DE3717080A1 - 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

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Description

Die Erfindung betrifft neue 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit positiv inotroper (kardiotonischer) Wirkung.
Bei dem bisher aus dem Schrifttum (US-Patentschrift 37 36 315 und belgische Patentschriften 8 79 404 und 9 02 953) bekannten 5H-2,3-Benzodiazepinen war eine positiv inotrope (kardiotonische) Wirkung unbekannt.
Die Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 5H-2,3- Benzodiazepinderivate mit wertvollen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere positiv inotroper (kardiotonischer) Wirkung, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3- benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
worin
R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und
R2 und R3, die gleich sind, für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R2 und R3 zusammen einen Methylenrest darstellen.
Unter "Halogenatomen" sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome zu verstehen, insbesondere Chlor- und Bromatome. Die Alkyl- und Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für die ersteren sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylreste. Beispiele für die letzteren sind Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxyreste.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind das Halogenatom, für welches R stehen kann, ein Chlor- oder Bromatom.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkoxyrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, für den R1 stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist.
Außerdem ist es bevorzugt, daß die Alkylreste, für welche R2 und R3 stehen können, solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) sind.
Es ist bevorzugt, daß die Hydroxygruppe am Phenylring des Hydroxystyrylrestes in der 4- oder 2-Stellung ist. Bevorzugt ist der Substituent, für den R stehen kann, in der 3- oder 5-Stellung des Phenylringes des Hydroxystyrylrestes.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen 1-(Hydroxystyryl)- 5H-2,3-benzodiazepinderivate sind diejenigen, bei welchen R und R1 für Wasserstoffatome stehen und R2 und R3 beide Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeuten.
Bevorzugte erfindungsgemäße 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3- benzodiazepinderivate sind die in den weiter unten folgenden Beispielen beschrieben.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate sind 1-[4′-(Hydroxy)-styryl]-4-(methyl/-7,8-di-[methoxy]- 5H-2,3-benzodiazepin, 1-[2′-(Hydroxystyryl)]-4-[methyl]-7,8-di[methoxy]- 5H-2,3-benzodiazepin und 1-[4′-(Hydroxy)-styryl]-4-[methyl]-7,8-di- [äthoxy]-5H-2,3-benzodiazepin. Von dieser ist 1-[4′-(Hydroxy)styryl]-4- [methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin ganz besonders bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß 1-(Hydroxystyryl)-2-benzopyryliumperchlorate der allgemeinen Formel
worin
R, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Lösungsmitteln mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können als Lösungsmittel polare und/oder apolare Substanzen verwendet werden. Bevorzugt ist die Verwendung von Wasser, Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Pyridin sowie von Gemischen derselben.
Die Umsetzung kann zweckmäßig in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden. Bevorzugt ist die Anwendung von Temperaturen von +10 bis +120°C.
Als Hydrazinhydrat wird vorteilhaft konzentriertes, vorzugsweise 90 bis 100 gew.-%iges Hydrazinhydrat, insbesondere in einem 2- bis 4-fachen molaren Überschuß, verwendet.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird wie folgt vorgegangen. Es wird 1 Mol eines 2-Benzopyryliumperchlorates der allgemeinen Formel II in wäßrigem 95 bis 100 gew.-%-igem Äthanol mit 3 Mol 90 bis 100 gew.-%-igem Hydrazinhydrat bei Raumtemperaturen mehrere Stunden lang umgesetzt und dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Zur Entfernung der Nebenprodukte wird der kristalline Rückstand mit heißem Wasser behandelt und das gewünschte Endprodukt wird abfiltriert und, falls es erwünscht ist, durch Umkristallisieren oder Suspendieren in heißem Alkohol gereinigt.
Gemäß einer anderen vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird wie folgt verfahren. Es wird ein 1-(Hydroxystyryl)-2-benzopyryliumperchlorat der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel suspendiert und nach Zugabe von 3 Mol 90 bis 100 gew.-%-igem Hydrazinhydrat wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Während der Reaktion scheidet sich das gewünschte Endprodukt allmählich aus. Nach beendeter Reaktion wird das Gemisch unter Vakuum eingedampft. Zur Entfernung der Nebenprodukte wird der kristalline Rückstand mit heißem Wasser behandelt und das gewünschte Endprodukt wird abfiltriert und gegebenenfalls durch Umkristallisieren oder Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß mit Äthanol gereinigt.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird wie folgt vorgegangen. Es wird ein 1-(Hydroxystyryl)-2-benzopyryliumperchlorat der allgemeinen Formel II in ein Gemisch von 3 Mol 90 bis 100 gew.-%-igem Hydrazinhydrat und Dimethylformamid bei 5 bis 10°C eingeführt und das Reaktionsgemisch wird in der Kälte aufbewahrt. Nach Zugabe von Wasser scheidet sich das gewünschte Endprodukt aus. Zur Entfernung der Nebenprodukte wird diese Kristallmasse mit Wasser gewaschen und gegebenenfalls durch Umkristallisieren oder Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß mit Äthanol gereinigt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen eingesetzten 1-(Hydroxystyryl)-2-benzopyryliumperchlorate der allgemeinen Formel II sind zum Teil neue und zum Teil bekannte Substanzen. Die neuen Verbindungen von diesen können nach Verfahren, die im Schrifttum beschrieben sind, hergestellt worden sein: Khim. Geterosikl. Soedin. 1970, 1 308 (C. A. 74 [1971], 76 293), ibid. 1973, 568, 1 458 (C. A. 79 [1973], 18 629, 80 [1974], 70 649).
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche durch einen Gehalt an 1 oder mehr erfindungsgemäßen Verbindung(en) als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr anderen biologisch aktiven Wirkstoff(en) und/oder üblichen pharmazeutischen Trägerstoff(en), Zusatzstoff(en) und/oder Hilfsstoff(en), gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemäßen 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazipinderivate haben nämlich wertvolle pharmakologische, insbesondere positiv inotrope (kardiotonische) Wirkungen. Diese wurden durch die folgenden Versuche in vivo nachgewiesen. Die bekannten Verbindungen Isoproterenol (N-Isopropylnoradrenalinhydrochlorid) und Amrinone (Inocor: 5-Amino-3,4′- dipyridyl-6-(1H)-on) dienten als Vergleichssubstanzen.
Testmethoden
  • A) "Strain-gauge" Methode in narkotisierten Katzen mit offenem Brustkorb
    Männliche und weibliche Katzen wurden mit einem Gemisch (1 : 5) von Chloralose-Urethan narkotisiert und die künstliche Beatmung wurde durch eine tracheale Kanüle, mit einem Harvard 665 A-Respirator gesichert. Nach Eröffnung des Brustkorbes wurde ein "strain-gauge" auf die epikardiale Oberfläche der linken Kammer genäht [J. Pharmacol. Exp. Ther. 90, 26 (1947)]. Der Blutdruck wurde so gemessen, dass ein mit einem Drucküberträger und Elektromanometer verbundener Katheter in die Oberschenkelarterie eingeführt wurde (Statham P 23 Db). Der Puls kontinuierlich mit einem Pulsotechometer registriert. Die Wirkstoffe wurden durch eine intravenöse Kanüle verabreicht. Fünfzehn Minuten vor Versuchsbeginn wurde i. v. 0,2 µg/kg Isoproterenol als ein innerer Standard gegeben, um die myokardiale Reaktivität der Katze zu kontrollieren. In diesen Versuchen diente Isoproterenol nicht als die übliche Vergleichssubstanz. Sie wurde teilweise dazu benutzt, die Ansprechfähigkeit des Testsystems zu kontrollieren, und teilweise dazu, um die Aktivität der Prüfsubstanzen ermessen zu können. Die Werte des MCF-Ansprechens (Herzkontraktionskraft = "Myocardial Contractile Force", im folgenden abgekürzt: MCF) wurden in den prozentualen Änderungen der Anfangswerte ausgedrückt: die Wirkung von 5 mg/kg i. v. der Prüfsubstanz wurde mit der von 0,2 µg/kg i. v. Isoproterenol beim gleichen Tier verglichen und in einem Quotienten ausgedrückt. Die erhaltenen Werte sind gut Indikatoren der positiv inotropen Wirkung einer Verbindung, da dadurch die individuelle Empfindlichkeit des Tieres ausgeschlossen werden kann. Die Ergebnisse wurden in Tabelle 1 zusammengefasst.
    Tabelle 1
  • B) Prüfung an narkotisierten Hunden mit offenem Brustkorb
    Die Herzkontraktionskraft (MCF) wurde gemäss der Methode A) gemessen, und die Änderungen in der Kreislaufströmung wurden mit einem elektromagnetischen Strömungsmeter registriert.
    Die Verbindung von Beispiel 1 wurde in Dosen von 0,25, 0,5 und 1,0 mg/kg i. v. verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Die MCF- Steigerung war dosisabhängig sowohl in der Stärke wie in der Dauer der Wirkung, während die Koronarströmung nur schwach gesteigert wurde. Die von einer i. v. Dosis von 2 mg/kg Amrinon, der Vergleichssubstanz, hervorgerufenen MCF und Koronarwirkungen konnten schon durch die niedrige Dosis von 1 mg/kg der erfindungsgemässen Verbindung erzielt werden. Es ist ein besonderer Vorteil der erfindungsgemässen Verbindung, dass die im systolischen und dieastolischen Blutdruck hervorgerufenen Änderungen 10% nie überstiegen. Die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung auf die ischämische Herzkrankheit ist eine weitere positive Eigenschaft derselben. Myokardiale Ischämie wurde durch die Kompression des absteigenden Segments der linken Koronararterie verursacht. Die durch die Verbindung von Beispiel 1 ausgeübte MCF-Steigerung konnte selbst während Reperfusion gemessen werden (nach Beendigung der Kompression).
    Tabelle 2
    Prüfung der Verbindung von Beispiel 1 und Armrinon an narkotisierten Hunden mit offenem Brustkorb
  • C) Prüfung an chronisch katheterisierten, wachen Katzen
    Die Katzen wurden nach der Methode von Rablóczky und Mader ("Measurement of Systemic and Pulmonary Arterial Pressure in Conscious Animals", Vortrag bei der Internationalen Union der Pharmakologen, Kongress, Budapest, 1980) oder nach einer Modifikation derselben geprüft. Die Aorta und Lungenarterie wurden chronisch zur Messung des Blutdruckes katheterisiert. Gemäss der Modifizierung wurde auch die rechte Kammer katheterisiert, um den den dp/dt max -Wert zu bestimmen (MCF). Die Verbindung von Beispiel 1 wurde in einer peroralen Dosis von 1, bzw. 2 mg/kg verabreicht. Diese Dosen konnten weder im systolischen noch im diastolischen Blutdruck eine signifikante Änderung verursachen; auch wurde der Puls der Katzen nicht beeinflusst. Die MCF-steigernde Wirkung entwickelte sich innerhalb 15-30 Minuten, und blieb auf diesem signifikanten Niveau für weitere 60-90 Minuten. Die höchste Steigerung im MCF Wert ("peak") betrug 20-25%.
    Der direkte inotrope Effekt wurde in den folgenden in vitro Versuchen erwiesen:
  • D) Die Verbindung von Beispiel 1 löste eine dosisabhängige, positiv inotrope Wirkung in dem elektrisch stimulierten, isolierten rechtsventrikulären Papillärmuskel des Hasen aus. Schon eine niedrige Dosis von 10-5 M führte zu einem signifikanten Ansprechen, die Dosis von 5 × 10-4 M selbst zu einer Steigerung von 200%.
  • E) Die Verbindung von Beispiel 1 verursachte dosisabhängige MCF-Steigerung im elektrisch stimulierten, isolierten linken Atriumpräparat des Hasen. Im unstimulierten Präparat (rechtes Atrium) konnte eine schwache, 15%-ige Steigerung in der Frequenz beobachtet werden.
Die Tabellen 1 und 2 zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen von Beispiel 1 und 7 die wirksamsten sind, sie waren wesentlich wirksamer, als die Vergleichssubstanz Amrinon. Aufgrund der biochenischen Untersuchungen üben sie ihre positiv inotrope Wirkung aus, dass sie die Phosphodiesterase- Enzyme hemmen.
Bevorzugte andere biologisch aktive Wirkstoffe, welche die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten können, sind Kardiotonika.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als Präparate in fester Form, wie Tabletten, Dragees und Kapseln, oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, vorliegen. Beispiele für Trägerstoffe, welche in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthalten sein können, sind Stärke, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat, Talk, Stearin, Gelatine, Milchzucker, Cellulose, Calciumcarbonat, Polyvinylpyrrolidon, Wasser und Polyäthylenglykole. Als Zusatzstoffe können in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln Emulgier- und/oder Dispergiermittel, Stabilisatoren und/oder Puffer und/oder andere therapeutisch wertvolle Substanzen vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können solche zur peroralen oder parenteralen Verarbreichung sein.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können nach den in der Arzneimittelherstellung üblichen Verfahrensweisen hergestellt worden sein.
Die erfindungsgemäßen 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate werden für therapeutische Zwecke im allgemeinen in täglichen Dosen von 10 bis 420 mg/kg eingesetzt. Die Höhe der Dosis hängt vom Körpergewicht, Alter und allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten ab.
Die erfindungsgemäßen 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate wurden mittels Elementaranalyse, Infrarotspektroskopie, 1H NMR und Massenspektrometrie identifiziert. Die Protone der Doppelbindung waren entweder ausschließlich oder größtenteils in der trans-Stellung.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 1-[4′-(Hydroxy)-styryl]-4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
4,5 g (10,6 mM) 1-[4′-(Hydroxy)-styryl]-3-[methyl]- 6,7-di-[methoxy]-2-benzopyryliumperchlorat (Schmp. 298 bis 300°C, Z.) werden in 90 ml 99,5 gew.-%-igem Äthanol suspendiert, danach werden 1,6 ml (31,8 mM) 100 gew.- %-iges Hydrazinhydrat zugesetzt und die Lösung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in 100 ml Wasser suspendiert, filtriert, mit 3 × 5 ml Wasser gewaschen, das Rohprodukt wird wiederholt in heißem Wasser suspendiert, filtriert, mit 3 × 5 ml Wasser gewaschen und zwischen 80 und 100°C getrocknet. Ausbeute: 2,65 g, Schmp.: 205 bis 207°C (Z.). Dieses Rohprodukt wird durch Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß in 12 ml Äthanol und nachfolgendes Trocknen gereinigt. Ausbeute: 2,37 g (66,4%), Schmp.: 209 bis 211°C (Z.).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, die mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt werden, sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Tabelle 3
Beispiel 9 1-[4′-(Hydroxy)-styryl]-4-[methyl]-7,8- [methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Ein Gemisch von 5,0 g (12,3 mM) 1-[4′-(Hydroxy)- styryl]-4-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-benzopyryliumperchlorat (Schmp.: 306 bis 308°C, Z.), 100 ml 99,5 gew.-%- igem Äthanol und 1,05 ml (36,9 mM) 100 gew.-%-igem Hydrazinhydrat wird eine Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Schon in den ersten Minuten der Reaktion beginnt das Endprodukt sich auszuscheiden. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, der mehr oder wenig kristalline Rückstand wird in 100 ml Wasser suspendiert, die Kristalle werden abfiltriert, mit 3 × 10 ml Wasser gewaschen, nochmals in 300 ml heißem Wasser suspendiert, 30 Minuten lang gerührt, heiß filtiriert, mit 2 × 20 ml heißem Wasser gewaschen und bei 80 bis 100°C getrocknet. Ausbeute: 2,18 g, Schmp.: 243 bis 248°C, Z. Für weitere Reinigung wird dieses Produkt in 10 ml 99,5 gew.-%-igem Äthanol unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, nach Abkühen filtriert, mit 3 × 2 ml Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,08 g (52,8%), Schmp.: 246 bis 248°C, Z.
Beispiel 10 1-[3′-(Methoxy)-4′-(hydroxy)-styryl]-4- [methyl]-7,8-[methylendioxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Ein Gemisch von 12,5 ml Dimethylformamid und 2,1 ml (42 mM) 100 gew.-%-igem Hydrazinhydrat wird mit Eiswasser auf 5 bis 6°C abgekühlt, dann werden unter Rühren innerhalb 15 Minuten 6,14 g (14 mM) 1-[3′-(Methoxy)-4′- (hydroxy)-styryl]-3-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2- benzopyryliumperchlorat (Schmp.: 300°C, Z.) zugesetzt und das Rühren wird weitere 15 Minuten lang fortgesetzt. Der orangefarbenen Lösung werden dann unter Kühlen 12,5 ml destilliertes Wasser zugesetzt, was zum Ausschneiden des Endpunktes führt. Die Kristallmasse wird 12 Stunden bei 5°C aufgewahrt, dann werden die Kristalle abfiltriert, dreimal mit 20 ml destilliertem Wasser gewaschen und bei 80 bis 100°C getrocknet. Ausbeute 4,81 g, Schmp.: 210 bis 213°C. Z. Für weitere Reinigung wird dieses Produkt in 24 ml 99,5 gew.-%-igem Äthanol unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, gekühlt, filtriert, dreimal mit 20 ml Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4,59 g (93,7%), Schmp.: 214 bis 216°C, Z.
Das im Beispiel 10 beschriebene Verfahren wird für die Herstellung folgender Verbindungen eingesetzt.
Beispiel 11 1-[3′-(Methoxy)-4′-(hydroxy)-styryl]-4-[methyl]- 7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Ausbeute: 87,2%, Schmp.: 192 bis 193°C, Z. (Äthanol).
Beispiel 12 1-[3′-(Methoxy)-4′-(hydroxy)-styryl]-4-[methyl]- 7,8-di-[äthoxy]-5H-2,3-benzodiazepin
Ausbeute: 78,2%, Schmp.: 190 bis 191°C, Z. (Äthanol).
Beispiel 13 Herstellung von Tabletten
Zusammensetzung (für 1000 Tabletten berechnet)   g
Verbindung von Beispiel 1  10 Milchzucker 185 Mikrokristalline Cellulose  25 Talk   5 Maisstärke  73 Mangesiumstearat   2 Insgesamt: 300
Die Komponenten werden vermischt, homogenisiert und zu Tabletten gepreßt, die je 10 mg des Wirkstoffes enthalten.
Beispiel 14 Herstellung einer Injektionslösung
Zusammensetzung (für 2 Liter Lösung berechnet)
Verbindung von Beispiel 1   2 g Natriumchlorid  20 g Wasser für Injektionszwecke   q. s. ad2000 ml
Die obige Lösung wird in Ampullen gefüllt, die je 2 ml der Lösung enthalten.

Claims (8)

1.) 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel worin
R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und
R2 und R3, die gleich sind, für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R2 und R3 zusammen einen Methylenrest darstellen.
2.) 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom, für welches R stehen kann, ein Chlor- oder Bromatom ist.
3.) 1-(Hydrostyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest, für den R stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist.
4.)1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R1 stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist.
5.) 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste, für welche R2 und R3 stehen können, solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) sind.
6.) 1-[4′-Hydroxy)-styryl]-4-[methyl]-7,8-di- [methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin.
7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-(Hydroxystyryl)-2-benzopyryliumperchlorate der allgemeinen Formel worin
R, R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben,
im Lösungsmitteln mit Hydrazinhydrat umsetzt.
8.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1 bis 6 als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr anderen biologisch aktiven Wirkstoff(en) und/oder üblichen pharmazeutischen Trägerstoff(en), Zusatzstoff(en) und/oder Hilfsstoff(en).
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