DE2736652C2

DE2736652C2 -

Info

Publication number: DE2736652C2
Application number: DE2736652A
Authority: DE
Inventors: Ernest Dr. Montreal Quebec Ca Cullen; Genus Dr. Dorval Quebec Ca Possanza; Patrick Brian Dr. St. Andrews East Quebec Ca Stewart
Original assignee: C.H. Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: C.H. Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1977-08-13
Filing date: 1977-08-13
Publication date: 1989-07-06
Also published as: DK157762C; IL55335A0; GB2062639B; FI63415B; NO782734L; SE442511B; NZ188122A; FR2400027B1; HU176066B; SU847924A3; ES472544A1; DK157762B; JPS6210996B2; SE7808589L; AU518652B2; CA1097635A; CS209542B2; PL118018B1; FI782459A7; GB2002383A

Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Verbindungen und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.

G. Barnikow et al., J. Prakt. Chem. 27, S. 271 ff. (1965), haben 2,6-Diaminobenzo[1,2-d:5,4-d′]bisthiazol beschrieben, jedoch keinerlei pharmakologische oder physiologische Wirkung angegeben. Ein Hinweis auf die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Eigenschaften ist dieser Stelle also nicht zu entnehmen.

In einer Arbeit von J. K. Landquist, J. Chem. Soc. (1967), Seite 2212 ff., sind einige alkylsubstituierte 2,6-Diaminobenzo[1,2-d:5,4-d′]bisthiazole beschrieben. Allgemein wird von den Verbindungen gesagt, daß sie keine nützliche und spezifische antiinflammatorische Wirkungen hätten. Für das 2-Methylaminoderivat wurde eine mäßige Wirkung auf eine bestimmte Tumorart bei Ratten beobachtet. Auch dieser Veröffentlichung läßt sich somit keinerlei Hinweis auf die antiarthritischen und antirheumatischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen entnehmen.

Die neuen Endprodukte der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen Verfahren erhalten werden.

Gemäß Variante a) im Anspruch 3 wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Amin der Formel III umgesetzt. Hierbei wird die Verbindung der Formel II in einem indifferenten Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol, Dioxan, Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Chloroform, Dichloräthan, Methylisobutylketon, Methylenchlorid, Benzol, Toluol oder Xylol gelöst. Die Reaktion kann auch ohne zusätzliche Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt bei diesem Verfahren bevorzugt zwischen 60°C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Verfahren b) beschreibt die Umsetzung eines 2,6-Diaminobenzo[1,2-d:5,4-d′]bisthiazols der allgemeinen Formel IV mit einer Aminosäure der allgemeinen Formel V bzw. einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat einer Aminosäure.

Als reaktionsfähige Derivate kommen vorzugsweise in Frage der Methyl-, Äthyl- oder der Phenylester. Die Umsetzung erfolgt bei Verwendung der freien Säure gewöhnlich in Gegenwart eines aktivierend wirkenden Agens wie eines Carbodiimids, z. B. 3-Äthyl-3-(3-di- methylaminopropyl)-carbodiimid; der Methyl- oder Äthylester erfordert die Gegenwart von metallischem Natrium oder Lithium, Natriumhydrid, Natriummethylat, Natriumäthylat oder Lithiumdiäthylamid.

Geht man von der freien Aminosäure aus, so sind als Lösungsmittel Äther, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Acetonitril angezeigt. Beim Einsatz eines der genannten reaktionsfähigen Derivate werden als Lösungsmittel Äther, ein niederer Alkohol wie Methanol oder Äthanol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd bevorzugt.

Die Reaktionstemperatur schwankt, je nach Art des eingesetzten Ausgangsstoffes und der angewandten Reaktionsbedingungen, zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Bei den unter a) und b) angegebenen Umsetzungen erhält man in den meisten Fällen neben der Bisaminoacylamino- Verbindung auch wechselnde Anteile der entsprechenden Monoaminoacylamino-Verbindung. Die Ausbeuten können in gewissen Grenzen gesteuert werden; so hat sich gezeigt, daß sich in Lösungsmitteln wie Dioxan und Dimethylsulfoxyd bevorzugt die Bisaminoacylamino- Verbindung bildet.

Die Variante c) betrifft solche Endprodukte der allgemeinen Formel I, in denen R₂ ein Chloratom bedeutet.

Solche Endprodukte können erhalten werden, ausgehend von den in 4-Stellung des Moleküls unsubstituierten Verbindungen durch direkte Chlorierung. Die Chlorierung wird nach einer üblichen Methode durchgeführt, beispielsweise mittels elementarem Chlor oder mittels N-Chlorsuccinimid. Die Reaktionsbedingungen richten sich dabei vornehmlich nach der Natur des verwendeten Halogenierungsmittels. So kann die Reaktion bei einer Chlorierung mit elementarem Chlor beispielsweise in Chloroform/Pyridin als Lösungsmittel, zweckmäßig bei Raumtemperatur, erfolgen.

Als besonders geeignet hat sich das Lösungsmittel Triäthylphosphat erwiesen.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze überführt werden.

Beispiele von Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze bilden, sind Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, o-Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Propionsäure, Buttersäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methan-, Benzol- und p-Toluolsulfonsäure usw.

Einige der als Ausgangsstoffe verwendeten 2,6-Diaminobenzo[1,2-d:5,4-d′]bisthiazole sind literaturbekannt (G. Barnikow, H. Kunzek u. M. Hofmann, J. Prakt. Chem. 27, 271 (1965); J. K. Landquist, J. Chem. Soc. (C), 2212 (1967); die übrigen können nach dem dort angegebenen Verfahren erhalten werden.

Die bisher nicht beschriebenen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können, ausgehend von den erwähnten 2,6-Diaminobenzo-bisthiazolen, erhalten werden durch Umsetzung mit einem Halogenacylhalogenid oder -anhydrid oder einem Halogencarbonsäure- p-nitrophenylester, vorzugsweise unter Erwärmen.

Die 2,6-Diaminobenzo[1,2-d:5,4-d′]bisthiazole der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze haben sich als wertvolle Arzneimittel mit antiarthritischen und antirheumatischen Eigenschaften erwiesen. Die Ergebnisse des Polyarthritistestes nach B. B. Newbould (Brit. J. Pharmacol. 21, 137 [1963] und 24, 632 [1964]) zeigen die günstige Wirkung der neuen Verbindung.

Gruppen von 6 männlichen Ratten im Gewicht von 150-160 g werden gewogen. Verschiedene Dosen der zu untersuchenden Verbindungen werden oral appliziert; auf 5 Gruppen behandelter Tiere kommt je 1 Gruppe unbehandelter Kontrolltiere.

Der Umfang beider Hinterpfoten wird gemessen und durch intradermale Injektion von 0,2 ml einer Suspension toter Tuberkelbazillen in flüssigem Paraffin (Konzentration: 5 mg/ml) in die Oberfläche der linken Hinterpfote ein arthritisches Syndrom gesetzt. Die tägliche Gabe der Testsubstanzen wird bis zum 14. Tag fortgesetzt und der Umfang der Hinterpfote in bestimmten Abständen gemessen. Die prozentuale Abnahme der Schwellung der behandelten und unbehandelten Pfote sowie beider Pfoten wird errechnet nach der Gleichung 100 (1 - (a - x)/(b - y).

Die mittlere letale Dosis (LD₅₀) der in der Tabelle aufgeführten Verbindungen beträgt bei Mäusen weit über 1000 mg/kg bei oraler Gabe. Es wurde ferner festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz zu ähnlichen bekannten Stoffen keine Leukopenie verursachen.

Für die Anwendung in der Therapie werden die neuen Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln gemischt. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z. B. Tabletten, Drag´es, Pillen, Kapseln oder dispersible Pulver in Frage.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk, gegebenenfalls auch Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Entsprechend können Drag´es durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drag´eüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drag´ehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Den oder die Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinkapseln einkapselt.

Die tägliche Dosis für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt 50 bis 300 mg und kann in 1 bis 4 Einzeldosen verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d′]- bisthiazol

Man erhitzt eine Mischung aus 23 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)- benzo-[1,2-d:5,4-d′]-bisthiazol (Fp. 330°C) und 30 g Diäthylamin in 100 ml Dimethylformamid in einer Druckflasche über Nacht auf 100°C. Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, gießt es in 500 ml Wasser und extrahiert es mit 4 × 300 ml Chloroform. Man wäscht die kombinierten Extrakte mit Wasser und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand (19 g) behandelt man mit 20 ml Chloroform, der unlösliche Anteil wird abfiltriert und das Filtrat an einer 500 g Silikagelsäure mit Chloroform/Methanol 97 : 3 chromatographiert. 9 g = 33% d. Th. der 2,6-Diäthylaminoverbindung werden isoliert und aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 223-225°C. Das Dihydrochlorid erhält man durch Behandlung einer Chloroformlösung der Base mit überschüssiger ätherischer Salzsäure. Man kristallisiert nacheinander aus Dioxan/Wasser und Methanol um.
Fp. <270°C (Zersetzung).

Beispiel 2 2,6-Bis-(piperidinoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d′]- bisthiazol-dihydrochlorid · 1,5 H₂O

a) Eine Mischung aus 7,5 g 2,6-Bis-(dichloracetylamino)-benzo- [1,2-d:5,4-d′]-bisthiazol und 14 g Piperidin in 50 ml Dioxan wird 8 Stunden auf 90°C erhitzt. Zur abgekühlten Reaktionsmischung gibt man 25 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat. Der Niederschlag wird gewaschen und aus Äthanol in Gegenwart einiger Tropfen Salzsäure und dann aus Äthanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 4,0 g (37% d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 293-295°C.

b) Eine Mischung aus 0,9 g 2,6-Bis-(chloracetylamin)-benzo- [1,2-d:5,4-d′]-bisthiazol und 2 g Piperidin in 5 ml Dimethylformamid erhitzt man 15 Stunden lang auf dem Wasserbad. Danach wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit ätherischer Salzsäure behandelt. Der Niederschlag wird zweimal aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 0,9 g (68% d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 292-295°C.

Beispiel 3 2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo- [1,2-d:5,4-d′]-bisthiazol-dihydrochlorid

Eine gerührte Mischung aus 8,5 g 2,6-Bis-(dichloracetylamino)- 4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[1,2-d:5,4-d′]-bisthiazol und 11 g Diäthylamin in 100 ml Dioxan wird in einem geschlossenen Gefäß 4 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, die Lösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen erhält man 7,5 g des Rohprodukts. Man löst es wieder und chromatographiert an einer 220 g Silicagelsäule mit Chloroform als Fließmittel. Die Hauptfraktion behandelt man mit ätherischer Salzsäure. Das ausfallende Hydrochlorid wird gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 6,0 g = 54% d. Th. vom Fp. 240-245°C (Zers.).

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten:

Zu einer gerührten Mischung aus 6 g 2,6-Diamino-4-chlor-8- trifluormethyl-benzo-[1,2-d:5,4-d′]-bisthiazol in 100 ml Dimethylformamid gibt man unter Kühlung 10 ml Chloracetylchlorid. Dann wird die Mischung eine Stunde auf 60°C erhitzt und über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wird aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 8,5 g = 96% d. Th. vom Fp. <350°C.

Das 2,6-Diamino-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[1,2-d:5,4-d′]- bisthiazol vom Fp. <340°C erhält man durch Umsetzen einer gekühlten Mischung aus 2-Chlor-5-trifluormethyl-m-phenylen- diamin (siehe DOS 20 25 896) und Kaliumthiocyanat in Essigsäure und Methanol mit einer Lösung von Brom in Essigsäure.

Beispiel 4 2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-4-chlor-8-cyano-benzo- [1,2-d:5,4-d′]-bisthiazol-dihydrochlorid

Eine Mischung aus 8 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-4-chlor- 8-cyano-benzo-[1,2-d:5,4-d′]-bisthiazol und 10 g Diäthylamin in 100 ml Dioxan wird wie im Beispiel 6 umgesetzt.
Ausbeute: 3,8 g = 35% d. Th. an Titelverbindung vom Fp. 260-265°C.

Die Ausgangsverbindung stellt man wie folgt her:
In eine gerührte Suspension aus 2,6 g 2,6-Diamin-4-chlor- 8-cyano-benzo-[1,2-d:5,4-d′]-bisthiazol in 30 ml Dimethylformamid gibt man bei 10°C 4 ml Chloracetylchlorid. Die Mischung wird 4 Stunden lang auf 80°C erhitzt, abgekühlt, der Niederschlag aus Dimethylformamid umkristallisiert. Das erhaltene 2,6-Bis-(chloracetylamino)-4-chlor-8-cyano- benzo-[1,2-d:5,4-d′]-bisthiazol schmilzt bei <330°C;
Ausbeute: 2,3 g = 58% d. Th.

Das 2,6-Diamino-4-chlor-8-cyano-benzo-[1,2-d:5,4-d′]- bisthiazol vom Fp. 350°C erhält man durch Umsetzung von 2-Chlor-5-cyano-m-phenylen-diamin (siehe DOS 20 25 896) und Kaliumthiocyanat in Essigsäure und Methanol mit einer Lösung aus Brom in Essigsäure.

Beispiel 5 2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d′]- bisthiazol

a) Zu einer Lösung aus 1,1 g 2,6-Diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d′]- bisthiazol und 1,6 g N,N-Diäthylglycinsäureäthylester in 5 ml Dimethylsulfoxid gibt man 0,5 g Natriumhydrid. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man Wasser zu und extrahiert die Mischung mit Chloroform. Der nach dem Verdampfen der getrockneten Chloroformextrakte verbleibende Rückstand wird an einer 30 g Silicagelsäule mit Chloroform als Fließmittel chromatographiert. Bei der zweiten Fraktion werden 0,5 g = 23% d. Th. der Titelverbindung vom Fp. 224-225°C erhalten.

b) Eine Lösung von 222 mg 2,6-Diamino-benzo[1,2-d:5,4-d′]- bisthiazol und 600 mg Diäthylglycinphenylester in 5 ml Dimethylformamid wird eine Stunde unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Man arbeitet auf wie in den Beispielen 1 beschrieben und erhält 200 mg = 44,5% d. Th. 2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d′]- bisthiazol
Fp. 223-225°C.

Beispiel 6 2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d′]- bisthiazol

In einer Suspension aus 555 mg 2,6-Diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d′]- bisthiazol und 655 mg N,N-Diäthylglycin in 20 ml Methylenchlorid gibt man 1,0 g Äthyl-3-(3-diäthylaminopropyl)-carbodiimid und rührt die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht. Nach Zugabe von Wasser und Abfiltern des Niederschlags wird die Methylenchloridphase abgetrennt, getrocknet, konzentriert und über eine trockene 10 g Silicagelsäule mit Chloroform als Fließmittel geleitet. Die Titelverbindung wird in den ersten Fraktionen gesammelt und durch Behandlung mit ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid überführt.
Ausbeute: 48 mg = 3,6% d. Th. vom Fp. <270°C (Zers.).

Beispiel 7 2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo[1,2-d:5,4-d′]- bisthiazol

Ein Gemisch aus 11,2 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo- [1,2-d:5,4-d′]-bisthiazol (Fp. 330°C) und 13,2 g Diäthylamin werden in 100 ml 1,2-Dichloräthan 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dreimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,3 g der Titelverbindung. Das Filtrat wird zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 50 ml siedendem Toluol versetzt. Der unlösliche Anteil (14 g rohes 2-Amino-6-diäthylaminoacetylamino-benzo-[1,2-d:5,4-d′]- bisthiazol) wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand dreimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält nochmals 1,9 g der reinen Titelverbindung. Die Gesamtausbeute beträgt 7,2 g = 53,5% d. Th. vom Fp. 223-1224°C.

Beispiel 8 2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d′]- bisthiazol

Ein Gemisch aus 2,2 g 2,6-Diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d′]- bisthiazol, 4,8 g N,N-Diäthylglycinäthylester und 50 ml 0,6 n-Natriumäthylatlösung werden 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit ca. 15 ml 2 n-Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der feste Rückstand wird einmal mit Äthanol umkristallisiert; man erhält 2,8 g = 62,5% d. Th. der Titelverbindung.

Versuchsbericht

Näheres zum Test siehe Seite 5:

Granuloma-Pouch-Test

Testmethode: Robert et al., Acta Endocrinologica 25, 105 (1957).
10 Ratten pro Substanz und Dosis.

Ulcerogene Wirkung

Testmethode: S. Wong et al., J. Pharmacol. Exptl. Therap. 185, 127 (1973).

Die Versuche wurden mit Gruppen von 8 Ratten pro Substanz und Dosis durchgeführt.

Claims

1. 2,6-Bis-(aminoacylamino)-benzo[1,2:5,4-d′]- bisthiazole der allgemeinen Formel in derR₁ CO-CH₂-N(C₂H₅)₂ oder R₂ H oder Cl,
R₃ H, CN oder CF₃ bedeutet,
und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

2. 2,6-Bis-(diethylaminoacetylamino)-benzo- [1,2-d:5,4-d′]bisthiazol und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der Formel worin die Reste R₂, R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der Formel in ein Endprodukt der allgemeinen Formel I überführt, oder daß man
b) ein 2,6-Diaminobenzo-[1,2-d:5,4-d′]-bisthiazol der allgemeinen Formel worin die Reste R₂, R₃ die im Anspruch 1 angeführte Bedeutung besitzen, mit einer Aminosäure der allgemeinen FormelHO-R₁ (V),worin R₁ die oben angeführte Bedeutung besitzen, oder den Methyl-, Ethyl- bzw. Phenylester dieser Säure zu einem Endprodukt der allgemeinen Formel I umsetzt

oder daß man

c) zur Herstellung solcher Endprodukte der allgemeinen Formel I, in denen R₂ ein Chloratom bedeutet, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die in 4-Stellung unsubstituiert ist, ein Chloratom in an sich bekannter Weise einführt, und daß man gewünschtenfalls ein so erhaltenes Endprodukt der allgemeinen Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.

4. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.