CS209542B2

CS209542B2 - Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives

Info

Publication number: CS209542B2
Application number: CS785273A
Authority: CS
Inventors: Ernest Cullen; Genus Possanza; Patrick B Stewart
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1977-08-13
Filing date: 1978-08-11
Publication date: 1981-12-31
Also published as: ZA784569B; SE7808589L; IL55335A0; PL209009A1; NL7808391A; RO75639A; NZ188122A; FI782459A; PT68418A; JPS5432495A; GB2062639A; DK157762C; IT7850705A0; FR2400027A1; BG30774A3; AU3882278A; NL189611B; IE47308B1; GB2062639B; ATA562778A

Description

Vynález se týká 2,6-bis-(aminoacylamino)benzo-[1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazoiových a 2-amino-6-( aminoacylamino )benzo[ 1,2-d : 5,4-d‘j-bisthiazolových derivátů obecného vzorce I

ve kterém symboly Ri, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, jednotlivé symboly R2 nezávisle na sobě znamenají vždy skupinu vzorce

nebo atom vodíku s tím, že alespoň jeden ze symbolů R? znamená skupinu shora uvedeného vzorce, každý ze symbolů R3 a Rd. které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, chlóru nebo bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxykarbo-nylovou skupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, nitrilovou skupinu nebo aminoskupinu,

Rs představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ethoxyethylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methylovou skupinou, nebo představuje fenylovou skupinu a

R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo ethoxyethylovou skupinu, nebo

Rs a Re společně s dusíkovým atomem tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, přičemž pěti- nebo šestičlenný kruh může popřípadě obsahovat jako další heteroatom atom síry nebo dusíku a šestičlenný kruh může popřípadě obsahovat ještě atom kyslíku, a šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy dusíku je popřípadě substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 2 atomy uhlíku, ethoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylmethy209542 lovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, trifluorethylovou skupinou, cyklo-hexylovou skupinou, benzylovou skupinou, pyridylovou skupinou, piperidinoskupinou nebo fenylovým zbytkem, který může být popřípadě dále substituován fluorem, chlorem, trifluormethylovou nebo acetylovou skupinou, a

A znamená alkylenovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, jejich adičních solí s kyselinami, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků obsahujících zmíněné sloučeniny jako účinné látky.

Výše zmíněné alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku mohou být přímé nebo rozvětvené a jako jejich představitele je možno jmenovat skupinu methylovou, ethylovou, propylovou a isopropylovou.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami.

V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábí tak, že se sloučenina obecného vzorce II

Hal ve kterém

Ri, Из, Rá a A mají shora uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce

WW

X (III) ve kterém

Rs a R6 mají shora uvedený význam.

К provedení této reakce se sloučenina obecného vzorce II rozpustí v indiferentním rozpouštědle jako v nižším alkoholu, dioxanu, dimethylformamidu, acetonitrilu, dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu, ethylacetátu, chloroformu, dichlorethanu, methylisobutylketonu, methylenchloridu, benzenu, toluenu nebo xylenu. Pokud je výchozí amin obecného vzorce III kapalný, je možno reakci uskutečnit i bez přídavku dalšího rozpouštědla. Reakční teplota se při tomto po stupu účelně pohybuje mezi 60 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Při shora popsané reakci vznikají ve většině případů vedle bisaminoacylaminosloučeniny i měnící se množství odpovídající monoaminoacylaminosloučeniny.

Výtěžky je možno v určitých mezích regulovat. Tak se ukázalo, že v prostředí dioxanu nebo dimethylsulfoxidu vzniká přednostně bisaminoacylaminosloučenina, zatímco při použití dimethylformamidu nebo ethanolu vzniká vedle bis-derivátu v dobrém výtěžku i mono-derivát.

Ty výsledné produkty obecného vzorce I, ve kterém R3 a/nebo R4 znamená atom chloru, bromu nebo nitroskupinu, je možno získat ze sloučenin nesubstituovaných v poloze 4, popřípadě 8 molekuly, a to přímou chlorací, bromací, popřípadě nitrací. Chlorace, popřípadě bromace se provádí běžnými halogenačními metodami, například působením elementárního chloru nebo bromu, nebo působením N-chlorsukcinimidu nebo N-bromsukcinimidu.

Reakční podmínky se přitom řídí převážně charakterem halogenačního činidla. Tak je možno chloraci elementárním chlorem provádět například ve směsi chloroformu a pyridinu jako rozpouštědle, účelně při teplotě místnosti. Bromaci elementárním bromem je možno provádět ve stejném rozpouštědle, ale při vyšší teplotě. Jako zvlášť vhodné rozpouštědlo se osvědčil triethylester kyseliny fosforečné. Rovněž nitrace se provádí za použití obecně známých metod, například pomocí kyseliny dusičné nebo dusičnanu alkalického· kovu za přítomnosti kyseliny sírové, přičemž se reakce provádí s výhodou za nízkých teplot mezi asi —10 °C až +10 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami na odpovídající soli.

Jako příklady kyselin, tvořících fyziologicky nezávadné soli, je možno uvést halogenovodíkové kyseliny, zvláště kyselinu chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, dále kyselinu dusičnou, sírovou o-fosforečnou, vinnou, citrónovou, maleinovou, fumarovou, propionovou, máselnou, octovou, jantarovou, me· thansulfonovou, benzensulfonovou a p-toluensulfonovou.

Podle postupu, který byl vysvětlen právě výše, je možno připravit například tyto konečné produkty, s výhodou ve formě solí s jmenovanými kyselinami:

2,6-bis- (diethylaminoacetylamino )-benzo-[1,2-d : 5,4-d‘j-bisthiazol,

2,6-bis- [ N‘-methyl-N‘- (Ν,Ν-diethylamino) ] -

-benzo-[l,2-d : 5,4-d‘j-bisthiazol,

2,6-bis- (piperidinoacetylamino) -benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘j-bisthiazol,

2.6- bis-[ (N-methyl-Ncyklohexylamino·)acetylamino]-benzo-[l,2-d : 5,4-d‘]-bis-thiazol,

2.6- bis- (diethylaminoacetylamino) -4-chlor-8-trifluormethylbenzo-[ 1,2-d : 5,4 · d‘ J-bisthiazol, b,6-bis- (diethylaminopacetylamino ] -4-chlor-8-nitrilobenzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘]- bisthiazol,

2.6- bis- [ diethylaminoacetylamíno) -4-methyl-benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazol, b,6-bis- (dimethylaminoacety lamino) -b9nzo-l,2-d : 5,4-d‘j-bisthiazol,

2,6-bis- [ elhylaminoacetylamino-benzo-[1,2-d : 5,4d‘]-bisthiazol,

2.6- bis- (diethylaminoacetylamino ]-4,8-dichlorbenzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘J -bisthiazol,

2.6- bis- [ di-n -pr opy laminoacetylamino ] -benzo-[l,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazol,

2.6- bis- (N-ethoxykarbonylpiperazinoacetylamino)-benzo-[l,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2,6- bis- [ N- (liM-hdroxyethyl ] -piperazinoacetylamino]-benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2,6- bis-(3-methylpiperidinoacetylamino)-benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazol,

2.6- bis- (2-ethylpipcridinoacetylamino) -benzo-[1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2.6- bis- [ 1- [ p-f luorfenyl) -piperazinoacetylamino ]-benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazol,

2.6- bis- [ 4-me thy lpiperi di noa ce ty 1 amino) -bonzo-[1,2-d : 5,4-d‘] -bisthiazol, b-,6-bis - (4-me thylpiperazinoacetylamino ] -benzo- 1,2-d : 5,4-d‘]-2isthiazol,

2.6- Ms- (diisopropylaminoacetylamino) -benzo-[1,2-d : 5,4-d‘]-bísthiazol,

2,6^s~ (anilinoacety la.mino) -benzo-[ 1,2-d : 5,4 - d‘]-bisthiazol,

2.6- bis- [ diethylaminoacetylamino )-4-chlor-8-methoxybenzo-

-[ 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2,6-bis- (diethylaminoacetylamino) -4-acetyl-8-fenylbenzo-[1,2-d : 5,4d‘]-bisthiazol,

2,0-bis- [ ůl-n-propy laminoacetylamino} -4-trifluormethyl-8-aminokarbonyl-benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2.6- bis- [ die.thylaminopropionyla-mino) -benzo- [ 1,2-d : · 5,4-d‘ ] -bisthiazol,

2.6- bis- [ piperidino-piperidino-a.cetylamino) -benzo-[1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2,6- bis-[ 4-fenylpiperidino-acetylamino)-benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2,6- bis- [ di- [ ethoxyethyl)-aminoace.tylamino]-benzo-[1,2-d : 5,4-d‘ ] -bisthiazol,

2,6- bis-(N-ethy Γ-N-hydro-xykarbonylmethylamino-acetylamino) -benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2,6- bis- [ thiomorf olino-acety lamino) -benzo-l,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2,6- bis- [ piperazmo-acety lamino) -benzo-[1,2-d : 5,4· · d‘]-bisthiazol,

2,6- bis—cyklopentylamino-acetylamino·]-benzo-[1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazol,

2,6- bis- [ N-melhyl-N-cykloheptylaminoacetylamino]-benzo-[1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2.6- bis- (diethylamino-acetylamino) -4-brombenzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2.6- 2ís- [ pyrrolidino-acety lamino )-benzo-[ 1,2-d : 5,4 · d^-bisthiazol,

2.6- bis- [ hexamethylenimino-acetyiamino) -b9nzo-[1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2.6- bis- l--[y^-ch!^oj^,fer^yl}-p)ipen^2^ir^o-acetylamino]-benzc-[l,2-d : 5,4-d‘J-bistlrazol,

2.6- bis- (thiazolino-acetylaminopbe-nzo-[ 1,2-d : 5,4 · d^l-bisthiazol,

2-amino-6-diethylamino-acetylamino-benzo-[1,2-d : 5,4 - d‘]-bisthiazol,

-amino-6-[ cii-n-pгopylamino-acetylaIшncι) -benzo- 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2-amino-6- [ ethoxykarbonylpiperazino-acetylamino]-benzo—12-d : 5,4-d*]-bisthiazol,

2-amino-6- [ 3-methylpiperidino-acetylamiiio]-benzo—1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2-amino-6- (2-ethylpiperidino-acetylamino]-benzo-[1,2-d : 5,4-d‘]-bisthlazol,

2-amino-6- [ 1- (p-f luorfenyl) -piperazino-acetylaminoj-benzo-f 1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazol,

2-amino-6-(4-methylpiperidino-acGtylamino)-benzo-[ 1,2-d : 5,4-ď]-bisthiazol,

2.6- bis- (din-propylamino-acetylamino-4-hydroxykarbonyl-benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘ ]-bisthiazol,

2.6- bis (dimethylamino-acetylamino) -4-chlor-8-hydroxykarbonylbenzo-[1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2.6- bis- (dimethylamino-acetylamino ] -4chlor-8-acetylbenzo-[l,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2-(diethylaminc-acetylamino)-6- (piperidinoacetylamino) -benzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2,6-bis- (dimethylamino-acetylamino) -4-methyl-8-hydroxykarbonyl-benzo-[ 1,2-d : 5,4 ď]-bisthiazol,

2,6-bis- (dimethylamino acetylamino)-4-chlor-8-nitrilobenzo-[ 1,2-d: 5,4 ď]-bisthiazol,

2,6-bis- (dimethylamino-acetylamino) -4-chlor-8-fenylbenzo-[1,2-d : 5,4d‘]-bisthiazol,

2.6- bis- (dimethylamino-acetylamino-4-chlor-8-methylbenzo-[ 1,2-d : 5,4d‘ ] -bisthiazol,

2.6- b^Js- (dimethylamino-acetylamino) -4-chlor-8-aminokarbonylbenzo-

-[ 1,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2.6- bis- (cyklohexylamino -acetylamino) -benzo-[l,2-d : 5,4-d‘]-bisthiazol,

2.6- bis-[N‘-ethyl-N‘-diethylamino-acetylamíno)]-benzo'-[l,2 d ; 5,4-d‘J-bisthiazol,

2.6- bis- (die thylamino-acety lamino )-4-nitrobenzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazol,

2.6- b:s- (diethylamino-acety lamino) -4-methyl 8-chIorbenzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazol.

Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I znamená Ri vodík, oba zbytky R2 znamenají skupinu / * ⁴-CO-A-N

R3 a R4, které mohou být totožné nebo různé, znamenají vždy vodík, chlor nebo brom, dále methylovou, methoxylovou, nitrilovou nebo trifluormethylovou skupinu,

Rs a Rg znamenají methylové nebo ethylové skupiny nebo spolu dohromady s dusíkovým atomem piperidinovou nebo piperazinovou skupinu, která může být dále substi• tuována methylovou, piperidinovou nebo fenylovou skupinou, přičemž posléze uvedená může být případně ještě dále substituována trifluormethylovou skupinu, a

A znamená methylovou skupinu.

Zvláště výhodné jsou takové skupiny obecného vzorce I, kde Ri znamená vodík, R2 znamená zbytek obecného vzorce

R3 znamená vodík, chlor nebo brom,

R4 znamená vodík, chlor nebo brom, dále nitrilovou nebo trifluormethylovou skupinu,

R_r> a R_C) znamenají ethylové skupiny nebo dohromady s dusíkovým atomem piperidinový nebo piperazinový kruh, oba případně substituované methylovou skupinou, a

A znamená methylovou skupinu.

Některé z 2,6-diammobenzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazolových derivátů použitých jako výchozí sloučeniny jsou z literatury známé, víz G. Barnikow, H. Kunzek a M.Hofmann, J. Prakt. Chem. 27, 271 (1965); J. K. Landquist, J. Chem. Soc. [ (C), 1967, 2212] a zbývá ící sloučeniny je možno připravit podle postupů, popsaných v právě citovaných literárních pramenech.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce’ II, které dosud nebyly popsány, lze získat za použití zmíněných 2,6-diaminobenzo-bisthiazolových derivátů reakcí s halogenacylhalogenidem nebo -anhydridem nebo· reakcí s p-nitrofenylesterem kyseliny halogenkarboxylové, s výhodou za zahřívání.

2,6-Diaminobenzo-[ 1,2-d : 5,4-d‘J-bisthiazolové deriváty obecného vzorce I a odpovídající adiční soli s kyselinami jsou, jak se ukázalo, cennými léky s antiarthritickými a antirheumatickými vlastnostmi. Z výsledků testů polyarthritis podle В. B. Newboulda, viz Brit. J. Pharmacol. 21, 137 (1963) a 24, 632 (1964) je patrný příznivý účinek nových sloučenin.

Zváží se přesně skupinky 6 samečků krys o hmotnosti 150 až 160 g, a testované sloučeniny se podávají zvířatům orálně v různých dávkách. Na 5 skupin léčených zvířat připadá 1 skupina kontrolních zvířat bez ošetření.

Změří se obvod obou zadních tlapek, a intradermální injekcí 0,2 ml suspenze mrtvých mikroorganismů tuberkolózy v kapalném pa209542 rafinu (koncentrace 5 mg na 1 ml) do povrchové plochy levé zadní tlapky se vyvolá arthritický syndrom.

V podávání denní dávky testovaných látek se pokračuje až do 14 dne, a obvod zadních tlapek se měří ve stanovených odstupech. Percentuální pokles otoku léčené tlapky proti neléčené, jakož i obou tlapek se propočte podle rovnice

100(1—(a—x)/(b—y).

Sloučenina	Dávka	% poklesu otoku
	img/kg	léčené	tlapky	neléčené
	per os	2. den	14. den	tlapky 14. den

2,6-bis-(diethylaminoacety lamino) benzo-[l,2-d:5,4-d‘j-

bisthiazol	200	3	81	100
2,6-bis-(piperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d‘jbisthiazol	200	25	56	69
2,6-bis-(diethylaminoacety lamino) -4-chlor-8-trifluormethyl-benzo[l,2-d:5,4-d‘]-bisthtazol	25	2	57	100
2,6-bis- (diethylaminoacetylamino) -4-chlor-8-nitrilo-benzo[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol	100	0	80	100
2,6-bis- (diethy laminoacetylamino )-4,8-dichlorbenzo(l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol	50	0	79	100
2,6-bis- (diethylaminoacetylamino) -4-brombenzo[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol	50	0	52	97
2,6-bis-(diethylaminoacety lamino) -4-chlorbenzo(l,2-d:5,4-d‘j-bisthiazol	50	23	94	100
2,6-bis- (diethylaminoacetylamino) -4-brom-8-chlorbenzo[1,2-d: 5,4-d‘j-bisthiazol	50	5	68	100
2,6-bis- (o-methylpiperidinoacetylamino)-benzo[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol	50	19	41	82
2,6-bis- (diethylaminoacetylamino)-4-methyl-benzo(l,2-d:5,4-ď]-bisthiazol	50	14	59	100
2,6-bis- (dimethylaminoacetylamino) -benzo[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol	50	22	49	100
2,6-bis- (p-methylpiperidino-acetylamlno)-benzo[l,2-d:5,4-d‘j-bisthiazol	50	37	70	100

209342 % poklesu otoku tlapky neléčené

11. den 'Uakyy

14. den

Dávka |mg/kg' léčené per ' ', ' os 22 . de^:n

Sloučenina К ' . '

2.6- bis- (p-methylpiperazino-acetylamino ] -benzo- [ 1,2 - d:5,4 - d‘]-bisthiazol

2.6- bis--diethylammoacetylamiňo j -4-br om-benzoli;2-d:5,4-ď'j-bis thiazol

100

12

100

Střední letální dávka LDso sloučenin uvedených v předcházející tabulce činí u ' myší vysoko nad 1000 mg na 1 kg při orálním podávání.

Dále bylo nalezeno, '- že sloučeniny.'· 'podle tohoto vynálezu nevyvolávají proti podobným známým látkám v žádném případě leukopenie.

Pro použití v lékařství se nové sloučeniny míchají s obvyklými farmaceutickými plnivy nebo nosiči, bubřidly, pojivý, zhušťovadly nebo ředidly a z farmaceutických přípravků, přicházejí v úvahu například tablety, dražé, pilulky, kapsle nebo dispergované prášky.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

2,6-bis- (diethylamino-acetylamino ] -benzo [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bistbiazol

a) Směs 23 g 2,6-bi->--chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d‘ j-bistbiazolu (teplota tání 330· °C j a 30 g eiethylaminu ve 100 ml dimethylformamidu se přes noc zahřívá ' v tlakové nádobě na teplotu 100 °C. Reakční směs se nechá zchladnout, vylije se do 500 ml vody a vodná směs se extrahuje čtyřikrát vždy 300 ml chloroformu. Spojené extrakty se promyjí vodou a odpaří -se ve vakuu. Zbytek o hmotnosti 19 g -se rozmíchá s 20· ml chloroformu, nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se chromatografuje na sloupci 500 g silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (97 : 3) jako elučního činidla.

Získá se 9 g (33% teorie) 2,6-diethylaminoderivátu, který po překrystalování z ethanolu taje při 223 až 225 °C. Dihydrochlorid se získá tak, že se na chloroformový roztok báze působí nadbytkem etherického roztoku chlorovodíku. Vzniklý dihydrochlorid se postupně překry-steluje ze směsi dioxanu a vody a z methanolu, a taje za rozkladu nad 270' °C.

Analogickým postupem -se získá 2,6-Μ^- (d-nthylammo-aroai·onylammo j -benzo-[l,2-e:5,4-e‘]-b-sthiazoí tající za rozkladu při 300- až 320' °C.

P ř í k - 1 -a d 2

2-amino-6-diethylaminoacetylamino-benzo [ l,2-d:5,4-d‘ j -bisthiazol

Produkt z příkladu 1, který se nerozpouští v chloroformu, se překrystaluje ze směsi ' ethanolu a dimethylformamidu. Získá se 2,5 g (12 - % teorie) 2-amino-6-dieíthylaminoacetylam^de^vá^ tajícího - při 203 až 205 °C.

bj Provede-li se tatáž reakce - v ethanolu za varu pod zpětným chladičem a zpracuje-li se reakční směs shora popsaným postupem, získají se výsledné produkty z příkladů 1 a 2 ve výtěžcích 25 %, respektive 18 % teorie.

c) Směs 3,7 g 2,6-bis-(chloracetylaminoj-bnnzo[l,2-d:5,4-d‘j-b-sth-azolu a 5 g diethylaminu v 50 ml -dioxanu se zahřívá 2 hodiny do- varu pod zpětným chladičem, potom· se reakční směs odpaří - ve vakuu, zbytek se rozpustí v chloroformu, roztok -se promyje vodou a vysuší -se bezvodým síranem sodným. Zbytek po- oddestilování rozpouštědla se rozpustí v 5 ml chloroformu a 'tento roztok se chromatografuje na 100 g bilikagelu .na sloupci za použití chloroformu k eluování. Frakce se testují chromatografováním - na tenké vrstvě. Za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 97 : 3 se izoluje z hlavní frakce 2,8 g (63,3 %) látky o -teplotě tání - 223 až 225 °C (po krybtaíizaci z ethanolu), což je konečný - produkt z příkladu 1. Tato látka se rozpustí znovu v chloroformu, k roztoku se přidá nadbytek roztoku chlorovodíku v etheru, a získá se tím 3,0 g odpovídajícího hydrochloridu - o teplotě tání nad 270 °C za - rozkladu.

Použitá výchozí sloučenina se připraví takto:

a) Do suspenze 15 g 2,6-diaminot^e^r^2^c^[l,2'e:5,4-e‘]-bisthiazolu v 130 - ml dimethylformamidu se přidá za teploty 10 °C a za siného míchání 20 ml chlo·^^^^^, ' potom se reakční směs zahřívá hodinu na vodní lázni, ochladí se a filtruje, promyje se benzenem a suší. Získá -se tím 24 g 2,6-di- (dhloradetylamiro) -benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] 209542

-bisthiazolu o teplotě tání 330 °C po krystaíizaci z dimethylformamidu a vody.

b) Směs 222 mg 2,6-diaminobenzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu a 500 mg p-nitrofenylesteru kyseliny chloroctové v 5 ml dioxanu se zahřívá 15 minut do varu pod zpětným chladičem. Ochlazená směs se filtruje, vyloučené krystaly se promyjí a vysušením se získá 350 mg (93%) 2,6-dichloracetylamino) -benzo-[ l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu o teplotě tání 330 °C.

c) 222 mg 2,6-diamino-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu a 513 mg anhydridu kyseliny chloroctové se zahřívá s prostředí 2 ml suchého dimethylformamidu 10 minut do varu pod zpětným chladičem; získaná suspenze se zředí ethanolem, vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí a vysuší. Získá se tím 300 mg (80 %) 2,6-dichloracetylamino)-benzo [1,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu o teplotě tání 330 °C.

P ř í к 1 a d 3

2.6- Brs-[N‘-methyl-N‘-(N,N-diethylaminoacetyl) amino] -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol

Míchaná směs 10 g 2,6-bis-[N‘-methyl-N‘-(N,N-dichloracetyl)-amino]-benzo-[l,2-d: :5,4-‘d]-bisthiazolu a 10 g diethylaminu v 100 mililitrech dioxanu se zahřívá v tlakové nádobě přes noc za teploty 100 °C. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu, a zbytek se ^; rozpustí v chloroformu. Roztok se promyje vodou, vysuší se, a zahuštěním do sucha se získá zbytek, který se překrystaluje třikrát z dimethylformamidu. Výtěžek sloučeniny, která je uvedena v nadpise: 5,0 g (42 % teorie), teplota tání 267 až 269 °C.

К roztoku produktu v chloroformu se přidá roztok chlorovodíku v etheru, vyloučený hydrochlorid se promyje a vysuší. Má potom teplotu tání 244 až 246 °C.

Výchozí sloučenina se připravuje takto:

К míchané a ledem chlazené suspenzi 6,5 gramů 2,6-bis-(dimethylamino)-benzo- [1,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu v 50 ml dimethylformamidu se přidá 8 ml chloracetylchloridu, a reakční směs se potom zahřívá 1,5 hodin na 90 °C. Po vlití do vody se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje se a vysuší. Získá se tím 10 g [95 %) 2,6-bis-[N‘-methyl-N‘-( N,N-dichloracetyl ] -amino] -benzo-[ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazolu o teplotě tání 250 °C za rozkladu (po krystalizaci z dimethylformamidu).

Obdobně je možno připravit:

2.6- bis-[N‘-ethyl-N‘-(N,N-diethylaminoacetylamino) Jbenzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu, teplota tání 133 až 135 °C,

2,6-bis- [ N‘-ethyl-N‘- (N,N-diethylaminoacetyl) -amino·] -4-brom-benzo[ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 158 až 160 °C.

Přikládá

Dihydrochlorid 2,6-bis- (piperidinoacetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazolu . 1,5 H2O

a) Směs 7,5 g 2,6-bis-(dichloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-ď]-bisthiazolu a 14 g piperidinu v 50 ml dioxanu se zahřívá 8 hodin na 90 °C. К ochlazené reakční směsi se přidá 25 ml vody a 100 ml ethylesteru octové kyseliny, sraženina se promyje a překrystaluje z ethanolu za přítomnosti několika kapek kyseliny chlorovodíkové, potom ze směsi ethanolu a vody. Ve výtěžku 4,0 g (37 % teorie) se získá sloučenina, uvedená v nadpise, teplota tání 293 až 295 °C.

b) Směs 0,9 g 2,6-bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu a 2 g piperidinu v 5 ml dimethylformamidu se zahřívá 15 hodin na vodní lázni, potom se reakční směs zahustí ve vakuu a ke zbytku se přidá roztok chlorovodíku v etheru. Sraženina se překrystaluje dvakrát z vody. Ve výtěžku 0,9 gramů (68 % teorie) se získá sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadpise, teplota tání 292 až 295 °C.

Podobným způsobem je možno připravit tyto dále uvedené sloučeniny:

2,6-bis- (pyrrolidino-acetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 290 až 292 °C,

2.6- bis- (thiazolidino-acetylamino)-benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 263 až 265 °C,

2.6- bis-(thiomorfolino-acetylamino)-benzo-[ 1,2 d:5,4-d‘]-bisthiazol, teplota tání 303 až 305 °C,

2.6- bis - (4-f enylpiperidino-acetylamino) -benzo-[ 1,2-d:5,4-d‘ ]-bisthiazol, teplota tání 288 až 290 °C,

2.6- bis- (m orf olino-acetylamino) -benzo-[l,2-d:5,4-d‘J -bisthiazol, teplota tání 280 °C,

2,6-bis- [ piperiidino-piperidino-acetylaminoj-[l,2-d:5,4-ď]-bisthiazool o teplotě tání nad teplota tání 272 až · 274 °C,

2,6 - bis- (3‘,5‘-dimethylpiperidino-acety lamino )-benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -blsthiazol, teplota tání 262 až 265 °C,

2.6- bis-(4-benzy lpipe ridino-acetylamino) -benzo- [ 1,2 - d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 233 až 235 °C,

2.6- bis- (2-ethoxykarbonylpiperdino-acetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 138 až 140 °C.

Příklad 5

Dihydrochlorid . 2,6-bis-[ (N-methy 1 --Ncyy loliexy lamino) -acety 1amino ] -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -blsthiazolu. 1,5 HžO

Směs 9,0 g 2,6-bis-(chloracetylanúno)-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu a 20,0' g N-methylcyklohexylaminu .se zahřívá v prostředí 100 ml dioxanu za míchání 8 hodin na vodní lázni.' Potom se reakční směs zahustí ve vakuu, ke zbytku se přidá chloroform a voda, organická ' fáze se promyje, vysuší a zahustí. Získá se tím 14 g zbytku, který se chromatografuje za použití chloroformu na sloupci 400 g silikagelu. Eluovaný produkt ve výtěžku 6,8 g, tj. 58 % teorie, . se rozpustí . v chloroformu, a k roztoku se přidá roztok chlorovodíku v etheru. Vyloučený hydrochlorid se promyje a sušením se isoluje 7 g hydrochloridu o· teplotě tání 230 až 235 °C.

Obdobně je možno připravit tyto další sloučeniny:

2.6- bis- (N-methyl-N-cyklooktylamino-acetylaminoj-benzo-

- [ 1,2-d:5,4-d‘ ] bisthiazol, teplota tání 137 až 139 °C,

2.6- b's- (N-methyl-N-cyklopentylamino-ac etylqminoj -benzo-

- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] bisthiazol, teplota tání 183 až . 191 °C.

Příklade

Dihydrochlorid 2,6-bis- (diethylaminoacetylarpíno) -4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[l,2-d:5,4-d‘ j-bisthiazolu

Míchaná směs 8,5 g 2,6-bis - (dichloracetylamino)-4-chlor-8-ťrifluormethyl-benzo[l,2-d.:5,4-d‘]-bisthiazolu a 11 g diethylaminu v 100 - ml dioxanu se zahřívá 4 hodiny v uzavřené nádobě na 10O°C. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v chloroformu, roztok se promyje a vysuší bezvodým síranem sodným. Oddestilováním se získá 7,5 g surového produktu, který se opět rozpustí a · chromatografuje na sloupci 220 g ' silikagelu za použití chloroformu. K hlavní frakci se přidá roztok chlorovodíku v etheru, vyloučený hydrochlorid se promyje a vysuší. Ve výtěžku 6,0 g, tj. 54 % teorie, se získá sloučenina o teplotě tání 240 až 245 °C za rozkladu.

Výchozí sloučenina se připraví takto:

K míchané směsi 6 g 2,6-diamino-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[l,2-d:5,4-d‘ ]-bistlrazolu v 100 ml dimethylformamidu se přidá za chlazení 10 ml chloracetylchloridu, potom se reakční směs zahřívá hodinu na 60 °C, nechá v klidu přes noc, sraženina se odsaje a překrystaluje z dimethylformamidu.

Ve výtěžku 8,5 g, tj. 96 % teorie, se získá látka o teplotě tání nad 350 °C.

2,6-Dií^min-^-4lClil8^it-i^-l^rofluorh^e-hyl-^nzo-[l,2-d:5,4-ď]-bisthiazl o teplotě tání nad 340 °C se získá reakcí ochlazené směsi 2-yhlcr-5-trifluorDot4yl-D-fonylondlaDinu (viz německý patentový ' zveřejňovací spis 20 25 89Q) s rhiokyanaraneD draselným v prostředí kyseliny octové a methanolu s roztokem bromu v kyselině octové.

Příklad 7

’......'·“·.......

Dihydrochlorid 2,6-Ь1з-^1оГ4у1amincacety lamino ] -4-chloři8ikyan-Ьопи>- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazolu

Směs 8 g 2,6-->ΐ3--οΙι1θΓβοθί.ν 18^1110)-4-chlor^-kian-benzo^ l,2-d:5,4-d‘ j-bisMazolu a 10' g diothylaDinu v 100 ml dioxanu se zpracuje jako v příkladu 6. Ve výtěžku

3,8 g, tj. 35 °/o teorie, se izoluje sloučenina, uvedená v nadpise. Látka má teplotu tání 260 až 265 °C.

Výchozí sloučenina se připravuje takto:

Do míchané suspenze 2,6 g 2,6-diamiπCini -chlor^-kian-beizo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazolu v 30 ml dimet4ylforDam1dr se přidává za teploty 10' °C 4 ml yhlcracorylyhlořidr, potom se reakční směs zahřívá 4 hodiny na 80 °C, ochladí se, a vyloučená sraženina se po odsátí překrystaluje z dίDethylfcrDaDidu. Takto získaný 2,6-bis-(c41oracetylamino )-n-chlor-8-kyan-benzc- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol má teplotu tání nad 330 °C.

Výtěžek činí 2,3 g, tj. 58 °/o teorie.

2,6 !Dii^i^ii^<^^-4-^c hlor-8-kyan-benzo- [ 1,2id:5,n-d‘]-bisr4iazcl o teplotě tání 350 °C se získá reakcí 2-chlor-5ikyan-D-feπylendiaminu (viz německý vykládací zveřejňovací spis

25 896) s rhickyanaraπeD draselným v kyselině octové a methanolu s roztokem bromu v kyselině octové.

Podobným postupem se získá dále:

2,6-bis- (diethylamino-acetylamino)-4,8-dichlor-benzo-[l,2-d:4,5-d‘]-bisthiazol, teplota tání 2⁷8 až 280 °C,

2,6-bis- (diethylamino -acety lamino ) -4-methy 1-8-chlor-benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 245 až 247 °C,

2.6- bis- (diethylamino-acetylamino) -4-nitro-benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 276 až 278 °C,

2.6- bis-(diethylamino acstylami- no) -4-brom-benzo-[ l,2-d:5,4-d‘j-bisthiazol, teplota tání 192 až 194 °C,

2.6- bis-(diethylamino acetylamino)-4-chlcr-benzo-[ l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol, teplota tání 212 až 215 °C,

2.6- bis- [ diethylamino-acetylamino]-8-methoxy benzo-[ l,2-d:5,4-d‘J-bistlťazol, teplota tání 176 až 178 °C,

2.6- bis-(diethylamino-acutylamino ] -4-methoxy-benzo-[ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 175 až 177 °C,

2.6- bis- (diethyl amino -acetylami- no) 8-brom-benzo-[l,2-d:5,4-d‘J-bisthlazel, teplota tání 196 až 198 °C,

2,6-bis- (diethylamino -acetylami- no) -4-chlor-8-methoxy-benzo-[ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 172 až 174 °C,

2,6-bis- (diethylamino -acetylamino ] 8-ethoxykarbonyl-benzo-[ 1,2-d :5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 215 až 217 °C,

2₁6-bis-(diQthyiammQ-aGetylaml· no) -4-methyl-8-ethoxykarbonyl-benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 256 až 257 °C,

2,6-bis- (diethylamino-acetylamino)-4-chlor-8-fenyl-benzo-[ l,2-d:5,4-d‘j-bisthiazol, teplota tání 247 až 249 °C,

2.6- bis- (diethylamino-acety lamino ) -4-chlor-8-ethoxykarbonyl-benzo-

- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 268 až 270 °C,

2.6- bis-(diethylamino acetylamino)-4-brom-8-chlor-benzo-

-[ 1,2-d:5,4-d‘] -bisthiazol, teplota tání 265 až 267 °C,

2.6- bis- (diethylaminoacetylamino) -4-ammo-benzo-[ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 160 až 162 °C,

2.6- bis- (diethylamino-acety lamino )-4-chlcr-8-brom-benzo-

- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol, teplota tání 278 až 280 °C.

P ř í к 1 a d 8

2.6- Bis- (diethylaminoacetylamino) -4-methyl-benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazol

К roztoku 11,5 g 2,6-bis- (chloracetylamino) -4-methylbenzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazolu v 80 ml dioxanu se přidá 20 g diethylaminu, a reakční směs se zahřívá 3 hodiny do varu. Potom se reakční směs zahustí ve vakuu do sucha, a zbytek ve hmotnosti 12 g se chromatografuje na suchém sloupci 300 g silikagelu za použití směsi benzenu a chloroformu (1:1) к eluování. Sloučenina, jejíž složení je uvedeno v nadp⁵se, se získá z prvých frakcí, a to ve výtěžku 9,0 g (66 % teorie) teplota tání 191 až 192 °C po krystalizaci z ethanolu. Dihydrochlorid o teplotě tání 225 °C (za rozkladu) se získá z roztoku v chloroformu přidáním nadbytku roztoku chlorovodíku v etheru.

Výchozí sloučenina se připraví takto:

К roztoku 6 g 2,6-diamino-4-methyl-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu v 50 ml dimethylformamidu se přidá za chlazení na 5 °C 10' mililitrů chlo-racetylchloridu. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na vodní lázni, a po ochlazení vykrystaluje 2,6-dichloracetylamino-4-methyl-benzo - [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazol. Promyje se a překrystaluje z dimethylformamidu.

Ve výtěžku 6,5 g (66 % teorie) . se získá látka o teplotě tání 336' °C.

Obdobně se dají připravit tyto sloučeniny:

2,6-bis- (die thylamino-acetylamino) -8 -methoxy-benzo-[ l,2-d:5,4-ď )-bisthiazol, teplota tání 176 až 178 °C, b,6-bis- (diethy larnino-ace ty lamí no) -4-methoxy-benzo- [ 1,2-d: 5,4-ď ] -bisthiazol, teplota tání 175 až 177 °C.

Příklad 9

2- (Diethy leimiiExnceíy 1 amino) -6- (pi peridinoacetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-ď ] -bisthiazol

a) 2-Chloracetylammo-6-ammo-benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazol

K míchanému roztoku ’ 2,2 g 2,6-diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazotu v 20 ml dimethylformamidu se přidává za teploty 5 °C pomalu 1,2 g chloracetylchloridu. Získaná suspenze se zahřívá hodinu na vodní lázni, ochladí se a pevný podíl 2,6-bis-(chloracetylamino)-benzo-[ l,2-d:5,4-ď]-bisthiazolu se odfiltruje. Za míchání se přidá k filtrátu 0,5 gramů nasyceného roztoku uhličitanu sodného, po hodině se sraženina odfiltruje, rozpustí se v 30^: ml směsi dimethylformamidu a dioxanu, stopy nerozpustných materiálů se odfiltrují, a produkt se opět vysráží přidáním vody. Krystaly se rozpustí v dimethylformamidu, a k roztoku se přidá nadbytek

N 'roztoku chlorovodíkové kyseliny. Hydrochlorid se promyje a vysuší. Ve výtěžku 1,0· g, tj. 30^: % teorie, se získá sloučenina o teplotě tání 300 °C.

b) 2- (Diethylaminoacetylamino) -6-amino-benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol

Směs 0·,5 g 2-chloracetylamino-6-amino-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu a 0,7 g diethylaminu se zahřívá : 2 hodiny v prostředí ml dioxanu k varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylesteru octové kyseliny, roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným, a po filtraci a oddestilování rozpouštědla se získá 0,3 g (60% teorie) sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise, teplota tání 203 až 215 °C po krystalizací z ethanolu a dimethylformamidu;

c) 2-Diethylaminoacetylamino-6-chloracetylamino-benzo-[ 1,2-d: 5,4-ď ]-bisthiazol

K míchanému roztoku 950 g 2-diethylaminoacetylamino-6-amino-benzo-[ 1,2-d: 5,4-ď ]-bisthiazolu v 5 ml dimethylformamidu se přidá za chlazení na 0 až 5 °C 500 mg chloracetylchloridu, a reakční směs se zahřívá 30 minut na vodní lázni; po ochlazení se přidá k reakční směsi 50 ml vody, roztok se alkalizuje pyridinem, sraženina se odsaje, promyje a překrystaluje z dimethylformamidu.

Produkt se izoluje ve výtěžku 500 mg (43 procent teorie), teplota tání 280: až 282 °C.

d) K roztoku 5,0^: g 2-diethylaminoacety-amino-6-chl or-acetylamino-benzo- [ 1,2-d: :5,4-ď]-bisthiazolu v 70 ml dioxanu se přidá 6 g piperidinu, a reakční směs se zahřívá : 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Zbytek, který se získá zahuštěním reakční směsi ve vakuu, sa rozpustí v chloroformu, a roztok se chromatografuje na sloupci 150: g suchého silikagelu za použití chloroformu k eluování. Jímá se prvá frakce, z ní se izoluje 4,6 g báze o teplotě tání 221 až 223 °C po krystalizací z acetonitrilu, ta se rozpustí v chloroformu a k roztoku se přidá nadbytek etherického roztoku chlorovodíku. Ve výtěžku 5,0 g (70 % teorie) se vysráží žádaný hydrochlorid tající za rozkladu při 280i°C.

Analogickým způsobem se připraví 2-(diethylaminoacetylamino ) -6- (chloracetylamino)-benzo-[ l,2-d:5,4-d‘ ]-b’sthiazol tající při 280: až 282 ^CC.

Příklad 10

Dlhydrochlorid 2,6-bis- (di-n-propylaminoacetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-ď ] -bisthiazolu

Směs 7,2 g 2,6-bis-( chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-ď]-bisthiazolu a 10 g di-n-propylarninu se ve 100 ml dioxanu 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se : rozpustí v chloroformu, roztok se promyje vodou, : vysuší se, zahustí se na malý objem a chromatografuje se na sloupci 300 g silikagelu za použití chloroformu a směsi chloroformu a methanolu (95 : 5) jako elučních činidel. Ze sloupce se vymyje 2,5 g (25,5 % teorie] sloučeniny uvedené v názvu, která se rozpustí v chloroformu a do roztoku se uvede plynný chlorovodík. Vyloučený hydrochlorid taje po překrystalování ze směsi ethanolu a vody při 210 °C.

Analogickým způsobem se připraví rovněž dihydrochlorid 2,b-bis-(ethylaminoacetylamino) -benzo- [ 1,2-d: :5,4-d‘]-bisthiazolu tající za rozkladu při 230 až 250 °C,

2,6-bis- (dimethylaminoacetylamino) -benzo- [ 1,2-d:5,4-ď ] -bisthiazol tající při 288 až 290 °C,

2.6- bis- (diisopropylamino-acetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bis-thiazol tající při 255 až 257 °C,

2.6- b’s- [isopropylamino-acetylamlno)-benzo- [ 1,2-d: 5,4-ď ] -bis-thiazol tající při 255 až 257 °C a

2.6- bis- [ di- (ethoxyethyl ) amino-acetylamino· ] -benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -

-bisthiazol tající při 82 až 84 °C.

Příklad 11

2-amino-6- [ dí-n-propylaminoacetylamino) -benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazol

Hned po vymytí sloučeniny uvedené v názvu příkladu 10' se vysráží monoacetylovaný analog, který po krystalizaci z ethanolu taje při 155 až 157 °C.

Analogickým způsobem se připraví

2.6- bis-( hexamethylenimino-acetylamino)-benzo-[l,2-ď:5,4-d‘]-bisthiazol .

tající při 245 až 24^{7 C}C,

2.6- bis- (4-me thylcyklohexylamíno-acetylamino)-benzo-[1,2-d: 5,4-d‘J-bísthiazol tající při 250· až 252 °C,

2.6- bis- (cykloheptylamino-acetylamino) -benzo-[1,2-d:5,4-d¹]-bisthiazol tající při 240· až 242 °C, .

2.6- bis · (cyklohexylamlno-acetylamlno)-benzo-[1,2-d: 5,4-d‘J- bisthiazol tající při 257 až 259 °C,

2.6- bis- (cyklopentylamino-acetylamino ) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol tající při 258 až 260 °C,

2,6ib-s- [ cyklopropylamino-acety lamino ) - be nzo - [ l,z-ů:5,4-ů‘ ] -bisthiazol tající při 20'3 až 205 °C,

2.6- Ы8 - [ 3‘-methyl-cyklopentylamino-acetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol o teplotě tání 220 až 222 °C,

2.6- s^^- (2‘-methyl-cyklopentylamino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d‘]- bisthiazol tající při 238 až 240 °C.

Příklad 12 a j 2,6-6ís- (N-ethoxykarbonylpiperazino-acatylamino) -benzo-

- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol

b) 2 · am'no-6-(N-etho · ykarbonylpiperazino-acetylamino ] -benzo-

- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol

Směs 7,5 g 2,6-bis-(chloracetylaminoJ-benzoQl^-drS^-d^-bistbeazolu, 7 g ethylesteru N-píperazinokarboxylové kyseliny a 4 g triethylaminu se ve 250 ml dioxanu 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se zpracuje postupem popsaným v příkladu 10. '

Získá se 5,2 g (43,5 % teorie) sloučeniny

a) uvedené v názvu, tající při 238 až 240 °C, jejíž dihydrochlorid 1,5 HzO taje za rozkladu při 225 °C, a 2,0 g (24% teorie) sloučeniny

b) uvedené v názvu, tající po krystalizaci z ethanolu při 228 až 230· °C.

Analogickým způsobem se připraví rovněž 2,6íI)ís- [ N- (ethoxykaii+oeylmethyl) -piperazino-acetylamino ] -benzo- [ 1,2-d :5,4-d‘ ] biszol tající při 158 až 160 °C.

Pří klad'13

2,6^-з- [ N- (/3-hydroxyythy]) -piperazlno -acetylaminoj -benzo- [ ' 1,2-d: : 5,4-d] -6isthiazol-clihyďrochlorid . ' . 1,5 HzO

Směs 9,5 g 2,6-bis-(chlo-racetylamino)-benzo^l^-d^-d*] · h^:sthiazolu a 16 g N-₍d-hydroxyythy]piperazinu se ve 200 ml dioxanu 2 hodiny . zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se dvakrát přtkrybtalujt z dimethylformamidu. Získá se volná báze tající při 238 až 240 °C, která se obvyklým způsobem převede na dihydroclilorid krystalující s 1,5 mol vody, tající za rozkladu při 265 až 270 °C. Výtěžek činí 8,0 g (47,5 % teorie).

Analogickým způsobem se připraví

2.6- bis- [ N- (2,2,2-trif luorethyl ] -piperazino-acety lamino ] -benzo-[ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol tající za rozkladu při 270 až 275 °C. 209542

Příklad 14

a) 2,6-bis (3-methylpiperidino-acetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -frsthkazol

b) 2-am;no-6· (B-methylpiperidino-acetylamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol-monohydrát

Směs 8,0 g 2,6-bis-(chloracetylamino)benzo-[l,2-d:5,4-d‘] bisthiazolu a 9,0 g 3-methylpiperidinu se ve 10'0 ml dioxanu 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs zpracuje postupem popsaným v příkladu 10. Získá se 5,0 g (47 °/o teorie) sloučenny a) uvedené v názvu, tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a dimethylformamidu při 240 až 242 °C, a 3,8 g (47 procent teorie) sloučeniny b) uvedené v názvu, tající po krystalizaci z ethanolu při 184 stupních Celsia.

Analogickým způsobem se získá

2.6- bis-(anilinoacetylammo)-benzo-

-[ l,2-d:5,4-d‘]-b*síhiazol tající při 295 až 297 ^CC a

2-ат:по-6-атИпоасе1у1атшо-Ьепго-[l,2-d:5,4-d‘]-b’sthiazol tající za rozkladu při 250 °C,

Příklad 15

a) 2_;6-b‘s-(2-ethylpiperidino-acety lamino)-benzo · [l,2-d:5,4-d‘j-bistlr.azol

b) 2-amino-6- (2-ethylpiperidino-acetylamino)-benzo [ l,2-d:5,4-d‘]-bisthlazol

Směs 8,0 g 2,6-bis-[chloracetylamino)-benzol l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu a 10,0 g 2-ethylpiperidinu se ve 100 ml dioxanu 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zpracuje postupem popsaným v příkladu 10, čímž se získá ve výtěžku 47 % teorie sloučenina a) uvedená v názvu, tající po krystalizaci z ethanolu při 201 až 203 °C, a ve výtěžku 37 % teorie sloučenina b) uvedená v názvu, tající po krystalizaci z ethanolu při 223 až 225 ^QC.

Analogickým způsobem se získají

2.6- bis-(2-hydroxymethylpiperidino-acetylamino) -benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazol tající při 226 až 228 °C,

2.6- bis- [ 2- (/-hydroxyethyl) -piperidino-acetylamino] -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol tající při 185 až 187 °C a

2,6-bis- [ 2- (cyklohexylmethyl )-piperidino-acety lamino ] -benzo-[ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol tající za rozkladu nad 110 °C.

Příklad 16

a) 2,6-bis-[ 1- (p-fluorfenyl)-piperazino-acetylamino ] -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol

b) 2-amino-6-[ 1- (p-fluorfenylj-piperazino-acetylamino ] -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol

Směs 9,0 g 2,6-bis-(chloracetylamino) -benzo- [1,2-d:5,4-d‘] -bisthiazolu, 9,0 g l-( p-fluorfenyl )-piperazinu a 5,0 g triethylaminu se ve 200 ml dioxanu 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozmíchá s chloroformem a vodou, nerozpustný podíl se shromáždí a překrystaluje se z dimethylformamidu.

Získá se 5,3 g (33 % teorie) shora uvedené sloučeniny a), tající po krystalizaci ze směsi dimethylformamidu a ethanolu při 268 až 270 °C.

Chloroformový filtrát se vysuší a odpaří se к suchu. Zbytek o hmotnosti 9,0 g se rozmíchá s 50i ml chloroformu a filtrací se izoluje

1,6 g pevné látky identické se sloučeninou a). Filtrát se chromatografuje na sloupci 100 gramů silikagelu za použití chloroformu a směsi chloroformu a methanolu (95:5) jako elučního činidla. První frakce o hmotnosti 1,5 g je identická se sloučeninou a) (celkový výtěžek 54 % teorie). Druhá frakce o hmotnosti 1,1 g (10,5 % teorie) je tvořena monoacetylovaným analogem b), tajícím po krystalizaci ze směsi ethanolu a chloroformu při 230 °C.

Analogickým způsobem se připraví

2,6-bis- [ 1- (p-chlorfenyl) -piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol o teplotě tání 225 až 227 °C,

2,6-bis- (N-fenylpiperazl no -acetylamino) -benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol tající při 293 až 295 °C,

2,6-bis- [ N- (3 trifluormethylfenyl)-piperazmo-acety lamino ]-benzo-[ l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol tající při 232 až 234 °C,

2,6-bis- (2‘,5‘-dimethylpiperazino-acetylaminoJ-benzo-tl^-díS^-d^-bisthiazol-tetrahydrochlorid tající za rozkladu při 260 °C,

2,6-bis- [ N- (4‘-acetylf enyl) -piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol-hydrochlorid tající nad 300 °C,

2,6-bis- [ N- (2-pyridyl) -piperazino-acetylamino]-benzo-[ 1,2 d:5,4-d‘]-bisthiazol tající za rozkladu při 285 °C a

2.6- bis-(N-benzylpiperazmo-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazol tající při 247 až 249 °C.

Příklad 17

a) 2,6-bis- ( 4 - me th у lpipe ridi no-a ce ty lamino) -benzo- [ l,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol

b] 2-imiirj-lE[4-methylpiperidmo-acetylamino) -benzo- [ ,2-d:5,4-d‘ ] -bisthiazol

Směs 8,0 g 2,6-bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu a 9,0' g 4-methylpiperidinu se ve 100 ml dioxanu 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se reakční směs zpracuje postupem popsaným výše v příkladu 10. Izolují se dva produkty, - a to sloučenina a) tající po krystalizaci z ethanolu při 245 až 247 °C (výtěžek 6,0- g — 40,5 °/o teorie) a sloučenina b) tající po krystalizaci z ethanolu při 155 až 159 °C) (výtěžek 3,6 g — 34 % teorie).

Stejným způsobem se získá 2,6-bis-(2-methylpiperidino-acetylaminoj-benzo- [ 1,2-d: :5,4-d‘]-bisthiazol tající při 242 až 245 °C.

Příklad 18

2.6- bis- (4-methy lpiperazino-acety lamino) -benzo- [ 1,2-d: 5,4-d‘ ] -bisthiazol

Směs 8,0' g 2,6-bís-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu a 9,0 g N-methylpiperazinu se ve 100 ml dioxanu 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu k suchu, zbytek se rozpustí v chloroformu, roztok se promyje vodou, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří. Pevný -odparek o hmotnosti 10- g se dvakrát překrystaluje z ethanolu, čímž- se ve výtěžku 4,3 g (40 % teorie) získá sloučenina uvedená v názvu, tající při 256 až 258 °C.

Příklad 19

2.6- bis-(diethylaminoacetylamino)-benzo-

- [1,2-d:5,4^d‘)-bisthiazol

Směs 11,2 g 2,6-bis-(chloracetylaminO') -benzo] l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolu o teplotě tání 330 '°C a 13,2 g diethylaminu se ve 100' ml

1,2-dichlorethanu 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se ochladí na teplo-tu místnosti, promyje se vodou, vysuší se a odpaří se ve vakuu k suchu. Zbytek se třikrát překrystaluje z ethanolu, čímž se získá 5,3 g - sloučeniny uvedené v názvu. Filtrát se odpaří k suchu a k odparku se přidá 50 ml vroucího toluenu. Neroz pustný podíl, tvořený 1,4 g surového- - 2-amino-6-diethylaminoacetylamino-benzo'- [ 1,2-d: ' :5,4-d‘]-bisthiazolu, se -odfiltruje, filtrát - se odpaří a zbytek se třikrát překrystaluje z ethanolu. Získá se dalších - 1,9 g čisté sloučeniny uvedené v názvu. Celkový výtěžek produktu tajícího při 223 až 224 -°C činí 7,2 gramu (53,5 % teorie).

V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy farmaceutických prostředků obsahujících jako účinné látky sloučeniny podle vynálezu.

a) Dražé jádro draže obsahuje:

účinnou látku podle vynálezu mléčný cukr kukuřičný škrob želatinu stearát hořečnatý

100,0 mg 60,0 m-g 35,0'mg

3,0' 3^

2,0 mg

200,0 mg

Příprava

Směs účinné látky s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem se po zvlhčení 10^:% vodným roztokem želatiny granuluje přes síto- o velikosti ok 1 mm a po vysušení při teplotě 40 °C se znovu protluče výše zmíněným sítem. Takto získaný granulát se smísí se stearátem hořečnatým a ze směsi se vylisují jádra dražé, která se - obvyklým způsobem opatří povlakem nanášeným za pomoci vodné suspenze cukru, kysličníku titaničitého, mastku a arabské gumy. Hotová dražé se vyleští včelím voskem.

b) Tablety

Složení:

účinná látka podle vynálezu mléčný cukr kukuřičný škrob rozpustný škrob stearát hořečnatý

100,()

70,0 010

50,0 1010

7,0

3,0 310 230,0- mg

Příprava

Účinná látka a stearát hořečnatý se granulují za pomoci vodného roztoku rozpustného škrobu, granulát se vysuší a důkladně se promísí s mléčným cukrem a kukuřičným škrobem. Ze směsi se potom vylisují tablety o hmotnosti 230- mg, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné látky.

c) Mast

Složení:

složka ' g/lOOg masti účinná látka podle vynálezu 2,0ÍK)g dýmavá kyselina chlorovodíková 0,011 g pyrosiřičitan sodný 0,g-50g směs ' stejných · dílů cetylalkoholu a stearylalkoholu 0g,ggg· g bílá vazelína 5,000 g umělý bergamotový olej 0,g75o destilovaná voda do 100,g0g g

Příprava

Z jednotlivých složek se obvyklým způsobem připraví mast.

dj Kapsle

Složení účinná látka podle vynálezu mléčný cukr kukuřičný škrob mastek

100,0 mg

000,0 mg

40,0· mg

10,0 mg

40’0,0· mg

Příprava

Účinná látka, mléčný cukr a kukuřičný škrob se smísí nejprve ve vhodném mísiči a potom v mlecím zařízení. Směs se znovu přenese do mísiče, důkladně se promísí s mastkem a strojně se plní do tvrdých želatinových kapslí.

e) Cípky

Složení účinná látka podle vynálezu0,1 g kakaové máslo [teplota . tání 36 až 37 °C]1,6 g karnaubový vosk0,1 g

1,8 g

Příprava

Kakaové máslo a karnaubový vosk se roztaví, důkladně se promísí a .ochladí se na 40 °C. Do této hmoty se vmísí jemně prášková . účinná látka. Směs se lije do ' mírně předchlazených čípkových forem o vhodné velikosti a nechá se vychladnout.

Claims

1. Způsob výroby 0,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-[l,0-d:5,4-ď]-bisthiazolových a 0-amino-6-(aminoacylammo--benzo-[l,2-d:5,4-d‘]-bisthiazolových derivátů obecného vzorce I ve kterém symboly Ri, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 0 atomy uhlíku, jednotlivé symboly Rz nezávisle · na sobě znamenají vždy skupinu vzorce / 5 '

-CO-A-N ; chloru nebo bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, nitrilovou skupinu nebo aminoskupinu,

Rs představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ethoxyethylovou skupinu, cykloalkylovou. skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methylovou skupinou, nebo představuje fenylovou skupinu a

R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3. atomy uhlíku nebo ethoxyethylovou skupinu, nebo

Rs a Rs společně s dusíkovým atomem tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, přičemž pěti- ’ nebo šestičlenný kruh může popřípadě obsahovat jako další heteroatom atom síry nebo dusíku, popřípadě šestičlenný kruh může ještě obsahovat atom kyslíku, a šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy dusíku je popřípadě substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 0 atomy uhlíku, ethoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylmethylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 0 atomy uhlíku, trifluorethylovou skupinou, cyklohexylmethylovou skupinou, benzyloviou skupinou, pyridylovou skupinou, piperidinoskupinou nebo fenylovým zbytkem, který může · být popřípadě dále substituován fluorem, chlorem, trifluormethylovou nebo acetylovou skupinou, a

A znamená · alkylenovou · skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, a jejich fyziologicky nezávadných adičních nebo atom vodíku s tím, že · alespoň jeden ze symbolů Rž znamená skupinu shora uvedeného vzorce, každý ze sybolů R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém

Ri, R3, Rd a A mají shora uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, nechá reagovat s aminem obecného vzorce III (I//) ve kterém

Rs a R6 mají shora uvedený význam, v přítomnosti indiferentního rozpouštědla nebo v případě, že výchozí amin obecného vzorce III je kapalný, bez přídavku rozpouštědla, při teplotě mezi 60 °C a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem, za vzniku výsledného produktu obecného vzorce I a v případě, že se má získat sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R3 a/nebo Ri znamená atom chloru, atom bromu nebo nitroskupina, se do sloučeniny obecného vzorce I, nesubstituované v poloze 4 a/nebo 8, zavedou působením elementárního chloru nebo bromu nebo působením N-chlorsukcinimidu nebo N-bromsukcinimidu jeden nebo dva atomy chloru nebo bromu, nebo působe ním kyseliny dusičné nebo dusičnanu alkalického kovu v přítomnosti kyseliny sírové jedna nebo dvě nitroskupiny, načež se popřípadě výsledný produkt obecného vzorce I převede na svoji fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém

Ri, R2 a A mají význam jako v bodu 1, každý ze symbolů R3 a Ri, které mohou být stejné nebo· rozdílné, znamená atom vodíku, chloru nebo bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo nitrilovou skupinu,

Rs a R6 společně s dusíkovým atomem tvoří pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklický kruh, přičemž pěti- nebo šestičlenný kruh může popřípadě obsahovat jako další heteroatom atom dusíku nebo síry a šestičlenný kruh obsahující jeden nebo dva atomy dusíku je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, ethoxykarbonylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 2 atomy uhlíku, p-fluo-rfenylovou nebo p-chlorfenylovou skupinou, a jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny shora uvedených obecných vzorců II а III, v nichž

Ri, R2, A a Hal mají význam jako v bodu 1 a R3, Ri Rs a Rs mají v tomto bodu uvedený význam, a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky nezávadnou adiční sůl s kyselinou.