassen beispielsweise Phosphorpentoxid und
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat.
Ein alternatives Verfahren zum Herstellen der
unmittelbaren Produkte (I) besteht aus einer Behandlung
des Hydroxymethylenintermediates (III) mit einem
halogenierenden Mittel und Dehydrohalogenieren des so
erhaltenen Halomethylderivates (IV). Bei diesem
Vorgehen wird der Hydroxyrest zuerst in eine
Abgangsgruppe überführt, nämlich einen Halogenrest,
und das resultierende Intermediat (IV) wird mit einer
Base behandelt, um den Halogenwasserstoff zu
eliminieren. Geeignete Basen umfassen beispielsweise
heiße alkoholische KOH, Ammoniak, Amine oder, unter
bestimmten Umständen, die bicyclischen Amidine,
beispielsweise 1,8-Diazabicyclo-(5,4,0)undec-7-en:
wobei R, R⁰, R¹, R², X¹ und X² wie oben definiert sind
und X ein Halogen, beispielsweise Chlor, Brom, Fluor
oder Jod bedeutet, und SO₂X₂ ein Thionylhalogenid
bedeutet, beispielsweise Thionylchlorid oder
Thionylbromid.
In der obenstehenden Gleichung ist als halogenierendes
Mittel ausschließlich zum Zwecke der Illustration
Thionylhalogenid angegeben; dem Fachmann ist bekannt,
daß andere, funktionell äquivalente Reagenzien,
beispielsweise PCl₃, PCl₅, POCl₃ und
Halogenwasserstoffe, beispielsweise Bromwasserstoff und
Jodwasserstoff, anstelle dessen eingesetzt werden
können.
Die Halogen-substituierten Ausgangsmaterialien in
diesem Verfahren, d. h., das heterocyclische
α-Halogencarbonyl, das oben mit VI bezeichnet ist,
werden hergestellt, indem Hydroxylamin mit einem
Di-haloalkanoyl-Halogenid behandelt wird.
Dieses Verfahren wird in Gegenwart eines Base
durchgeführt, wie unten für die Herstellung von
4-Halo-3-isoxazolidinonserie von Verbindungen gezeigt
wird:
wobei X³ und X⁴ Halogene sind, beispielsweise Chlor,
Brom, Jod oder Fluor, und R⁰, R¹ und R² wie oben
definiert sind. Für diese Verfahren geeignete Basen
umfassen beispielsweise Alkalimetallhydroxyde und
Alkalimetallcarbonate, wie z. B. Natriumhydroxid bzw.
Kaliumkarbonat.
Die Dihydro-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on und
Tetrahydro-3-isoxazepinon-Ausgangsmaterialien werden
auf ähnliche Weise erhalten, wie in der vorstehenden
Gleichung beschrieben, mit der Ausnahme, daß das
Propionylchlorid durch ein Butyrylhalogenid (Gleichung I)
bzw. ein Pentanoyl-Halogenid (Gleichung 2) ersetzt
wird.
wobei R²-R⁸ wie oben definiert sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) und ihre
nicht-toxischen Salze haben eine Wirkung bei der
Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder Fieber
in verschiedenen Testsystemen gezeigt. Darüber hinaus
weisen sie einen hohen Aktivitätspegel über lange
Zeiträume mit nur geringer nachweisbarer Toxizität auf.
Für die Behandlung von Entzündungen und entzündlichen
Erkrankungen, beispielweise rheumatoider Arthritis und
Osteoarthritis, sind die Verbindungen der folgenden
Untergruppe sowie deren nicht-toxische, pharmakologisch
verträgliche Salze insbesondere nützlich:
wobei R⁰, R¹, R²-R⁹, X¹ und X² wie oben definiert sind.
Die oben als Verbindungen II und V gekennzeichneten
Verbindungen weisen überraschend gute
anti-inflammatorische Aktivität und sehr günstige
therapeutische Indices selbst bei niedrigem
Dosisspiegel auf und sie halten ihre Wirksamkeit
über einen langen Zeitraum aufrecht.
Die pharmakologischen Eigenschaften der
erfindungsgemäßen Verbindungen (I) wurden durch
Testverfahren bestimmt, in denen ihre Fähigkeit
gemessen wurde, charakteristische Antworten in
Versuchstieren hervorzurufen.
Diese Aktivität wurde mittels einer Modifikation des
"Adjuvant Arthritis Assay" (AA) bestimmt, der von
S. Wong et al in "The Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics", Bd. 185, No. 1, Seiten
127-138 (1973) beschrieben wurde. Dieser Test mißt die
Fähigkeit der Testverbindungen, dem lokalen Ödem,
einem Charakteristikum einer entzündlichen Antwort,
entgegenzuwirken.
Das "Acetylcholine Writhing Assay" (ACH) von Collier et al
(Nature; Band 204, Seite 1316 (1964) wurde
angewendet. In dieser Untersuchung wurden die
Testverbindungen oral Mäusen verabreicht und von den Mäusen
45 Minuten später Acetylcholin injiziert. Die
Häufigkeit des Zuckens (writhing) wurde bei jedem Tier
gezählt und die in den mit dem Medikament behandelten
Mäusen hervorgerufene Antwort mit der Antwort von
Mäusen, denen nur Acetylcholin verabreicht worden war,
verglichen.
Diese Aktivität wurde unter Verwendung eines
modifizierten Adjuvant-Assay-Verfahrens bestimmt, in
denen weiblichen Ratten Mycobacterium butyricum
injiziert wurde, um ein Ödem der Hinterpfote
hervorzurufen. Die Testverbindungen wurden oral
verabreicht und der Volumenunterschied zwischen Pfoten
mit und ohne Dosis bestimmt.
Diese Aktivität wurde bewertet, indem ein
hefe-induziertes Fieber in Ratten gemäß einem
modifizierten Verfahren des von Loux et al in
"Toxicology and Applied Pharmacology", Band 22, Seite
672 (1972) beschriebenen Verfahrens erzeugt wurde.
Diesen Testratten, denen Hefe in destilliertem Wasser
injiziert worden war, wurden Dosierungen von
Testverbindungen, Aspirin (Positivkontrolle) und einem
Träger (Negativkontrolle) verabreicht und die
beobachteten Unterschiede der Körpertemperatur
statistisch analysiert.
Chronische anti-inflammatorische und anti-arthritische
Aktivitäten wurden gemäß dem von S. Wong in "Tolmetin:
A New Non-Steroidal Anti-inflammatory Agent", Verleger:
John R. Ward, Excerpta Medica, N. J., Seiten 1-27 (1976)
bestimmt. In diesem Test wurden die Unterschiede
zwischen dosisbehandelten und dosisunbehandelten
Pfotenwerten nach Gabe der Adjuvans bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Produkte (I) können als aktive
Bestandteile in einer Vielzahl von pharmazeutischen
Zusammensetzungen in Mischungen mit einem
pharmazeutisch verträglichen Feststoff oder einem
flüssigen Verdünnungsmittel oder einem Träger verwendet
werden. Pharmazeutisch verträgliche Verdünnungsmittel
oder Träger umfassen jede nicht-toxische Substanz, die
nach Mischung mit einem erfindungsgemäßen Produkt
dieses für entweder die orale, intravenöse oder
intramuskuläre Applikation geeigneter macht. Typisch
für die vorgesehenen Verdünnungsmittel oder Träger sind
Feststoffe, Flüssigkeiten und halbfeste
Verdünnungsmittel und Träger, beispielsweise Paraffine,
pflanzliche Öle, Mannit, Saccharose, Glucose oder
sterile Flüssigkeiten, beispielsweise Wasser,
Salzlösung (Kochsalzlösung), Glykole und Öle aus
Mineralölen, tierischen, pflanzlichen oder
synthetischen Ursprungs, beispielsweise Erdnußöl,
Mineralöl und Sesamöl. Die Zusammensetzung kann
darüber hinaus durch Einbeziehen weiterer nützlicher
Bestandteile, beispielsweise Stabilisatoren,
Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel,
Gleitmitteln, Suspensionsmitteln, Viskositätshilfen
oder Aromastoffen und ähnlichen verbessert werden.
Die Zusammensetzungen können weiterhin einen oder
mehrere Bestandteile mit eigener pharmakologischer
Aktivität umfassen, um ein breites Aktivitätsspektrum
zur Verfügung zu stellen. Beispielsweise ist bei der
Behandlung von Entzündungen eine häufige Komplikation
das Auftreten von Ödemen, ein Zustand, der durch
Kombination einer erfindungsgemäßen Verbindung mit
einem angemessenen diuretischen und/oder anoretischen
Mittel erleichtert werden kann. Die Natur und Menge
dieser zusätzlichen Bestandteile wird im wesentlichen
von der zu behandelnden Krankheit und dem Gewicht des
Patienten abhängen und deshalb wird die exakte Natur
der Zusammensetzung dem praktischen Arzt zur Bestimmung
überlassen werden.
Die zu applizierende Dosis hängt in einem großen Ausmaß
von dem zu behandelnden Umstand und dem Gewicht des
Wirtes ab; eine allgemeine tägliche Dosis kann jedoch
aus zwischen 0,1 mg bis 500 mg aktiven Bestandteiles
pro kg Körpergewicht bestehen, die als Einzeldosis oder
in mehreren Dosen appliziert werden können. Die
bevorzugte tägliche Gesamtdosis liegt im Bereich von
ungefähr 0,25 mg bis 100 mg aktiver Bestandteile pro
kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können
parenteral oder oral in fester oder flüssiger Form als
Dosierungseinheit appliziert werden, beispielsweise in
Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Suspensionen,
Lösungen, Sirups, Präparationen mit verzögerter
Freisetzung und flüssigen injizierbaren Formen,
beispielsweise sterilen Lösungen und Suspensionen. Die
Bezeichnung "Dosierungseinheitsform", wie sie in dieser
Beschreibung verwendet wird, bezieht sich auf physisch
diskrete Einheiten, die in einzelnen oder mehreren
Dosen appliziert werden, wobei jede Einheit eine
vorbestimmte Menge aktiven Bestandteils in Kombination
mit dem erforderlichen Verdünnungsmittel, Träger oder
Vehikel enthält.
Harte Tabletten werden durch Kombination des aktiven
Bestandteils in geeigneter zermahlener Form mit einem
Verdünnungsmittel, beispielsweise Stärke, Saccharose,
Kaolin oder Kalziumphosphat, und einem Gleitmittel
hergestellt. Gegebenenfalls können die
Zusammensetzungen Stabilisatoren, Antioxidantien,
Konservierungsmittel, Suspensionsmittel,
Viskositätshilfen, Aromastoffe und ähnliches enthalten.
Die Zusammensetzung wird in Tabletten gepreßt und ein
schützender Überzug aus Schellack, Wachs, Zucker oder
polymerem Material zugefügt. Wenn gewünscht, können
außerdem Farbstoffe einbezogen werden, um ein
Farbcodierungsmittel zum Unterscheiden verschiedener
Dosierungen bereitzustellen.
Diese Form einer Dosierungseinheit wird durch
Kombination des aktiven Bestandteils mit einem
pharmazeutisch verträglichen oral aufnehmbaren festen
Träger und einer (Kau-)Gummigrundlage hergestellt.
Gewünschtenfalls kann die Zusammensetzung weiterhin
Aromastoffe, Bindemittel, Gleitmittel und andere
Korrigentien enthalten.
Weiche Gelatinekapseln werden hergestellt, indem der
aktive Bestandteil in einem pharmazeutisch
verträglichen Öl, beispielsweise Erdnußöl, Sesamöl oder
Maisöl, zusammen mit Glycerin und Wasser gelöst wird.
Harte Gelatinekapseln können durch Mischen des aktiven
Bestandteils mit Lactose und Magnesiumstearat und
Einbringen der Mischung in eine Nr. 3-Gelatinekapsel
hergestellt werden. Falls gewünscht, kann ein
Gleitmittel, beispielsweise kolloidales Siliziumoxid,
zugesetzt werden, um die Fließeigenschaften zu
verbessern; ein auflösendes oder solubilisierendes
Mittel kann einbezogen werden, um die Verfügbarkeit des
Medikamentes nach der Applikation (Injektion) zu
verbessern.
Sirups, Elixiere und Suspensionen können in
Dosierungseinheitsformen dergestalt hergestellt werden,
daß die Zusammensetzung teelöffelweise verabreicht
werden kann. Sirups werden durch Auflösen der
Verbindungen in einer geeignet aromatisierten wäßrigen
Saccharoselösung hergestellt, während Elixiere durch
Kombination des aktiven Bestandteiles mit
nicht-toxischen alkoholischen Vehikeln hergestellt
werden. Suspensionen werden durch Mischen eines
trockenen Pulvers, das den aktiven Bestandteil in
Wasser enthält, mit einer geringen Menge eines
Suspensierungsmittels, eines Aromastoffes, eines
Süßstoffes, beispielsweise Zucker, und eines
Konservierungsmittels, falls es nötig ist, erhalten.
Für die parenterale Applikation geeignete
Dosierungseinheitsformen werden durch Suspendieren oder
Auflösen einer abgemessenen Menge des aktiven
Bestandteiles in einem nicht-toxischen flüssigen
Vehikel, das für die Injektion geeignet ist,
beispielsweise einem wäßrigen oder ölhaltigen Medium,
und Sterilisieren der resultierenden Mischung,
hergestellt.
Alternativ kann eine abgemessene Menge des aktiven
Bestandteiles in eine Ampulle als einer diskreten
Einheit eingebracht werden, und die Ampulle und ihr
Inhalt können sterilisiert und versiegelt werden.
Falls gewünscht, kann eine begleitende Ampulle, die
ein geeignetes Vehikel für eine Mischung mit dem
genannten aktiven Bestandteil enthält, gleichzeitig zur
Verfügung gestellt werden, so daß die Inhalte beider
Ampullen kombiniert und für Applikationszwecke
unmittelbar vor der Verwendung gemischt werden können.
Pulver, Puder und andere feste Dosierungseinheitsformen
können durch Kombinationen eines erfindungsgemäßen
aktiven Bestandteiles mit einem geeigneten Träger,
beispielsweise Talkum, Bentonit, Kieselsäure,
Polyamidpulver, tierischen und pflanzlichen Fetten,
Wachs, Paraffin, Stärke, Tragant, Zellulosederivaten,
Polyethylenglycolen, Silikonen und Zinkoxid oder
Mischungen davon, formuliert werden.
Flüssige und halbflüssige Formulierungen können
andererseits in Form von Suspensionen, Lösungen,
Salben, Pasten, Cremes und Gelen durch Kombination
eines aktiven Bestandteiles mit solchen Trägern wie
Polyethylenglykol, pflanzlichen und Mineralölen,
Alkoholen, beispielsweise Isopropanol und ähnlichen,
hergestellt werden.
Zusätzlich zu den vorstehend erwähnten Trägern können
die Formulierungen weiterhin andere Korrigentien,
beispielsweise Emulgatoren, Konservierungsmittel,
Farbstoffe, Duftstoffe und ähnliches enthalten.
Der pH der Formulierung sollte an für die Applikation
auf normale Haut geeigneten Werte angenähert sein, d. h.
die Formulierung sollte einen pH-Bereich von zwischen
ungefähr 6 bis 6,5 aufweisen; der Zusammensetzung
können Puffer zugefügt werden, um diesen pH-Bereich zu
erreichen und beizubehalten. Typische, für diesen Zweck
verwendbare Puffer sind beispielsweise eine wäßrige
Mischung von Essigsäure und Natriumlactat. Das für die
Herstellung dieser Puffer verwendete Wasser sollte
destilliert oder demineralisiert sein, um eine
dermatologische Verträglichkeit sicherzustellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
2,3-Di-brompropionylchlorid (25 g, 100 mmol) wurde
einer gerührten Mischung von 16,7 g (200 mmol) von
N-Methylhydroxylaminhydrochlorid und 167 ml einer auf
0°C gekühlten 1 N NaOH-Lösung zugefügt und die
Reaktionsmischung konnte sich bis auf 25°C erwärmen.
Nach 2 Stunden wurden 200 ml Methylenchlorid zugesetzt,
die Mischung für weitere 8 Stunden gerührt, die
wäßrige Schicht abgetrennt, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert; es ergab
sich eine Ausbeute von 23 g Öl. Das Öl wurde in 50 ml
Methanol aufgenommen, auf 0°C gekühlt und eine 1 N
NaOH-Lösung (70 ml) wurde langsam zugesetzt.
Die Reaktionsmischung konnte sich bis auf 25°C
aufwärmen, sie wurde für weitere 2 Stunden gerührt und
zweimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die
kombinierten organischen Extrakte wurden über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
konzentriert; sie ergaben eine Ausbeute von 13 g Öl.
Das Öl wurde auf Silicagel mit Essigsäureethylester
chromatographiert und ergab eine Ausbeute von 9 g (50 mmol)
4-Brom-2-methyl-3-isoxazolidinon.
¹HNMR (CDCl₃) w 3,23(s,3H), 4,38-4,72 (m,3H);
¹³CNMR (CDCl₃) δ 32,38, 42,90, 74,44, 164,04.
¹³CNMR (CDCl₃) δ 32,38, 42,90, 74,44, 164,04.
Analyse für C₄H₆BrNO₂:
Berechnet: C: 26,69; H: 3,36; N: 7,78;
Gefunden: C: 26,74; H: 3,66; N: 7,70.
Berechnet: C: 26,69; H: 3,36; N: 7,78;
Gefunden: C: 26,74; H: 3,66; N: 7,70.
Eine Mischung von 6 g (33,3 mmol)
4-Brom-2-methyl-3-isoxazolidinon, 7 g (30 mmol)
3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd und 3,25 g
(50 mmol) Zinkstaub in 125 ml Benzol wurde unter Rühren
unter Rückfluß gekocht. Eine Stunde später wurden
weitere 3 g Zinkstaub zugesetzt und nach weiteren 17
Stunden Kochens unter Rückfluß wurde die
Reaktionsmischung 5 Minuten mit 200 ml Methylenchlorid
und 150 ml 0,5 N Salzsäure gerührt. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Sie ergab
eine Ausbeute von 10 g Rohmaterial. Dieses Material
wurde auf Silicagel mit 80% Essigsäureethylester-Hexan
chromatographiert und aus Ether-Hexan umkristallisiert;
dies führt zu 5,7 g (17,1 mmol, 57%)
4-((3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)hydroxymethyl)-
2-methyl-3-isoxazolidinon, Schmelzpunkt 137-140°C.
Eine Mischung von 20 g (60 mmol)
4-((3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)hydroxymethyl)-2-
methyl-3-isoxyzolidinon und 0,4 g
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 300 ml Benzol wurde 5
Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung
wurde konzentriert und das Konzentrat in 150 ml Ether
verrieben; es führte zu einer Ausbeute von 10 g des
E-Isomers von
4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-methyl-
3-isoxazolidion mit einem Schmelzpunkt von 194-196°C.
Das Filtrat wurde konzentriert und auf Silicagel (40%
Essigsäureethylester-Hexan) chromatographiert und ergab
eine Ausbeute von 5,4 g des Z-Isomers von
4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-methyl-
3-isoxazolidinon.
Das Z-Isomer wurde aus Pentan umkristallisiert und
ergab 4,7 g des Produktes in Form weißer Kristalle mit
einem Schmelzpunkt von 119,5 bis 121,5°C.
¹HNMR(CDCl₃) δ 1,46(s,18H), 3,23(s,3H), 4,97(d,2H)
5,49(s,1H), 6,61(m,1H), 7,99(s,2H);
¹³CNMR(CDCl₃) δ 30,54, 32,81, 34,68, 72,65, 124,94, 126,05, 129,42, 134,52, 136,08, 155,88, 164,73;
IR(KBr)cm-1 3255(m), 2950(ms), 1663(ms), 1640(ms), 1481(w), 1433(m), 1395(m), 1213(ms), 1180(w), 1081(mw), 914(mw).
¹³CNMR(CDCl₃) δ 30,54, 32,81, 34,68, 72,65, 124,94, 126,05, 129,42, 134,52, 136,08, 155,88, 164,73;
IR(KBr)cm-1 3255(m), 2950(ms), 1663(ms), 1640(ms), 1481(w), 1433(m), 1395(m), 1213(ms), 1180(w), 1081(mw), 914(mw).
Analyse für C₁₉H₂₇NO₃:
Berechnet: C: 71,89; H: 8,50; N: 4,41;
Gefunden: C: 72,16; H: 8,56; N: 4,10.
Berechnet: C: 71,89; H: 8,50; N: 4,41;
Gefunden: C: 72,16; H: 8,56; N: 4,10.
Das nach Stufe B erhaltene E-Isomer wurde mit weiteren
0,9 g des aus der Chromatographie erhaltenen
E-Isomeren vereinigt und die Mischung aus
Methylenchlorid-Ether umkristallisiert. Die Ausbeute
betrug 9,5 g des E-Isomers von
4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-methyl-
3-isoxazolidinon in Form von Nadeln mit einem
Schmelzpunkt von 193-195,5°C.
¹HNMR(CDCl₃) δ 1,46(s,18H), 3,31(s,3H, 5,23(d,2H),
5,53(s,1H), 7,12(s,2H), 7,27(m,1H);
¹³CNMR(CDCl₃) δ 30,32, 32,40, 34,58, 69,79, 125,04, 126,55, 127,48, 131,50, 137,12, 155,72, 165,06;
IR(KBr)cm-1 3485(m), 2950(m), 1670(ms),1591(w), 1476(w), 1434(ms), 1395(m), 1356(m), 1277(mw), 1237(mw), 1198(w), 1175(mw), 1147(mw), 1084(ms), 917(mw).
¹³CNMR(CDCl₃) δ 30,32, 32,40, 34,58, 69,79, 125,04, 126,55, 127,48, 131,50, 137,12, 155,72, 165,06;
IR(KBr)cm-1 3485(m), 2950(m), 1670(ms),1591(w), 1476(w), 1434(ms), 1395(m), 1356(m), 1277(mw), 1237(mw), 1198(w), 1175(mw), 1147(mw), 1084(ms), 917(mw).
Analyse für C₁₉H₂₇NO₃:
Berechnet: C: 71,89; H: 8,50; N: 4,41;
Gefunden: C: 71,86; H: 8,52; N: 4,36.
Berechnet: C: 71,89; H: 8,50; N: 4,41;
Gefunden: C: 71,86; H: 8,52; N: 4,36.
Einer gerührten Mischung von 50% Natriumhydroxid (8 g)
in 25 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid wurden 8,4 g
(100 mmol) N-Methylhydroxylaminhydrochlorid zugesetzt
und die resultierende Mischung auf 5°C gekühlt. Dieser
Mischung wurde langsam 2,4-Dibrombutyrylchlorid (26,5 g,
100 mmol) zugesetzt, gefolgt vom Zusatz von 8,0 g
50% Natriumhydroxidlösung in 25 ml Wasser. 2 ½
Stunden später wurden weitere 8 g 50%iger
Natriumhydroxidlösung in 25 ml Wasser zugefügt und die
Reaktionsmischung konnte sich bis auf 25°C erwärmen.
Nach 12 Stunden wurde die organische Phase abgetrennt,
die wäßrige Phase mit 100 ml Methylenchlorid
extrahiert und die organischen Extrakte wurden
vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und konzentriert. Sie ergaben 20,1 g Öl. Das Öl wurde
auf Silicagel mit Essigsäureethylester
chromatographiert und ergab eine Ausbeute von 10,1 g
(52 mmol, 52%) Dihydro-4-brom-2-methyl-2H-1,2-oxazin-
3(4H)-on.
Eine Mischung von 8,8 g (45 mmol) Dihydro-4-brom-2-
methyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on, 9,4 g (40 mmol)
3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd und 5,9 g
Zinkstaub (90 mmol) in 150 ml Benzol wurden unter
Rühren 17 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung
wurde einige Minuten mit 250 ml 1 N Salzsäure
behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde zweimal mit
200 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert und die
vereinigten organischen Extrakte über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert; sie
ergaben 19,1 g eines Feststoffes. Dieser Feststoff
wurde auf Silicagel mit 40% Essigsäureethylester-Hexan
chromatographiert und ergab 7 g (20 mmol, 50%) festen
Dihydro-4-((3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-hydroxy
methyl)-2-methyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on.
Das gemäß Stufe B erhaltene
Dihydro-4-((3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)hydroxy
methyl)-2-methyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on (7,0 g,
20 mmol) wurde zu 100 ml Benzol und 0,4 g
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugefügt und 34 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde auf ungefähr
20 ml konzentriert, in 250 ml Methylenchlorid
aufgenommen und mit verdünnter Natriumbikarbonatlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einem Feststoff (6,8 g) konzentriert,
der aus Aceton umkristallisiert wurde und 3 g eines
Produktes ergab. Die Mutterlauge (liquor) wurde
konzentriert und auf Silicagel mit 45%
Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert; sie ergab
2,5 g zusätzliches Produkt, das mit der früheren
Ausbeute vereinigt und aus Aceton-Hexan
umkristallisiert wurde, und zu einer Gesamtausbeute von
5,1 g kristallinem
Dihydro-4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-
methyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on mit einem Schmelzpunkt
von 171-172°C führte.
¹HNMR(CDCl₃) δ 1,47(s,18H), 3,03(m,2H), 3,34(s,3H),
4,20(t,2H), 5,47(s,1H), 7,32(s,2H), 7,76(m,1H);
¹³CNMR(CDCl₃) δ 29,18, 30,43, 34,61, 34,93, 69,68, 122,04, 127,40,128,08, 136,49, 138,49, 138,02, 155,14, 165,00,
IR(KBr)cm-1 3200(breit), 2950(m), 1634(mw), 1571(s), 1467(w), 1433(m), 1389(mw), 1194(m), 1161(4).
¹³CNMR(CDCl₃) δ 29,18, 30,43, 34,61, 34,93, 69,68, 122,04, 127,40,128,08, 136,49, 138,49, 138,02, 155,14, 165,00,
IR(KBr)cm-1 3200(breit), 2950(m), 1634(mw), 1571(s), 1467(w), 1433(m), 1389(mw), 1194(m), 1161(4).
Analyse für C₂₀H₂₉NO₃:
Berechnet: C: 72,47; H: 8,82; N: 4,22;
Gefunden: C: 72,41; H: 8,71; N: 4,31.
Berechnet: C: 72,47; H: 8,82; N: 4,22;
Gefunden: C: 72,41; H: 8,71; N: 4,31.
Zu einer gerührten Mischung von 20,85 g (0,3 mol)
Hydroxylaminhydrochlorid in 250 ml Methynol wurden 16,2 g
(0,3 mol) Natriummethoxid und, 10 Minuten später,
16,8 ml (0,3 mol) Acetaldehyd zugesetzt. Der
resultierenden Acetoximlösung wurden 13,2 g (0,21 mol)
Natriumcyanborhydrid, eine Spur Methylorange und eine
Lösung von 13% HCl-Methanol zum Erhalt der roten Farbe
(pH 3) unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde 3
Stunden gerührt, das Methanol wurde unter erniedrigtem
Druck entfernt und 24 g (0,3 mol) 50%igen
Natriumhydroxids in 75 ml Wasser zum Rückstand
zugesetzt.
Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und 75 g (0,3 mol)
2,3-Dibrompropionylchlorid wurden der gerührten
Mischung langsam zugefügt, gefolgt von 24 g (0,3 mol)
50%iger Natriumhydroxidlösung in 75 ml Wasser. 30
Minuten später wurden 300 ml Methylenchlorid zugesetzt,
gefolgt von Zusatz von 24 g (0,3 mol) 50%iger
Natriumhydroxidlösung in 75 ml Wasser. Das Rühren wurde
fortgesetzt und die Temperatur 2 Stunden bei 0°C
gehalten. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und
das Filtrat konzentriert; es ergab 35 g eines
Rohproduktes. Das Produkt wurde auf Silicagel in 40%
Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert und ergab
10 g (52 mmol) 4-Brom-2-ethyl-3-isoxazolidinon in Form
eines Öles.
¹HNMR(CDCl₃): δ 1,25(t,3H), 3,66(q,2H), 4,37-4,67(m,3H).
Eine Mischung von 4,4 g (23 mmol) 4-Brom-2-ethyl-3-
isoxazolidinon, 4,9 g (21 mmol) 3,5-Di-tert-butyl-4-
hydroxybenzaldehyd und 4,1 g (60 mmol) Zinkstaub in 100 ml
Benzol wurde 12 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Methylenchlorid (124 ml) und 100 ml 0,5 N Salzsäure
wurde zugefügt und die Mischung einige Minuten
aufgeschlämmt und filtriert. Die organische Schicht
wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und konzentriert. Sie ergab 9 g des
Rohintermediates
4-((3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)hydroxymethyl)-2-
ethyl-3-isoxazolidinon.
Das Intermediat und 0,18 g
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 130 ml Benzol wurden 2
Stunden unter Rückfluß gekocht und zu einem Feststoff
konzentriert, der aus Ether umkristallisiert wurde und
0,89 g
4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-ethyl-3-
isoxazolidinon, mit einem Schmelzpunkt von 189-191°C
ergab. Die Mutterlauge wurde auf Silicagel mit 40%
Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert und aus
Ether umkristallisiert, um 1,4 g zusätzliches Produkt
mit einem Schmelzpunkt von 188-189°C zu ergeben.
(CDCl₃) δ 1,28(t,3H), 1,47(s,18H), 3,75(q,2H),
4,23(d,2H), 5,52(s,1H), 7,12(s,2H), 7,24(m,1H);
¹³CNMR(CDCl₃) δ 12,50, 30,32, 34,58, 40,68, 69,78, 125,58, 126,62, 127,44, 131,35, 137,06, 155,67, 164,37.
¹³CNMR(CDCl₃) δ 12,50, 30,32, 34,58, 40,68, 69,78, 125,58, 126,62, 127,44, 131,35, 137,06, 155,67, 164,37.
Analyse für C₂₀H₂₉NO₃:
Berechnet: C: 72,47; H: 8,82; N: 4,22;
Gefunden: C: 72,52; H: 8,96; N: 4,39.
Berechnet: C: 72,47; H: 8,82; N: 4,22;
Gefunden: C: 72,52; H: 8,96; N: 4,39.
Zu einer gerührten Mischung von 6,95 g (100 mmol)
Hydroxylaminhydrochlorid, 5,4 g (100 mmol)
Natriummethoxid und 5,8 g (100 mmol) Propionaldehyd in
110 ml Methanol wurden 4,4 g (70 mmol)
Natriumcyanborhydrid, eine Spur Methylorange und eine
Lösung 13%iger HCl-Methanol, ausreichend, um die rote
Farbe zu erhalten (pH 3), zugefügt. Die Mischung wurde 2
Stunden gerührt, das Methanol unter erniedrigtem Druck
entfernt und 100 ml 1 N Natriumhydroxid zum Rückstand
zugefügt.
Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und 25 g (100 mmol)
2,3-Dibrompropionylchlorid langsam zugesetzt, gefolgt
von dem Zusatz von 1 N Natriumhydroxid (100 ml). 10
Minuten später wurden 200 ml Methylenchlorid und 100 ml
1 N Natriumhydroxid zugefügt und das Rühren zwei Stunden
fortgesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu
einem rohen Öl (9 g) konzentriert. Das Öl wurde auf
Silicagel mit 60% Essigsäureethylester-Hexan
chromatographiert und führte zu einer Ausbeute von 4 g
4-Brom-2-n-propyl-3-isoxazolidinon.
¹HNMR(CDCl₃) δ 0,97(t,3H), 1,71(Sextett,2H), 3,58(t,2H),
4,37-4,68(m,3H).
Eine Mischung von 4 g (20 mmol) 4-Brom-2-n-propyl-3-
isoxazolidinon, 4,2 g (18 mmol)
3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd und 4,1 g (60 mmol)
Zinkstaub in 100 ml Benzol wurde 18 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Methylenchlorid (125 ml) und 100 ml
0,5 N Salzsäure wurden zugeführt und die resultierende
Mischung einige Minuten gerührt und filtriert. Die
organische Schicht wurde dann abgetrennt, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
konzentriert. Das Konzentrat wurde auf Silicagel mit
45% Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert, und
ergab 4,7 g des Intermediates
4-((3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)hydroxymethyl)-2-
n-propyl-3-isoxazolidinon.
Das Intermediat und 0,1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
in 80 ml Benzol wurden 3 Stunden unter Rückfluß gekocht
und zu einem Feststoff konzentriert, der nach
Umkristallisieren aus Ether zu 2,0 g
3-isoxazolidinon mit einem Schmelzpunkt von 194-196°C
führte.
¹HNMR(CDCl₃) δ 0,96(t,3H), 1,45(s,18H), 1,72(m,2H),
3,68(t,2H), 5,23(d,2H), 5,52(s,1H), 7,11(s,2H),
7,24(m,1H).
Analyse für C₂₁H₃₁NO₃:
Berechnet: C: 73,01; H: 9,04; N: 4,05;
Gefunden: C: 72,98; H: 8,87; N: 4,01.
Berechnet: C: 73,01; H: 9,04; N: 4,05;
Gefunden: C: 72,98; H: 8,87; N: 4,01.
Einer gerührten Mischung von 12,5 g (150 mmol)
N-Methylhydroxylaminhydrochlorid, 20,7 g (150 mmol)
Kaliumkarbonat und 4,1 g (15 mmol)
Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 250 ml
Methylenchlorid wurde 2,3-Dibrombutyrylchlorid (42 g,
150 mmol) zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von 41,4 g
(300 mmol) Kaliumkarbonat. Nach drei Tagen wurde die
Mischung filtriert, das Filtrat wurde konzentriert und
das Konzentrat auf Silicagel mit 40% Essigsäure
ethylester-Hexan chromatographiert; dies ergab 16,8 g
(86 mmol, 57%) 4-Brom-2,5-dimethyl-3-isoxazolidinon.
¹HNMR(CDCl₃) δ 1,45 und 1,46 (beide d, total 3H),
3,20 und 3,22 (beide s, total 3H), 4,33-4,58(m,2H).
Eine Mischung aus 1,4 g (7,2 mmol)
4-Brom-2,5-dimethyl-3-isoxazolidinon, 1,54 g (6,6 mmol)
3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd und 1,43 g (22 mmol)
Zinkstaub in 75 ml Benzol wurden 18 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Methylenchlorid (100 ml) und 100 ml
0,5 N Salzsäure wurden zugefügt und die Mischung einige
Minuten gerührt und filtriert, anschließend wurde die
organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das
Konzentrat wurde auf Silicagel mit 40%
Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert und ergab
1,2 g des Intermediates
4-((3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)hydroxymethyl)-
2,5-dimethyl-3-isoxazolidinon.
Das so erhaltene Intermediat und 0,03 g
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 50 ml Benzol wurden
3 Stunden unter Rückfluß gekocht und konzentriert. Das
Konzentrat wurde auf Silicagel mit 40%
Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert und ergab
nach Verreiben mit Ether-Hexan 0,81 g des Produktes
4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-
2,5-dimethyl-3-isoxazolidinon mit einem Schmelzpunkt
von 147-150°C.
¹HNMR(CDCl₃) δ 1,46(s,18H), 1,55(d,3H), 3,31(s,3H),
5,53(s,1H), 5,60(m,1H), 7,17-7,29(m,3H).
Analyse für C₂₀H₂₉NO₃:
Berechnet: C: 72,47; H: 8,82; N: 4,22;
Gefunden: C: 72,50; H: 8,91; N: 4,13.
Berechnet: C: 72,47; H: 8,82; N: 4,22;
Gefunden: C: 72,50; H: 8,91; N: 4,13.
Einer gerührten Mischung von 6 g (25 mmol)
N-Isopropylhydroxylaminoxalat und 1 N Natriumhydroxid
(50 ml) in Wasser (100 ml), die auf 0°C gekühlt war,
wurde 2,3-Dibrompropionylchlorid (12,5 g, 50 mmol)
zugesetzt, gefolgt vom Zusatz von 50 ml 1 N
Natriumhydroxid. 10 Minuten später wurden 150 ml
Methylenchlorid und 60 ml 1 N Natriumhydroxid zugeführt.
Die Mischung wurde kontinuierlich eine Stunde gerührt,
anschließend wurde die organische Phase abgetrennt,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
konzentriert. Das Konzentrat wurde auf Silicagel mit 40%
Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert und ergab
3,3 g 4-Brom-2-isopropyl-3-isoxazolidinon.
¹HNMR(CDCl₃) δ 1,28(d,6H), 4,27-4,68(m,4H).
Eine Mischung von 3,51 g (15 mmol)
3,4-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd, 2,8 g (13,4 mmol)
4-Brom-2-isopropyl-3-isoxazolidinon und 2,5 g
Zinkstaub in 50 ml Benzol wurde 2 ½ Stunden unter
Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde konzentriert und
auf Silicagel mit 50% Essigsäureethylester-Hexan
chromatographiert und ergab 3,7 g des Intermediates
4-((3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)hydroxymethyl)-
2-isopropyl-3-isoxazolidinon. Dieses Intermediat wurde
in 30 ml Benzol mit 0,1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde
konzentriert und aus Ether umkristallisiert; sie ergab
eine Ausbeute von 2,25 g (6,5 mmol, 40%)
4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-isopropyl-3
-isoxazolidinon mit einem Schmelzpunkt von 178-180°C.
¹HNMR(CDCl₃) δ 1,30(d,6H), 1,45(s,18H), 4,55(m,1H),
5,22(d,2H), 5,51(s,1H), 7,11(s,1H), 7,25(m,1H).
Analyse für C₂₁H₃₁NO₃:
Berechnet: C: 73,01; H: 9,04; N: 4,05;
Gefunden: C: 73,12; H: 8,94; N: 4,03.
Berechnet: C: 73,01; H: 9,04; N: 4,05;
Gefunden: C: 73,12; H: 8,94; N: 4,03.
Einer gerührten Mischung von 12,5 g (150 mmol)
N-Methylhydroxylaminhydrochlorid, 20,7 g (150 mmol)
Kaliumkarbonat und 5,1 g (15 mmol)
Tetrabutylammmoniumhydrogensulfat in 300 ml
Methylenchlorid wurde 2,5-Dibromvalerylchlorid (41,7 g,
150 mmol) zugefügt, gefolgt vom Zusatz von 41,4 g (300 mmol)
Kaliumkarbonat. Nach 3 Tagen wurde die Mischung
filtriert, das Filtrat konzentriert und das Konzentrat
auf Silicagel mit Essigsäureethylester
chromatographiert; es ergab 15,2 g (73 mmol, 49%)
öligen Tetrahydro-4-brom-2-methyl-3-isoxazepinon.
Eine Mischung von 6,2 g (30 mmol) Tetrahydro-4-brom-2-
methyl-3-isoxazepinon, 2,34 g (10 mmol)
3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd und 3,9 g (60 mmol)
Zinkstaub in 200 ml Benzol wurde unter Rühren 5
Tage unter Rückfluß gekocht. Methylenchlorid (100 ml)
und 100 ml 0,5 N Salzsäure wurden dann zugefügt und die
Mischung wurde einige Minuten aufgeschlämmt und
filtriert. Die resultierende organische Phase wurde
abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum konzentriert; sie ergab 4,8 g
eines Rohmaterials, das auf Silicagel mit 40%
Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert wurde und
600 mg eines Intermediates, das als Tetrahydro-4-
((3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)hydroxymethyl)-
2-methyl-3-isoxazepinon identifiziert wurde. Aus der
Chromatographie wurden weiterhin 600 mg des
Endproduktes,
Tetrahydro-4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-
methyl-3-isoxazepinon erhalten.
Das Intermediat wurde mit 40 mg
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 80 ml Benzol 4 Stunden
unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde dann
konzentriert und das so erhaltene rohe
Tetrahydro-4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-
methyl-3-isoxazepinon (500 mg) mit 600 mg des früher
erhaltenen Produktes vereint und auf Silicagel mit 50%
Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert. Das
Produkt wurde dann in Hexan verrieben und ergab 850 mg
kristallinen Tetrahydro-4-(3,5-Di-tert-butyl-4-
hydroxy-benzyliden)-2-methyl-3-isoxazepinon mit einem
Schmelzpunkt von 127-129°C.
¹HNMR(CDCl₃) δ 1,44(s,18H), 1,98(m,2H), 2,72(m,2H),
3,23(s,3H), 4,03(t,2H), 5,33(s,1H), 7,25(s,2H),
7,26(m,1H);
¹³CNMR(CDCl₃) δ 26,36, 26,49, 30,49, 34,39, 34,62, 75,56, 127,50, 127,73, 133,61, 136,28, 137,38, 154,46, 173,52.
¹³CNMR(CDCl₃) δ 26,36, 26,49, 30,49, 34,39, 34,62, 75,56, 127,50, 127,73, 133,61, 136,28, 137,38, 154,46, 173,52.
Analyse für C₂₁H₃₁BrNO₃:
Berechnet: C: 73,00; H: 9,04; N: 4,05;
Gefunden: C: 72,82; H: 8,98; N: 3,97.
Berechnet: C: 73,00; H: 9,04; N: 4,05;
Gefunden: C: 72,82; H: 8,98; N: 3,97.
Einer gerührten Mischung von 5,3 g (47 mmol)
N-Isopropylhydroxylaminhydrochlorid in 100 ml
Methylenchlorid, die auf 5°C gekühlt war, wurden 3,8 g
(47 mmol) 50%iger Natriumhydroxidlösung in 20 ml Wasser
zugefügt. Dieser Mischung wurden unter Rühren 12,4 g
(47 mmol) 2,4-Dibrombutyrylchlorid und 20 Minuten
später weitere 7,6 g (94 mmol) 50%ige
Natriumhydroxidlösung zugefügt. Nach 20 Minuten wurde
die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl
konzentriert. Dieses Öl wurde auf Silicagel mit 40%
Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert und ergab
1,1 g öliges
Dihydro-4-brom-2-isopropyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on.
Eine gerührte Mischung von 1,1 g (5 mmol)
Dihydro-4-brom-2-isopropyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on, 1,2 g
(5 mmol) 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd und 1 g
Zinkstaub in 20 ml Benzol wurde 15 Stunden unter
Rückfluß gekocht und konzentriert. Das Konzentrat wurde
in Methylenchlorid aufgenommen und auf Silicagel mit
30% Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert; es
ergab 1,2 g
Dihydro-4-((3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)
hydroxymethyl)-2-isopropyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on mit
einem Schmelzpunkt von 150-153°C.
Das Dihydro-4-((3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-
hydroxymethyl)-2-isopropyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on aus
Stufe B wurde in 40 ml Benzol mit einer katalytischen
Menge von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat 6 Stunden unter
Rückfluß gekocht und im Vakuum konzentriert. Das
Konzentrat wurde in Ether verrieben und filtriert; es
ergab 0,9 g (2,5 mmol)
Dihydro-4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-
isopropyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on mit einem Schmelzpunkt
von 181-183°C.
¹HNMR(CDCl₃) δ 1,24(d,6H), 1,45(s,18H), 3,03(m,2H),
4,16(t,2H), 4,92(m,1H), 7,32(s,2H), 7,76(m,1H).
Ein alternatives Verfahren zum Herstellen dieses
Produktes wird in der folgenden Ausführungsform
gezeigt.
Einer gerührten Lösung von 3,3 g (9,8 mmol)
Dihydro-4-((3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-
hydroxymethyl)-2-methyl-3-isoxazolidinon in 50 ml
Methylenchlorid wurden 0,73 ml (10 mmol) Thionylchlorid
zugefügt. Nach zwei Stunden wurde die Reaktionsmischung
im Vakuum konzentriert. Das resultierende Intermediat,
4-((3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)chlormethyl)-2-
methyl-3-isoxazolidinon wurde in 150 ml Methylenchlorid
gelöst und 1,5 g (10 mmol) Triethylamin wurden unter
Rühren zugefügt. Nach 10 Minuten wurde die Mischung mit
verdünnter Salzsäure gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff
konzentriert. Dieser Feststoff wurde in
Methylenchlorid-Ether verrieben und ergab 2,85 g (9 mmol,
92%) eines kristallinen Produktes, das als das
E-Isomer von
4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-methyl-3-
isoxazolidinon mit einem Schmelzpunkt von 193-196°
identifiziert wurde.
Einer gerührten Mischung von 10,4 g (0,15 mol)
Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Methanol wurden 8,1 g
(0,15 mol) Natriummethoxid und, 10 Minuten später,
6,6 g (0,15 mol) Acetaldehyd zugesetzt. Der
resultierenden Acetoximlösung wurden 6,3 g (0,1 mol)
Natriumcyanborhydrid, eine Spur Methylorange und eine
Lösung von 13% HCl-Methanol in einer Menge, die zum
Erhalt der roten Farbe (pH 3) ausreichend war, unter
Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Tage gerührt,
das Methanol unter erniedrigtem Druck entfernt und 10 g
50%iges Natriumhydroxid in 100 ml Wasser, 2,2 g
Benzyltriethylammoniumchlorid und 400 ml
Methylenchlorid zugesetzt.
Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und 26,5 g (100 mmol)
2,4-Dibrom-butyrylchlorid, gelöst in 50 ml
Methylenchlorid, wurden zugesetzt, 15 Minuten später
gefolgt vom Zusatz von 8 g (75 mmol) wasserfreiem
Natriumkarbonat. 2 Stunden später wurden weitere 11 g
(104 mmol) wasserfreies Natriumkarbonat und 100 ml
Wasser zugefügt, die Mischung wurde kontinuierlich 27
Stunden gerührt und dann mit 1 N Salzsäure angesäuert.
Die organische Phase wurde abgetrennt und die
resultierende Mischung auf ungefähr 50 ml konzentriert
und auf Silicagel mit 60%
Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert; sie
ergab 11,8 g (56 mmol, 50%)
Dihydro-4-brom-2-ethyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on.
Eine Mischung von 11,7 g (56 mmol) Dihydro-4-brom-2-
ethyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on, 13,2 g (56 mmol)
3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzaldehyd und 14 g (214 mmol)
Zinkstaub in 400 ml Benzol wurden unter Rühren 22
Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde
filtriert und der Feststoff mit Methylenchlorid
gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden auf 50 ml
konzentriert und auf Silicagel mit 60%
Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert; sie
ergaben 15,1 g (41,5 mmol, 74%) festen
Dihydro-4-((3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)-
hydroxymethyl)-2-ethyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on.
Das gemäß Stufe B erhaltene Dihydro-4-((3,5-di-tert-
butyl-4-hydroxyphenyl)hydroxymethyl)-2-ethyl-2H-1,2-
oxazin-3(4H)-on (15 g, 41 mmol) wurden zu 100 ml Benzol
und 0,4 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugesetzt und
13 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde
zu einem Feststoff konzentriert, in 150 ml
Methylenchlorid aufgenommen, mit verdünnter
Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen
Feststoff (14,1 g) konzentriert, der aus Aceton
umkristallisiert wurde und 6,4 g kristallines
Dihydro-4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-
2-ethyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on mit einem Schmelzpunkt
von 166-167°C ergab.
¹HNMR(CDCl₃) δ 1,25(t,3H), 1,45(s,18H), 3,04(m,2H),
3,81(q,2H), 4,19(t,2H), 5,44(s,1H), 7,31(s,2H),
7,76(m,1H);
¹³CNMR(CDCl₃) δ 12,32, 29,26, 30,44, 34,62, 42,38, 70,17, 122,33, 127,47, 128,04, 136,48, 138,01, 155,10, 164,11;
IR(KBr)cm-1 3245(breit), 2950(m), 1634(mw), 1566(ms), 1433(m), 1355(w), 1202(mw), 1175(mw).
¹³CNMR(CDCl₃) δ 12,32, 29,26, 30,44, 34,62, 42,38, 70,17, 122,33, 127,47, 128,04, 136,48, 138,01, 155,10, 164,11;
IR(KBr)cm-1 3245(breit), 2950(m), 1634(mw), 1566(ms), 1433(m), 1355(w), 1202(mw), 1175(mw).
Analyse für C₂₁H₃₁NO₃:
Berechnet: C: 73,00; H: 9,04; N:4,05;
Gefunden: C:72,98; H:9,02; N: 4,03.
Berechnet: C: 73,00; H: 9,04; N:4,05;
Gefunden: C:72,98; H:9,02; N: 4,03.
60%iges in einer Mineralöldispersion gehaltenes
Natriumhydrid (0,33 g, 8,3 mmol), wurde unter reinem
Stickstoff (nitrogen purge) zweimal mit 20 ml Portionen
Hexan gewaschen. Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde
zugesetzt, gefolgt von Zusatz von 2,5 g (7,6 mmol)
Dihydro-4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-
methyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on. Es wurde eine
Gasentwicklung beobachtet und die Mischung wurde gelb,
woraufhin weitere 5 ml Dimethylsulfoxid zugefügt
wurden. Eine Stunde später wurden 1,1 g (7,7 mmol)
Methyljodid zugefügt und die Mischung wurde 50 Stunden
gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 75 ml Wasser
verdünnt; es trat ein Niederschlag in Form von
Kristallen auf, der gesammelt und luftgetrocknet wurde
und 3,3 g Rohprodukt ergab. Die Umkristallisierung aus
Aceton-Hexan führte zu 1,85 g (5,4 mmol, 71%)
Dihydro-4-(3,5-di-tert-butyl-4-
methoxybenzyliden)-2-methyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on
mit einem Schmelzpunkt von 119-121°C.
¹HNMR(CDCl₃) δ 1,45(s,18H), 3,04(m,2H), 3,35(s,3H),
3,70(s,3H), 4,20(t,2H), 7,34(s,2H), 7,76(m,1H).
Analyse für C₂₁H₃₁NO₃:
Berechnet: C: 73,00; H: 9,04; N: 4,05;
Gefunden: C:72,76; H: 8,98; N: 4,03.
Berechnet: C: 73,00; H: 9,04; N: 4,05;
Gefunden: C:72,76; H: 8,98; N: 4,03.
Alle erfindungsgemäßen Produkte können durch Befolgen
der für die vorstehenden Ausführungsformen
beschriebenen Verfahren erhalten werden. Die folgende
Gleichung illustriert das Verfahren aus Beispiel 1,
Stufen A, B und C und illustriert zusammen mit der
Tabelle I (s. u.) die Hydroxylamin-, Alkanoyl-, Halogenid-
und Aldehydausgangsmaterialien, die in diesen Verfahren
verwendet werden, und die dadurch erhaltenen
Isoxazolidinonprodukte:
Die erfindungsgemäßen Dihydro-2H-1,2-oxazin-3-(4H)-one
werden auf ähnliche Weise, wie in der vorstehenden
Gleichung beschrieben, erhalten, mit der Ausnahme, daß
2,4-Dihaloalkanoylchlorid anstelle von
2,3-Dibromalkanoylhalogenid eingesetzt wird und das
Verfahren nach Beispiel 2 befolgt wird. Dieses
Verfahren wird durch die folgende Gleichung
illustriert, die in Verbindung mit Tabelle II (s. u.)
die Ausgangsmaterialien für dieses Verfahren und die
dadurch erhaltenen Produkte veranschaulicht. Wenn R in
der folgenden Gleichung Wasserstoff bedeutet, kann das
resultierende
Dihydro-4-(4-hydroxybenzyliden)-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on
zu einem
Dihydro-4-(4-oxybenzyliden)-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on
durch Behandlung mit einer Base und einem Halogenid der
Formel RX, wobei R und X wie oben definiert sind,
umgewandelt werden. Geeignete Basen, die in diesem
Stufe verwendet werden können, umfassen
beispielsweise die Alkalimetallhydride, beispielsweise
Natriumhydrid. Darüber hinaus kann dieser Stufe ebenso
verwendet werden, um
4-(4-Hydroxybenzyliden)-3-isoxazolidinon- und
Isoxazepinonserien von Verbindungen in ihre
korrespondierenden Oxyderivate umzuwandeln.
Die erfindungsgemäßen Tetrahydro-3-isoxazepinone werden
auf ähnliche Weise erhalten, wie in den vorstehenden
Gleichungen beschrieben, mit der Ausnahme, daß der
Reaktionspartner Alkanoylchlorid in diesem Verfahren
2,5-Dihaloalkanoylchlorid ist. Das Verfahren wird durch
die folgende Gleichung und Tabelle III illustriert, die
in Kombination die Ausgangsmaterialien und die dadurch
erhaltenen Produkte veranschaulichen.
Die folgenden Ausführungsformen illustrieren die
Herstellung typischer Dosierungseinheitsformen, wobei
es offensichtlich ist, daß weitere aktive Bestandteile,
andere Korrigentien und andere Vehikel
anstattdessen oder zusätzlich eingesetzt werden können,
um eine Vielzahl von für die orale und/oder parenterale
Applikation geeigneter Formulierungen bereitzustellen.
Eine trockene gefüllte Kapsel wird durch Mischen der
folgenden Bestandteile hergestellt:
| Bestandteil | |
| g pro Kapsell | |
| 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-methyl-3-isoxazolidinon, E-Isomer | |
| 500 | |
| Lactose | 225 |
| Magnesiumstearat | 10 |
Das E-Isomer von
4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-methyl-3-
isoxazolidinon wird zu einem Nr.-60-Pulver reduziert.
Lactose und Magnesiumstearat werden durch ein Nr.-60-Beuteltuch
auf das Pulver passiert und die vereinten
Bestandteile werden 10 Minuten gemischt und in eine
geeignete Gelatinekapsel gefüllt.
Eine zum Schlucken geeignete komprimierte Tablette wird
durch Mischen der folgenden Bestandteile hergestellt:
| Bestandteil | |
| mg pro Tablette | |
| Dihydro-4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-methyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on | |
| 200 | |
| Lactose (U. S. P. Nr.-80-Pulver) | 100 |
| Maisstärke | 50 |
| Magnesiumstearat | 5 |
Das Dihydro-4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-
2-methyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on und Lactose werden
gründlich vermischt und mit Stärkepaste gekörnt. Die
gekörnte Zusammensetzung wird noch feucht durch ein Nr.-14-Sieb
passiert und bei 45°C in einem Ofen getrocknet.
Nach Abschluß des Trockungsvorganges wird das
getrocknete Material mehrfach durch ein Nr.-14-Sieb
passiert und Kornstärke durch Passieren durch ein
Nr.-90-Beuteltuch zugefügt. Diese Kombination von
Bestandteilen wird gemischt und Magnesiumstearat durch
Passieren durch ein Nr.-60-Beuteltuch zugefügt. Die
resultierende Mischung wird dann zu einer homogenen
Masse gemischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von
55 mg pro Einheit gepreßt.
Eine für die orale Verabreichung geeignete flüssige
Formulierung wird aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt:
| Bestandteile | |
| Tetrahydro-4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-methyl-3-isoxazepinon|150 g | |
| Saccharose | 200 g |
| Glucose | 100 g |
| Zitronensäure | 13 g |
| Natriumbenzoat | 1,0 g |
| konzentriertes Orangenöl | 0,2 ml |
| gereinigtes Wasser, U. S. P., | ad 1000 ml |
Saccharose und Glucose werden in 400 ml Wasser unter
Erwärmen gelöst, woraufhin die Lösung gekühlt wird und
Zitronensäure, Natriumbenzoat und konzentriertes
Orangenöl zugesetzt werden. Die Lösung wird auf ein
Volumen von ungefähr 900 ml durch Zusatz von Wasser
gebracht und Tetrahydro-4-(3,5-Di-tert-butyl-4-
hydroxybenzyliden)-2-methyl-3-isoxazepinon wird
zugefügt. Die Lösung wird dann filtriert und auf ein
Volumen von 1000 ml gebracht, um eine für die orale
Verabreichung geeignete Flüssigkeit zur Verfügung zu
stellen.
Diese anti-inflammatorische Studie in eine
Modifikation des von Wong et al im Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 185,
Nr. 1, Seiten 127-138 (1973), beschriebenen Verfahrens.
Die linke und rechte hintere Pfote von weiblichen
Lewis-Ratten (Charles River Laboratories) von jeweils
160-180 g Gewicht wurde durch Verdrängung von
Quecksilber vor der Injektion (am Tage Null) gemessen.
Adjuvanz-Arthritis wurde in dieser Rattenkolonie durch
subcutane Injektion von Mycobacterium butyricum (0,75 mg
in 0,1 ml leichtem Mineralöl, Fisher), unter
Verwendung einer automatischen Cornwall-Spritze
induziert. An den Tagen 11-15 nach Gabe des Adjuvanz
wurden die Tiere mit 0,25-0,75 ml Pfotenödem
herausgesucht und gleichmäßig entsprechend der
Ödemgröße in Gruppen von jeweils 10 Ratten für
Kontroll- und Experimentgruppen aufgeteilt. Den Gruppen
wurden Vehikelkontrollen und Wirkstoffbehandlungen
zufällig zugewiesen. Der Test wurde durch Verwendung
eines variablen Dosisspiegels für jede Testverbindung
pro Kilogramm pro Tag in 0,25% Methylzellulosevehikel
durchgeführt. Alle Tiere erhielten 4 Tage lang täglich
eine Dosis und am fünften Tag wurden die Volumina
beider Hinterpfoten wiederum durch
Quecksilberverdrängung gemessen.
Das Ödem der hinteren Pfote wurde für jede Ratte
bestimmt, indem das am Tage Null gemessene Volumen der
Hinterpfote vom am fünften Tag dieser Studie gemessenen
Volumen abgezogen wurde. Die Mittelwerte der Gruppe
wurden bestimmt und der Wirkstoffeffekt als
Prozente Inhibition des Hinterpfotenödems in Einklang
mit der folgenden Gleichung berechnet:
Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle IV unten
wiedergegeben. Die Testverbindungen sind durch
Bezugnahme auf das korrespondierende
Herstellungsbeispiel identifiziert, nämlich die E- und
Z-Isomere des
4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-methyl-
3-isoxazolidinon (Beispiel 1) und das Dihydro-4-(3,5-
Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden-2-methyl-2H-1,2-
oxazin-3(4H)-on (Beispiel 2). Das bekannte
anti-inflammatorische NAPROXEN wurde zu
Vergleichszwecken gleichfalls untersucht.
| Adjuvanz Arthritis | |
| Verbindung | |
| ED₅₀ (mg/kg) | |
| Beispiel 1 (E-Isomer) | |
| 20 | |
| Beispiel 1 (Z-Isomer) | 36 |
| Beispiel 2 | 7 |
| NAPROXEN | 23 |
Ulcerogenicität: Es wurden keine gastrischen oder
internen Lesionen beobachtet, wenn die Verbindungen aus
Beispiel 1 (E- und Z-Isomere) und 2 den weiblichen
Lewisratten einmal täglich 4 Tage lang in Dosen von bis
zu 1000 mg/kg/Tag oral verabreicht wurden. Die LD₅₀ für
die Verbindungen aus Beispiel 1 und 2 ist größer als
1000 mg/kg.
Weiblichen Lewis-Ratten wurde am Tage 0 in den Schwanz
subcutan Mycobacterium butyricum (0,75 mg in 0,1 ml
leichtem Mineralöl, Fisher), injiziert. Vor der
Injektion wurden die Volumina der linken und rechten
Hinterpfote durch Quecksilberverdrängung gemessen.
Allen Ratten wurde orale Dosen des Vehikels oder der
Testverbindungen vom Tag 5 bis einschließlich Tag 9
verabreicht, die Volumina beider Hinterpfoten wurden am
Tag 15 bestimmt und die Prozente Inhibition wurden auf
der Grundlage des Durchschnittsödems am Tage 15 im
Verhältnis zum mittleren Ödem in der Kontrollgruppe
berechnet.
Die analgetische Aktivität wurde mittels des
Maus-Acetylcholin-Krampftests unter Verwendung einer
Modifikation des von Collier et al. in Nature (New
Biol.), Band 204, Seite 1316 (1964) und Br. J.
Pharmacol. Chemother., Band 32, Seite 295 (1968)
beschriebenen Verfahrens bestimmt. Jede Testgruppe
bestand aus 10 männlichen CD-1-Mäusen (Charles River
Laboratories) von jeweils 18-28 g Gewicht. Die in einer
Mischung aus 0,25% Methylzelluloselösung in Olivenöl
suspendierten Testverbindungen wurden oral durch eine
Sonde verabreicht und 45 Minuten später wurde den
Mäusen intraperitoneal Acetylcholin (0,55 mg/ml in
0,25% Methylzellulose) injiziert. Die Anzahl von
Krämpfen bzw. Zuckungen in jeder Gruppe von Mäusen
wurde 10 Minuten lang sofort anschließend an die
Injektion mit Acetylcholin gezählt; die
Prozente Inhibition wurden wie folgt berechnet:
Es wurden vier Dosierungsspiegel verwendet, um die ED₅₀
jeder Testverbindung zu berechnen.
| Acetylcholin-Krampf-Test | |
| Verbindungen | |
| ED₅₀ (mg/kg) | |
| Beispiel 1 (E-Isomer) | |
| 18 | |
| Beispiel 2 | 2,8 |
| NAPROXEN | 6,2 |
Die antipyretische Aktivität wurde unter Verwendung
einer Modifikation des von Loux et al in Toxicology and
Applied Pharmacology, Band 22, Seite 672 (1972)
beschriebenen Testes, d. h., Hefe-induzierten Fiebers in
Ratten, bestimmt. Jede Testgruppe bestand aus 10
männlichen Sprague-Dawley-Ratten (Charles River
Laboratories) von jeweils 180-225 g Gewicht. 18
Stunden vor Gabe der Verbindungen wurden die Ratten
gewogen und die Körpertemperaturen aufgezeichnet.
Das Futter wurde entzogen, Wasser blieb ad libitum
verfügbar.
Jedes Tier erhielt in die zentrale dorsale Region
subcutane Injektionen mit fünf (5,0) ml Portionen einer
15% (150 mg/1,0 ml) Suspensioin von Fleichman's Hefe in
destilliertem Wasser. Achtzehn (18) Stunden nach der
Hefeinjektion wurden Körpergewichte und -Temperaturen
gemessen und aufgezeichnet, und Tiere, die einen
Anstieg der Körpertemperatur von mehr als 1°C
aufwiesen, wurden für die Studie ausgewählt.
Die in 0,25 Methylzellulose (0,25% MC) oder Olivenöl
suspendierten Testverbindungen wurden oral durch eine
Sonde neunzehn Stunden nach der Hefeinjektion
verabreicht. Die Körpertemperaturen wurden 1 Stunde
nach der Gabe der Verbindung gemessen und
aufgezeichnet. Bei jeder antipyretischen Studie wurde
Aspirin (300 mg/kg) als Vergleichsstandard-Wirkstoff
verabreicht. Die mittlere Temperatur der mit den
Verbindungen behandelten Gruppen, der positiven
Kontrollgruppe (Aspirin) und der negativen
Kontrollgruppe (Vehikel) wurden nach 18 und 20 Stunden
berechnet. Die Daten wurden unter Verwendung eines
Paarproben-Studenten-t-Tests (paired-samples Student's
t-Test) statistisch analysiert.
Die chronische anti-inflammatorische und
antiarthritische Aktivität wurde unter Verwendung des
von S. Wong in "Tolmetin; A New Non-steroidal
Anti-inflammatory Agent", Verleger John R. Ward,
Excerpta Medica, N. J., Seiten 1-27 (1976),
beschriebenes Verfahrens
bestimmt.
Am Tage 19 nach Adjuvanzgabe wurden alle Ratten
gleichmäßig entsprechend der Ödemgröße verteilt. Dosen
der Behandlung oder des Vehikels wurden oral einmal
täglich an den Tagen 19-22 einschließlich allen
Ratten verabreicht. Die letztendlichen Pfotenvolumen
wurden am Tag 23 nach Adjuvanzgabe bestimmt.
| Verbindung | |
| ED₅₀ (mg/kg) | |
| Beispiel 1 | |
| 44 | |
| Beispiel 2 | 8 |
| NAPROXEN | 28 |
- 1. I. L. Bonta et al; "Progress in Medical Chemistry", Band 17: Seite 228; Elsevier/North Holland, Amsterdam (1980).
- 2. K. F. Swingle et al; "Anti-Inflammatory and Anti-Rheumatic Drugs", Band III: Kapitel 4; Titel "Anti-Inflammatory Activity of Antioxidants"; CRC Press, Inc., K. D. Rainsford, Verleger (1935).
- 3. I. Katsumi et al; "Chemical and Pharmaceutical Bulletin", Band 34 [4]: Seiten 1619-1627 (1986).
Claims (44)
1. Verbindungen mit der allgemeinen Formel:
und deren nicht-toxische pharmakologisch verträgliche
Salze,
wobei
R aus der Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, niedriges Alkylaminocarbonyl und niedriges Di-Alkylaminocarbonyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl, Trimethylsilyl und Trifluormethyl umfassenden Gruppe ausgewählt; und
n ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3.
R aus der Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, niedriges Alkylaminocarbonyl und niedriges Di-Alkylaminocarbonyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl, Trimethylsilyl und Trifluormethyl umfassenden Gruppe ausgewählt; und
n ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R aus der Wasserstoff, niedriges Alkanoyl,
einkerniges Aroyl und niedriges Alkoxyalkyl
umfassenden Gruppe ausgewählt ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß R aus der Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl und
Methoxy-Niedrigalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen
Formel:
und deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche
Salze, wobei
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl oder Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl oder Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß R⁹ Wasserstoff ist und X¹ und X² Tertiärbutyl sind.
6. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß R⁹ Wasserstoff ist, R² ein niedriges Alkyl mit 1-4
Kohlenstoffatomen ist und X¹ und X² Tertiärbutyl sind.
7. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß R⁹ Wasserstoff ist; R¹ ist Wasserstoff; R² ist
niedriges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen und X¹ und X²
sind Tertiärbutyl.
8. 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-methyl-
3-isoxazolidinon.
9. Das E-Isomer von 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy
benzyliden)-2-methyl-3-isoxazolidinon.
10. 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-
ethyl-3-isoxazolidinon.
11. 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-
n-propyl-3-isoxazolidinon.
12. 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2,5-
dimethyl-3-isoxazolidinon.
13. 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-
isopropyl-3-isoxazolidinon.
14. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen
Formel:
und deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche
Salze, wobei
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R²-R⁶ sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl oder Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R²-R⁶ sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl oder Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß R⁹ Wasserstoff ist und X¹ und X² Tertiärbutyl sind.
16. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß R⁹ Wasserstoff ist, R² ist ein niedriges Alkyl mit 1-4
Kohlenstoffatomen und X¹ und X² sind Tertiärbutyl.
17. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,
daß R⁹ Wasserstoff ist, R² niedriges Alkyl mit 1-4
Kohlenstoffatomen; R³ und R⁴ sind Wasserstoff und X¹ und
X² sind Tertiärbutyl.
18. Dihydro-4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-
2-methyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on.
19. Dihydro-4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-
2-isopropyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on.
20. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen
Formel:
und deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche
Salze, wobei
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R²-R⁸ sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgebildet;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R²-R⁸ sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgebildet;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
daß R⁹ Wasserstoff ist und X¹ und X² Tertiärbutyl sind.
22. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
daß R⁹ Wasserstoff ist, R² ein niedriges Alkyl mit 1-4
Kohlenstoffatomen ist und X¹ und X² sind Tertiärbutyl.
23. Tetrahydro-4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy
benzyliden)-2-methyl-3-isoxazepinon.
24. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend als einen
aktiven Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen
Formel:
oder eines von deren nicht-toxischen pharmakologisch
verträglichen Salzen und die Zusammensetzung einen
pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, wobei
R aus der Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl und Aroyl Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, niedriges Alkylaminocarbonyl und niedriges Di-Alkylaminocarbonyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl, Trimethylsilyl und Trifluormethyl umfassenden Gruppe ausgewählt; und
n ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3.
R aus der Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl und Aroyl Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, niedriges Alkylaminocarbonyl und niedriges Di-Alkylaminocarbonyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl, Trimethylsilyl und Trifluormethyl umfassenden Gruppe ausgewählt; und
n ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3.
25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24,
dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil eine
Verbindung ist, in der R aus der Wasserstoff, Acetyl,
Benzoyl und Methoxy-Niedrigalkyl umfassenden Gruppe
ausgewählt ist.
26. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24,
dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil eine
Verbindung der allgemeinen Formel ist:
oder eines von deren nicht-toxischen pharmakologisch
verträglichen Salzen, und die Zusammensetzung einen
pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, wobei
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl oder Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl oder Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
27. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 26,
dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil
4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-
2-methyl-3-isoxazolidinon ist.
28. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 26,
dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil das
E-Isomer von 4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-
2-methyl-3-isoxazolidinon ist.
29. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24,
dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil eine
Verbindung der allgemeinen Formel
oder eines von deren nicht-toxischen pharmakologisch
verträglichen Salzen, ist, wobei
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R² bis R⁶ sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R² bis R⁶ sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
30. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24,
dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil
Dihydro-4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-
methyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on ist.
31. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24,
dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil eine
Verbindung der allgemeinen Formel
oder eines von deren nicht-toxischen pharmakologisch
verträglichen Salzen, ist,
wobei
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R² bis R⁸ sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R² bis R⁸ sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
32. Verwendung einer sicheren und wirksamen Menge einer
Verbindung mit der allgemeinen Formel
oder eines von deren nicht-toxischen pharmakologisch
verträglichen Säureadditionssalzen zum Behandeln
einer Entzündung in einem Säugetier, wobei
R aus der Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, niedriges Alkylaminocarbonyl und niedriges Di-Alkylamincarbonyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl, Trimethylsilyl und Trifluormethyl umfassenden Gruppe ausgewählt; und
n ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3.
R aus der Wasserstoff, Alkyl, Alkanoyl, Aroyl, Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, niedriges Alkylaminocarbonyl und niedriges Di-Alkylamincarbonyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl, Trimethylsilyl und Trifluormethyl umfassenden Gruppe ausgewählt; und
n ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3.
33. Verwendung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet,
daß der aktive Bestandteil oral verabreicht wird.
34. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet,
daß der aktive Bestandteil eine Verbindung ist, in der R
aus der Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl und
Methoxy-Niedrigalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist.
35. Verwendung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet,
daß der aktive Bestandteil eine Verbindung der
allgemeinen Formel
oder eines von deren nicht-toxischen pharmakologisch
verträglichen Salzen ist,
wobei
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl, Aroyl, umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl, Aroyl, umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
36. Verwendung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet,
daß der aktive Bestandteil
4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-methyl-3-
isoxazolidinon ist.
37. Verwendung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet,
daß der aktive Bestandteil das E-Isomer von
4-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-methyl-3-
isoxazolidinon ist.
38. Verwendung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet,
daß der aktive Bestandteil eine Verbindung mit der
allgemeinen Formel
oder eines von deren nicht-toxischen pharmakologisch
verträglichen Salzen ist, wobei
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R₂-R⁶ sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R₂-R⁶ sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
39. Verwendung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet,
daß der aktive Bestandteil
Dihydro-4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyliden)-2-
methyl-2H-1,2-oxazin-3(4H)-on ist.
40. Verwendung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet,
daß der aktive Bestandteil eine Verbindung der
allgemeinen Formel
oder eines von deren nicht-toxischen pharmakologisch
verträglichen Salzen ist,
wobei
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R²-R⁸ sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgebildet;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R²-R⁸ sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgebildet;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
41. Verbindungen der allgemeinen Formel:
und deren nicht-toxische pharmakologisch verträgliche
Salze, wobei
R aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, niedriges Alkylamincarbonyl und niedriges Di-Alkylaminocarbonyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl, Trimethylsilyl und Trifluormethyl umfassenden Gruppe ausgewählt; und
n ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3.
R aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl Alkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, niedriges Alkylamincarbonyl und niedriges Di-Alkylaminocarbonyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt sind;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl, Trimethylsilyl und Trifluormethyl umfassenden Gruppe ausgewählt; und
n ist eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 3.
42. Verbindungen nach Anspruch 41 der allgemeinen
Formel:
und deren nicht-toxische pharmakologisch verträgliche
Salze, wobei
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt,
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R⁰, R¹ und R² sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl und Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt,
43. Verbindungen nach Anspruch 41 der allgemeinen
Formel:
und deren nicht-toxische pharmakologisch verträgliche
Salze, wobei
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R² bis R⁶ sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl, Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R² bis R⁶ sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres niedriges Alkyl, Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
44. Verbindungen nach Anspruch 41 der allgemeinen
Formel:
und deren nicht-toxische pharmakologisch verträgliche
Salze, wobei
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R² bis R⁸ sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl, Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
R⁹ aus der Wasserstoff, Alkanoyl und Aroyl umfassenden Gruppe ausgewählt ist;
R² bis R⁸ sind gleich oder unterschiedlich und aus der Wasserstoff, niedriges Alkyl, niedriges Alkenyl und niedriges Cycloalkyl umfassenden Gruppe ausgewählt;
X¹ und X² sind gleich oder unterschiedlich und aus der tertiäres Alkyl, Trimethylsilyl umfassenden Gruppe ausgewählt.
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| DE3925477A Withdrawn DE3925477A1 (de) | 1988-08-01 | 1989-08-01 | Neue verbindungen der 3-isoxazolidinon-, 2h-1,2-oxazin-3-(4h)-on- und 3-isoxazepinon-serien |
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| US4552585A (en) * | 1984-10-04 | 1985-11-12 | Fmc Corporation | Herbicidal 2-(aminophenyl)methyl derivatives of 3-isoxazolidinones or 3-oxazinones |
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Patent Citations (1)
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