DE3717080A1 - 1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
1-(hydroxystyryl)-5h-2,3-benzodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate,
ein Verfahren zu ihrer Herstellung und
diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere
mit positiv inotroper (kardiotonischer) Wirkung.
Bei dem bisher aus dem Schrifttum (US-Patentschrift
37 36 315 und belgische Patentschriften 8 79 404 und 9 02 953)
bekannten 5H-2,3-Benzodiazepinen war eine positiv inotrope
(kardiotonische) Wirkung unbekannt.
Die Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 5H-2,3-
Benzodiazepinderivate mit wertvollen pharmakologischen Wirkungen,
insbesondere positiv inotroper (kardiotonischer)
Wirkung, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese
enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung
erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-
benzodiazepinderivate
der allgemeinen Formel
worin
R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und
R2 und R3, die gleich sind, für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R2 und R3 zusammen einen Methylenrest darstellen.
R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und
R2 und R3, die gleich sind, für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R2 und R3 zusammen einen Methylenrest darstellen.
Unter "Halogenatomen" sind Fluor-, Chlor-, Brom- und
Jodatome zu verstehen, insbesondere Chlor- und Bromatome.
Die Alkyl- und Alkoxyreste können geradkettig oder verzweigt
sein. Beispiele für die ersteren sind Methyl-, Äthyl-,
n-Propyl- und Isopropylreste. Beispiele für die letzteren
sind Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxyreste.
Vorzugsweise ist beziehungsweise sind das Halogenatom,
für welches R stehen kann, ein Chlor- oder Bromatom.
Ferner ist es bevorzugt, daß der Alkoxyrest, für den
R stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en)
ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, daß der Alkylrest, für den
R1 stehen kann, ein solcher mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en)
ist.
Außerdem ist es bevorzugt, daß die Alkylreste, für
welche R2 und R3 stehen können, solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en)
sind.
Es ist bevorzugt, daß die Hydroxygruppe am Phenylring
des Hydroxystyrylrestes in der 4- oder 2-Stellung ist. Bevorzugt
ist der Substituent, für den R stehen kann, in der
3- oder 5-Stellung des Phenylringes des Hydroxystyrylrestes.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen 1-(Hydroxystyryl)-
5H-2,3-benzodiazepinderivate sind diejenigen, bei
welchen R und R1 für Wasserstoffatome stehen und R2 und R3
beide Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeuten.
Bevorzugte erfindungsgemäße 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-
benzodiazepinderivate sind die in den weiter unten folgenden
Beispielen beschrieben.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate
sind 1-[4′-(Hydroxy)-styryl]-4-(methyl/-7,8-di-[methoxy]-
5H-2,3-benzodiazepin, 1-[2′-(Hydroxystyryl)]-4-[methyl]-7,8-di[methoxy]-
5H-2,3-benzodiazepin und 1-[4′-(Hydroxy)-styryl]-4-[methyl]-7,8-di-
[äthoxy]-5H-2,3-benzodiazepin. Von dieser ist 1-[4′-(Hydroxy)styryl]-4-
[methyl]-7,8-di-[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin ganz besonders bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch
gekennzeichnet ist, daß 1-(Hydroxystyryl)-2-benzopyryliumperchlorate
der allgemeinen Formel
worin
R, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Lösungsmitteln mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden.
R, R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in Lösungsmitteln mit Hydrazinhydrat umgesetzt werden.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können als Lösungsmittel
polare und/oder apolare Substanzen verwendet werden. Bevorzugt
ist die Verwendung von Wasser, Alkoholen mit 1 bis 4
Kohlenstoffatom(en), Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan,
Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Pyridin
sowie von Gemischen derselben.
Die Umsetzung kann zweckmäßig in einem Temperaturbereich
von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt
werden. Bevorzugt ist die Anwendung von Temperaturen von
+10 bis +120°C.
Als Hydrazinhydrat wird vorteilhaft konzentriertes,
vorzugsweise 90 bis 100 gew.-%iges Hydrazinhydrat, insbesondere
in einem 2- bis 4-fachen molaren Überschuß, verwendet.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens wird wie folgt vorgegangen. Es wird 1 Mol
eines 2-Benzopyryliumperchlorates der allgemeinen
Formel II in wäßrigem 95 bis 100 gew.-%-igem Äthanol mit 3 Mol
90 bis 100 gew.-%-igem Hydrazinhydrat bei Raumtemperaturen
mehrere Stunden lang umgesetzt und dann wird das Reaktionsgemisch
eingedampft. Zur Entfernung der Nebenprodukte wird
der kristalline Rückstand mit heißem Wasser behandelt und
das gewünschte Endprodukt wird abfiltriert und, falls es
erwünscht ist, durch Umkristallisieren oder Suspendieren in
heißem Alkohol gereinigt.
Gemäß einer anderen vorteilhaften Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens wird wie folgt verfahren. Es
wird ein 1-(Hydroxystyryl)-2-benzopyryliumperchlorat der
allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel suspendiert
und nach Zugabe von 3 Mol 90 bis 100 gew.-%-igem Hydrazinhydrat wird
das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Während der Reaktion scheidet sich das gewünschte
Endprodukt allmählich aus. Nach beendeter Reaktion
wird das Gemisch unter Vakuum eingedampft. Zur Entfernung
der Nebenprodukte wird der kristalline Rückstand mit heißem
Wasser behandelt und das gewünschte Endprodukt wird abfiltriert
und gegebenenfalls durch Umkristallisieren oder Erhitzen
zum Sieden unter Rückfluß mit Äthanol gereinigt.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Verfahrens wird wie folgt vorgegangen.
Es wird ein 1-(Hydroxystyryl)-2-benzopyryliumperchlorat
der allgemeinen Formel II in ein Gemisch von 3 Mol 90 bis
100 gew.-%-igem Hydrazinhydrat und Dimethylformamid bei
5 bis 10°C eingeführt und das Reaktionsgemisch wird in
der Kälte aufbewahrt. Nach Zugabe von Wasser scheidet sich
das gewünschte Endprodukt aus. Zur Entfernung der Nebenprodukte
wird diese Kristallmasse mit Wasser gewaschen und gegebenenfalls
durch Umkristallisieren oder Erhitzen zum
Sieden unter Rückfluß mit Äthanol gereinigt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangssubstanzen
eingesetzten 1-(Hydroxystyryl)-2-benzopyryliumperchlorate
der allgemeinen Formel II sind zum Teil neue und zum Teil
bekannte Substanzen. Die neuen Verbindungen von diesen können
nach Verfahren, die im Schrifttum beschrieben sind, hergestellt
worden sein: Khim. Geterosikl. Soedin. 1970, 1 308
(C. A. 74 [1971], 76 293), ibid. 1973, 568, 1 458 (C. A.
79 [1973], 18 629, 80 [1974], 70 649).
Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, welche
durch einen Gehalt an 1 oder mehr erfindungsgemäßen Verbindung(en)
als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit
1 oder mehr anderen biologisch aktiven Wirkstoff(en) und/oder
üblichen pharmazeutischen Trägerstoff(en), Zusatzstoff(en)
und/oder Hilfsstoff(en), gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemäßen 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazipinderivate
haben nämlich wertvolle pharmakologische, insbesondere
positiv inotrope (kardiotonische) Wirkungen. Diese
wurden durch die folgenden Versuche in vivo nachgewiesen.
Die bekannten Verbindungen Isoproterenol (N-Isopropylnoradrenalinhydrochlorid)
und Amrinone (Inocor: 5-Amino-3,4′-
dipyridyl-6-(1H)-on) dienten als Vergleichssubstanzen.
- A) "Strain-gauge" Methode in narkotisierten
Katzen mit offenem Brustkorb
Männliche und weibliche Katzen wurden mit einem Gemisch (1 : 5) von Chloralose-Urethan narkotisiert und die künstliche Beatmung wurde durch eine tracheale Kanüle, mit einem Harvard 665 A-Respirator gesichert. Nach Eröffnung des Brustkorbes wurde ein "strain-gauge" auf die epikardiale Oberfläche der linken Kammer genäht [J. Pharmacol. Exp. Ther. 90, 26 (1947)]. Der Blutdruck wurde so gemessen, dass ein mit einem Drucküberträger und Elektromanometer verbundener Katheter in die Oberschenkelarterie eingeführt wurde (Statham P 23 Db). Der Puls kontinuierlich mit einem Pulsotechometer registriert. Die Wirkstoffe wurden durch eine intravenöse Kanüle verabreicht. Fünfzehn Minuten vor Versuchsbeginn wurde i. v. 0,2 µg/kg Isoproterenol als ein innerer Standard gegeben, um die myokardiale Reaktivität der Katze zu kontrollieren. In diesen Versuchen diente Isoproterenol nicht als die übliche Vergleichssubstanz. Sie wurde teilweise dazu benutzt, die Ansprechfähigkeit des Testsystems zu kontrollieren, und teilweise dazu, um die Aktivität der Prüfsubstanzen ermessen zu können. Die Werte des MCF-Ansprechens (Herzkontraktionskraft = "Myocardial Contractile Force", im folgenden abgekürzt: MCF) wurden in den prozentualen Änderungen der Anfangswerte ausgedrückt: die Wirkung von 5 mg/kg i. v. der Prüfsubstanz wurde mit der von 0,2 µg/kg i. v. Isoproterenol beim gleichen Tier verglichen und in einem Quotienten ausgedrückt. Die erhaltenen Werte sind gut Indikatoren der positiv inotropen Wirkung einer Verbindung, da dadurch die individuelle Empfindlichkeit des Tieres ausgeschlossen werden kann. Die Ergebnisse wurden in Tabelle 1 zusammengefasst. - B) Prüfung an narkotisierten Hunden mit
offenem Brustkorb
Die Herzkontraktionskraft (MCF) wurde gemäss der Methode A) gemessen, und die Änderungen in der Kreislaufströmung wurden mit einem elektromagnetischen Strömungsmeter registriert.
Die Verbindung von Beispiel 1 wurde in Dosen von 0,25, 0,5 und 1,0 mg/kg i. v. verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Die MCF- Steigerung war dosisabhängig sowohl in der Stärke wie in der Dauer der Wirkung, während die Koronarströmung nur schwach gesteigert wurde. Die von einer i. v. Dosis von 2 mg/kg Amrinon, der Vergleichssubstanz, hervorgerufenen MCF und Koronarwirkungen konnten schon durch die niedrige Dosis von 1 mg/kg der erfindungsgemässen Verbindung erzielt werden. Es ist ein besonderer Vorteil der erfindungsgemässen Verbindung, dass die im systolischen und dieastolischen Blutdruck hervorgerufenen Änderungen 10% nie überstiegen. Die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung auf die ischämische Herzkrankheit ist eine weitere positive Eigenschaft derselben. Myokardiale Ischämie wurde durch die Kompression des absteigenden Segments der linken Koronararterie verursacht. Die durch die Verbindung von Beispiel 1 ausgeübte MCF-Steigerung konnte selbst während Reperfusion gemessen werden (nach Beendigung der Kompression). - C) Prüfung an chronisch katheterisierten,
wachen Katzen
Die Katzen wurden nach der Methode von Rablóczky und Mader ("Measurement of Systemic and Pulmonary Arterial Pressure in Conscious Animals", Vortrag bei der Internationalen Union der Pharmakologen, Kongress, Budapest, 1980) oder nach einer Modifikation derselben geprüft. Die Aorta und Lungenarterie wurden chronisch zur Messung des Blutdruckes katheterisiert. Gemäss der Modifizierung wurde auch die rechte Kammer katheterisiert, um den den dp/dt max -Wert zu bestimmen (MCF). Die Verbindung von Beispiel 1 wurde in einer peroralen Dosis von 1, bzw. 2 mg/kg verabreicht. Diese Dosen konnten weder im systolischen noch im diastolischen Blutdruck eine signifikante Änderung verursachen; auch wurde der Puls der Katzen nicht beeinflusst. Die MCF-steigernde Wirkung entwickelte sich innerhalb 15-30 Minuten, und blieb auf diesem signifikanten Niveau für weitere 60-90 Minuten. Die höchste Steigerung im MCF Wert ("peak") betrug 20-25%.
Der direkte inotrope Effekt wurde in den folgenden in vitro Versuchen erwiesen: - D) Die Verbindung von Beispiel 1 löste eine dosisabhängige, positiv inotrope Wirkung in dem elektrisch stimulierten, isolierten rechtsventrikulären Papillärmuskel des Hasen aus. Schon eine niedrige Dosis von 10-5 M führte zu einem signifikanten Ansprechen, die Dosis von 5 × 10-4 M selbst zu einer Steigerung von 200%.
- E) Die Verbindung von Beispiel 1 verursachte dosisabhängige MCF-Steigerung im elektrisch stimulierten, isolierten linken Atriumpräparat des Hasen. Im unstimulierten Präparat (rechtes Atrium) konnte eine schwache, 15%-ige Steigerung in der Frequenz beobachtet werden.
Die Tabellen 1 und 2 zeigen, dass die erfindungsgemässen
Verbindungen von Beispiel 1 und 7 die
wirksamsten sind, sie waren wesentlich wirksamer,
als die Vergleichssubstanz Amrinon. Aufgrund der
biochenischen Untersuchungen üben sie ihre positiv
inotrope Wirkung aus, dass sie die Phosphodiesterase-
Enzyme hemmen.
Bevorzugte andere biologisch aktive Wirkstoffe,
welche die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten können,
sind Kardiotonika.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als Präparate
in fester Form, wie Tabletten, Dragees und Kapseln,
oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen und Emulsionen,
vorliegen. Beispiele für Trägerstoffe, welche in
den erfindungsgemäßen Arzneimitteln enthalten sein können,
sind Stärke, Magnesiumstearat, Magnesiumcarbonat,
Talk, Stearin, Gelatine, Milchzucker, Cellulose, Calciumcarbonat,
Polyvinylpyrrolidon, Wasser und Polyäthylenglykole.
Als Zusatzstoffe können in den erfindungsgemäßen
Arzneimitteln Emulgier- und/oder Dispergiermittel, Stabilisatoren
und/oder Puffer und/oder andere therapeutisch
wertvolle Substanzen vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können solche zur
peroralen oder parenteralen Verarbreichung sein.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können nach den in
der Arzneimittelherstellung üblichen Verfahrensweisen hergestellt
worden sein.
Die erfindungsgemäßen 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate
werden für therapeutische Zwecke im allgemeinen
in täglichen Dosen von 10 bis 420 mg/kg eingesetzt.
Die Höhe der Dosis hängt vom Körpergewicht, Alter
und allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten ab.
Die erfindungsgemäßen 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate
wurden mittels Elementaranalyse, Infrarotspektroskopie,
1H NMR und Massenspektrometrie identifiziert.
Die Protone der Doppelbindung waren entweder ausschließlich
oder größtenteils in der trans-Stellung.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
erläutert.
4,5 g (10,6 mM) 1-[4′-(Hydroxy)-styryl]-3-[methyl]-
6,7-di-[methoxy]-2-benzopyryliumperchlorat (Schmp.
298 bis 300°C, Z.) werden in 90 ml 99,5 gew.-%-igem Äthanol
suspendiert, danach werden 1,6 ml (31,8 mM) 100 gew.-
%-iges Hydrazinhydrat zugesetzt und die Lösung wird zwei
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen im
Vakuum wird der Rückstand in 100 ml Wasser suspendiert,
filtriert, mit 3 × 5 ml Wasser gewaschen, das Rohprodukt
wird wiederholt in heißem Wasser suspendiert, filtriert,
mit 3 × 5 ml Wasser gewaschen und zwischen 80 und 100°C
getrocknet. Ausbeute: 2,65 g, Schmp.: 205 bis 207°C (Z.).
Dieses Rohprodukt wird durch Erhitzen zum Sieden unter
Rückfluß in 12 ml Äthanol und nachfolgendes Trocknen gereinigt.
Ausbeute: 2,37 g (66,4%), Schmp.: 209 bis
211°C (Z.).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, die mit
dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt werden, sind in
Tabelle 3 zusammengefaßt.
Ein Gemisch von 5,0 g (12,3 mM) 1-[4′-(Hydroxy)-
styryl]-4-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-benzopyryliumperchlorat
(Schmp.: 306 bis 308°C, Z.), 100 ml 99,5 gew.-%-
igem Äthanol und 1,05 ml (36,9 mM) 100 gew.-%-igem
Hydrazinhydrat wird eine Stunde lang unter Rückfluß zum
Sieden erhitzt. Schon in den ersten Minuten der Reaktion
beginnt das Endprodukt sich auszuscheiden. Das Gemisch
wird im Vakuum eingedampft, der mehr oder wenig kristalline
Rückstand wird in 100 ml Wasser suspendiert, die
Kristalle werden abfiltriert, mit 3 × 10 ml Wasser gewaschen,
nochmals in 300 ml heißem Wasser suspendiert,
30 Minuten lang gerührt, heiß filtiriert, mit 2 × 20 ml
heißem Wasser gewaschen und bei 80 bis 100°C getrocknet.
Ausbeute: 2,18 g, Schmp.: 243 bis 248°C, Z. Für weitere
Reinigung wird dieses Produkt in 10 ml 99,5 gew.-%-igem
Äthanol unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, nach Abkühen
filtriert, mit 3 × 2 ml Äthanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 2,08 g (52,8%), Schmp.: 246 bis 248°C, Z.
Ein Gemisch von 12,5 ml Dimethylformamid und 2,1 ml
(42 mM) 100 gew.-%-igem Hydrazinhydrat wird mit Eiswasser
auf 5 bis 6°C abgekühlt, dann werden unter Rühren innerhalb
15 Minuten 6,14 g (14 mM) 1-[3′-(Methoxy)-4′-
(hydroxy)-styryl]-3-[methyl]-6,7-[methylendioxy]-2-
benzopyryliumperchlorat (Schmp.: 300°C, Z.) zugesetzt
und das Rühren wird weitere 15 Minuten lang fortgesetzt.
Der orangefarbenen Lösung werden dann unter Kühlen 12,5 ml
destilliertes Wasser zugesetzt, was zum Ausschneiden des
Endpunktes führt. Die Kristallmasse wird 12 Stunden
bei 5°C aufgewahrt, dann werden die Kristalle abfiltriert,
dreimal mit 20 ml destilliertem Wasser gewaschen und bei
80 bis 100°C getrocknet. Ausbeute 4,81 g, Schmp.: 210 bis
213°C. Z. Für weitere Reinigung wird dieses Produkt in
24 ml 99,5 gew.-%-igem Äthanol unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt, gekühlt, filtriert, dreimal mit 20 ml Äthanol gewaschen
und getrocknet. Ausbeute: 4,59 g (93,7%), Schmp.:
214 bis 216°C, Z.
Das im Beispiel 10 beschriebene Verfahren wird für die
Herstellung folgender Verbindungen eingesetzt.
Ausbeute: 87,2%, Schmp.: 192 bis 193°C, Z. (Äthanol).
Ausbeute: 78,2%, Schmp.: 190 bis 191°C, Z. (Äthanol).
Zusammensetzung (für 1000 Tabletten berechnet) g
Verbindung von Beispiel 1 10
Milchzucker 185
Mikrokristalline Cellulose 25
Talk 5
Maisstärke 73
Mangesiumstearat 2
Insgesamt: 300
Die Komponenten werden vermischt, homogenisiert und zu
Tabletten gepreßt, die je 10 mg des Wirkstoffes enthalten.
Zusammensetzung (für 2 Liter Lösung berechnet)
Verbindung von Beispiel 1 2 g
Natriumchlorid 20 g
Wasser für Injektionszwecke q. s. ad2000 ml
Die obige Lösung wird in Ampullen gefüllt, die je
2 ml der Lösung enthalten.
Claims (8)
1.) 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate der
allgemeinen Formel
worin
R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und
R2 und R3, die gleich sind, für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R2 und R3 zusammen einen Methylenrest darstellen.
R für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) steht,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet und
R2 und R3, die gleich sind, für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) stehen oder
R2 und R3 zusammen einen Methylenrest darstellen.
2.) 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenatom,
für welches R stehen kann, ein Chlor- oder
Bromatom ist.
3.) 1-(Hydrostyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate nach
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest,
für den R stehen kann, ein solcher mit 1 oder
2 Kohlenstoffatom(en) ist.
4.)1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate nach
Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der
Alkylrest, für den R1 stehen kann, ein solcher mit
1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) ist.
5.) 1-(Hydroxystyryl)-5H-2,3-benzodiazepinderivate nach
Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die
Alkylreste, für welche R2 und R3 stehen können,
solche mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en) sind.
6.) 1-[4′-Hydroxy)-styryl]-4-[methyl]-7,8-di-
[methoxy]-5H-2,3-benzodiazepin.
7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach
Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
man 1-(Hydroxystyryl)-2-benzopyryliumperchlorate
der allgemeinen Formel
worin
R, R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben,
im Lösungsmitteln mit Hydrazinhydrat umsetzt.
R, R1, R2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 5 angegebenen Bedeutungen haben,
im Lösungsmitteln mit Hydrazinhydrat umsetzt.
8.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt
an 1 oder mehr Verbindung(en) nach Anspruch 1
bis 6 als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen
mit 1 oder mehr anderen biologisch aktiven
Wirkstoff(en) und/oder üblichen pharmazeutischen
Trägerstoff(en), Zusatzstoff(en) und/oder Hilfsstoff(en).
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