CS209542B2 - Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives - Google Patents
Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS209542B2 CS209542B2 CS785273A CS527378A CS209542B2 CS 209542 B2 CS209542 B2 CS 209542B2 CS 785273 A CS785273 A CS 785273A CS 527378 A CS527378 A CS 527378A CS 209542 B2 CS209542 B2 CS 209542B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- bisthiazole
- benzo
- bis
- group
- acetylamino
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 trifluoromethyl-phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 113
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910001963 alkali metal nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 44
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 2
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- AZNWFFZFJKOKDJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-[(2-chloroacetyl)amino]phenyl]acetamide Chemical compound ClCC(=O)NC1=CC=CC(NC(=O)CCl)=C1 AZNWFFZFJKOKDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCCN1 QBBKKFZGCDJDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRWZBYTLVCCJJ-DKALBXGISA-N [(1s,3r)-3-[[(3s,4s)-3-methoxyoxan-4-yl]amino]-1-propan-2-ylcyclopentyl]-[(1s,4s)-5-[6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]methanone Chemical compound C([C@]1(N(C[C@]2([H])C1)C(=O)[C@@]1(C[C@@H](CC1)N[C@@H]1[C@@H](COCC1)OC)C(C)C)[H])N2C1=CC(C(F)(F)F)=NC=N1 MCRWZBYTLVCCJJ-DKALBXGISA-N 0.000 description 1
- ALSFHDCCAKIYIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-f][1,3]benzothiazole-2,6-diamine Chemical compound C1=C2SC(N)=NC2=CC2=C1SC(N)=N2 ALSFHDCCAKIYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000001926 citrus aurantium l. subsp. bergamia wright et arn. oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká 2,6-bis-(aminoacylamino)benzo-[1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazoiových a 2-amino-6-( aminoacylamino )benzo[ 1,2-d : 5,4-d‘j-bisthiazolových derivátů obecného vzorce I
ve kterém symboly Ri, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, jednotlivé symboly R2 nezávisle na sobě znamenají vždy skupinu vzorce
nebo atom vodíku s tím, že alespoň jeden ze symbolů R? znamená skupinu shora uvedeného vzorce, každý ze symbolů R3 a Rd. které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, chlóru nebo bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxykarbo-nylovou skupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, nitrilovou skupinu nebo aminoskupinu,
Rs představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ethoxyethylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methylovou skupinou, nebo představuje fenylovou skupinu a
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo ethoxyethylovou skupinu, nebo
Rs a Re společně s dusíkovým atomem tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, přičemž pěti- nebo šestičlenný kruh může popřípadě obsahovat jako další heteroatom atom síry nebo dusíku a šestičlenný kruh může popřípadě obsahovat ještě atom kyslíku, a šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy dusíku je popřípadě substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 2 atomy uhlíku, ethoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylmethy209542 lovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluorethylovou skupinou, cyklo-hexylovou skupinou, benzylovou skupinou, pyridylovou skupinou, piperidinoskupinou nebo fenylovým zbytkem, který může být popřípadě dále substituován fluorem, chlorem, trifluormethylovou nebo acetylovou skupinou, a
A znamená alkylenovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, jejich adičních solí s kyselinami, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků obsahujících zmíněné sloučeniny jako účinné látky.
Výše zmíněné alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku mohou být přímé nebo rozvětvené a jako jejich představitele je možno jmenovat skupinu methylovou, ethylovou, propylovou a isopropylovou.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami.
V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábí tak, že se sloučenina obecného vzorce II
Hal ve kterém
Ri, Из, Rá a A mají shora uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce
WW
X (III) ve kterém
Rs a R6 mají shora uvedený význam.
К provedení této reakce se sloučenina obecného vzorce II rozpustí v indiferentním rozpouštědle jako v nižším alkoholu, dioxanu, dimethylformamidu, acetonitrilu, dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu, ethylacetátu, chloroformu, dichlorethanu, methylisobutylketonu, methylenchloridu, benzenu, toluenu nebo xylenu. Pokud je výchozí amin obecného vzorce III kapalný, je možno reakci uskutečnit i bez přídavku dalšího rozpouštědla. Reakční teplota se při tomto po stupu účelně pohybuje mezi 60 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Při shora popsané reakci vznikají ve většině případů vedle bisaminoacylaminosloučeniny i měnící se množství odpovídající monoaminoacylaminosloučeniny.
Výtěžky je možno v určitých mezích regulovat. Tak se ukázalo, že v prostředí dioxanu nebo dimethylsulfoxidu vzniká přednostně bisaminoacylaminosloučenina, zatímco při použití dimethylformamidu nebo ethanolu vzniká vedle bis-derivátu v dobrém výtěžku i mono-derivát.
Ty výsledné produkty obecného vzorce I, ve kterém R3 a/nebo R4 znamená atom chloru, bromu nebo nitroskupinu, je možno získat ze sloučenin nesubstituovaných v poloze 4, popřípadě 8 molekuly, a to přímou chlorací, bromací, popřípadě nitrací. Chlorace, popřípadě bromace se provádí běžnými halogenačními metodami, například působením elementárního chloru nebo bromu, nebo působením N-chlorsukcinimidu nebo N-bromsukcinimidu.
Reakční podmínky se přitom řídí převážně charakterem halogenačního činidla. Tak je možno chloraci elementárním chlorem provádět například ve směsi chloroformu a pyridinu jako rozpouštědle, účelně při teplotě místnosti. Bromaci elementárním bromem je možno provádět ve stejném rozpouštědle, ale při vyšší teplotě. Jako zvlášť vhodné rozpouštědlo se osvědčil triethylester kyseliny fosforečné. Rovněž nitrace se provádí za použití obecně známých metod, například pomocí kyseliny dusičné nebo dusičnanu alkalického· kovu za přítomnosti kyseliny sírové, přičemž se reakce provádí s výhodou za nízkých teplot mezi asi —10 °C až +10 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami na odpovídající soli.
Jako příklady kyselin, tvořících fyziologicky nezávadné soli, je možno uvést halogenovodíkové kyseliny, zvláště kyselinu chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, dále kyselinu dusičnou, sírovou o-fosforečnou, vinnou, citrónovou, maleinovou, fumarovou, propionovou, máselnou, octovou, jantarovou, me· thansulfonovou, benzensulfonovou a p-toluensulfonovou.
Podle postupu, který byl vysvětlen právě výše, je možno připravit například tyto konečné produkty, s výhodou ve formě solí s jmenovanými kyselinami:
2,6-bis- (diethylaminoacetylamino )-benzo-[1,2-d : 5,4-d‘j-bisthiazol,
2,6-bis- [ N‘-methyl-N‘- (Ν,Ν-diethylamino) ] -
-benzo-[l,2-d : 5,4-d‘j-bisthiazol,
2,6-bis- (piperidinoacetylamino) -benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘j-bisthiazol,
2.6- bis-[ (N-methyl-Ncyklohexylamino·)acetylamino]-benzo-[l,2-d : 5,4-d‘]-bis-thiazol,
2.6- bis- (diethylaminoacetylamino) -4-chlor-8-trifluormethylbenzo-[ 1,2-d : 5,4 · d‘ J-bisthiazol, b,6-bis- (diethylaminopacetylamino ] -4-chlor-8-nitrilobenzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘]- bisthiazol,
2.6- bis- [ diethylaminoacetylamíno) -4-methyl-benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazol, b,6-bis- (dimethylaminoacety lamino) -b9nzo-l,2-d : 5,4-d‘j-bisthiazol,
2,6-bis- [ elhylaminoacetylamino-benzo-[1,2-d : 5,4d‘]-bisthiazol,
2.6- bis- (diethylaminoacetylamino ]-4,8-dichlorbenzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘J -bisthiazol,
2.6- bis- [ di-n -pr opy laminoacetylamino ] -benzo-[l,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazol,
2.6- bis- (N-ethoxykarbonylpiperazinoacetylamino)-benzo-[l,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2,6- bis- [ N- (liM-hdroxyethyl ] -piperazinoacetylamino]-benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2,6- bis-(3-methylpiperidinoacetylamino)-benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazol,
2.6- bis- (2-ethylpipcridinoacetylamino) -benzo-[1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2.6- bis- [ 1- [ p-f luorfenyl) -piperazinoacetylamino ]-benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazol,
2.6- bis- [ 4-me thy lpiperi di noa ce ty 1 amino) -bonzo-[1,2-d : 5,4-d‘] -bisthiazol, b-,6-bis - (4-me thylpiperazinoacetylamino ] -benzo- 1,2-d : 5,4-d‘]-2isthiazol,
2.6- Ms- (diisopropylaminoacetylamino) -benzo-[1,2-d : 5,4-d‘]-bísthiazol,
2,6^s~ (anilinoacety la.mino) -benzo-[ 1,2-d : 5,4 - d‘]-bisthiazol,
2.6- bis- [ diethylaminoacetylamino )-4-chlor-8-methoxybenzo-
-[ 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2,6-bis- (diethylaminoacetylamino) -4-acetyl-8-fenylbenzo-[1,2-d : 5,4d‘]-bisthiazol,
2,0-bis- [ ůl-n-propy laminoacetylamino} -4-trifluormethyl-8-aminokarbonyl-benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2.6- bis- [ die.thylaminopropionyla-mino) -benzo- [ 1,2-d : · 5,4-d‘ ] -bisthiazol,
2.6- bis- [ piperidino-piperidino-a.cetylamino) -benzo-[1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2,6- bis-[ 4-fenylpiperidino-acetylamino)-benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2,6- bis- [ di- [ ethoxyethyl)-aminoace.tylamino]-benzo-[1,2-d : 5,4-d‘ ] -bisthiazol,
2,6- bis-(N-ethy Γ-N-hydro-xykarbonylmethylamino-acetylamino) -benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2,6- bis- [ thiomorf olino-acety lamino) -benzo-l,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2,6- bis- [ piperazmo-acety lamino) -benzo-[1,2-d : 5,4· · d‘]-bisthiazol,
2,6- bis—cyklopentylamino-acetylamino·]-benzo-[1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazol,
2,6- bis- [ N-melhyl-N-cykloheptylaminoacetylamino]-benzo-[1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2.6- bis- (diethylamino-acetylamino) -4-brombenzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2.6- 2ís- [ pyrrolidino-acety lamino )-benzo-[ 1,2-d : 5,4 · d^-bisthiazol,
2.6- bis- [ hexamethylenimino-acetyiamino) -b9nzo-[1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2.6- bis- l--[y^-ch!^oj,fer^yl}-p)ipen^2^ir^o-acetylamino]-benzc-[l,2-d : 5,4-d‘J-bistlrazol,
2.6- bis- (thiazolino-acetylaminopbe-nzo-[ 1,2-d : 5,4 · d^l-bisthiazol,
2-amino-6-diethylamino-acetylamino-benzo-[1,2-d : 5,4 - d‘]-bisthiazol,
-amino-6-[ cii-n-pгopylamino-acetylaIшncι) -benzo- 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2-amino-6- [ ethoxykarbonylpiperazino-acetylamino]-benzo—12-d : 5,4-d*]-bisthiazol,
2-amino-6- [ 3-methylpiperidino-acetylamiiio]-benzo—1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2-amino-6- (2-ethylpiperidino-acetylamino]-benzo-[1,2-d : 5,4-d‘]-bisthlazol,
2-amino-6- [ 1- (p-f luorfenyl) -piperazino-acetylaminoj-benzo-f 1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazol,
2-amino-6-(4-methylpiperidino-acGtylamino)-benzo-[ 1,2-d : 5,4-ď]-bisthiazol,
2.6- bis- (din-propylamino-acetylamino-4-hydroxykarbonyl-benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘ ]-bisthiazol,
2.6- bis (dimethylamino-acetylamino) -4-chlor-8-hydroxykarbonylbenzo-[1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2.6- bis- (dimethylamino-acetylamino ] -4chlor-8-acetylbenzo-[l,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2-(diethylaminc-acetylamino)-6- (piperidinoacetylamino) -benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2,6-bis- (dimethylamino-acetylamino) -4-methyl-8-hydroxykarbonyl-benzo-[ 1,2-d : 5,4 ď]-bisthiazol,
2,6-bis- (dimethylamino acetylamino)-4-chlor-8-nitrilobenzo-[ 1,2-d: 5,4 ď]-bisthiazol,
2,6-bis- (dimethylamino-acetylamino) -4-chlor-8-fenylbenzo-[1,2-d : 5,4d‘]-bisthiazol,
2.6- bis- (dimethylamino-acetylamino-4-chlor-8-methylbenzo-[ 1,2-d : 5,4d‘ ] -bisthiazol,
2.6- bJs- (dimethylamino-acetylamino) -4-chlor-8-aminokarbonylbenzo-
-[ 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2.6- bis- (cyklohexylamino -acetylamino) -benzo-[l,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,
2.6- bis-[N‘-ethyl-N‘-diethylamino-acetylamíno)]-benzo'-[l,2 d ; 5,4-d‘J-bisthiazol,
2.6- bis- (die thylamino-acety lamino )-4-nitrobenzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazol,
2.6- b:s- (diethylamino-acety lamino) -4-methyl 8-chIorbenzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazol.
Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I znamená Ri vodík, oba zbytky R2 znamenají skupinu / * 4 -CO-A-N
R3 a R4, které mohou být totožné nebo různé, znamenají vždy vodík, chlor nebo brom, dále methylovou, methoxylovou, nitrilovou nebo trifluormethylovou skupinu,
Rs a Rg znamenají methylové nebo ethylové skupiny nebo spolu dohromady s dusíkovým atomem piperidinovou nebo piperazinovou skupinu, která může být dále substi• tuována methylovou, piperidinovou nebo fenylovou skupinou, přičemž posléze uvedená může být případně ještě dále substituována trifluormethylovou skupinu, a
A znamená methylovou skupinu.
Zvláště výhodné jsou takové skupiny obecného vzorce I, kde Ri znamená vodík, R2 znamená zbytek obecného vzorce
R3 znamená vodík, chlor nebo brom,
R4 znamená vodík, chlor nebo brom, dále nitrilovou nebo trifluormethylovou skupinu,
Rr> a RC) znamenají ethylové skupiny nebo dohromady s dusíkovým atomem piperidinový nebo piperazinový kruh, oba případně substituované methylovou skupinou, a
A znamená methylovou skupinu.
Některé z 2,6-diammobenzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazolových derivátů použitých jako výchozí sloučeniny jsou z literatury známé, víz G. Barnikow, H. Kunzek a M.Hofmann, J. Prakt. Chem. 27, 271 (1965); J. K. Landquist, J. Chem. Soc. [ (C), 1967, 2212] a zbývá ící sloučeniny je možno připravit podle postupů, popsaných v právě citovaných literárních pramenech.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce’ II, které dosud nebyly popsány, lze získat za použití zmíněných 2,6-diaminobenzo-bisthiazolových derivátů reakcí s halogenacylhalogenidem nebo -anhydridem nebo· reakcí s p-nitrofenylesterem kyseliny halogenkarboxylové, s výhodou za zahřívání.
2,6-Diaminobenzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazolové deriváty obecného vzorce I a odpovídající adiční soli s kyselinami jsou, jak se ukázalo, cennými léky s antiarthritickými a antirheumatickými vlastnostmi. Z výsledků testů polyarthritis podle В. B. Newboulda, viz Brit. J. Pharmacol. 21, 137 (1963) a 24, 632 (1964) je patrný příznivý účinek nových sloučenin.
Zváží se přesně skupinky 6 samečků krys o hmotnosti 150 až 160 g, a testované sloučeniny se podávají zvířatům orálně v různých dávkách. Na 5 skupin léčených zvířat připadá 1 skupina kontrolních zvířat bez ošetření.
Změří se obvod obou zadních tlapek, a intradermální injekcí 0,2 ml suspenze mrtvých mikroorganismů tuberkolózy v kapalném pa209542 rafinu (koncentrace 5 mg na 1 ml) do povrchové plochy levé zadní tlapky se vyvolá arthritický syndrom.
V podávání denní dávky testovaných látek se pokračuje až do 14 dne, a obvod zadních tlapek se měří ve stanovených odstupech. Percentuální pokles otoku léčené tlapky proti neléčené, jakož i obou tlapek se propočte podle rovnice
100(1—(a—x)/(b—y).
| Sloučenina | Dávka | % poklesu otoku | ||
| img/kg | léčené | tlapky | neléčené | |
| per os | 2. den | 14. den | tlapky 14. den |
2,6-bis-(diethylaminoacety lamino) benzo-[l,2-d:5,4-d‘j-
| bisthiazol | 200 | 3 | 81 | 100 |
| 2,6-bis-(piperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d‘jbisthiazol | 200 | 25 | 56 | 69 |
| 2,6-bis-(diethylaminoacety lamino) -4-chlor-8-trifluormethyl-benzo[l,2-d:5,4-d‘]-bisthtazol | 25 | 2 | 57 | 100 |
| 2,6-bis- (diethylaminoacetylamino) -4-chlor-8-nitrilo-benzo[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol | 100 | 0 | 80 | 100 |
| 2,6-bis- (diethy laminoacetylamino )-4,8-dichlorbenzo(l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol | 50 | 0 | 79 | 100 |
| 2,6-bis- (diethylaminoacetylamino) -4-brombenzo[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol | 50 | 0 | 52 | 97 |
| 2,6-bis-(diethylaminoacety lamino) -4-chlorbenzo(l,2-d:5,4-d‘j-bisthiazol | 50 | 23 | 94 | 100 |
| 2,6-bis- (diethylaminoacetylamino) -4-brom-8-chlorbenzo[1,2-d: 5,4-d‘j-bisthiazol | 50 | 5 | 68 | 100 |
| 2,6-bis- (o-methylpiperidinoacetylamino)-benzo[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol | 50 | 19 | 41 | 82 |
| 2,6-bis- (diethylaminoacetylamino)-4-methyl-benzo(l,2-d:5,4-ď]-bisthiazol | 50 | 14 | 59 | 100 |
| 2,6-bis- (dimethylaminoacetylamino) -benzo[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol | 50 | 22 | 49 | 100 |
| 2,6-bis- (p-methylpiperidino-acetylamlno)-benzo[l,2-d:5,4-d‘j-bisthiazol | 50 | 37 | 70 | 100 |
209342 % poklesu otoku tlapky neléčené
11. den 'Uakyy
14. den
Dávka |mg/kg' léčené per ' ', ' os 22 . de:n
Sloučenina К ' . '
2.6- bis- (p-methylpiperazino-acetylamino ] -benzo- [ 1,2 - d:5,4 - d‘]-bisthiazol
2.6- bis--diethylammoacetylamiňo j -4-br om-benzoli;2-d:5,4-ď'j-bis thiazol
100
12
100
Střední letální dávka LDso sloučenin uvedených v předcházející tabulce činí u ' myší vysoko nad 1000 mg na 1 kg při orálním podávání.
Dále bylo nalezeno, '- že sloučeniny.'· 'podle tohoto vynálezu nevyvolávají proti podobným známým látkám v žádném případě leukopenie.
Pro použití v lékařství se nové sloučeniny míchají s obvyklými farmaceutickými plnivy nebo nosiči, bubřidly, pojivý, zhušťovadly nebo ředidly a z farmaceutických přípravků, přicházejí v úvahu například tablety, dražé, pilulky, kapsle nebo dispergované prášky.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
2,6-bis- (diethylamino-acetylamino ] -benzo [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bistbiazol
a) Směs 23 g 2,6-bi->--chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d‘ j-bistbiazolu (teplota tání 330· °C j a 30 g eiethylaminu ve 100 ml dimethylformamidu se přes noc zahřívá ' v tlakové nádobě na teplotu 100 °C. Reakční směs se nechá zchladnout, vylije se do 500 ml vody a vodná směs se extrahuje čtyřikrát vždy 300 ml chloroformu. Spojené extrakty se promyjí vodou a odpaří -se ve vakuu. Zbytek o hmotnosti 19 g -se rozmíchá s 20· ml chloroformu, nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se chromatografuje na sloupci 500 g silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (97 : 3) jako elučního činidla.
Získá se 9 g (33% teorie) 2,6-diethylaminoderivátu, který po překrystalování z ethanolu taje při 223 až 225 °C. Dihydrochlorid se získá tak, že se na chloroformový roztok báze působí nadbytkem etherického roztoku chlorovodíku. Vzniklý dihydrochlorid se postupně překry-steluje ze směsi dioxanu a vody a z methanolu, a taje za rozkladu nad 270' °C.
Analogickým postupem -se získá 2,6-Μ^- (d-nthylammo-aroai·onylammo j -benzo-[l,2-e:5,4-e‘]-b-sthiazoí tající za rozkladu při 300- až 320' °C.
P ř í k - 1 -a d 2
2-amino-6-diethylaminoacetylamino-benzo [ l,2-d:5,4-d‘ j -bisthiazol
Produkt z příkladu 1, který se nerozpouští v chloroformu, se překrystaluje ze směsi ' ethanolu a dimethylformamidu. Získá se 2,5 g (12 - % teorie) 2-amino-6-dieíthylaminoacetylam^de^vá^ tajícího - při 203 až 205 °C.
bj Provede-li se tatáž reakce - v ethanolu za varu pod zpětným chladičem a zpracuje-li se reakční směs shora popsaným postupem, získají se výsledné produkty z příkladů 1 a 2 ve výtěžcích 25 %, respektive 18 % teorie.
c) Směs 3,7 g 2,6-bis-(chloracetylaminoj-bnnzo[l,2-d:5,4-d‘j-b-sth-azolu a 5 g diethylaminu v 50 ml -dioxanu se zahřívá 2 hodiny do- varu pod zpětným chladičem, potom· se reakční směs odpaří - ve vakuu, zbytek se rozpustí v chloroformu, roztok -se promyje vodou a vysuší -se bezvodým síranem sodným. Zbytek po- oddestilování rozpouštědla se rozpustí v 5 ml chloroformu a 'tento roztok se chromatografuje na 100 g bilikagelu .na sloupci za použití chloroformu k eluování. Frakce se testují chromatografováním - na tenké vrstvě. Za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 97 : 3 se izoluje z hlavní frakce 2,8 g (63,3 %) látky o -teplotě tání - 223 až 225 °C (po krybtaíizaci z ethanolu), což je konečný - produkt z příkladu 1. Tato látka se rozpustí znovu v chloroformu, k roztoku se přidá nadbytek roztoku chlorovodíku v etheru, a získá se tím 3,0 g odpovídajícího hydrochloridu - o teplotě tání nad 270 °C za - rozkladu.
Použitá výchozí sloučenina se připraví takto:
a) Do suspenze 15 g 2,6-diaminot^e^r^2^c^[l,2'e:5,4-e‘]-bisthiazolu v 130 - ml dimethylformamidu se přidá za teploty 10 °C a za siného míchání 20 ml chlo·^^^^^, ' potom se reakční směs zahřívá hodinu na vodní lázni, ochladí se a filtruje, promyje se benzenem a suší. Získá -se tím 24 g 2,6-di- (dhloradetylamiro) -benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] 209542
-bisthiazolu o teplotě tání 330 °C po krystaíizaci z dimethylformamidu a vody.
b) Směs 222 mg 2,6-diaminobenzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu a 500 mg p-nitrofenylesteru kyseliny chloroctové v 5 ml dioxanu se zahřívá 15 minut do varu pod zpětným chladičem. Ochlazená směs se filtruje, vyloučené krystaly se promyjí a vysušením se získá 350 mg (93%) 2,6-dichloracetylamino) -benzo-[ l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu o teplotě tání 330 °C.
c) 222 mg 2,6-diamino-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu a 513 mg anhydridu kyseliny chloroctové se zahřívá s prostředí 2 ml suchého dimethylformamidu 10 minut do varu pod zpětným chladičem; získaná suspenze se zředí ethanolem, vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí a vysuší. Získá se tím 300 mg (80 %) 2,6-dichloracetylamino)-benzo [1,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu o teplotě tání 330 °C.
P ř í к 1 a d 3
2.6- Brs-[N‘-methyl-N‘-(N,N-diethylaminoacetyl) amino] -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol
Míchaná směs 10 g 2,6-bis-[N‘-methyl-N‘-(N,N-dichloracetyl)-amino]-benzo-[l,2-d: :5,4-‘d]-bisthiazolu a 10 g diethylaminu v 100 mililitrech dioxanu se zahřívá v tlakové nádobě přes noc za teploty 100 °C. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu, a zbytek se ; rozpustí v chloroformu. Roztok se promyje vodou, vysuší se, a zahuštěním do sucha se získá zbytek, který se překrystaluje třikrát z dimethylformamidu. Výtěžek sloučeniny, která je uvedena v nadpise: 5,0 g (42 % teorie), teplota tání 267 až 269 °C.
К roztoku produktu v chloroformu se přidá roztok chlorovodíku v etheru, vyloučený hydrochlorid se promyje a vysuší. Má potom teplotu tání 244 až 246 °C.
Výchozí sloučenina se připravuje takto:
К míchané a ledem chlazené suspenzi 6,5 gramů 2,6-bis-(dimethylamino)-benzo- [1,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu v 50 ml dimethylformamidu se přidá 8 ml chloracetylchloridu, a reakční směs se potom zahřívá 1,5 hodin na 90 °C. Po vlití do vody se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje se a vysuší. Získá se tím 10 g [95 %) 2,6-bis-[N‘-methyl-N‘-( N,N-dichloracetyl ] -amino] -benzo-[ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazolu o teplotě tání 250 °C za rozkladu (po krystalizaci z dimethylformamidu).
Obdobně je možno připravit:
2.6- bis-[N‘-ethyl-N‘-(N,N-diethylaminoacetylamino) Jbenzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu, teplota tání 133 až 135 °C,
2,6-bis- [ N‘-ethyl-N‘- (N,N-diethylaminoacetyl) -amino·] -4-brom-benzo[ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 158 až 160 °C.
Přikládá
Dihydrochlorid 2,6-bis- (piperidinoacetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazolu . 1,5 H2O
a) Směs 7,5 g 2,6-bis-(dichloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-ď]-bisthiazolu a 14 g piperidinu v 50 ml dioxanu se zahřívá 8 hodin na 90 °C. К ochlazené reakční směsi se přidá 25 ml vody a 100 ml ethylesteru octové kyseliny, sraženina se promyje a překrystaluje z ethanolu za přítomnosti několika kapek kyseliny chlorovodíkové, potom ze směsi ethanolu a vody. Ve výtěžku 4,0 g (37 % teorie) se získá sloučenina, uvedená v nadpise, teplota tání 293 až 295 °C.
b) Směs 0,9 g 2,6-bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu a 2 g piperidinu v 5 ml dimethylformamidu se zahřívá 15 hodin na vodní lázni, potom se reakční směs zahustí ve vakuu a ke zbytku se přidá roztok chlorovodíku v etheru. Sraženina se překrystaluje dvakrát z vody. Ve výtěžku 0,9 gramů (68 % teorie) se získá sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, teplota tání 292 až 295 °C.
Podobným způsobem je možno připravit tyto dále uvedené sloučeniny:
2,6-bis- (pyrrolidino-acetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 290 až 292 °C,
2.6- bis- (thiazolidino-acetylamino)-benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 263 až 265 °C,
2.6- bis-(thiomorfolino-acetylamino)-benzo-[ 1,2 d:5,4-d‘]-bisthiazol, teplota tání 303 až 305 °C,
2.6- bis - (4-f enylpiperidino-acetylamino) -benzo-[ 1,2-d:5,4-d‘ ]-bisthiazol, teplota tání 288 až 290 °C,
2.6- bis- (m orf olino-acetylamino) -benzo-[l,2-d:5,4-d‘J -bisthiazol, teplota tání 280 °C,
2,6-bis- [ piperiidino-piperidino-acetylaminoj-[l,2-d:5,4-ď]-bisthiazool o teplotě tání nad teplota tání 272 až · 274 °C,
2,6 - bis- (3‘,5‘-dimethylpiperidino-acety lamino )-benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -blsthiazol, teplota tání 262 až 265 °C,
2.6- bis-(4-benzy lpipe ridino-acetylamino) -benzo- [ 1,2 - d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 233 až 235 °C,
2.6- bis- (2-ethoxykarbonylpiperdino-acetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 138 až 140 °C.
Příklad 5
Dihydrochlorid . 2,6-bis-[ (N-methy 1 --Ncyy loliexy lamino) -acety 1amino ] -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -blsthiazolu. 1,5 HžO
Směs 9,0 g 2,6-bis-(chloracetylanúno)-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu a 20,0' g N-methylcyklohexylaminu .se zahřívá v prostředí 100 ml dioxanu za míchání 8 hodin na vodní lázni.' Potom se reakční směs zahustí ve vakuu, ke zbytku se přidá chloroform a voda, organická ' fáze se promyje, vysuší a zahustí. Získá se tím 14 g zbytku, který se chromatografuje za použití chloroformu na sloupci 400 g silikagelu. Eluovaný produkt ve výtěžku 6,8 g, tj. 58 % teorie, . se rozpustí . v chloroformu, a k roztoku se přidá roztok chlorovodíku v etheru. Vyloučený hydrochlorid se promyje a sušením se isoluje 7 g hydrochloridu o· teplotě tání 230 až 235 °C.
Obdobně je možno připravit tyto další sloučeniny:
2.6- bis- (N-methyl-N-cyklooktylamino-acetylaminoj-benzo-
- [ 1,2-d:5,4-d‘ ] bisthiazol, teplota tání 137 až 139 °C,
2.6- b's- (N-methyl-N-cyklopentylamino-ac etylqminoj -benzo-
- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] bisthiazol, teplota tání 183 až . 191 °C.
Příklade
Dihydrochlorid 2,6-bis- (diethylaminoacetylarpíno) -4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[l,2-d:5,4-d‘ j-bisthiazolu
Míchaná směs 8,5 g 2,6-bis - (dichloracetylamino)-4-chlor-8-ťrifluormethyl-benzo[l,2-d.:5,4-d‘]-bisthiazolu a 11 g diethylaminu v 100 - ml dioxanu se zahřívá 4 hodiny v uzavřené nádobě na 10O°C. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v chloroformu, roztok se promyje a vysuší bezvodým síranem sodným. Oddestilováním se získá 7,5 g surového produktu, který se opět rozpustí a · chromatografuje na sloupci 220 g ' silikagelu za použití chloroformu. K hlavní frakci se přidá roztok chlorovodíku v etheru, vyloučený hydrochlorid se promyje a vysuší. Ve výtěžku 6,0 g, tj. 54 % teorie, se získá sloučenina o teplotě tání 240 až 245 °C za rozkladu.
Výchozí sloučenina se připraví takto:
K míchané směsi 6 g 2,6-diamino-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[l,2-d:5,4-d‘ ]-bistlrazolu v 100 ml dimethylformamidu se přidá za chlazení 10 ml chloracetylchloridu, potom se reakční směs zahřívá hodinu na 60 °C, nechá v klidu přes noc, sraženina se odsaje a překrystaluje z dimethylformamidu.
Ve výtěžku 8,5 g, tj. 96 % teorie, se získá látka o teplotě tání nad 350 °C.
2,6-Dií^min-^-4lClil8^it-i^-l^rofluorh^e-hyl-^nzo-[l,2-d:5,4-ď]-bisthiazl o teplotě tání nad 340 °C se získá reakcí ochlazené směsi 2-yhlcr-5-trifluorDot4yl-D-fonylondlaDinu (viz německý patentový ' zveřejňovací spis 20 25 89Q) s rhiokyanaraneD draselným v prostředí kyseliny octové a methanolu s roztokem bromu v kyselině octové.
Příklad 7
’......'·“·.......
Dihydrochlorid 2,6-Ь1з-^1оГ4у1amincacety lamino ] -4-chloři8ikyan-Ьопи>- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazolu
Směs 8 g 2,6-->ΐ3--οΙι1θΓβοθί.ν 18^1110)-4-chlor^-kian-benzo^ l,2-d:5,4-d‘ j-bisMazolu a 10' g diothylaDinu v 100 ml dioxanu se zpracuje jako v příkladu 6. Ve výtěžku
3,8 g, tj. 35 °/o teorie, se izoluje sloučenina, uvedená v nadpise. Látka má teplotu tání 260 až 265 °C.
Výchozí sloučenina se připravuje takto:
Do míchané suspenze 2,6 g 2,6-diamiπCini -chlor^-kian-beizo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazolu v 30 ml dimet4ylforDam1dr se přidává za teploty 10' °C 4 ml yhlcracorylyhlořidr, potom se reakční směs zahřívá 4 hodiny na 80 °C, ochladí se, a vyloučená sraženina se po odsátí překrystaluje z dίDethylfcrDaDidu. Takto získaný 2,6-bis-(c41oracetylamino )-n-chlor-8-kyan-benzc- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol má teplotu tání nad 330 °C.
Výtěžek činí 2,3 g, tj. 58 °/o teorie.
2,6 !Dii^i^ii^<^^-4-^c hlor-8-kyan-benzo- [ 1,2id:5,n-d‘]-bisr4iazcl o teplotě tání 350 °C se získá reakcí 2-chlor-5ikyan-D-feπylendiaminu (viz německý vykládací zveřejňovací spis
25 896) s rhickyanaraπeD draselným v kyselině octové a methanolu s roztokem bromu v kyselině octové.
Podobným postupem se získá dále:
2,6-bis- (diethylamino-acetylamino)-4,8-dichlor-benzo-[l,2-d:4,5-d‘]-bisthiazol, teplota tání 278 až 280 °C,
2,6-bis- (diethylamino -acety lamino ) -4-methy 1-8-chlor-benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 245 až 247 °C,
2.6- bis- (diethylamino-acetylamino) -4-nitro-benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 276 až 278 °C,
2.6- bis-(diethylamino acstylami- no) -4-brom-benzo-[ l,2-d:5,4-d‘j-bisthiazol, teplota tání 192 až 194 °C,
2.6- bis-(diethylamino acetylamino)-4-chlcr-benzo-[ l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol, teplota tání 212 až 215 °C,
2.6- bis- [ diethylamino-acetylamino]-8-methoxy benzo-[ l,2-d:5,4-d‘J-bistlťazol, teplota tání 176 až 178 °C,
2.6- bis-(diethylamino-acutylamino ] -4-methoxy-benzo-[ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 175 až 177 °C,
2.6- bis- (diethyl amino -acetylami- no) 8-brom-benzo-[l,2-d:5,4-d‘J-bisthlazel, teplota tání 196 až 198 °C,
2,6-bis- (diethylamino -acetylami- no) -4-chlor-8-methoxy-benzo-[ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 172 až 174 °C,
2,6-bis- (diethylamino -acetylamino ] 8-ethoxykarbonyl-benzo-[ 1,2-d :5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 215 až 217 °C,
216-bis-(diQthyiammQ-aGetylaml· no) -4-methyl-8-ethoxykarbonyl-benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 256 až 257 °C,
2,6-bis- (diethylamino-acetylamino)-4-chlor-8-fenyl-benzo-[ l,2-d:5,4-d‘j-bisthiazol, teplota tání 247 až 249 °C,
2.6- bis- (diethylamino-acety lamino ) -4-chlor-8-ethoxykarbonyl-benzo-
- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 268 až 270 °C,
2.6- bis-(diethylamino acetylamino)-4-brom-8-chlor-benzo-
-[ 1,2-d:5,4-d‘] -bisthiazol, teplota tání 265 až 267 °C,
2.6- bis- (diethylaminoacetylamino) -4-ammo-benzo-[ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 160 až 162 °C,
2.6- bis- (diethylamino-acety lamino )-4-chlcr-8-brom-benzo-
- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 278 až 280 °C.
P ř í к 1 a d 8
2.6- Bis- (diethylaminoacetylamino) -4-methyl-benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazol
К roztoku 11,5 g 2,6-bis- (chloracetylamino) -4-methylbenzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazolu v 80 ml dioxanu se přidá 20 g diethylaminu, a reakční směs se zahřívá 3 hodiny do varu. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu do sucha, a zbytek ve hmotnosti 12 g se chromatografuje na suchém sloupci 300 g silikagelu za použití směsi benzenu a chloroformu (1:1) к eluování. Sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadp5se, se získá z prvých frakcí, a to ve výtěžku 9,0 g (66 % teorie) teplota tání 191 až 192 °C po krystalizaci z ethanolu. Dihydrochlorid o teplotě tání 225 °C (za rozkladu) se získá z roztoku v chloroformu přidáním nadbytku roztoku chlorovodíku v etheru.
Výchozí sloučenina se připraví takto:
К roztoku 6 g 2,6-diamino-4-methyl-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu v 50 ml dimethylformamidu se přidá za chlazení na 5 °C 10' mililitrů chlo-racetylchloridu. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na vodní lázni, a po ochlazení vykrystaluje 2,6-dichloracetylamino-4-methyl-benzo - [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazol. Promyje se a překrystaluje z dimethylformamidu.
Ve výtěžku 6,5 g (66 % teorie) . se získá látka o teplotě tání 336' °C.
Obdobně se dají připravit tyto sloučeniny:
2,6-bis- (die thylamino-acetylamino) -8 -methoxy-benzo-[ l,2-d:5,4-ď )-bisthiazol, teplota tání 176 až 178 °C, b,6-bis- (diethy larnino-ace ty lamí no) -4-methoxy-benzo- [ 1,2-d: 5,4-ď ] -bisthiazol, teplota tání 175 až 177 °C.
Příklad 9
2- (Diethy leimiiExnceíy 1 amino) -6- (pi peridinoacetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-ď ] -bisthiazol
a) 2-Chloracetylammo-6-ammo-benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazol
K míchanému roztoku ’ 2,2 g 2,6-diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazotu v 20 ml dimethylformamidu se přidává za teploty 5 °C pomalu 1,2 g chloracetylchloridu. Získaná suspenze se zahřívá hodinu na vodní lázni, ochladí se a pevný podíl 2,6-bis-(chloracetylamino)-benzo-[ l,2-d:5,4-ď]-bisthiazolu se odfiltruje. Za míchání se přidá k filtrátu 0,5 gramů nasyceného roztoku uhličitanu sodného, po hodině se sraženina odfiltruje, rozpustí se v 30: ml směsi dimethylformamidu a dioxanu, stopy nerozpustných materiálů se odfiltrují, a produkt se opět vysráží přidáním vody. Krystaly se rozpustí v dimethylformamidu, a k roztoku se přidá nadbytek
N 'roztoku chlorovodíkové kyseliny. Hydrochlorid se promyje a vysuší. Ve výtěžku 1,0· g, tj. 30: % teorie, se získá sloučenina o teplotě tání 300 °C.
b) 2- (Diethylaminoacetylamino) -6-amino-benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol
Směs 0·,5 g 2-chloracetylamino-6-amino-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu a 0,7 g diethylaminu se zahřívá : 2 hodiny v prostředí ml dioxanu k varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylesteru octové kyseliny, roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným, a po filtraci a oddestilování rozpouštědla se získá 0,3 g (60% teorie) sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise, teplota tání 203 až 215 °C po krystalizací z ethanolu a dimethylformamidu;
c) 2-Diethylaminoacetylamino-6-chloracetylamino-benzo-[ 1,2-d: 5,4-ď ]-bisthiazol
K míchanému roztoku 950 g 2-diethylaminoacetylamino-6-amino-benzo-[ 1,2-d: 5,4-ď ]-bisthiazolu v 5 ml dimethylformamidu se přidá za chlazení na 0 až 5 °C 500 mg chloracetylchloridu, a reakční směs se zahřívá 30 minut na vodní lázni; po ochlazení se přidá k reakční směsi 50 ml vody, roztok se alkalizuje pyridinem, sraženina se odsaje, promyje a překrystaluje z dimethylformamidu.
Produkt se izoluje ve výtěžku 500 mg (43 procent teorie), teplota tání 280: až 282 °C.
d) K roztoku 5,0: g 2-diethylaminoacety-amino-6-chl or-acetylamino-benzo- [ 1,2-d: :5,4-ď]-bisthiazolu v 70 ml dioxanu se přidá 6 g piperidinu, a reakční směs se zahřívá : 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Zbytek, který se získá zahuštěním reakční směsi ve vakuu, sa rozpustí v chloroformu, a roztok se chromatografuje na sloupci 150: g suchého silikagelu za použití chloroformu k eluování. Jímá se prvá frakce, z ní se izoluje 4,6 g báze o teplotě tání 221 až 223 °C po krystalizací z acetonitrilu, ta se rozpustí v chloroformu a k roztoku se přidá nadbytek etherického roztoku chlorovodíku. Ve výtěžku 5,0 g (70 % teorie) se vysráží žádaný hydrochlorid tající za rozkladu při 280i°C.
Analogickým způsobem se připraví 2-(diethylaminoacetylamino ) -6- (chloracetylamino)-benzo-[ l,2-d:5,4-d‘ ]-b’sthiazol tající při 280: až 282 CC.
Příklad 10
Dlhydrochlorid 2,6-bis- (di-n-propylaminoacetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-ď ] -bisthiazolu
Směs 7,2 g 2,6-bis-( chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-ď]-bisthiazolu a 10 g di-n-propylarninu se ve 100 ml dioxanu 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se : rozpustí v chloroformu, roztok se promyje vodou, : vysuší se, zahustí se na malý objem a chromatografuje se na sloupci 300 g silikagelu za použití chloroformu a směsi chloroformu a methanolu (95 : 5) jako elučních činidel. Ze sloupce se vymyje 2,5 g (25,5 % teorie] sloučeniny uvedené v názvu, která se rozpustí v chloroformu a do roztoku se uvede plynný chlorovodík. Vyloučený hydrochlorid taje po překrystalování ze směsi ethanolu a vody při 210 °C.
Analogickým způsobem se připraví rovněž dihydrochlorid 2,b-bis-(ethylaminoacetylamino) -benzo- [ 1,2-d: :5,4-d‘]-bisthiazolu tající za rozkladu při 230 až 250 °C,
2,6-bis- (dimethylaminoacetylamino) -benzo- [ 1,2-d:5,4-ď ] -bisthiazol tající při 288 až 290 °C,
2.6- bis- (diisopropylamino-acetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bis-thiazol tající při 255 až 257 °C,
2.6- b’s- [isopropylamino-acetylamlno)-benzo- [ 1,2-d: 5,4-ď ] -bis-thiazol tající při 255 až 257 °C a
2.6- bis- [ di- (ethoxyethyl ) amino-acetylamino· ] -benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -
-bisthiazol tající při 82 až 84 °C.
Příklad 11
2-amino-6- [ dí-n-propylaminoacetylamino) -benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazol
Hned po vymytí sloučeniny uvedené v názvu příkladu 10' se vysráží monoacetylovaný analog, který po krystalizaci z ethanolu taje při 155 až 157 °C.
Analogickým způsobem se připraví
2.6- bis-( hexamethylenimino-acetylamino)-benzo-[l,2-ď:5,4-d‘]-bisthiazol .
tající při 245 až 247 CC,
2.6- bis- (4-me thylcyklohexylamíno-acetylamino)-benzo-[1,2-d: 5,4-d‘J-bísthiazol tající při 250· až 252 °C,
2.6- bis- (cykloheptylamino-acetylamino) -benzo-[1,2-d:5,4-d1]-bisthiazol tající při 240· až 242 °C, .
2.6- bis · (cyklohexylamlno-acetylamlno)-benzo-[1,2-d: 5,4-d‘J- bisthiazol tající při 257 až 259 °C,
2.6- bis- (cyklopentylamino-acetylamino ) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol tající při 258 až 260 °C,
2,6ib-s- [ cyklopropylamino-acety lamino ) - be nzo - [ l,z-ů:5,4-ů‘ ] -bisthiazol tající při 20'3 až 205 °C,
2.6- Ы8 - [ 3‘-methyl-cyklopentylamino-acetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol o teplotě tání 220 až 222 °C,
2.6- s^^- (2‘-methyl-cyklopentylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d‘]- bisthiazol tající při 238 až 240 °C.
Příklad 12 a j 2,6-6ís- (N-ethoxykarbonylpiperazino-acatylamino) -benzo-
- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol
b) 2 · am'no-6-(N-etho · ykarbonylpiperazino-acetylamino ] -benzo-
- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol
Směs 7,5 g 2,6-bis-(chloracetylaminoJ-benzoQl^-drS^-d^-bistbeazolu, 7 g ethylesteru N-píperazinokarboxylové kyseliny a 4 g triethylaminu se ve 250 ml dioxanu 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se zpracuje postupem popsaným v příkladu 10. '
Získá se 5,2 g (43,5 % teorie) sloučeniny
a) uvedené v názvu, tající při 238 až 240 °C, jejíž dihydrochlorid 1,5 HzO taje za rozkladu při 225 °C, a 2,0 g (24% teorie) sloučeniny
b) uvedené v názvu, tající po krystalizaci z ethanolu při 228 až 230· °C.
Analogickým způsobem se připraví rovněž 2,6íI)ís- [ N- (ethoxykaii+oeylmethyl) -piperazino-acetylamino ] -benzo- [ 1,2-d :5,4-d‘ ] biszol tající při 158 až 160 °C.
Pří klad'13
2,6^-з- [ N- (/3-hydroxyythy]) -piperazlno -acetylaminoj -benzo- [ ' 1,2-d: : 5,4-d] -6isthiazol-clihyďrochlorid . ' . 1,5 HzO
Směs 9,5 g 2,6-bis-(chlo-racetylamino)-benzo^l^-d^-d*] · h:sthiazolu a 16 g N-(d-hydroxyythy]piperazinu se ve 200 ml dioxanu 2 hodiny . zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se dvakrát přtkrybtalujt z dimethylformamidu. Získá se volná báze tající při 238 až 240 °C, která se obvyklým způsobem převede na dihydroclilorid krystalující s 1,5 mol vody, tající za rozkladu při 265 až 270 °C. Výtěžek činí 8,0 g (47,5 % teorie).
Analogickým způsobem se připraví
2.6- bis- [ N- (2,2,2-trif luorethyl ] -piperazino-acety lamino ] -benzo-[ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol tající za rozkladu při 270 až 275 °C. 209542
Příklad 14
a) 2,6-bis (3-methylpiperidino-acetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -frsthkazol
b) 2-am;no-6· (B-methylpiperidino-acetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol-monohydrát
Směs 8,0 g 2,6-bis-(chloracetylamino)benzo-[l,2-d:5,4-d‘] bisthiazolu a 9,0 g 3-methylpiperidinu se ve 10'0 ml dioxanu 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs zpracuje postupem popsaným v příkladu 10. Získá se 5,0 g (47 °/o teorie) sloučenny a) uvedené v názvu, tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a dimethylformamidu při 240 až 242 °C, a 3,8 g (47 procent teorie) sloučeniny b) uvedené v názvu, tající po krystalizaci z ethanolu při 184 stupních Celsia.
Analogickým způsobem se získá
2.6- bis-(anilinoacetylammo)-benzo-
-[ l,2-d:5,4-d‘]-b*síhiazol tající při 295 až 297 CC a
2-ат:по-6-атИпоасе1у1атшо-Ьепго-[l,2-d:5,4-d‘]-b’sthiazol tající za rozkladu při 250 °C,
Příklad 15
a) 2;6-b‘s-(2-ethylpiperidino-acety lamino)-benzo · [l,2-d:5,4-d‘j-bistlr.azol
b) 2-amino-6- (2-ethylpiperidino-acetylamino)-benzo [ l,2-d:5,4-d‘]-bisthlazol
Směs 8,0 g 2,6-bis-[chloracetylamino)-benzol l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu a 10,0 g 2-ethylpiperidinu se ve 100 ml dioxanu 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zpracuje postupem popsaným v příkladu 10, čímž se získá ve výtěžku 47 % teorie sloučenina a) uvedená v názvu, tající po krystalizaci z ethanolu při 201 až 203 °C, a ve výtěžku 37 % teorie sloučenina b) uvedená v názvu, tající po krystalizaci z ethanolu při 223 až 225 QC.
Analogickým způsobem se získají
2.6- bis-(2-hydroxymethylpiperidino-acetylamino) -benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazol tající při 226 až 228 °C,
2.6- bis- [ 2- (/-hydroxyethyl) -piperidino-acetylamino] -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol tající při 185 až 187 °C a
2,6-bis- [ 2- (cyklohexylmethyl )-piperidino-acety lamino ] -benzo-[ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol tající za rozkladu nad 110 °C.
Příklad 16
a) 2,6-bis-[ 1- (p-fluorfenyl)-piperazino-acetylamino ] -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol
b) 2-amino-6-[ 1- (p-fluorfenylj-piperazino-acetylamino ] -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol
Směs 9,0 g 2,6-bis-(chloracetylamino) -benzo- [1,2-d:5,4-d‘] -bisthiazolu, 9,0 g l-( p-fluorfenyl )-piperazinu a 5,0 g triethylaminu se ve 200 ml dioxanu 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozmíchá s chloroformem a vodou, nerozpustný podíl se shromáždí a překrystaluje se z dimethylformamidu.
Získá se 5,3 g (33 % teorie) shora uvedené sloučeniny a), tající po krystalizaci ze směsi dimethylformamidu a ethanolu při 268 až 270 °C.
Chloroformový filtrát se vysuší a odpaří se к suchu. Zbytek o hmotnosti 9,0 g se rozmíchá s 50i ml chloroformu a filtrací se izoluje
1,6 g pevné látky identické se sloučeninou a). Filtrát se chromatografuje na sloupci 100 gramů silikagelu za použití chloroformu a směsi chloroformu a methanolu (95:5) jako elučního činidla. První frakce o hmotnosti 1,5 g je identická se sloučeninou a) (celkový výtěžek 54 % teorie). Druhá frakce o hmotnosti 1,1 g (10,5 % teorie) je tvořena monoacetylovaným analogem b), tajícím po krystalizaci ze směsi ethanolu a chloroformu při 230 °C.
Analogickým způsobem se připraví
2,6-bis- [ 1- (p-chlorfenyl) -piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol o teplotě tání 225 až 227 °C,
2,6-bis- (N-fenylpiperazl no -acetylamino) -benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol tající při 293 až 295 °C,
2,6-bis- [ N- (3 trifluormethylfenyl)-piperazmo-acety lamino ]-benzo-[ l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol tající při 232 až 234 °C,
2,6-bis- (2‘,5‘-dimethylpiperazino-acetylaminoJ-benzo-tl^-díS^-d^-bisthiazol-tetrahydrochlorid tající za rozkladu při 260 °C,
2,6-bis- [ N- (4‘-acetylf enyl) -piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol-hydrochlorid tající nad 300 °C,
2,6-bis- [ N- (2-pyridyl) -piperazino-acetylamino]-benzo-[ 1,2 d:5,4-d‘]-bisthiazol tající za rozkladu při 285 °C a
2.6- bis-(N-benzylpiperazmo-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol tající při 247 až 249 °C.
Příklad 17
a) 2,6-bis- ( 4 - me th у lpipe ridi no-a ce ty lamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol
b] 2-imiirj-lE[4-methylpiperidmo-acetylamino) -benzo- [ ,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol
Směs 8,0 g 2,6-bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu a 9,0' g 4-methylpiperidinu se ve 100 ml dioxanu 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs zpracuje postupem popsaným výše v příkladu 10. Izolují se dva produkty, - a to sloučenina a) tající po krystalizaci z ethanolu při 245 až 247 °C (výtěžek 6,0- g — 40,5 °/o teorie) a sloučenina b) tající po krystalizaci z ethanolu při 155 až 159 °C) (výtěžek 3,6 g — 34 % teorie).
Stejným způsobem se získá 2,6-bis-(2-methylpiperidino-acetylaminoj-benzo- [ 1,2-d: :5,4-d‘]-bisthiazol tající při 242 až 245 °C.
Příklad 18
2.6- bis- (4-methy lpiperazino-acety lamino) -benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazol
Směs 8,0' g 2,6-bís-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu a 9,0 g N-methylpiperazinu se ve 100 ml dioxanu 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu k suchu, zbytek se rozpustí v chloroformu, roztok se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Pevný -odparek o hmotnosti 10- g se dvakrát překrystaluje z ethanolu, čímž- se ve výtěžku 4,3 g (40 % teorie) získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 256 až 258 °C.
Příklad 19
2.6- bis-(diethylaminoacetylamino)-benzo-
- [1,2-d:5,4^d‘)-bisthiazol
Směs 11,2 g 2,6-bis-(chloracetylaminO') -benzo] l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu o teplotě tání 330 '°C a 13,2 g diethylaminu se ve 100' ml
1,2-dichlorethanu 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se ochladí na teplo-tu místnosti, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se ve vakuu k suchu. Zbytek se třikrát překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 5,3 g - sloučeniny uvedené v názvu. Filtrát se odpaří k suchu a k odparku se přidá 50 ml vroucího toluenu. Neroz pustný podíl, tvořený 1,4 g surového- - 2-amino-6-diethylaminoacetylamino-benzo'- [ 1,2-d: ' :5,4-d‘]-bisthiazolu, se -odfiltruje, filtrát - se odpaří a zbytek se třikrát překrystaluje z ethanolu. Získá se dalších - 1,9 g čisté sloučeniny uvedené v názvu. Celkový výtěžek produktu tajícího při 223 až 224 -°C činí 7,2 gramu (53,5 % teorie).
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy farmaceutických prostředků obsahujících jako účinné látky sloučeniny podle vynálezu.
a) Dražé jádro draže obsahuje:
účinnou látku podle vynálezu mléčný cukr kukuřičný škrob želatinu stearát hořečnatý
100,0 mg 60,0 m-g 35,0'mg
3,0' 3^
2,0 mg
200,0 mg
Příprava
Směs účinné látky s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem se po zvlhčení 10:% vodným roztokem želatiny granuluje přes síto- o velikosti ok 1 mm a po vysušení při teplotě 40 °C se znovu protluče výše zmíněným sítem. Takto získaný granulát se smísí se stearátem hořečnatým a ze směsi se vylisují jádra dražé, která se - obvyklým způsobem opatří povlakem nanášeným za pomoci vodné suspenze cukru, kysličníku titaničitého, mastku a arabské gumy. Hotová dražé se vyleští včelím voskem.
b) Tablety
Složení:
účinná látka podle vynálezu mléčný cukr kukuřičný škrob rozpustný škrob stearát hořečnatý
100,()
70,0 010
50,0 1010
7,0
3,0 310 230,0- mg
Příprava
Účinná látka a stearát hořečnatý se granulují za pomoci vodného roztoku rozpustného škrobu, granulát se vysuší a důkladně se promísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem. Ze směsi se potom vylisují tablety o hmotnosti 230- mg, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné látky.
c) Mast
Složení:
složka ' g/lOOg masti účinná látka podle vynálezu 2,0ÍK)g dýmavá kyselina chlorovodíková 0,011 g pyrosiřičitan sodný 0,g-50g směs ' stejných · dílů cetylalkoholu a stearylalkoholu 0g,ggg· g bílá vazelína 5,000 g umělý bergamotový olej 0,g75o destilovaná voda do 100,g0g g
Příprava
Z jednotlivých složek se obvyklým způsobem připraví mast.
dj Kapsle
Složení účinná látka podle vynálezu mléčný cukr kukuřičný škrob mastek
100,0 mg
000,0 mg
40,0· mg
10,0 mg
40’0,0· mg
Příprava
Účinná látka, mléčný cukr a kukuřičný škrob se smísí nejprve ve vhodném mísiči a potom v mlecím zařízení. Směs se znovu přenese do mísiče, důkladně se promísí s mastkem a strojně se plní do tvrdých želatinových kapslí.
e) Cípky
Složení účinná látka podle vynálezu0,1 g kakaové máslo [teplota . tání 36 až 37 °C]1,6 g karnaubový vosk0,1 g
1,8 g
Příprava
Kakaové máslo a karnaubový vosk se roztaví, důkladně se promísí a .ochladí se na 40 °C. Do této hmoty se vmísí jemně prášková . účinná látka. Směs se lije do ' mírně předchlazených čípkových forem o vhodné velikosti a nechá se vychladnout.
Claims (2)
1. Způsob výroby 0,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-[l,0-d:5,4-ď]-bisthiazolových a 0-amino-6-(aminoacylammo--benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolových derivátů obecného vzorce I ve kterém symboly Ri, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 0 atomy uhlíku, jednotlivé symboly Rz nezávisle · na sobě znamenají vždy skupinu vzorce / 5 '
-CO-A-N ; chloru nebo bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, nitrilovou skupinu nebo aminoskupinu,
Rs představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ethoxyethylovou skupinu, cykloalkylovou. skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methylovou skupinou, nebo představuje fenylovou skupinu a
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3. atomy uhlíku nebo ethoxyethylovou skupinu, nebo
Rs a Rs společně s dusíkovým atomem tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, přičemž pěti- ’ nebo šestičlenný kruh může popřípadě obsahovat jako další heteroatom atom síry nebo dusíku, popřípadě šestičlenný kruh může ještě obsahovat atom kyslíku, a šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy dusíku je popřípadě substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 0 atomy uhlíku, ethoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylmethylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 0 atomy uhlíku, trifluorethylovou skupinou, cyklohexylmethylovou skupinou, benzyloviou skupinou, pyridylovou skupinou, piperidinoskupinou nebo fenylovým zbytkem, který může · být popřípadě dále substituován fluorem, chlorem, trifluormethylovou nebo acetylovou skupinou, a
A znamená · alkylenovou · skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky nezávadných adičních nebo atom vodíku s tím, že · alespoň jeden ze symbolů Rž znamená skupinu shora uvedeného vzorce, každý ze sybolů R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
Ri, R3, Rd a A mají shora uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III (I//) ve kterém
Rs a R6 mají shora uvedený význam, v přítomnosti indiferentního rozpouštědla nebo v případě, že výchozí amin obecného vzorce III je kapalný, bez přídavku rozpouštědla, při teplotě mezi 60 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, za vzniku výsledného produktu obecného vzorce I a v případě, že se má získat sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 a/nebo Ri znamená atom chloru, atom bromu nebo nitroskupina, se do sloučeniny obecného vzorce I, nesubstituované v poloze 4 a/nebo 8, zavedou působením elementárního chloru nebo bromu nebo působením N-chlorsukcinimidu nebo N-bromsukcinimidu jeden nebo dva atomy chloru nebo bromu, nebo působe ním kyseliny dusičné nebo dusičnanu alkalického kovu v přítomnosti kyseliny sírové jedna nebo dvě nitroskupiny, načež se popřípadě výsledný produkt obecného vzorce I převede na svoji fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
Ri, R2 a A mají význam jako v bodu 1, každý ze symbolů R3 a Ri, které mohou být stejné nebo· rozdílné, znamená atom vodíku, chloru nebo bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo nitrilovou skupinu,
Rs představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ethoxyethylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methylovou skupinou, nebo představuje fenylovou skupinu a
R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo ethoxyethylovou skupinu, nebo
Rs a R6 společně s dusíkovým atomem tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, přičemž pěti- nebo šestičlenný kruh může popřípadě obsahovat jako další heteroatom atom dusíku nebo síry a šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy dusíku je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, ethoxykarbonylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, p-fluo-rfenylovou nebo p-chlorfenylovou skupinou, a jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzorců II а III, v nichž
Ri, R2, A a Hal mají význam jako v bodu 1 a R3, Ri Rs a Rs mají v tomto bodu uvedený význam, a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky nezávadnou adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19772736652 DE2736652A1 (de) | 1977-08-13 | 1977-08-13 | 2,6-bis-(aminocylamino)-benzo- eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole und 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo- eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS209542B2 true CS209542B2 (en) | 1981-12-31 |
Family
ID=6016379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS785273A CS209542B2 (en) | 1977-08-13 | 1978-08-11 | Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4344946A (cs) |
| JP (1) | JPS5432495A (cs) |
| AT (1) | AT356664B (cs) |
| AU (1) | AU518652B2 (cs) |
| BE (1) | BE869714A (cs) |
| BG (1) | BG30774A3 (cs) |
| CA (1) | CA1097635A (cs) |
| CH (1) | CH639976A5 (cs) |
| CS (1) | CS209542B2 (cs) |
| DD (1) | DD140253A5 (cs) |
| DE (1) | DE2736652A1 (cs) |
| DK (1) | DK157762C (cs) |
| ES (1) | ES472544A1 (cs) |
| FI (1) | FI63415C (cs) |
| FR (1) | FR2400027A1 (cs) |
| GB (2) | GB2002383B (cs) |
| GR (1) | GR65027B (cs) |
| HU (1) | HU176066B (cs) |
| IE (1) | IE47308B1 (cs) |
| IL (1) | IL55335A0 (cs) |
| IT (1) | IT1107969B (cs) |
| LU (1) | LU80103A1 (cs) |
| NL (1) | NL189611C (cs) |
| NO (1) | NO153851C (cs) |
| NZ (1) | NZ188122A (cs) |
| PL (1) | PL118018B1 (cs) |
| PT (1) | PT68418A (cs) |
| RO (1) | RO75639A (cs) |
| SE (1) | SE442511B (cs) |
| SU (1) | SU847924A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA784569B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2833671A1 (de) * | 1978-08-01 | 1980-02-21 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2,6-bis- (aminoacylamino) - benzo - eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu -bisthiazole und 2-amino-6- (aminoacylamino) - benzo - eckige klammer auf 1,2-d zu 5,4-d' eckige klammer zu - bisthiazole, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| JPS59138758U (ja) * | 1983-03-08 | 1984-09-17 | 株式会社トクヤマ | 酸素検知装置 |
| US4628052A (en) * | 1985-05-28 | 1986-12-09 | Peat Raymond F | Pharmaceutical compositions containing dehydroepiandrosterone and other anesthetic steroids in the treatment of arthritis and other joint disabilities |
| US8203001B2 (en) | 2006-06-14 | 2012-06-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Chemical compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2562830A (en) * | 1951-07-31 | Derivatives | ||
| US2140540A (en) * | 1937-02-19 | 1938-12-20 | Du Pont Film Mfg Corp | Color photography |
| US2182815A (en) * | 1938-11-23 | 1939-12-12 | Du Pont Film Mfg Corp | Color-forming photographic compositions and processes |
| US3501293A (en) * | 1967-09-18 | 1970-03-17 | Ibm | Photoconductive benzobisthiazoles and their use in electrophotographic processes |
| US3489558A (en) * | 1967-09-18 | 1970-01-13 | Ibm | Photoconductive benzobisthiazoles and their use in electrophotographic processes |
| CH606335A5 (cs) * | 1974-10-17 | 1978-10-31 | Ciba Geigy Ag |
-
1977
- 1977-08-13 DE DE19772736652 patent/DE2736652A1/de active Granted
-
1978
- 1978-08-02 GR GR56913A patent/GR65027B/el unknown
- 1978-08-03 AT AT562778A patent/AT356664B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-09 CH CH845878A patent/CH639976A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-09 DD DD78207187A patent/DD140253A5/de unknown
- 1978-08-10 RO RO7894947A patent/RO75639A/ro unknown
- 1978-08-11 AU AU38822/78A patent/AU518652B2/en not_active Expired
- 1978-08-11 LU LU80103A patent/LU80103A1/de unknown
- 1978-08-11 ZA ZA784569A patent/ZA784569B/xx unknown
- 1978-08-11 JP JP9812178A patent/JPS5432495A/ja active Granted
- 1978-08-11 NL NLAANVRAGE7808391,A patent/NL189611C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 SE SE7808589A patent/SE442511B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 GB GB7833028A patent/GB2002383B/en not_active Expired
- 1978-08-11 NO NO782734A patent/NO153851C/no unknown
- 1978-08-11 HU HU78BO1730A patent/HU176066B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 BE BE78189868A patent/BE869714A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 DK DK356578A patent/DK157762C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 IE IE1635/78A patent/IE47308B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 GB GB8040967A patent/GB2062639B/en not_active Expired
- 1978-08-11 IL IL7855335A patent/IL55335A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-11 NZ NZ188122A patent/NZ188122A/xx unknown
- 1978-08-11 FR FR7823802A patent/FR2400027A1/fr active Granted
- 1978-08-11 CS CS785273A patent/CS209542B2/cs unknown
- 1978-08-11 PT PT68418A patent/PT68418A/pt unknown
- 1978-08-11 IT IT50705/78A patent/IT1107969B/it active
- 1978-08-11 CA CA309,176A patent/CA1097635A/en not_active Expired
- 1978-08-11 SU SU782646503A patent/SU847924A3/ru active
- 1978-08-11 FI FI782459A patent/FI63415C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-12 ES ES472544A patent/ES472544A1/es not_active Expired
- 1978-08-12 PL PL1978209009A patent/PL118018B1/pl unknown
- 1978-08-14 BG BG040662A patent/BG30774A3/xx unknown
-
1980
- 1980-08-28 US US06/182,077 patent/US4344946A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3878708T2 (de) | Thiazolderivate mit aktivitaet auf das cholinergische system, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen. | |
| US3318881A (en) | Novel dihydrothieno[3, 2-d]pyrimidines | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| HU206709B (en) | Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ280182B6 (cs) | Terapeuticky účinné látky | |
| US6380229B1 (en) | 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| CA1093081A (en) | Process for the production of aryl ureas | |
| US4104388A (en) | 3-Substituted benzisothiazole, 1,1-dioxides | |
| US3759938A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| US4490393A (en) | Thiazolylurea derivatives, a process for preparing same and a pharmaceutical composition containing same | |
| CS209542B2 (en) | Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives | |
| DE102005005395A1 (de) | Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| Islip et al. | Antiparasitic 5-nitrothiazoles and 5-nitro-4-thiazolines. 4 | |
| US3963735A (en) | Acylated 2-aminothiazole derivatives | |
| DE2838377A1 (de) | Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US3635966A (en) | 6-substituted-indolo(1 2-c)quinazolines | |
| US4289765A (en) | 4-Aminopyridines and medicaments containing the same | |
| US3654296A (en) | 2-chlorobenzothiazolecarboxamides | |
| US4711889A (en) | Schistosomicidal acridanone hydrazones | |
| US3790572A (en) | 2-hydroxyalkyl-4,5-dihydropyridazin-3(2h)-one derivatives | |
| GB1569238A (en) | 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives | |
| CA1207767A (en) | 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxides, processes for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3912737A (en) | Isoxazolopyridine carboxylic acids and esters | |
| NZ206317A (en) | Acridanone derivatives and pharmaceutical compositions |