FI63415B

FI63415B - Foerfarande foer framstaellning av antiartritiska och antireumatiska 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d')-bistiazoler och 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d')-bistiazoler

Info

Publication number: FI63415B
Application number: FI782459A
Authority: FI
Inventors: Ernest Cullen; Genus Possanza; Patrick Brian Stewart
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1977-08-13
Filing date: 1978-08-11
Publication date: 1983-02-28
Also published as: SU847924A3; NL7808391A; NL189611B; FI782459A; SE7808589L; JPS5432495A; DK157762C; DD140253A5; AU518652B2; GB2002383A; JPS6210996B2; DE2736652A1; ES472544A1; NO153851C; BE869714A; PL118018B1; DE2736652C2; IE781635L; NO153851B; CS209542B2

Description

Γ*1 mu KUULUTUSJULKAISU λ Λ r 46Γλ ^ (11) UTLÄGCNINOSSKIUFT 6341 5 C (45) Patentti nylV.r.; tty ΙΟ C6 1903 (51) K,.*.W3 e 07 D 513/0» SUOMI—FINLAND TO »59 (22) Hakaniitpiivt—AnOkningidag 11.08.78 (23) AlkupUvt—GlMghMatfac 11.08.78 (41) Tullut JulkMcN — MMt «ffmcNg lU. 02.79 ta rohlsfrlhallltin L " . (44) NlhtMk*lp«o<» μ kuutjulkalMn pm.-

Pltut och rt>Ifrstyr»l>an ' AmSkin utlagd och utUkrlftun puMearad 28.02.83 (32)(33)(31) PyydFtty tuoHtum· InM pHoHtut 13.08.77

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken

Tyskländ(DE) P 2736652.5 (71) C.H. Boehringer Sohn, D-6507 Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbunds republiken Tyskland(DE) (72) Ernest Cullen, Montreal, Quebec, Genus Possanza, Dorval, P.Q., Kanada(CA), Patrick Brian Stewart, Washington Depot., Ct., USA(US) (7*0 Leitzinger Oy (5*0 Menetelmä valmistaa niveltulehdusten ja reuman vastaisia 2,6-bis-(amino-asyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,*+~df7-bi8tiatsoleja ja 2-amino-6-(amino-asyyliamino)-bentso-/l»2-d:5,^-d,J-bistiatsoleja - Förfarande för framställning av antiartritiska och antireumatiska 2,6-bis-(aminoacyl-amino)-benzo~A»2-d:5 »^-d'^-histiazoler och 2-amino-6-(aminoacylamino)--benzo-/l,2-d:5»^-d’J-bistiazoler

Keksinnön kohteena on menetelmä 2,6-bis-(aminoasyyliamino)-bentso-Cl,2-dj5,4-d'J-bistiatsoleja ja 2-amino-6-(aminoasyyliamino)-bentso-tl,2-ds5,4-d'J-bistiatsoleja, joilla on niveltulehduksen ja reuman vastainen vaikutus, joiden yhdisteiden kaava I on I3

N-f^\-N

Ri \ Jl ]1 I il /Ri ,γ* T \ (I) R2 R4 R2 jossa ryhmät R^r jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kulloinkin vetyatomia tai 1-2 hiiliatomista alkyyliryhmää, vähintään toinen ryhmistä R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia tarkoittaa ryhmää // R5\

- CO - A - N I

2 63415

Rj on vety, kloori, bromi, metyyli, etyyli, alkoksi, nitro tai amino. R4 on vety, kloori, bromi, metyyli, etyyli, alkoksi, trifluorimetyyli, fenyyli, syano tai alkoksikarbonyyli.

R,j on vety, metyyli, etyyli, alkyyliaminoalkyyli, alkoksialkyyli, syk-loalkyyli, joka voi olla substituoitu alkyylillä tai fenyyli.

R,j ja Rg tarkoittavat yhdessä niiden välissä olevan typpiatomin kanssa piperidiinorengasta, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyylillä tai yhdellä hydroksialkyylillä, sykloheksyyli-alkyylillä, alkoksikarbonyylillä, fenyylillä, bentsyylillä tai piperi-dyylillä, piperatsiinorengasta, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, hydroksialkyylillä, alkoksikarbonyylillä, alkoksikarbonyy-limetyylillä, trifluorietyylillä, fenyylillä, fluorifenyylillä, kloo-rifenyylillä, trifluorimetyylifenyylillä, asetyylifenyylillä, bentsyylillä tai pyridyylillä, tai morfoliino-, tiomorfoliino-, pyrrolidino-, tiatsolidino- tai heksametyleeni-iminorengasta, ja A on 1-2 hiiliatominen alkyleeniryhmä.

Keksinnön mukaisesti voidaan kaavan I mukaiset yhdisteet valmistaa siten, että 2,6-bis-(halogeeniasyyliamino)-bentso-tl,2-d:5,4-d'l-bistiatsoli, jonka kaava II on R3 n-r7 -- n o = j, ^ c = o • K4 ·

A ’ A

Hai Hai jossa ryhmät R^, Rj, R^ ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on halo-geeniatomi, muunnetaan yleiskaavan (I) mukaiseksi lopputuotteeksi yleiskaavan (III) mukaisen amiinin avulla ^R5\ HN , (III) r6 jossa 6 341 5 r5 3a R6 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai että kaavan II mukainen yhdiste liuotetaan tällöin inerttiin liuottimeen, kuten alempaan alkoholiin, dioksaaniin, dimetyyliformamidiin, asetonitriiliin, dimetyyli-sulfoksidiin, tetrahydrofuraaniin, etyyliasetaattiin, kloroformiin, dikloorietaaniin, metyyli-isobutyyliketoniin, metyleenikloridiin, bentseeniin, tolueeniin tai ksyleeniin. Kun amiini on neste, voidaan reaktio suorittaa myös ilman muuta liuotinta. Tässä menetelmässä on reaktiolämpötila parhaiten 60°C:n ja reaktioseoksen refluksointilämpö-tilan välillä.

Vaihtoehtoisesti yleiskaavan IV mukainen 2,6-diaminobentso-|l,2-di 5,4-d'J-bistiatsoli Ϊ

N-» N

Rl" »A s AjA

R4 <iv> jossa ryhmät R·^, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen aminohapon 0 Rcn

Il A 5 ' HO - C - A - N 1 (V) ^ R/ jossa A, R5 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai tämän hapon sopivan reaktiokykyisen johdannaisen,kuten metyyli-, etyyli- tai fenyyliesterin kanssa yleiskaavan (I) mukaiseksi lopputuotteeksi.

Reaktiokykyisenäjohdannaisena tulevat kysymykseen parhaiten metyyli-, etyyli- tai fenyyliesteri. Reaktio tapahtuu käyttämällä vapaata happo-a, tavallisesti aktivoivasti vaikuttavan agenssin, kuten karbodi-imidin, esimerkiksi 3-etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi-imidin, läsnäollessa; metyyli- tai etyyliesteriä käytettäessä mukana on oltava metallista natriumia tai litiumia, natriunhydridiä, natrium* metylaattia, natriumetylaattia tai litiumdietyyliamidia.

4 63415

Jos lähdetään vapaasta aminohaposta, niin käytetään liuottimena eetteriä, tetrahydrofuraania, metyleenikloridia tai asetonitriiliä. Kun käytetään mainittua reaktiokykyistä johdannaista käytetään liuottimena parhaiten eetteriä, alempaa alkoholia, kuten metanolia tai etanolia, tolueenia, dioksaania, tetrahydrofuraania, dimetyyliformamidia tai dimetyylisulfoksidia. Reaktiolämpötila vaihtelee huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen refluksointilämpötilan välillä riippuen käytetystä lähtöaineesta ja käytetystä reaktion olosuhteista.

Kohtien a) ja b) reaktioissa saadaan useimmissa tapauksissa bis-aminoasyyliamino-yhdisteen lisäksi myös vaihtelevia määriä vastaavaa monoaminoasyyliamino-yhdistettä. Saantoja voidaan ohjata tietyissä rajoissa; siten on osoittautunut, että liuottimissa, kuten dioksaani ja dimetyylisulfoksidi muodostuu ensi sijassa bisaminoasyyliamino-yhdistettä, kuten taas käytettäessä dimetyyliformamidia tai etanolia voidaan saada hyvällä saannolla mono-yhdistettä bis-yhdisteen lisäksi.

Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa vastaaviksi suoloiksi käsittelemällä epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla. Hapoista, jotka muodostavat fysiologisesti vaarattomia suoloja, mainittakoon esimerkkeinä halogeenivetyhapot, erityisesti kloorivetyhappo ja bromi-vetyhappo, typpihappo, rikkihappo, o-fosforihappo, viinihappo, sitruunahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, propionihappo, voihappo, etikka-happo, meripihkahappo, metaani-, bentseeni- ja p-tolueenisulfonihappo jne.

Kaavan II mukaisia lähtöaineita on myös kuvattu US patenttijulkaisussa 3 489 558, ja ranskalaisissa patnettijulkaisuissa 1 550 044 ja 1 577 855. Yleiskaavan II mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa lähtemällä mainituista 2,6-diaminobentso-bistiatsoleista saattamalla reagoimaan halogeeniasyylihalogenidin tai -anhydridin tai halogeeni-karboksyylihappop-nitrofenyyliesterin kanssa, parhaiten lämmittämällä.

Yleiskaavan I mukaiset 2,6-diaminobentso-Il,2-d:5,4-d'J-bistiatsolit ja niiden happoadditiosuolat ovat osoittautuneet arvokkaiski lääkeaineiksi, joilla on antiartriittisia ja antireumaattisia ominaisuuksia.

B.B. Newbould'in (Brit. J. Pharmacol. 21, 137 (1963) ja TA, 632 5 6341 5 (1964) polyattriittistestin tulokset ovat osoitus uusien yhdisteiden suotuisasta vaikutuksesta: 6 koirasrotan, joiden paino on 150 - 160 g, muodostamat ryhmät punnitaan. Tutkittavia yhdisteitä annetaan eri annokset oraalistij käsiteltyjen eläinten 5 ryhmää kohti käytetään 1 ryhmä käsittelemättömiä vertailueläimiä.

Molempien takakäpälöiden ympärysmitta mitataan ja vasemman takakä-pälän pinnalle aiheutetaan artriittissyndrooma injisoimalla intradermaalisti 0,2 ml kuolleiden tuberkelibasilleiden suspensiota nestemäisessä parafiinissa (konsentraatio: 5 mg/ml).

Testattavien yhdisteiden päivittäistä antamista jatketaan 14. päivään asti ja takajalkojen ympärysmitta mitataan tietyin välein. Lausekkeesta 100 (1 - (a - x)/(b - y) lasketaan käsiteltyjen ja käsittelemättömien käpälien sekä molempien käpälien turpoamisen prosentuaalinen pieneneminen.

Yhdiste pmos Pienentyminen, % Käsitellyt käpälät Käsittelemättömät ρ·°· käpälät ___2. päivä 14. päivä__14. päivä__ 2.6- bis-(dietyyliamino- asetyyliamino)-bentso- ? ,/l,2-d:5,4-dV-bis- 200 3 81 100 tiatsoli 2.6- bis-(piperidino-ase- tyyliamino)-bentso-/1,2- ZUÖ zb 56 d:5,4-d'/“bistiatsoli 2.6- bis-(dietyyliamino-asetyyliamino)-4-kloori-8-trifluorimetyyli-bentso-/l,2-d:5,4-d'/- bistiatsoli 25 2 57 100 2.6- bis-(dietyyliamino-asetyyliamino)-4-kloori- 8-nitrilo-bentso-/l,2- 100 O 80 100 d:5,4-d1/-bistiatsoli 2.6- bis-(dietyyliamino- asetyyllamino)-4,8-dikloo- λ _λ ___ rl-bentso-/l» 2-d: 5,4-d'/- 50 0 79 bistiatsoli 6341 5

Yhdiste Annos Pienentyminen, % mg/kg Käsitellyt käpälät Käsittelemättömät p.o. jkäpälät ____2. päivä 14. päivä 14. päivä 2.6- bis-(dietyyliamino-

asetyyliamino)-4-bromi- I

bentso/1,2-d: 5,4-d'/*" \ bistiatsoli 50 O j 52 I 9 7 2.6- bis-(dietyyliamino- j asetyyliamino)-4-kloori- ,

bentso-/l,2-d:5,4-d'/- I

bistiatsoli 50 23 j 94 100 2.6- bis-(dietyyliamino- ; asetyyliamino)-4-bromi- j 8-kloori-bentso-/l,2-d: j 5.4- d'/-bistiatsoli 50 5 68 100 2.6- bis-(o-metyylipi- peridino-asetyyliamino)- l bentso-)1,2-d:5,4-d'/- bistiatsoli 50 19 41 82 2.6- bis-(dietyyliamino-

asetyyliamino)-4-metyy- I

li-bentso-/l,2-d:5,4-d'/- bistiatsoli 50 14 59 100

2.6- bis-(dimetyyli- I

amino-asetyyliamino)- j bentso-/l,2-d:5,4-d'/~ bistiatsoli 50 22 49 J 100 2.6- bis-(p-metyylipi-peridino-asetyyliamino)-

bentso-/l,2-d:5,4-d'/- I

bistiatsoli 50 37 70 I 100

2.6- bis-(p-metyylipi- I

peratsino-asetyyli- amino)-bentso-/l,2-d: 1 5.4- d'/“bistiatsoli 50 28 40 I 100

2.6- bis-(dietyyli- I

amino-asetyyliamino)- 1

4-bromi-bentso- I

/1,2-d:5,4-d'/-bis- tiatsoli 50 12 80 I 100

Taulukossa- annettujen yhdisteiden keskimääräinen tappava annos (LD,jq) hiirillä on runnsaasti yli 1000 mg/kg oraalisessa antamis-tavassa. Edelleen todettiin, että keksinnön mukaiset yhdisteet eivät aiheuta mitään leukopaniaa päinvastoin kuin samantapaiset tunnetut aineet.

7 6341 5

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:

Esimerkki 1 2,6-bis- (dietyyliamino-asetyyliamino) -bentso-'/l, 2-d: 5,4-d'/-bistiatsoli_ a) Seosta, jossa on 23 g 2,6-bis-(klooriasetyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d'/“bistiatsolia (sp. 330°C) ja 30 g dietyyliamiinia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennetaan painepullossa yön yli lOO°C:ssa. Reäktioseoksen annetaan jäähtyä, seos kaadetaan 500 ml:aan vettä ja uutetaan 4 x 300 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös (19 g) käsitellään 20 ml:11a kloroformia, liukenematon osa erotetaan suodattamalla ja suodos kromatografoidaan 500 g:n silikageelipylväässä käyttämällä kloroformi/metanolia 97:3. 2,6-dietyyliaminoyhdistettä eristetään 9 g eli 33 % teoreettisesta ja kiteytetään uudelleen etanolista. Sp. 223 - 225°C. Dihydrokloridi saadaan käsittelemällä emäksen kloroformiliuos ylimäärällä eetteripitoista suolahappoa. Kiteytetään uudelleen peräkkäin dioksaani/vedestä ja metanolista.

Sp.> 270°C (hajoaa).

Esimerkki 2 2-amino-6-dietyyliaminoasetyyliamino-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli_

Esimerkin 1 kloroformiin liukenematon tuote kiteytetään uudelleen etanoli/dimetyyliformamidista. Saadaan 2-amino-6-dietyyliaminoasetyy-liamino-yhdistettä (2,5 g = 12 % teoreettisesta), sp. 203 - 205°C.

b) Kun tämä sama reaktio suoritetaan refluksoid^n etanolissa ja reaktioseos jatkokäsitellään edellä kuvatulla tavalla saadaan esimerkkien 1 ja 2 mukäisia lopputuotteita 25 ja 18 % saannolla teoreettisesta.

c) Seosta, jossa on 3,7 g 2,6-bis-(klooriasetyyliamino)-bentso-'/1,2-d: 5,4-d'/-bistiatsolia ja 5 g dietyyliamiinia 50 ml:ssa dioksaania, keitetään 2 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen reaktio-seos haihdutetaan tyhjiössä, jäännös liuotetaan kloroformiin, liuos 8 6341 5 pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Haihdutus jäännös liukenee 5 ml:aan kloroformia. Tämä liuos kromatografoidaan 100 g:n silikageelipylväässä käyttämällä juoksuttimena kloroformia. Jakeet tutkitaan ohutlevykromatogrammi11a; kloroformi/metanoli 97:3. Pääjakeista saadaan 2,8 g (63,3 % teoreettisesta) esimerkin 1 mukaista lopputuotetta, sp. 223 - 225°C (etanolista). Se liuotetaan uudelleen kloroformiin, käsitellään eetteripitoisen suolahapon ylimäärällä, jolloin saadaan 3,0 g hydrokloridia, sp. > 270°C (hajoaa).

Käytetty lähtöyhdiste saadaan seuraavalla tavalla: a) Suspensioon, jossa on 15 g 2,6-diamino-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia 130 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään lO°C:ssa ja voimakkaasti sekoittaan 20 ml klooriasetyylikloridia. Tämän jälkeen seosta kuumennetaan tunti vesihauteella, jäähdytetään ja suodatetaan, pestään bentseenillä ja kuivataan. Saadaan 24 g 2.6- di-(klooriasetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia, sp. 330°c (dimetyyliformamidi/vesi) .

b) Seosta, jossa on 222 mg 2,6-diaminobentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia ja 500 mg kloorietikkahappo-p-nitrofenyyliesteriä 5 ml:ssa dioksaania, kuumennetaan 15 minuuttia refluksoiden. Jäähdytetty seos suodatetaan ja erottuneet kiteet pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 350 mg (93 % teoreettisesta) 2,6-di-klooriase-tyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia, sp. 330°C.

c) 222 mg 2,6-diamino-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia ja 513 mg kloorietikkahappoanhydridiä kuumennetaan 10 minuuttia refluksoiden 2 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Saatuun suspensioon lisätään etanolia ja erottuneet kiteet suodatetaan, pestään ja kuivataan. Saadaan 300 mg = 80 % teoreettisesta 2,6-di-klooriasetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/“bistiatsolia, sn. 330°C.

Esimerkki 3 2.6- bis-/N'-metyyli-N'-(N,N-dietyyliaminoasetyyli)-amino/-bentso- /1,2-d: 5,4-d'/-blstlatsoll ______

Seosta, joka sisältää 10 g 2,6-bis-/N'-metyyli-N'-(N,N-dikloori-asetyyli)-amino/-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia ja 10 g di- 9 6341 5 etyyliamiinia 100 ral:ssa dioksaania, kuumennetaan paineastiassa 100°C:ssa yön yli samalla sekoittaen. Jäähdytetty seos haihdutetaan tyhjiössä jä jäännös liuotetaan kloroformiin. Liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään kolme kertaa uudelleen dimetyyliformamidista.

Otsikkoyhdisteen saanto: 5,0 g (42 % teoreettisesta), sp. 267 - 269°C. Tuotteen kloroformiliuos käsitellään eetteripitoisella suolahapolla ja hydrokloridi pestään ja kuivataan: sp. 244 - 246°C.

Lähtöyhdiste saadaan seuraavasti: 8 ml klooriasetyylikloridia lisätään sekoitettuun, jäissä jäähdytettyyn suspensioon, joka sisältää 6,5 g 2,6-bis-(dimetyyliamino)-bentso-/l, 2-d: 5,4-d V-bistiatsolia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 1,5 tuntia 90°C:ssa ja kaadetaan sen jälkeen veteen. Sakka erotetaan suodattamalla, pestään ja kuivataan. Saadaan 10 g (95 % teoreettisesta) 2,6-bis-/N'-metyyli-N'-(N,N-dikloori-asetyyli)-amino/-bentso-/l,2-d:5,4-d'/~bistiatsolia, sp. 250°C Ähajoaa, dimetyyliformamidista.

Analogisesti valmistettiin: 2.6- bis-/N'-etyyli-N'-(N,N-dietyyliaminoasetyyliamino)/-bentso-/1,2-d:5,4-d'/“bistiatsoli, sp. 133 - 135°C; 2.6- bis-/N'-etyyli-N'-(Ν,Ν-dietyyliaminoasetyyli)-amino/-4-bromi-bentso-)l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 158 - 160°C.

Esimerkki 4 2.6- bis-(piperidinoasetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/“bis-tiatsoli-dihydrokloridi * 1,5 1^0 a) Seosta, jossa on 7,5 g 2,6-bis-(diklooriasetyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia ja 14 g piperidiiniä 50 ml:ssa dioksaania, kuumennetaan 8 tuntia 90°C:ssa. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisätään 25 ml vettä ja 100 ml etyyliasetaattia. Sakka pestään ja kiteytetään uudelleen etanolista, kun mukana on muutama tippa suolahappoa, ja sen jälkeen etanoli/vedestä.

Saanto: 4,0 g (37 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, sp. 293 -295°C.

10 6341 5 b) Seosta, jossa on 0,9 g 2,6-bis-(klooriasetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/”bistiatsolia ja 2 g piperidiiniä 5 ml:ssa dimetyyli-formamidia, kuumennetaan 15 tuntia vesihauteella. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä ja jäännös käsitellään eetteri-pitoisella suolahapolla. Sakka kiteytetään kaksi kertaa uudelleen vedestä.

SaahtO: 0,9 g (68 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, sp.

292 - 295°C.

Analogisesti valmistettiin edelleen seuraavat yhdisteet: 2.6- bis-(pyrrolidino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d1/-bis-tiatsoli, sp. 290 - 292°C, 2.6- bis-(tiatsolidino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/“bis-tiatsoli, sp. 263 - 265°C, 2.6- bis-(tiomorfolino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/“bis-tiatsoli, sp. 303 - 305*?C, 2.6- bis-(4-fenyylipiperidino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 288 - 290°C, 2.6- bis-(morfolino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d’/-bistiatsoli, sp. 280°C, 2.6- bis-(piperidino-piperidino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d V-bistiatsoli, sp. 272 - 274°C, 2.6- bis-(3',5'-dimetyylipiperidino-asetyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 262 - 265°C, 2.6- bis-(4-bentsyylipiperidino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 233 - 235°C, 2.6- bis-(2-etoksikarbonyylipiperidino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 138 - 140°C.

Esimerkki 5 2.6- bis-/(N-metyyli-N-sykloheksyyliamino)-asetyyliamino/-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistlätsoli-dihydrokloridi * 1,5 H2o

Seosta, jossa on 9,0 g 2,6-bis-(klooriasetyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia ja 20,0 g N-metyylisykloheksyyliamiinia 100 ml:ssa dioksaania, kuumennetaan 8 tuntia vesihauteessa samalla sekoittaen. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä ja 11 6341 5 jäännökseen lisätään kloroformia ja vettä.

Orgaaninen faasi pestään, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 14 g jäännöstä, joka kromatografoidaan 400 g:n silikageelipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformia. Eluointituote (6,8 g = 58 % teoreettisesta) käsitellään kloroformissa eetteripitoisella suolahapolla, hydrokloridi pestään ja kuivataan.

Saanto: 7 g hydrokloridia, sp. 230 - 235°C.

Analogisesti valmistettiin: 2.6- bis-(N-metyyli-N-syklo-oktyyliamino-asetyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 137 - 139°C, 2.6- bis-(N-metyyli-N-syklopentyyliamino-asetyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 189 - 191°C.

Esimerkki 6 2.6- bis-(dietyyliaminoasetyyliamino)-4-kloori-8-trifluorimetyyli- bentso-/!,2-d:5,4-d1/-blstiatsoll-dihydrokloridl_

Seosta, jossa on 8,5 g 2,6-bis-(diklooriasetyyliamino)-4-kloori-8-trifluorimetyyli-bentso-/l,2-d:5,4-d'/“bistiatsolia ja 11 g dietyyli-amiinia 100 ml:ssa dioksaania, kuumennetaan 4 tuntia suljetussa astiassa 100°C:ssa samalla sekoittaen. Reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä, jäännös liuotetaan kloroformiin, liuos pestään ia sen jälkeen kuivataan natriumsulfaatilla. Haihdutettaes^* saadaan 7,5 g raakatuotetta. Se liuotetaan uudelleen ja kromatografoidaan 220 g:n silikageelipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformia. Pääjakeet käsitellään eetteripitoisella suolahapolla. Saostuva hydrokloridi pestään ja kuivataan.

Saanto: 6,0 g_:= 54 % teoreettisesta, sp. 240 - 245°C (hajoaa). Lähtöyhdiste saadaan seuraavasti:

Sekoitettuun seokseen, jossa on 6 g 2,6-diamino-4-kloori-8-trifluori-metyyli-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia 100 ml:ssa dimetyyliform-amidia, lisätään jäähdyttäen 10 ml klooriasetyylikloridia. Tämän 12 6341 5 jälkeen seosta kuumennetaan tunti 60°C:ssa ja annetaan seistä yön yli. Sakka kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista.

Saanto: 8,5 g = 96 % teoreettisesta, sp. > 350°C.

2.6- diamino-4-kloori-8-trifluorimetyyli-bentso-/l,2-d:57 4-d'/-bistiatsoli, sp. > 340°C, saadaan saattamalla 2-kloori-5-trifluori-metyyli-m-fenyleenidiamiinin (kts. DOS 20 25 896) ja kaliumtio-syanaatin jäähdytetty seos etikkahapossa ja metanolissa reagoimaan bromin etikkahappoliuoksen kanssa.

Esimerkki 7 2.6- bis-(dietyyliaminoasetyyliamino)-4-kloori-8-syano-bentso- /1,2-d:5,4-d'/-blstlatsoli-dihydroklorldl_

Seos, jossa on 8 g 2,6-bis-(klooriasetyyliamino)-4-kloori-8-syano-bentso-/l,2-d:5,4-d1/-bistiatsolia ja 10 g dietyyliamiinia 100 ml:ssa dioksaania, saatetaan reagoimaan esimerkin 6 mukaisesti. Saanto 3,8 g = 35 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sp. 260 - 265°C.

Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti:

Sekoitettuun suspensioon, jossa on 2,6 g 2,6-diamiini-4-kloori-8-syano-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia 30 ml:ssa dimetyyliform-amidia, lisätään 100°C:ssa 4 ml klooriasetyylikloridia. Seosta kuumennetaan 4 tuntia 80°C:ssa, jäähdytetään ja sakka kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista. Saadun 2,6-bis-(klooriasetyyli-amino)-4-kloori-8-syano-bentso-/l,2-d:5,4-d'/“bistiatsolin sulamispiste on yli 330°C;

Saanto: 2,3 g = 58 % teoreettisesta.

2.6- diamino-4-kloo£i-8-syano-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 350°C, saadaan saattamalla 2-kloori-5-syano-m-fenyleeni-diamiini (kts. DOS 20 25 896) ja kaliumtiosyanaatti etikkahapossa ja metanolissa reagoimaan bromin etikkahappoliuoksen kanssa.

Analogisella tavalla saadaan nyös 6341 5 13 2.6- bis-(dietyyliamino-asetyyliamino)-4,8-dikloori-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, Sp. 278 - 280°C, 2.6- bis-(dletyyliamino-asetyyliamino)-4-metyyli-8-kloori-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 245 - 247°C, 2.6- bis-(dletyyliamino-asetyyliamino)-4-nitro-bentso-/l,2-d:5,4-d '/-bistiatsolii sp. 276 - 278°C, 2.6- bis-(dletyyliamino-asetyyliamino)-4-broml-bentso-/l,2-d:4,4-d'/-bistiatsoli, sp. 192 - 194°C, 2.6- bis-(dietyyliamino-asetyyliamino)-4-kloori-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 212 - 215°C, 2.6- bis-(dietyyliamino-asetyyliamino)-8-metoksi-bentso-/1,2-d: 5,4-dV-bistiatsoli, Sp. 176 - 178°C, 2.6- bis-(dietyyliamino-asetyyliamino)-4-metoksi-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 175 - 177°C, 2.6- bis-(dietyyliamino-asetyyliamino)-8-bromi-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 196 - 198°C, 2.6- bis- {dietyyliamino-asetyyliamino) -4-kloori-8-metoksi-bentso-/1,2-d:5,4-d'/"bistiatsoli, sp. 172 - 174°C, 2.6- bis-(dietyyliamino-asetyyliamino)-8-etoksikarbonyyli-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 215 - 217°C, 2.6- bis-(dietyyliamino-asetyyliamino)-4-metyyli-8-etoksikarbonyyli-bentso-/l,2-d:5,4-d'/“bistiatsoli, sp. 256 - 257°C, 2.6- bis- (dietyyliamino-asetyyliamino) -4-kit>ori-8-fenyyli-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 247 - 249°C, 2.6- bis-(dietyyliamino-asetyyliamino)-4-kloori-8-etoksikarbonyyli-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 268 - 270°C, 2.6- bis-(dietyyliamino-asetyyliamino)-4-bromi-8-kloori-bentso-/1,2-d: 5,4-d '/-bistiatsoli, sp. 265 -^267^, 2.6- bis-(dietyyliamino-asetyyliamino)-4-amino-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 160 - 162°C, 2.6- bis-(dietyyliamino-asetyyliamino)-4-kloori-8-bromi-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 278 - 280°C.

Esimerkki 8 2.6- bis-(dietyyliaminoasetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bis- tiatsoli___________ a) Liuokseen, jossa on 1,1 g 2,6-diamino-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bis-tlatsolia ja 1,6 g Ν,Ν-dietyyliglysiinietyyliesterlä 5 ntlrssa .

14 6341 5 dimetyylisulfoksidia, lisätään 0,5 g natriumhydridiä. Seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään vettä ja uutetaan seos kloroformilla. Kuivatun kloroformiuutteen haihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyt jäännös kromatografoidaan 30 g:n sillkageelipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformia.

Toisessa jakeessa saadaan 0,5 g = 23 % teoreettisesta otsikkoyhdis-tettä, sp. 224 - 225°C.

b) Liuosta, jossa 222 mg 2,6-diamino-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatso-lia ja 600 mg dietyyliglysiinifenyyliesteriä 5 ml:ssa dimetyyliform-amidia, kuumennetaan 1 tunti refluksoiden ja sekoittaen. Jatkokäsitel-lään esimerkeissä 1 ja 2 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 200 mg = 44,5 % teoreettisesta 2,6-bis-(dietyyliaminoasetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia, sp. 223 - 225°C, ja 150 mg = 57 % teoreettisesta 2-amino-6-dietyyliaminoasetyyliamino-bentso-/1,2-d:5,4-d'/“bistiatsolia, sp. 204 - 205°C.

Esimerkki 9 2.6- bis-(dietyyliaminoasetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/“ bistiatsoli_

Suspensioon, jossa on 555 mg 2,6-diamino-bentso-)1,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia ja 655 mg N,N-dietyyliglysiiniä 20 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään 1,0 g etyyli-3-(3-dietyyliaminopropyyli)-karbodi-imidiä ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Lisätään vettä, sakka erotetaan suodattamalla ja metyleenikloridifaasi erotetaan, minkä jälkeen kuivataan, väkevöidään ja johdetaan kuivan 10 g:n silikageelipylvään läpi käyttämällä eluointiaineena kloroformia. Otsikkoyhdiste saadaan ensimmäisestä jakeesta ja se muunnetaan dihydrokloridiksi käsittelemällä eetteripitolsella suolahapolla. Saanto: 48 mg = 3,6 % teoreettisesta, sp.J 270°C (hajoaa).

Esimerkki 10 2.6- bis-(dietyyliaminoasetyyliamino)-4-metyyli-bentso-/l,2-d:5,4-d'/- bistiatsoli_______

Seokseen, jossa on 11,5 g 2,6-bis-(klooriasetyyliamino)-4-metyyli-bentso-/!,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia 80 ml:ssa dioksaania, lisätään 15 6341 5 20 g dietyyliamiinia ja seosta keitetään 3 tuntia. Tämän jälkeen se haihdutetaan tyhjiössä kuiviin ja jäännös (12 g) kromatografoi-daan kuivassa 300 g:n silikageelipylväässä käyttämällä eluointi-aineena bentseeni/kloroformia (1:1). Otsikkoyhdiste tulee ensin; alkoholista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan tuotetta 9,0 g = 66 % teoreettisesta, sp. 191 - 192°C.

Dihydrokloridi, sp. 225°C (hajoaa), saadaan kloroformiliuoksesta käyttämällä ylimäärä eetteripitoista suolahappoa.

Lähtöyhdiie valmistetaan seuraavasti:

Liuos, jossa on 6 g 2,6-diamino-4-metyyli-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, käsitellään 5°C:ssa 10 ml:11a klooriasetyylikloridia. Seosta kuumennetaan 2 tuntia vesihauteella. 2,6-diklooriasetyyliamino-4-metyyli-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli saostuu jäähdytettäessä. Se pestään ja kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista.

Saanto: 6,5 g = 66 % teoreettisesta, sp. 330°C.

Analogisesti valmistettiin: 2.6- bis-(dietyyliamino-asetyyliamino)-8-metoksi-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 176 - 178°C, 2.6- bis-(dietyyliamino-asetyyliamino)-4-metoksi-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 175 - 177°C.

Esimerkki 11 2-(dietyyliaminoasetyyliamino)-6-(piperidinoasetyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli_ a) 2-klooriasetyyliamino-6-amino-bentso/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 2,2 g 2,6-diamino-bentso-/l,2-d:5,4-d'/· bistiatsolia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 5°C:ssa hitaasti 1,2 g klooriasetyylikloridia. Saatua suspensiota kuumennetaan 1 tunti vesihauteella, sen jälkeen jäähdytetään ja kiinteä 2,6-bis-(klooriasetyyliamino)-bentso-)1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli erotetaan suodattamalla. Suodokseen lisätään sekoittaen 0,5 g kyllästettyä 16 6341 5 natriumkarbonaattiliuosta. Tunnin kuluttua sakka erotetaan suodattamalla, liuotetaan 30 ml:aan dimetyyliformamidi/dioksaania 1:1, liukenematon aines poistetaan ja saostetaan uudelleen vedellä.

Kiteet liuotetaan dimetyyliformamidiin ja liuos käsitellään ylimäärällä 2 n suolahappoa. Hydrokloridi pestään ja kuivataan.

Saanto: 1,0 g = 30 % teoreettisesta, sp. 300°C.

b) 2-(dietyyliaminoasetyyliamino)-6-amino-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli

Seosta, joka sisältää 0,5 g 2-klooriasetyyliamino-6-amino-bentso-/1,2-d: 5,4-d'/-k>istiatsolia ja 0,7 g dietyyliamiinia 3 ml:ssa dioksaania, keitetään 2 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen liuotin haihdutetaan tyhjiössä, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 0,3 g = 60 % teoreettisesta otsikkoyhdis-tettä, sp. 203 - 205°C (etanoli/dimetyyliformamidista).

c) 2-dietyyliaminoasetyyliamino-6-klooriasetyyliamino-bentso-/1,2-d:5,4-d'/“bistiatsoli

Sekoitettuun liuokseen, joka sisältää 950 mg 2-dietyyliamino-asetyyliamino-6-amino-bentso-/l,2-d:5,4-d'/“bistiatsolia 5 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 500 mg klooriasetyylikloridia 0 - 5°C:ssa. Seosta kuumennetaan 30 minuuttia vesihauteella, jäähdytetään, käsitellään 50 ml:11a vettä ja tehdään emäksiseksi pyri-diinillä. Sakka otetaan talteen, pestään ja kiteytetään uudelleen dlmetyyli formamidis ta.

Saanto: 500 mg = 43 % teoreettisesta, sp. 280 - 282°C.

d) Liuokseen, jossa on 5,0 g 2-dietyyliaminoasetyyliamino-6-kloori-asety£liamino-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia 70 ml:ssa dioksaania, lisätään 6 g piperidiiniä ja seosta keitetään 2 tuntia ref-luksoiden. Haihduttamalla tyhjiössä saatu jäännös liuotetaan kloroformiin ja kromatografoidaan kuivassa 150 g:n silikageelipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformia. Enimmäinen jae otetaan talteen, emäs (4,6 g, sp. 221 - 223°C, asetonitriilistä) liuotetaan kloroformiin ja hydrokloridi saostetaan ylimäärällä eetterpitoista suolahappoa.

17 6341 5

Saanto: 5,0 g = 70 % teoreettisesta, sp. 280°C (hajoaa).

Analogisesti valmistettiin: iMdietyyliaminoasetyyliamino)-6-(klooriasetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 280 - 282°C.

Esimerkki 12 2.6- bis-(dimetyyliaminoasetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/- blstiatsoli__________

Sekoitettuun liuokseen, jossa on li g 2,6-diamino-bentso-/l,2-d:5,4-d'/“ bistiatsolia ja 14 g N^-dimetyyliglysiinietyyliesteriä 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään annoksittain typen alla natriumhyd-ridiä (5 g 50-prosenttista öljysuspensiota). Seos pidetään tällöin 5 - 10°C:ssa. Seoksen annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa, kaadetaan sen jälkeen 600 ml:aan vettä ja uutetaan kloroformilla. Vesiliuos neutraloidaan laimealla suolahapolla, vapaa emäs erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanoli/dimetyyliformamidista (1:1) .

Sanato: 6,5 g = 33 % teoreettisesta, sp. 288 - 290°C.

Kun kiteytetään uudelleen etanoli/vedestä (4:1) väkevän suolahapon ylimäärän läsnäollessa saadaan vastaavaa dihydrokloridia, sp.

270 - 273°C (hajoaa).

Esimerkki 13 2.6- bis-(etyyliaminoasetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/~bistiatsoli- dlhydrokloridi_ Jäissä jäähdytettyyn ja sekoitettuun seokseen, joka sisältää 16 g 2.6- diamino-/l,2-d:5,4-d'/“bistiatsolia ja 20,5 g N-etyyliglysiini-etyylies teriä 75 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään annoksittain natriumhydrldiä (7,3 g 50-prosenttista öljysuspensiota) sellaisella nopeudella, että lämpötila voidaan pitää välillä 5 - 10°C. Seoksen annetaan seistä yön yli, minkä jälkeen se kaadetaan 200 ml:aan vettä ja neutraloidaan väkevällä:jsuolahapolla. Sakka otetaan talteen ja käsitellään 200 ml:11a kiehuvaa dimetyyliformamidia, suspensio 18 6341 5 suodatetaan kuumana ja sakka kiteytetään uudelleen etanoli/2 n suolahaposta (9:1).

Saanto: 3,7 g = 11,3 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sp. 230 - 250°C.

Esimerkki 14 2.6- Bis-(di-n-propyyliaminoasetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/- bistlatsoli-dihydroklorldl_

Seosta, joka sisältää 7,2 g 2,6-bis-(klooriasetyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia ja 10 g di-n-propyyliamiinia 100 ml:ssa dioksaania, keitetään 2 tuntia refluksoiden ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös liuotetaan kloroformiin, liuos pestään vedellä, kuivataan, väkevöidään pieneen tilavuuteen ja kromatografoidaan 300 g:n silikageelipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformia ja kloroformi/metanolia 95:5. Otsikkoyhdiste, 2,5 g = 25,5 % teoreettisesta, eluoidaan, liuotetaan kloroformiin, käsitellään kaasumaisella kloorivedyllä ja talteenotettu hydrokloridi kiteytetään uudelleen etanoli/vedestä.

Sp. 210°C.

Esimerkki 15 2— amino-6-(d-n-propyyliaminoasetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/“ blstlatsoli_

Esimerkin 14 mukaisen otsikkoyhdisteen eluoinnin jälkeen saostuu monoasetyloitu analogi. Se kiteytetään etanolista.

Sp. 155 -157°C.

Analogisesti valmistettiin: 2.6- bis-(heksametyleeni-lmino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 245 - 247°C, 2.6- bis-(4-metyylisykloheksyyliamino-asfetyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d*/-bistiatsoli, sp. 250 - 252°C, 2.6- bis-(sykloheptyyliamino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 240 - 242°C, 19 6341 5 2.6- bis-(sykloheksyyliamino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d·/-bistiatsoli, sp. 25? - 259°C, 2.6- bis-(syklopentyyliamino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli^ sp. 258 - 260°C, 2.6- bis-(syklopropyyliamino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 203 - 205°C, 2.6- bis-(3'-metyyli-syklopentyyliamino-asetyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d'/“bistiatsoli, sp. 220 - 222°C, 2.6- bis-(2'-metyyli-syklopentyyliamino-asetyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d'/“bistiatsoli, sp. 238 - 240°C.

Esimerkki 16 a) 2,6-bis-(N-karbetoksipiperatsino-asetyyliamino)-bentso- /1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli__ b) 2-aminö - 6-(N-karbetoksipiperatsino-asetyyliamino)-bentso- /1,2-d:5,4-d'/-blstiataoli_

Seosta, joka sisältää 7,5 g 2,6-bis-(klooriasetyyliamino)-bentso-/1,2-d: 5,4-d'/~t>is tiatsolia, 7 g N-piperatsinokarboksyylihappo-etyyliesteriä ja 4 g trietyyliamiinia 250 ml:ssa dioksaania, keitetään 1 tunti refluksoiden ja jatkokäsitellään reaktioseos esimerkissä 14 kuvatulla tavalla. Eristetään 5,2 g = 43,5 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä a),

Sp. 238 - 240°C, dihydrokloridi . 1,5 H^O, sp. 225°C (hajoaa) ja 2,0 g = 24 % teoreettisestaOtsikkoyhdistettä b), sp. 228 - 230°C (etanolista).

Analogisesti'valmistettiin: 2.6- bis-/N-(etoksikarbonyylimetyyli)-piperatsino-asetyyliamino/-bentso-/!,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 158 - 160.

20 6341 5

Esimerkki 17 2, 6-bis-/N-(β-hydroksietyyli)-piperatsino-asetyyliamino/-bentso-/l,2-d:5,4-d'/“bistiatsoli-dihydrokloridi . 1,5 1^0

Seosta, jossa on 9,5 g 2,6-bis-(klooriasetyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d'/“bistiatsolia ja 16 g Ν-β-hydroksietyylipiperatsiinia 200 ml:ssa dioksaanla, keitetään 2 tuntia refluksoiden. Reaktioseos haihdutetaan tämän jälkeen kuiviin ja jäännös kiteytetään kaksi kertaa uudelleen dimetyyliformamidista. Saadaan vapaata emästä, sp. 238 - 240°C, joka tavalliseen tapaan muunnetaan vastaavaksi dihydrokloridi . 1,5 1^0, sp. 265 - 270°C (hajoaa) .

Saahto: 8,0 g = 47,5 % teoreettisesta.

Analogisesti valmistettiin: 2,6-bis-/N-(2,2,2-trifluorietyyli)-piperatsino-asetyyliamino/-bentso-/l,2-d:5,4-d'/"bistiatsoli, sp. 270 - 275°C (hajoaa).

Esimerkki 18 a) 2,6-bis-(3-metyylipiperidino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/- bistiatsoli_ b) 2-amino-6-(3-metyylipiperidino-asetyyllamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/- bistlatsoli-monohydraattl_

Seosta, jossa on 8,0 g 2,6-bis-(klooriasetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia ja 9,0 g 3-metyylipiperidiiniä 100 ml:ssa dioksaania, keitetään 2 tuntia refluksoiden. Reaktioseos jatkokäsitel-lään esimerkissä 14 kuvatulla tavalla.

Saanto: 5,0 g = 47 % teoreettisesta yhdistettä a), sp. 240 - 242°C (etanoli/dimetyyliformamidista) ja 3,8 g = 47 % teoreettisesta yhdistettä b), sp. 184°C (etanolista).

Esimerkki 19 a) 2,6-bis-(2-etyylipiperidino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/“ bistiatsoli___________ b) 2-amino-6-(2-etyylipiperidino-asetyyliamino)-bentso-/l, 2-d:5,4-d·/- blstl atsoll_______________ 21 6341 5

Seosta, jossa on 8,0 g 2,6-bis-(klooriasetyyliamino)-bentso- /1,2fd:5,4-d'/-bistiatsolia ja 10,0 g 2-etyylipiperidiiniä lOO ml:ssa dioksaania, keitetään 2 tuntia refluksoiden. Reaktio- seos jatkokäsitellään esimerkissä 14 kuvatulla tavalla; eristetään yhdisteet a) (47 % teoreettisesta, etanolista), sp. 201 - 203°C, ja b) (37 % teoreettisesta, etanolista), sp. 223 - 225°C.

Analogisesti valmistettiin: 2.6- bis-(2-hydroksimetyylipiperidino-asetyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 226 - 228°C, 2.6- bis-/2-(8-hydroksietyyli)-piperidino-asetyyliamino/-bentso-/1,2-d:5,4-d'/“bistiatsoli, sp. 185 - 187°C, 2.6- bis-/2-sykloheksyylimetyyli)-piperidino-asetyyliamino/-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. > 110°C (hajoaa).

Esimerkki 20 a) 2,6-bis-/l-(p-fluorifenyyli)-piperatsino-asetyyliamino/-bentso- /1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli__ b) 2-amino-6-/l-(p-fluorifenyyli)-piperatsino-asetyyliamino/-bentso- /1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli_

Seosta, jossa on 9,0 g 2,6-bis-(klooriasetyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia, 9,0 g 1-(p-fluorifenyyli)-piperatsiinia ja 5,0 g trietyyliamiinia 200 ml:ssa dioksaania, keitetään 2 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan, jäännös käsitellään kloroformilla ja vedellä, liukenematon aines otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen dimetyyliformamidista.

Saadaan 5,3 g = 33 % teoreettisesta yhdistettä a), sp. 268 - 270°C (dimetyyliformamidi/etanolista/.

6341 5

Kloroformisuodos kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 9,0 g jäännöstä, joka käsitellään 50 ml:11a kloroformia. Suodattamalla saadaan 1,6 g kiintoainesta, joka on identtinen yhdisteen a) kanssa; suodos kromatografoidaan 100 g:n silikageölipylväässä käyttämällä eluointiaineena kloroformia ja kloroformi/metanolia 95:5. Ensimmäinen jae (1,5 g) on identtinen yhdisteen a) (yhteis-saanto 54 % teoreettisesta) kanssa. Toinen jae (1,1 g = 10,5 % teoreettisesta) vastaa monoasetyloitua analogia b), sp. 230°C (etänoli/kloroformista).

Samalla tavalla valmistettiin: 2.6- bis-/l-(p-kloorifenyyli)-piperatsino-asetyyliamino/-hentso-/1,2-d:5,4-d'/“bistiatsoli, sp. 225 - 227°c, 2.6- bis-(N-fenyylipiperatsino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 293 - 295°C, 2.6- bis-/N-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsino-asetyyliamino/-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 232 - 234°C, 2.6- bis-(2’,5'-dimetyylipiperatsino-asetyyliamino)-bentso- /1,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli-tetrahydrokloridi, sp. 260°C (hajoaa), 2.6- bis-/N-(4'-asetyylifenyyli)-piperätsino-asetyyliamino/-bentso- /l,2-d:5,4-d'/~bistiatsoli-hydrokloridi, sp. > 300°C, 2.6- bis-/N-(pyridyyli-(2)-piperatsino-asetyyliamino/-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli, sp. 285°C (hajoaa), 2.6- bis-(N-bentsyylipiperatsino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/”bistiatsoli, sp. 247 - 249°C.

Esimerkki 21 a) 2,6-bis-(4-metyylipiperidino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/- bistiätsoli_ b) 2-amino-6-(4-metyylipiperidino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/~ blstiatsoli_____

Seosta, jossa on 8,0 g 2,6-bis-(klooriasetyyliamino)-bentso- /l,2-d:5,4-d'/“bistiatsolia ja 9,0 g 4-metyylipiperidiiniä 100 ml:ssa dioksaania, keitetään 2 tuntia refluksoiden ja reaktio- 6341 5 23 seos jatkokäsitellään edellä kuvatulla tavalla, kts. esimerkki 14. Järjestetään kaksi tuotetta: a) 6,0 g = 40,5 % teoreettisesta, sp. 245 - 247°C (etanolista).

b) 3,6 g = 34 % teoreettisesta, sp. 155 - 159°C (etanolista).

Samalla tavalla valmistettiin 2,6-bis-(2-metyylipiperidino- asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d' /--bistiatsoli, sp. 242 - 245°C.

Esimerkki 22 2.6- bis-(4-metyylipiperatsino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/- blstlatsoli__

Seosta, jossa on 8,0 g 2,6-bis-(klooriasetyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia ja 9,0 g N-metyylipiperatsiinia 100 ml:ssa dioksaania, keitetään 2 tuntia refluksoiden. Reaktio-seos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin, jäännös liuotetaan kloroformiin, liuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin. Kiinteä jäännös (10 g) kiteytetään kaksi kertaa uudelleen etanolista.

Saanto; 4,3 g = 40 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sp. 256 - 258°C.

Analogisesti saadaan 2,6-bis-(piperatsino-astyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiätsoli, sp. 230 - 250°C (hajoaa).

Esimerkki 23 2.6- bis-(di-isopropyyliamino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/- bistiatsoli_

Seokseen, jossa on 11 g 2,6-diam±no-bentso-/l,2-d:5,4-d'/"bis-tiatsolia ja 19 g N,N-di-isopropyyliglysilnietyyliesteJ:iä .

50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 10 - 15°C:ssa natriumhyd-ridiä (5 g 50-prosenttista öljysuspensiota). Lisäyksen jälkeen sekoitetaan seosta yön yli huoneen lämpötilassa. Lisätään 100 ml vettä, seos säädetään pH-arvoon 2 lisäämällä 6 n suolahappoa ja seos uutetaan kloroformilla. Uutteet pestään, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttä- 24 6341 5 mällä eluointiaineena kloroformia ja kloroformi/metanolia 95:5. Otsikkoyhdiste (10 g = 39,6 % teoreettisesta) kiteytetään uudelleen etanolista, sp. 255 - 257°C.

Analogisesti saadaan 2.6- bis-/di-(etoksietyyli)-amino-asetyyliamino/-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli sp. 82 - 84°C, 2.6- bis-(isopropyyliamino-asetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-Mstiatsoli, sp. 255 - 257°C.

Esimerkki 24 a) 2,6-bls-(anilinoasetyyliamino)-bentso-/!,2-d:5,4-d'/-bistiatsoli b) 2-amino-6-anilinoasetyyllamino-bentso-/l,2-d:5,4-d,/-bistlatsoll

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 2,2 g 2,6-diamino-bentso-/l,2“d:5,4-d'/“bistiatsolia ja 4,0 g N-fenyyliglysiinihappoetyyli-esteriä 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 5 - lO°C:ssa annoksittain natriumhydridiä (1 g 50-prosenttista öljysuspensiota).

Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli, kaadetaan 200 ml:aan vettä ja neutraloidaan 6 n suolahapolla. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen pyridiinistä.

Saanto: 1,5 g = 30,8 % teoreettisesta? sp. 295 - 297°C.

Emäliuos haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 1,1 g kiteitä, jotka liuotetaan sekoittaen 25 ml:aan kloroformin ja metanolin (9:1) seosta . Liuoksesta poistetaan liukenemattomat ainekset (600 mg). Haihdutettu suodos kromatografoi-daan 30 g:n silikageelipylväässä kloroformilla ja kloroformi/meta-nolilla (95:5) ja liuotin haihdutetaan. Etanoli/kloroformista uudel-leehkiteyttäraisen jälkeen saadaan 2-amino-6-aniliiniasetyyliamino-bentso-/l,2-d:5,4-d'/“bistiatsolia, sp. 250°C (hajoaa), saanto 250 mg.

25

Esimerkki 25 6 3 41 5 2.6- bis-{dietyyliaminoasetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bis- tlatsoll__

Seosta, jossa on 11,2 g 2,6-bis-(klooriasetyyliamino)-bentso-/1,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia (sp. 330°C) ja 13,2 g dietyyliamiinia 100 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, kuumennetaan 2 tuntia refluksoiden. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, pestään vedellä, kuitataan ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös kiteytetään kolme kertaa uudelleen etanolista. Saadaan 5,3 g otsikkoyhdistettä. Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäännökseen lisätään 50 ml kiehuvaa tolueenia. Liukenematon aines (1,4 g puhdistamatonta 2-amino-6-dietyyliamino-asetyyliamino-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia) erotetaan suodattamalla, suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään kolme kertaa uudelleen. Puhdasta otsikkoyhdistettä saadaan lisää 1,9 g. Kokonaissaanto on 7,2 g = 53,5 % teoreettisesta, sp. 223 - 224°C.

Esimerkki 26 2.6- bis-(dietyyliaminoasetyyliamino)-bentso-/l,2-d:5,4-d’/-bis- tlatsoli_

Seosta, jossa on 2,2 g 2,6-diamino-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bistiatsolia 4.8 g N,N-dietyyliglysiinietyyliesteriä ja 50 ml 0,6 n natriumety-laattiliuosta, sekoitetaan 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen, neutraloidaan noin 15 ml:11a 2 n suolahappoa ja uutetaan kloroformilla.

Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Kiinteä jäännös kiteytetään kerran uudelleen etanolista; saadaan 2.8 g = 62,5 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä.

Esimerkki 27 2.6- bis-(dietyyliaminopropionyyliamlno)-bentso-/l,2-d:5,4-d'/-bis- tiatsoll_

Suspensiota, jossa on 5,5 g 2,6-diamino-bentso-/l, 2-d: 5,4-d''/-bistiatsolia, 12 g 2-(N,N-dietyyliamino)-propionihappoetyyliesteriä 26 65415 ja 125 ml 0,6 n natriummetylaattiliuostää sekoitettiin 20 tuntia -6°C:ssa. Tämän jälkeen seos haihdutettiin tyhjiössä kuiviin, jäännös liuotetaan veteen, neutraloidaan noin 37 ml:11a 2 n suolahappoa ja uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Yhdistetyt uutteet pestään, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen kolme kertaa etanoli/dimetyyliformamidissa. Saadaan 2,4 g = 22 % teoreettisesta otsikkoyhdistettä, sp. 300 - 320°C (hajoaa).

Claims

27 Patenttivaatimus 6 3 41 5 Menetelmä 2,6-bis-(aminoasyyliamino)-bentso-tl#2-d:5,4-d'l-bistiatsoleja ja 2-amino-6-(aminoasyyliamino)-bentso-|l,2-d:5,4-d'J-bistiatsoleja, joilla on niveltulehduksen ja reuman vastainen vaikutus, joiden yhdisteiden kaava I on R3 n—— n VlXv R2 R4 R2 jossa ryhmät R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kulloinkin vetyatomia tai 1-2 hiiliatomista aikyyliryhmää, vähintään toinen ryhmistä R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia tarkoittaa ryhmää ^ R~5'' - CO - A - N V Rg on vety, kloori, bromi, metyyli, etyyli, alkoksi, nitro tai amino. R4 on vety, kloori, bromi, metyyli, etyyli, alkoksi, trifluorimetyyli, fenyyli, syano tai alkoksikarbonyyli. R*j on vety, metyyli, etyyli, alkyyliaminoalkyyli, alkoksialkyyli, syk-loalkyyli, joka voi olla substituoitu alkyylillä tai fenyyli. R5 ja Rg tarkoittavat yhdessä niiden välissä olevan typpiatomin kanssa piperidiinorengasta, joka voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella alemmalla alkyylillä tai yhdellä hydroksialkyylillä, sykloheksyyli-alkyylillä, alkoksikarbonyylillä, fenyylillä, bentsyylillä tai piperi-dyylillä, piperatsiinorengasta, joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, hydroksialkyylillä, alkoksikarbonyylillä, alkoksikarbonyy-limetyylillä, trifluorietyylillä, fenyylillä, fluorifenyylillä, kloo-rifenyylillä, trifluorimetyylifenyylillä, asetyylifenyylillä, bentsyylillä tai pyridyylillä, tai morfoliino-, tiomorfoliino-, pyrrolidino-, 6341 5 28 tiatsolidino- tai heksametyleeni-iminorengasta, ja A on 1-2 hiiliatominen alkyleeniryhmä, tunnettu siitä, että että a) 2,6-bis- (halogeeniasyyliamino)-bentso-ll,2-d: 5,4-d' J-bistiatsoli , jonka kaava II on R3 n-r^l- N \ aTUCx λ IT S S N / T \
0. C R. C = O I ’ I A A Hai Hai jossa ryhmät R^, R3, R4 ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja Hai on halo-geeniatomi, muunnetaan yleiskaavan (I) mukaiseksi lopputuotteeksi yleiskaavan (III) mukaisen amiinin avulla HN , (III) R6 jossa r5 r6 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai että b) yleiskaavan iv mukainen 2,6-diaminobentso-tl,2-d:5,4-d'J-bistiatsoli ,N -(l^T-N RlN m A s s Ä NH / R! R4 (IV) jossa ryhmät R^» R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen aminohapon 6341 5 29 O .Rjv |l 3 ' HO - C - A - N ' (V) ^RSX/ jossa A, Rjj ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, tai tämän hapon sopivan reaktiokykyisenjohdannaisen, kuten metyyli-, etyyli- tai fenyyliesterin kanssa yleiskaavan (I) mukaiseksi lopputuotteeksi, ja että haluttaessa näin saatu yleiskaavan (I) mukainen lopputuote muunnetaan fysiologisesti vaarattomaksi happoadditiosuolaksi. 6341 5 30 Förfarande för framställning av antiartritiska och antireumatiskä 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-|1,2-d:5,4-d'|-bistiazoler och 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo-|l,2-d:5,4-d'J-bistiazoler med den allmänna formeln (I) *3 N -N N R2 R4 R2 ^ där grupperna R^, vilka kan vara lika eller olika, avser var och en vätea-tom eller en alkylgrupp med 1-2 kolatomer, ätminstone den ena av grupperna R2» vilka kan vara lika eller olika, avser gruppen - CO - A - N ' ^ V R3 är väte, klor, brom, metyl, etyl, alkoxi, nitro eller amino R4 är väte, klor, brom, metyl, etyl, alkoxi, trifluormetyl, fenyl, cyano eller alkoxikarbonyl R5 är väte, metyl, etyl, alkylaminoalkyl, alkoxialkyl, cykloalkyl, som kan vara substituerad med alkyl eller fenyl, eller R5 och Rg avser tillsammans med den mellanliggande kväveatomen en pi-peridinoring, som kan vara substituerad med en eller tvä lägre alkyl eller med en hydroxialkyl, cyklohexylalkyl, alkoxikarbonyl, fenyl, benzyl eller piperidyl, en piperazinoring, som kan vara substituerad med den lägre alkyl, hydroxialkyl, alkoxikarbonyl, alkoxikarbonylme-tyl, trifluoretyl, fenyl, fluorfenyl, klorfenyl, trifluormetylfenyl, acetylfenyl, benzyl eller pyridyl, eller en morfolino-, tiomorfolino-, pyrrolidino-, tiazolidino- eller hexametyleniminoring och A avser en 6341 5 31 alkylengrupp med 1-2 kolatomer, kännetecknat därav, att a) 2,6-bis-(halogenacylamino)-benzo-Cl,2-d:5,4-d'J-bistriazol med formeln (II) X N -- N X A aJC 1 ^ N S S N\ (II) O = C ^ J C = O j 4 I A A Hal Hal där grupperna R^, R3, R^ och A avser detsamma som ovan och Hal är en halo-genatomen, omvandlas till den slutliga produkten med den allmänna formeln (I) med hjälp av en amin med den allmänna formeln (III) ___R5'\ HN J (III) ^ H' där R5 och Rg avser detsamma som ovan, eller att b) 2,6-diaminobenzo-fl,2-d:5,4-d'J-bistiazol med den allmänna formeln (IV) R j3 N-- N ^ HN^ s S^vNH ^ Rl I (IV) R4 där Rg och Rg avser detsamma som ovan, eller att