DE3107594C2 - Thiazolylpiperazin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Immunverstärker - Google Patents

Thiazolylpiperazin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Immunverstärker

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DE3107594C2 DE3107594A DE3107594A DE3107594C2 DE 3107594 C2 DE3107594 C2 DE 3107594C2 DE 3107594 A DE3107594 A DE 3107594A DE 3107594 A DE3107594 A DE 3107594A DE 3107594 C2 DE3107594 C2 DE 3107594C2
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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Piperazin-Verbindung der allgemeinen Formel (I) (1. Formel) worin X für ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, R ↑1 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R ↑2 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe steht. Diese Verbindung ist als Immunverstärker gegen chronisch rheumatoide Arthritis und für die Immuntherapie von Krebs von Wert.

Description

OD
in der X wie oben definiert ist und Y für ein Chloroder Broniatom steht, in an sich bekannter Weise mit einer Piperazin-Verbindung der allgemeinen Formel (III)
R1
(ΠΙ)
in der R1 und R2 wie oben definiert sind, kondensiert wird.
5. Immunverstärker, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in Form einer freien Base oder eines physiologisch annehmbaren Säuresalzes als wirksamen Bestandteil.
Die Erfindung bezieht sich auf Thiazolylpiperazin-Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Immunverstärker, die diese Verbindungen als wirksamen Bestandteil enthalten.
Erfindungsgemäß werden neue Piperazin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
R1
N — C—
worin X für ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-Stoffatomen steht, geschaffen.
Die Erfindung führt auch zu einem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei dem eine Thiazol-Verbindung der allgemeinen Formel (II)
worin X wie oben definiert ist und Y für ein Chlor- oder Bromatom steht, in an sich bekannter Weise mit einer Piperazin-Verbindung der allgemeinen Formel (III)
worin R1 und R2 wie oben definiert sind, kondensiert wird.
Weiter ist Gegenstand der Erfindung ein Immunverstärker, der als aktiven Bestandteil eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) aufweist.
Dieser Immunverstärker wird gegen chronisch rheumatoide Arthritis und zur Immuntherapie des Krebses verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die im folgenden Reaktionsschema wiedergegebene Reaktion erhalten:
HN
N —C —N
(ffl)
N—C—N
R1
R2
Im einzelnen erfolgt die Umsetzung, wenn gewünscht, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Xylol, Toluol, Benzol, o-Dichlorbenzol, Methylenchlorid oder Chloroform, bei etwa 0 bis etwa 200° C und ist in 1 bis 8 Stunden im wesentlichen beendet. Bevorzugter noch erfolgt die Umsetzung bei 50 bis 150° C und vorteilhaft beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in Gegenwart einer Base. Als Base können organische und anorganische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Natriumhydrid, verwendet werden. Ferner verläuft die Umsetzung vorteilhaft mit erhöhter Ausbeute in Gegenwart eines Kupfer-Katalysators.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I), nach obiger Umsetzung erhalten, kann nach üblichen Arbeitsweisen, wie durch Säulenchromatographie, Umkristallisieren und Destillieren unter vermindertem Druck, isoliert und gereinigt werden.
Ferner kann eine Methode gewählt werden, bei der das Produkt in Form eines Säuresalzes gereinigt und dann mit geeignetem Alkali behandelt wird, um die freie Base zu erhalten.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (III) kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Spezielle Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind folgende:
l-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4- jo
carbamoylpiperazin,
l-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-
methylcarbamoylpiperazin,
1 -(4-Phenyl-2-thiazoiyl)-4-
äthylcarbamoylpiperazin,
1 -(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-n-
propylcarbamoylpiperazin,
l-(4-Phenyl-2-thiazolyI)-4-i-
propylcarbamoylpiperazin,
l-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-n-
butylcarbamoylpiperazin,
1-(4-Phenyl-2-thiazolyI)-4-i-
butylcarbamoylpiperazin,
1 -(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-
dimethylcarbamoylpiperazin,
1 -(4- Phenyl-2-thiazoIyl)-4-
diäthylcarbamoylpiperazin,
l-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-di-i-
propylcarbamoylpiperazin,
l-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-i-
butylpropylcarbamoylpiperazin,
N-Methyl-N-äthyI-l-(4-phenyl-2-thiazolyl)-
4-piperazin-carboxamid,
N-Methyl-N-i-propyl-l-(4-phenyl-2-thiazolyl)-
4-piperazin-carboxamid,
l-(2-Thiazolyl)-4-carbamoylpiperazin,
l-(2-ThiazolyI)-4-methy!carbamoylpiperazin,
l-(2-Thiazolyl)-4-äthylcarbamoylpiperazin,
1 -(2-Thiazolyl)-4-n-propyl-
carbamoylpiperazin,
l-(2-Thiazolyl)-4-i-
propylcarbamoylpiperazin,
l-(2-Thiazolyl)-4-n-butylcarbamoylpiperazin,
l-(2-Thiazolyl)-4-i-butylcarbamoylpiperazin,
1 -(2-Thiazolyl)-4-dimethylcarbamoylpiperazin, l-(2-Thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin,
l-(2-Thiazolyl)-4-di-ipropylcarbamoylpiperazin,
l-(2-Thiazolyl)-4-i-
butylpropylcarbamoylpiperazin, N-Methyl-N-äthyl-l-(2-thiazo!yl)-4-
piperazin-carboxamid und N-Methyl-N-i-propyl-l-(2-thiazolyl)-4-piperazin-carboxamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben pharmakologische Wirksamkeit. Es wurde gefunden, daß sie eine starke immunverstärkende Wirkung haben. Die Toxizität der Verbindungen ist sehr gering. Sie sind daher als Arzneimittel sehr wertvoll.
Bekannt ist, daß Diäthylcarbamazin immunverstärkende Wirkungen besitzt (vgl. C. A. 76 [1972], 81 242 ζ und C. A. 85 [1976], 87 2*7 n), jedoch mit anderer Wirkungsrichtung. Es sind auch für bestimmte 2-Aminothiazolderivate antiinflammatorische und immunverstärkende Wirkungen beschrieben worden (vgl. Metzger »Thiazole and its Derivatives«, Band II [19791 S. 12 und 144/145; ferner C. A. 74 [1971], 100 028 m). Richtung und Intensität der Wirkungen liegen auch hierbei anders als bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, die der in gleich hoher Dosis näher zum Vergleich herangezogenen Verbindung Levamisol überlegen sind.
Dieser Umstand wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die Testt im einzelnen beschrieben:
Zur Bestimmung der immunverstärkenden Wirkung sind verschiedene Testsysteme unter Verwendung von Tieren vorgeschlagen worden. Nachfolgend werden nun Ergebnisse des Tests zur Verstärkung der verzögerten Überempfindlichkeit, unter diesen Tests ein typischer Test, beschrieben.
Die verzögerte Überempfindlichkeit, induziert, wenn Picrylchlorid (2-ChIor-l,3,5-trinitrobenzol) auf die Haut einer Maus aufgebracht wird, ist als typische Zellimmunität bekannt und stellt eines der Testsysteme dar, die weltweit verbreitet gewählt werden (vgl. Asherson, G. L, und Ptak, W.: Contact and Delayed Hypersensitivity in the Mouse I, Active Sensitization and Passive Transfer, Immunology 15,405—416 [1968]).
Dieses System wurde bei dem Test auf Verstärkung der verzögerten Überempfindlichkeit angewandt.
Test 1
(Test auf Verstärkung der verzögerten Überempfindlichkeit)
Testarbeitsweisen
Eine Gruppe von acht männlichen ICR-Mäusen, jede mit einem Körpergewicht von etwa 30 g, wurde für den Test verwendet.
Die Sensibilisierung erfolgte durch Aufbringen einer 7%igen Lösung von Picrylchlorid in einem 4/1-Gemisch aus Olivenöl und Aceton auf den rasierten Unterleib der Maus.
Gleichzeitig mit der Sensibilisierung wurde eine Lösung oder Suspension der erfindungsgemäßen Verbindung in 0,2°/oiger Lösung von Carboxymethylcellulose in einer physiologischen Salzlösung der Maus oral in einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Ähnlich wurde der Kontrollgruppe eine 0,2%ige Carboxymethylcellulose-Lösung in physiologischer Salzlösungverabreicht.
Die verzögerte Überempfindlichkeit wurde 7 Tage
nach der Sensibilisierung auf die Probe gestellt, indem das Ohr der Maus mit einer Pinzette oder Zange gegriffen wu -de, die mit einem mit einer 1 %igen Lösung von Picrylchlorid in Olivenöl imprägnierten Filz belegt war, und das Ohr mit der Lösung überzogen wurde. Die Dikke des Ohres wurde davor und 24 h danach gemessen, und das Verhältnis der Dickenzunahme (Durchschnittswert beider Ohren bei acht Mäusen ± Standardabweichung) wurde erhalten, wie in Tabelle i gezeigt.
Zum Vergleich erfolgte der Test ähnlich unter Verwendung von Levamisoi-Hydrochlorid, und auch diese Ergebnisse zeigt Tabelle I. F-t-Tesis wurden durchgeführt. Die Gruppe, in der das Testergebnis bei einem Wert von P < 0,05 signifikant war, wurde durch * markiert, und die Gruppe, bei der das Testergebnis bei ei-
10 nem Wert von P < 0,01 signifikant war, wurde mit ** markiert
Ergebnisse
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen gleichzeitig mit der Sensibilisierung verabreicht wurden, wurde die durch die Herausforderung verursachte Überempfindlichkeit verstärkt, und der verstärkende Einfluß war höher als der durch Levamisol erzielte.
So wurde bestätigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine die Zellimmunreaktion aktivierende Wirkung (immunverstärkende Wirkung) bei Mäusen haben, und diese Wirkung ist höher als die von Levamisol.
Tabelle I
Testergebnisse zur Verstärkung der verzögerten Überempfindlichkeit
Verbindung
Verhältnis der Ohr-Dickenzunahme (Durchschnittswert ± Standardabweichung [%])
Kontrolle
28,1 ± 1,3
N N—C—N
C2H5
C2H5
N N—C—N
C2H5
37,5 ± 2,1 **
36,6 ±3,0*
Levamisoi-Hydrochlorid
33,9 ± 3,0
Die durch Injektion eines Mycobacttrium tuberculosis-Adjuvans verursachte Adjuvans-Arthritis in Ratten wird häufig als Modelltest für chronisch rheumatoide Arthritis beim Menschen herangezogen.
Der Mechanismus für das Inerscheinungtreten dieser Krankheit ist nicht vollständig geklärt worden, bekannt ist aber, daß die Zellimmunität eine wichtige Rolle spielt. Die immunverstärkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde nach diesem bekannten Adjuvans-Arthritis-Test getestet.
Test 2
(Adjuyans-Arthritis-Test,Tabelle II)
Testarbeitsweisen
Eine Gruppe von 10 männlichen, 9 Wochen alten SD-Ratten wurde für diesen Test verwendet. In 0,1 ml flüssigem Paraffin wurden 0,4 mg trockene, lote Zellen von Mycobacterium tuberculosis suspendiert, und die Suspension wurde unter die Fersenhaut der rechten Hinterpfote injiziert. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde neunmal insgesamt vor und nach der Injektion des Adjuvans subkutan verabreicht. Die Testverbindung wurde in einer physiologischen Salzlösung gelöst und in einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Das Schwellungsvolumen des linken Hinterbeins wurde in der Zeit vom Tag der Injektion bis zum Tag der Beendigung des Tests gemessen und das Schwellungsverhältnis errechnet. Zum Vergleich erfolgte der Test ebenso unter Verwendung von Levamisoi-Hydrochlorid. Tabelle II zeigt die erhaltenen Ergebnisse. F-t-Tests wurden mit den erhaltenen Testergebnissen durchgeführt. Die Gruppe, in der das Testergebnis bei einem Wert von P < 0,05 signifikant war, wurde durch * markiert, und die Gruppe, bei der das Testergebnis bei einem Wert von P < 0,01 signifikant war, wurde durch ** markiert.
Ergebnisse
Die Sekundärentzündung der Adjuvans-Arthritis wurde durch die erfindungsßemäßen Verbinduneen be-
merkenswert gesteuert, und die Wirkung war im Hinblick auf die Kontrollgruppe, der keine Verbindung verabreicht worden war, statistisch signifikant. Die Wirkung durch die erfindungsgemäßen Verbindungen war höher als die von Levamisol, das als Vergleichsverbindung verwendet wurde, zwischen den beiden Verbin-Tabelle II
Ergebnisse des Adjuvans-Arthritis-Tests
düngen besteht aber kein statistisch signifikanter Unterschied. So wurde bestätigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine immunmodulierende Aktivität und eine antiarthritische Wirkung haben, und diese Wirkungen sind höher als die von Levamisol.
Verbindung
Schwellungsverhältnis (Durchschnittswert ± Standardabweichung [%])
15 Tage 18 Tage 21 Tage
86,4 ± 11,9 93,0 ± 11,0 87,0 ± 12,4
43,5 ±13,9* 41,5 ±12,6** 52,9 ±11,2
SN N-C-N-/
ν y 11 ν
C2H5
C2H5
60,9 ± 8,0
59,8 ±7,8* 50,5 ±10,0*
Levamisol-Hydrochlorid
Wie in den Tests 1 und 2 veranschaulicht, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Immunverstärker sehr wirksam, und daher sind sie als Heilmittel für Krankheiten wirksam, die von einer Herabsetzung oder anomalen Änderung der Immunfunktionen begleitet werden, z. B. von Autoimmun-Erkrankungen, wie chronisch rheumatoider Arthritis.
Als Immuntherapie für Krebs kann ein Verfahren angesehen werden, bei dem eine spezifische oder nichtspezifische Immunreaktion, durch den krebsträchtigen Zustand herabgesetzt, durch die eine oder die andere Reaktion verstärkt wird und dem lebenden Körper die Widerstandsfähigkeit gegenüber Krebs erteilt wird, um dem Krebs abzuhelfen. Die Beteiligung von Makrophagen bei einer solchen Reaktion ist unerläßlich. Im einzelnen (1) hat der aktivierte Makrophage eine Krebszellvermittelnde Zytotoxizität (2) ist der Makrophage eine der Einfluß ausübenden Zellen für die Antikörper-abhängige, zellvermittelnde Zytotoxizität und (3) wenn eine spezifische Immunität gegenüber Krebszellen aufgebaut ist und tötende T-Zellen induziert sind, sollte das Krebs-Antigen auf den Krebszellen auf die T-Zellen übertragen und als Antigen erkannt werden. Zu diesem Zweck werden die durch die Reaktionen (1) und (2) vermittelten Krebszellen vom Makrophagen phagozytisiert Der Makrophage ist also sehr wichtig für die Immuntherapie des Krebses.
Die Testergebnisse zur Wirkung des erfindungsgemäßen wirksamen Bestandteils auf den Makrophagen werden nun unter Bezugnahme auf den folgenden Test 3 54,6 ±11,3 61,7 ±9,8* 73,3 ± 14,6
beschrieben. Insbesondere wurden der abgetrennte Makrophage und EL-4-Leukämie-Zellen gemischt und gezüchtet, 3H-Thymidin wurde einem Kulturmedium zugesetzt und die Menge von in die EL-4-Zelle eingebautem 3H-Thymidin bestimmt, um die Aktivität des Makrophagen zu prüfen. Wenn der Makrophage durch Verabreichen des wirksamen Bestandteils gemäß der Erfindung aktiviert ist, wird eine Hemmung des Wachstums der EL-4-Zelle, d. h. Phagozytose der Krebszelle durch den Makrophagen, beobachtet. Wenn also die Menge des aufgenommenen 3H-Thymidins gemessen und diese Menge verringert ist, ist bestätigt daß der Makrophage aktiviert worden ist.
Test 3
(in-vitro-Test der Hemmung des Wachstums
von Krebszellen durch Makrophagen)
Testarbeitsweisen
Einer Gruppe von drei weiblichen ddY-Mäusen (mit einem Körpergewicht von 25 g) wurden 0,5 ml einer Suspension von 2 mg des wirksamen Bestandteils gemäß der Erfindung in 5 ml einer physiologischen Salzlösung intraperitoneal verabreicht Die Dosis war 8 mg/ kg Körpergewicht Ähnlich wurde einer Kontrollgruppe eine physiologische Salzlösung verabreicht Nach 4 Tagen wurden abgesonderte Unterleibzellen gesammelt und auf eine Kunststoff-Petrischale gebracht um Makrophagen zu sammeln.
ίο
Dann wurden 1 χ ΙΟ6 der so erhaltenen Makrophagen und 1 χ 105 EL-4-Leukämie-Zellen einer C57 BL/6J-Maus gemischt und in einem RPMl-1640-K.ulturmedium gezüchtet, dem 10% Rinderembryonalserum zugesetzt wurden (bei 37°C in Gegenwart von 5% CO2), und zwar für 24 h. Dann wurde 0,1 μθ 3H-Thymidin zugesetzt
(Zahl der Zählirnpulse im Falle der Mischkultur)
und 16 h weiter kultiviert. Zellen wurden aus dem Kulturmedium auf einem Filter gesammelt und die aufgenommene Menge an 3H-Thymidin durch einen Flüssig-Szintillationszähler bestimmt. Das Aufnahmeverhältnis (%) wurde nach folgender Formel berechnet:
Aufnahmeverhältnis (%)
(Zahl der Zählimpulse im Falle
der Einzelkultur von Makrophagen)
(Zahl der Zählimpulse der Einzelkultur von EU-Zellen)
X 100%.
Der Durchschnittswert (%) in einer Gruppe von drei Mäusen wurde bestimmt, um die in Tabelle III wiedergegebenen Ergebnisse zu erhalten. Zum Vergleich erfolgte der Test ähnlich unter Verwendung von Levamisol-Hydrochlorid.
Ergebnisse
Es bestätigte sich, daß der wirksame Bestandteil gemäß der Erfindung die Aufnahme von 3H-Thymidin durch EL-4-Leukämie-Zellen hervorragend hemmt, während Levamisol-Hydrochlorid eine solche Wirkung nicht zeigt.
Im einzelnen wurde bestätigt, daß der wirksame Bestandteil gemäß der Erfindung den Makrophagen dazu aktiviert, eine Phagozytosis von Krebszellen zu bewirken, während Levamisol eine solche Wirkung kaum zeigt.
Tabelle IH
In-vitro-Test der Hemmung des Wachstums von Krebszellen durch Makrophagen
Verbindung
Aufnahmeverhältnis (Durchschnittswert, %)
Kontrolle
N N —C—N<
\ / Il \
79,6
21,0
25,8
Levamisol-Hydrochlorid
Nun werden unter Bezugnahme auf die folgenden Tests 4 und 5 die Ergebnisse der Bekämpfung von Krebs bei Tieren durch den wirksamen Bestandteil gemäß der Erfindung beschrieben.
Test 4
(Test auf Antitumor-Wirkung gegenüber Sarcoma 180 durch orale Verabreichung)
Testarbeitsweisen
53,3
Dosis von 0,1 ml/10 g Körpergewicht einmal pro Tag oral verabreicht Der Kontrollgruppe wurde eine physiologische Salzlösung ebenso verabreicht Die Dosis der Verbindung betrug 100 mg/kg Körpergewicht Der Durchmesser D (mm) des Tumors wurde gemessen, und der Durchschnittswert und die Anzahl N der lebenden Mäuse wurden bestimmt um die in Tabelle IV wiedergegebenen Ergebnisse zu erhalten.
Ergebnisse
Eine Gruppe von sechs weiblichen ICR-Mäusen wur- Die eingeimpften Tumorzellen wurden hochgezüch-
de intradermal mit 2XlO6 Sarcoma 180-Zellen beimpft 65 tet und wuchsen zu festen Tumoren. Wurde.jedoch der
und während einer Zeit von 10 Tagen nach Ablauf von wirksame Bestandteil gemäß der Erfindung wiederholt
24 h wurde eine Lösung oder Suspension der wirksamen oral verabreicht wurde die Größe des Tumors verrin-
Verbindung in einer physiologischen Salzlösung in einer gert oder er verschwand.
11
Zum Vergleich wurde der Test unter Verwendung von Levamisol-Hydrochlorid ebenso durchgeführt, es wurde aber keine wesentliche Antitumor-Wirkung beobachtet.
Tabelle IV
Test auf den Antitumor-Einfluß auf Sarcoma 180 durch orale Verabreichung
Verbindung
Kontrolle
Zeit (Wochen) 4 6 8 10
0 2 17,0 24,4 28,5 35,7
D 7,3 6 6 5 2
N 6 6
C2H5 D - 5,6 3,5 4,6 0 0
N —C —N N 6 6 6 6 6 6
O C2H5
ir—N
Ok.
—C —
8,6
6
7,5 6,7
6 6
7,7
6
Levamisol-Hydrochlorid
8,1 16,8 23,1 27,4 25,5
6 6 6 6 5
Anmerkung:
D: durchschnittlicher Durchmesser (mm) des Tumors. N: Anzahl der lebenden Mäuse.
Test
(Test auf Antitumor- Einfluß auf Sarcoma durch subkutane Verabreichung)
Testarbeitsweisen
Der Test erfolgte in der gleichen Weise, wie in Test beschrieben, mit der Ausnahme, daß die wirksame Verbindung subkutan verabreicht und die Dosis zu 20 mg/
1 L' " ΛΟ
N6 JWI (/W 6» Ergebnisse
Die Änderung des Durchmessers D (mm) des Tumors und die Anzahl der lebenden Mäuse wurde geprüft, um die in Tabelle V wiedergegebenen Ergebnisse zu erhalten. Wenn die Dosis 1/5 der im Falle oraler Verabreichung gewählten Dosis war, konnte der gleiche Einfluß erzielt werden, wie bei oraler Verabreichung. Im Gegensatz dazu hatte Levamisol-Hydrochlorid keine wesentliche A.ntitumor-.Aktivität.
13 14
Tabelle V
Test auf den Antitumor-Einfluß auf Sarcoma 180 durch subkutane Verabreichung
Verbindung
Zeit (Wochen) 4 6 8 10
O 2 15,6 21,1 29,7 38,4
D _ 9,3 6 5 3 2
N 6 6
Kontrolle
N/ SN — C-N /
r.H.
C2H5
D — 2,6 3,5 6,5 0,6 0
N 6 6 6 6 6 6
N N—C—N
C2H5
C2H5
4,9 6,7 9,6 5,6 0
6 6 6 6 6
Levamisol-Hydrochlorid
3,6 14,1 22,2 26,8 23,8
6 6 6 3 2
Anmerkung:
D: durchschnittlicher Durchmesser (mm) des Tumors. N: Anzahl der lebenden Mäuse.
Sieht man die bei den Tests 4 und 5 erhaltenen Ergebnisse zusammen mit den bei den Tests 1 und 3 erhaltenen Ergebnissen, zeigt sich, daß der wirksame Bestandteil gemäß der Erfindung die immunisierende Funktion des Krebs in sich tragenden Wirts aktiviert und somit eine Antitumor-Aktivität zeigt. Der Antitumor-Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen ist viel höher als der von Levamisol.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen wirksamen Verbindungen wird nun unter Bezugnahme auf den folgenden Test 6 beschrieben.
Test 6
(Test auf akute Toxizität bei
oraler Verabreichung)
Testarbeitsweisen
Eine Lösung oder Suspension der Verbindung in physiologischer Salzlösung wurde einer Gruppe von drei männlichen ddY-Mäusen oral verabreicht, und nach 7 Tagen wurde der geschätzte LD50-Wert ermittelt
eo
Ergebnisse
Der geschätzte LDM-Wert des erfindungsgemäß wirksamen Bestandteils lag im Bereich von 600 bis 1500 mg/kg, was viel höher ist als der geschätzte LDso-Wert von Levamisol-Hydrochlorid, der im Bereich von 150 bis 200 mg/kg lag. So wurde bestätigt, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gering ist.
Wird eine erfindungsgemäße Verbindung als Arzneimittel verwendet, kann sie in Form einer freien Base verwendet werden. Im Hinblick auf die Stabilität und die Bequemlichkeit der Zusammenstellung eines Arzneimittels jedoch wird die Verbindung bevorzugt in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, z. B. eines Hydrochlorids, eines Citrats oder eines Phosphats verwendet, insbesondere wenn, wie im Falle einer Injektion. Wasserlöslichkeit gefordert wird.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in Form einer üblichen Rezeptur gemäß einer üblichen Methode, wie sie für herkömmliche Immunverstärker- oder Antitumormittel angewandt wird, verabreicht werden. Beispielsweise kann als Präparat für orale Verabreichung eine Kapsel, Granulat, eine Pille, ein feines Granulat eine Tablette und ein Sirup erwähnt werden. Ferner eignet sich ein Suppositorium zur direkten rektalen Verabreichung, Weiterhin kann eine Injektion für intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Verabreichung angewandt werden.
Der erfindungsgemäße Immunverstärker kann zur Abhilfe bei Krankheiten verwendet werden, die von einer Herabsetzung oder einer anomalen Änderung der Immunisierungsfunktion begleitet werden, z. B. bei Autoimmunerkrankuneen. wie ehrnnkrh
Arthritis und multipler Myositis, bei verschiedenen infektiösen Krankheiten und verschiedenen Kxebsarten. Dit Wiedergewinnung odv-r Normalisierung der Immunisierungsfunktion von Patienten, die an diesen Krankheiten leiden, kann durch Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung erwartet werden. Als Krebs, bei dem eine erfindungsgemäße Verbindung in geeigneter Weise angewandt wird, kann erwähnt werden: Magenkrebs, Dickdarmkrebs, Rektalkrebs, Brustkrebs, Leberkrebs, Gebärmutterkrebs, andere Tumore, Sarkom des Reticulums, Lymphosarkomatosis, andere Sarkome und Leukämie. Eine Linderung subjektiver Symptome und objektiver Symptome ist durch die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung zu erwarten.
Die Art der Verabreichung und die Form des Präparats können je nach der Art der Erkrankung und dem Zustand des Patienten in geeigneter Weise gewählt werden. Im Falle oraler Verabreichung ist die Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Im Falle rektaler Verabreichung ist die Dosis vorzugsweise 1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, im Falle intravenöser Verabreichung ist die Dosis vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und im Falle subkutaner oder intramuskulärer Verabreichung ist die Dosis vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Vorzugsweise wird die Dosis der Art der Erkrankung und dem Zustand des Patienten in geeigneter Weise angepaßt. Der Einfluß einer erfindungsgemäßen aktiven Verbindung kann durch Verwendung anderer Arzneimittel in geeigneter Kombination je nach der Art der Erkrankung und dem Zustand des Patienten erhöht werden. Beispielsweise wird, wenn chemotherapeutische Mittel gegen Krebs, wie Antimetaboliten und Alkylierungsmittel, die den Nebeneffekt einer Herabsetzung des Immunisierungsvermögens von Patienten haben, verabreicht werden, bei kombinierter Verabreichung der erfindungsgemäßen wirksamen Verbindungen das Inerscheinungtreten eines solchen Nebeneffekts verhindert und die Heilwirkung synergistisch erhöht.
Arzneimittel können aus den erfindungsgemäßen Verbindungen nach üblichen Rezepturen und Methoden hergestellt werden, wie sie für gewöhnliche Immunverstärker oder Antitumormittel gewählt werden.
Die Erfindung wird nun im einzelnen unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele weiter beschrieben.
Beispiel 1
1 -(4-Pheny!-2-thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin
In 25 ml Dioxan wurden 1,85 g (0,01 MoI) l-Diäthylcarbamoylpiperazin und 1,95 g (0,015 Mol) 2-Chlor-4-phenylthiazol gelöst und das Gemisch 8 h erwärmt und rückflußgekocht. Die unlösliche Substanz wurde entfernt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und an Kieselgel zu 0,89 g (Ausbeute 25,8%) rohem l-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin in Form eines öligen Produkts aus einer Benzol/Ätherfraktion chromatographiert. Das Rohprodukt wurde aus Äther/Hexan umkristallisiert, um ein gereinigtes Produkt mit einem Schmp. von 76-77°Czu erhalten.
2980,2940,2860,1650,1525,
1490,1450,1430,1385,1345,
1250,1225.1190,1165,1120,
985,925,750.
NMR(CDCIj1IOOMHz)1^(PPm):
1,1 (6 H, t, J = 7,2 Hz),
3,0-3,7(12 H, m),
6,78(1 H,s),
7,1-8,0(5 H, m).
Elementaranalyse für C18H24N4OS:
ber.: C 62,76, H 7,02, N 16,27,
gef.: C 62,95, K 7,15, N 16,31,
S 9.31%;
S 9,02%.
Beispiel 2
I-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin
In 5 ml Dimethylformamid wurden 1,85 g (0,01 Mol l-Diäthylcarbamoylpiperazin gelöst, und die Lösunj wurde unter Eiskiih jng mit 0,44 g (0,01 Mol) 55%igei Natriumhydroxids versetzt und das Gemisch eine Weil· gerührt. Dann wurde 1 h bei Raumtemperatur gerühri Darauf wurde das Gemisch wieder gekühlt und eini Lösung von 2,30 g (0,01 Mol) 2-Brom-4-phenylthiazoi ii 5 ml Dimethylformamid dem Gemisch allmählich züge tropft. Darauf wurde das Gemisch 8 h auf 700C er wärmt. Die Nachbehandlung erfolgte ebenso wie in Beispiel 1, um 1,75 g (Ausbeute 50,8%) rohes 1-(4-Phe nyl-2-thiazolyl)-4-diäthylcarbarnoylpiperazin in Forn eines öligen Produkts zu erhalten. Das Rohproduk wurde aus Äther/Hexan umkristallisiert, um ein Rein produkt mit einem Schmp. von 76—77°C zu erhalten Die IR- und NMR-Spektralanalysedaten waren die glei chen wie für das in Beispiel 1 erhaltene Produkt.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 5,6g l-Diäthylcarbamoylpiperazin 5,9 g 2-Chlor-4-phenylthiazol, 5,1 g Triethylamin, 1,0 { Kupferpulver und 40 ml Xylol wurde erhitzt und 8r rückflußgekocht. Nach der Umsetzung wurde die unlös liehe Substanz abfiltriert und das Lösungsmittel destilla tiv unter vermindertem Druck entfernt. In der gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurde der Rückstand a.i Kiesel gel chromatographiert und dann umkristallisiert, urr 5,8 g eines gereinigten Produkts zu erhalten, das der gleichen Schmelzpunkt und die gleichen IR- und NMR-Spektralanalysedaten wie das in Beispiel 1 erhaltene Produkt hatte.
B e i s ρ i e 1 4
l-(2-Thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin
In einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Dioxan unc 1 ml Dimethylformamid wurden 4,51 g (0,0244 Mol] 1-Diäthylcarbamoylpipcrazin, 4,0 g (0,0244 Mol] 2-Bromthiazol und 3,7 g (0,0366 Mol) Triethylamin gelöst und das Gemisch wurde erhitzt und 7 h rückflußgekocht. Die Nachbehandlung erfolgte wie in Beispiel 1 um 2,7 g (Ausbeute 41,2%) rohes l-(2-Thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin in Form eines öligen Produkts zu erhalten. Das Rohprodukt wurde unter vermindertem Druck destilliert, um ein gereinigtes Produkt mit
einem Sdp. von 187- i89°C/3 mm Hg zu erhalten.
NMR(CCl4,100 MHz), J(ppm):
1,12 (6 H, t, J =6,4 Hz),
3,0-3,7 (12 H, m).
6,48(1 H, d, J = 3,6 Hz),
7,06(1 H, d, J = 3,6 Hz).
S 11,95%;
S 11,58%.
Elementaranalyse fürC
ber.: C 53,70, H 7,51, N 20,88,
gef.: C 53,62, H 7,76, N 20,72,
Anwendungsbeispiele
D. Suppositorien mit l-(4-Phenyl-2-thiazolyI)-
4-diäthylcarbamoylpiperazin als wirksamem
Bestandteil
£in Gemisch aus 10 g l-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin in 90 g Suppositorienmasse auf der Basis von modifizierten Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren wurde erwärmt und bei 600C geschmolzen, und die Schmelze wurde in Formen gegossen, so daß das Gewicht eines jeden Suppositoriums 1,5 oder 3 g betrug. Die vergossene Schmelze v-urde gekühlt und erstarrte zu Suppositorien.
A. Tabletten mit l-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-
diäthylcarbamoylpiperazin als wirksamem
Bestandteil
Ein Gemisch aus 50 g l-(4-PhenyI-2-thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin, 38 g Lactose, 35 g Maisstärke und 20 g kristalliner Cellulose wurde genügend gerührt, geknetet und mit einer Lösung von 5 g Hydroxypropylcellulose in 100 ml Wasser granuliert und 4 h bei 50°C getrocknet. Das Granulat wurde mit 2 g Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten von jeweils 150 mg Gewicht auf einer Tablettiermaschine gepreßt.
B. Kapseln mit l-{4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin als wirksamem
Bestandteil
Ein Gemisch aus 100 g l-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin, 94 g Lactose, 60 g Maisstärke, 40 g kristalliner Cellulose und 6 g Magnesiumstearat wurde genügend gerührt und in einer Menge von 300 mg pro Kapsel unter Verwendung einer Einkapselungsmaschine in harte Kapseln eingefüllt.
C. Granula mit 1-(4-Phenyl-2-thiazo!yl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin als wirksamem
Bestandteil
Ein Gemisch aus 100 g 1-(4-Phenyl-2-thiazolyI)-4-diäthylcarbamoylpiperazin, 152 g Lactose, 140 g Maisstärke und 80 g kristalliner Cellulose wurde genügend gerührt, und das Gemisch wurde mit einer Lösung von 20 g Hydroxypropylcellulose in 400 ml Wasser geknetet und granuliert und 4 h bei 50°C getrocknet. Die Granula werden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite entsprechend einer Sieböffnung von 1,68 mm klassiert und mit 8 g Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch genügend gerührt, um Granula zu erhalten.
is E.Tabletten mit 1 -(2-Thiazolyl)-4-
diäthylcarbamoylpiperazin als wirksamem
Bestandteil
Ein Gemisch aus 50 g l-(2-Thiazofyf)-4-diäthy/carbamoylpiperazin, 38 g Lactose, 35 g Maisstärke und 20 g kristalliner Cellulose wurde genügend gerührt, und das Gemisch wurde mit einer Lösung von 5 g Hydroxypropylcellulose in 100 ml Wasser geknetet und granuliert und 4 h bei 50°C getrocknet. Das granulierte Gemisch wurde mit 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten von jeweils 150 mg Gewicht mit Hilfe einer Tablettiermaschine gepreßt.
F. Kapseln mit l-(2-Thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin als wirksamem
Bestandteil
Ein Gemisch von 100 g l-(2-Thiazo!yl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin. 94 g Lactose, 60 g Maisstärke und 40 g kristalliner Cellulose und 6 g Magnesiumstearat wurde genügend gerührt und in harte Kapseln in einer Menge von 300 mg pro Kapsel unter Verwendung einer Einkapselungsmaschine eingefüllt.
G. Suppositorien mit 1 -(2-ThiazoIyl)-4-
diäthylcarbamoylpiperazin als wirksamem
Bestandteil
Ein Gemisch von 10 g 1-(2-Thiazolyl)-4-diäthylcarbamoylpiperazin und 90 g Suppositorienmasse auf der Basis von modifizierten Triglyceriden gesättigter Pflanzenfettsäuren wurde erwärmt und bei 600C geschmolzen, und die Schmelze wurde in Formen gegossen, so daß das Gewicht eines jeden Suppositoriums 1,5 oder so 3 g betrug. Die vergossene Schmelze wurde gekühlt und erstarrte zu Suppositorien.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Thiazolylpiperazin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
N N —C —N< (I)
worin X für ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe, R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und deren anorganische oder organische Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der X der allgemeinen Formel (I) eine Phenylgruppe und jede der Gruppen R1 und R2 eine Äthylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der X der allgemeinen Formel (I) ein Wasserstoffatom und jede der Gruppen R1 und R2 eine Äthylgruppe ist.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Thiazol-Verbindung der allgemeinen Formel (H)
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