CH639976A5

CH639976A5 - 2,6-bis-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d')-bisthiazole und 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo-(1,2-d:5,4-d')-bisthiazole und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.

Info

Publication number: CH639976A5
Application number: CH845878A
Authority: CH
Inventors: Ernest Dr Cullen; Genus Dr Possanza; Patrick Brian Dr Stewart
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1977-08-13
Filing date: 1978-08-09
Publication date: 1983-12-15
Also published as: CA1097635A; BE869714A; AT356664B; SU847924A3; NO782734L; NO153851B; SE7808589L; CS209542B2; GB2002383B; IT7850705A0; AU518652B2; FI782459A; NL189611C; FI63415C; PL118018B1; FI63415B; DK157762B; DE2736652C2; IE781635L; NZ188122A

Description

Die Erfindung betrifft die im Patentanspruch 1 definierten Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, wie sie in den Patentansprüchen 5 bis 7 und 9 definiert sind, pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten, sowie neue im Patentanspruch 11 definierte Ausgangsverbindungen zu ihrer Herstellung. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist im Patentanspruch 8 angegeben.

Der in den Patentansprüchen und sofern nicht anders angegeben, in der Beschreibung verwendete Ausdruck «Alkyl» bezeichnet vorzugsweise gerade oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl.

Die allgemeine Bezeichnung « Alkoxy», wie sie auch in den Ausdrücken «Alkoxyalkyl» und «Alkoxycarbonyl» gebraucht wird, umfasst vorzugsweise Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy.

«Acyl» bedeutet vorzugsweise den Rest einer geradkettigen, gesättigten aliphatischen Carbonsäure, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyl oder Propionyl.

Die neuen Endprodukte der Formel I können nach verschiedenen Verfahren erhalten werden.

Gemäss der im Patentanspruch 5 angegebenen Variante wird eine Verbindung der Formel II mit einem Amin der 45 Formel III umgesetzt. Hierbei wird die Verbindung der Formel II vorzugsweise in einem indifferenten Lösungsmittel wie z.B. einem niederen Alkohol, Dioxan, Dimethylfor-mamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Chloroform, Dichloräthan, Methylisobutyl-so keton, Methylenchlorid, Benzol, Toluol oderXylol gelöst. Falls es sich bei dem Amin um eine Flüssigkeit handelt, kann die Reaktion auch ohne zusätzliches Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt bei diesem Verfahren bevorzugt zwischen 60°C und der Rückflusstempe-55 ratur des Reaktionsgemisches.

Das im Patentanspruch 7 angegebene Verfahren beschreibt die Umsetzung eines 2,6-Diaminobenzo-[l,2-d:5,4-d']-bis-thiazols der Formel IV mit einer Aminosäure der Formel V bzw. einem geeigneten reaktionsfähigen Derivat einer Aminosäure.

Als reaktionsfähige Derivate kommen vorzugsweise in Frage der Methyl-, Äthyl- oder der Phenylester. Die Umsetzung erfolgt bei Verwendung der freien Säure gewöhnlich in 65 Gegenwart eines aktivierend wirkenden Agens wie eines Car-bodiimids, z.B. 3-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbo-diimid; der Methyl- oder Äthylester erfordert in der Regel die Gegenwart von metallischem Natrium oder Lithium, Natri

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umhydrid, Natriummethylat, Natriumäthylatoder Lithium-diäthylamid.

Geht man von der freien Aminosäure aus, so sind als Lösungsmittel z.B. Äther, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Acetonitril geeignet. Beim Einsatz eines der genannten reaktionsfähigen Derivate werden als Lösungsmittel Äther, ein niederer Alkohol wie Methanol oder Äthanol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dimet-hylsulfoxyd bevorzugt.

Die Reaktionstemperatur schwankt im allgemeinen, je nach Art des eingesetzten Ausgangsstoffes und der angewandten Reaktionsbedingungen, zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

Bei den angegebenen Umsetzungen erhält man in den meisten Fällen neben der Bisaminoacylamino-Verbindung auch wechselnde Anteile der entsprechenden Monoaminoacyl-amino-Verbindung. Die Ausbeuten können in gewissen Grenzen gesteuert werden; so hat sich gezeigt, dass sich in Lösungsmitteln wie Dioxan und Dimethylsulfoxyd bevorzugt die Bisaminoacylamino-Verbindung bildet, während bei Verwendung von Dimethylformamid oder Äthanol neben der Bis- auch die mono-Verbindung in guten Ausbeuten erhalten werden kann.

Endprodukte der Formel I, in denen R3 und/oder R4 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, können erhalten werden, ausgehend von den in 4- bzw. 8-Stellung des Moleküls unsubstituierten Verbindungen, durch direkte Chlorierung, Bromierung bzw. Nitrierung. Die Chlorierung bzw. Bromierung kann nach einer für Haloge-nierungen üblichen Methode durchgeführt werden, beispielsweise mittels elementarem Chlor oder Brom oder mittels N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid. Die Reaktionsbedingungen richten sich dabei vornehmlich nach der Natur des verwendeten Halogenierungsmittels. So kann die Reaktion bei einer Chlorierung mit elementarem Chlor beispielsweise in Chloroform/Pyridin als Lösungsmittel, zweckmässig bei s Raumtemperatur, erfolgen. Eine Bromierung mit elementarem Brom kann im gleichen Lösungsmittel, jedoch unter Anwendung erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Als besonders geeignet hat sich als Lösungsmittel Triäthylpho-sphat erwiesen. Auch die Nitrierung kann nach allgemein 10 gebräuchlichen Methoden erfolgen, z.B. mittels Salpetersäure oder eines Alkalinitrats in Gegenwart von Schwefelsäure, vorteilhaft bei tiefen Temperaturen zwischen etwa -10°C bis + 10°C.

Verbindungen der Formel I können durch Behandlung mit 15 anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende physiologisch verträgliche Salze überführt werden.

Beispiele von Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze bilden, sind Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, o-Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Propionsäure, Buttersäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methan-, Benzol- und p-Toluolsulfonsäure usw.

25 Nach den oben näher erläuterten Verfahren können z.B. die folgenden Endprodukte - vorzugsweise in Form ihrer Salze mit den oben genannten Säuren - erhalten werden:

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bis-30 thiazol,

2,6-Bis-[N'-methyl-N'-(N,N-diäthyl-aminoacetyl)-amino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol der Formel

2,6-Bis-(piperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bis-thiazol,

2,6-Bis-[(N-methyl-N-cyclohexyl-aminoacetyl)-amino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol der Formel

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-trifluor-methyl-benzo-[ 1,2-d:5,4-d ' ]-bisthiazol,

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-nitrilo-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

5

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2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methyl-benzo-[ 1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-(äthylamino-acetylamino)-benzo-[ 1,2-d:5,4-d ' ]-bis-thiazol,

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4,8-dichlor-benzo-[l,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol,

2,6-Bis-(di-n-propylamino-acetylamino)-benzo-[ 1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-[(N-carbäthoxy-piperazinoacetyl)-amino]-benzo-[ 1,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol,

2,6-Bis-[N-(ß-hydroxyäthyl)-piperazino-acetyIamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-(3-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-(2-äthylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-[l-(p-fluorphenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[ 1,2-d:5,4-d ' J-bisthiazol,

2,6-Bis-(4-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-(4-methylpiperazino-acetylamino)-benzo-[ 1,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol,

2,6-Bis-(di-isopropylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

s 2,6-Bis-(anilino-acetylamino)-benzo-[ 1,2-d:5,4-d' ]-bis-thiazol,

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-methoxy-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-acetyl-8-phenyl-lo benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2,6-Bis-(di-n-propylamino-acetylamino)-4-trifluormethyl-8-aminocarbonyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2,6-Bis-(diäthyiaminopropionylamino)-benzo-fl,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

15 2,6-Bis-(piperidino-piperidino-acetylamino)-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-(4-phenylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-[di-(äthoxyäthyl)-amino-acetylamino]-benzo-[ 1,2-20 d:5,4-d']-bisthiazoI, 2,6-Bis-[(N-äthyl-N-hydroxycarbonylmethyl-aminoacetyl)-amino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol der Formel

2,6-Bis-(thiomorpholino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-(piperazino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bis-thiazol,

40 2,6-Bis-(cyclopentylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-[(N-methyl-N-cycloheptyl-aminoacetyl)-amino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol der Formel

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-brom-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-(pyrrolidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bis-thiazol,

2,6- Bis-(hexamethylenimino-acety lamino)-benzo-[ 1,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-[l-(p-chlorphenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-(thiazolino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bis-

60 thiazol,

2-Amino-6-diäthylamino-acetylamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2-Amino-6-(di-n-propyIamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 65 2-Amino-6-(carbäthoxypipe-azino-acetylamino)-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2-Amino-6-(3-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

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2-Amino-6-(2-äthylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2-Amino-6-[l-(p-fluorphenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[ 1,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol,

2-Amino-6-(4-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-(di-n-propylamino-acetylamino)-4-hydroxycar-

bonyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-4-chlor-8-hydroxycar-

bonyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-4-chlor-8-acetyl-

benzo-[ 1,2-d:5,4-d']-bisthiazoI,

2-(Diäthylamino-acetylamino)-6-(piperidinoacetylamino)-benzo-[ 1,2-d:5,4-d ' ]-bisthiazol,

2,6-Bis-(dimethylamino-acetyIamino)-4-methyl-8-hydroxy-carbonyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-4-chlor-8-nitrilo-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 5 2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-4-chlor-8-phenyl-benzo-[ 1,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol,

2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-4-chlor-8-methyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-(dimethylamino-acetylamino)-4-chlor-8-aminocar-lo bonyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-(cyclohexylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol,

2,6-Bis-[N' -äthyl-N' -(N,N-diäthyl-acetylamino)-amino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol der Formel k5C2

^C2H5

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-nitro-benzo-[l,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol,

2.6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methyl-8-chlor-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol.

In einer bevorzugten Klasse von Verbindugnen der Formel I bedeutet Ri Wasserstoff, die beiden Reste R2 die Gruppe

- CO - A - N

R c N

Rs und Ra, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder die Methyl-, Methoxy-, Cyano- oder Trifluormethylgruppe,

R? und Rf> Methyl- oder Äthylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin- oder Piperazinring, der durch einen Methyl-, Piperidino- oder einen gegebenenfalls durch Trifluormethyl substituierten Phenylrest weiter substituiert sein kann und A eine Methylengruppe.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin Ri Wasserstoff, die Reste R: die Gruppe

- CO - A - N

R,

Rs Wasserstoff, ein Chlor- oder Bromatom,

Ri Wasserstoff, ein Chlor- oder Bromatom oder den Cyano-oder Trifluormethylrest,

R? und Rf> Äthylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch Methyl substituierten Piperidin-oder Piperazinring und A die Methylengruppe bedeutet.

35 Einige der als Ausgangsstoffe verwendeten 2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazole sind literaturbekannt [G. Barnikow, H. Kunzek u. M. Hofmann, J. Prak. Chem. 27, 271 ( 1965); J.K. Landquist, J. Chem. Soc. (C), 2212 ( 1967)); die übrigen können nach dem dort angegebenen Verfahren 40 erhalten werden. Die bisher nicht beschriebenen Ausgangsverbindungen der Formel II können, ausgehend von den erwähnten 2,6-Diaminobenzo-bisthiazolen, erhalten werden durch Umsetzung mit einem Halogenacylhalogenid oder -anhydrid oder einem Halogencarbonsäure-p-nitrophenyl-45 ester, vorzugsweise unter Erwärmen.

Die 2,6-Diaminobenzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazole der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben sich als wertvolle Arzneimittel mit antiar-thritischen und antirheumatischen Eigenschaften erwiesen. 50 Die Ergebnisse des Polyarthritistestes nach B.B. Newbould [Brit. J. Pharmacol.21,137(1963) und24,632(1964)]zeigen die günstige Wirkung der neuen Verbindungen.

Gruppen von 6 männlichen Ratten im Gewicht von 150-160 g werden gewogen. Verschiedene Dosen der zu 55 untersuchenden Verbindungen werden oral appliziert; auf 5 Gruppen behandelter Tiere kommt je 1 Gruppe unbehandelter Kontrolltiere.

Der Umfang beider Hinterpfoten wird gemessen und durch intradermale Injektion von 0,2 ml einer Suspension 60 toter Tuberkelbazillen in flüssigem Paraffin (Konzentration: 5 mg/ml) in die Oberfläche der linken Hinterpfote ein arthri-tisches Syndrom gesetzt.

Die tägliche Gabe der Testsubstanzen wird bis zum 14. Tag fortgesetzt und der Umfang der Hinterpfoten in bestimmten 65 Abständen gemessen. Die prozentuale Abnahme der Schwellung der behandelten und unbehandelten Pfote sowie beider Pfoten wird errechnet nach der Gleichung 100 (l-(a-x)/ (b-y).

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Verbindung Dosis % Abnahme Unbehandelte Pfote mg/kg p.o. Behandelte Pfote

2. Tag M.Tag 14. Tag

2,6-Bis-(diäthyalmino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-

200

3

81

100

d']-bisthiazol

2,6-Bis-(piperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-

200

25

56

69

bisthiazol

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-trifIuor-

25

2

57

100

methyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-nitrilo-

100

0

80

100

benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazo!

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4,8-dichlor-benzo-

50

0

79

100

[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-brom-benzo-[ 1,2-

50

0

52

97

d:5,4-d']-bisthiazol

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-benzo-[l,2-

50

23

94

100

d:5,4-d']-bisthiazol

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-brom-8-chlor-

50

5

68

100

benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol

2,6-Bis-(o-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-

50

19

41

82

d:5,4-d']-bisthiazol

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methyl-benzo-

50

14

59

100

[ 1,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol

2.6-Bis-(dimethyiamino-acetyIamino)-benzo-[l,2-d:5,4-

50

22

49

100

d']-bisthiazol

2,6-Bis-(p-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[ 1,2-

50

37

70

100

d:5,4-d']-bisthiazol

2,6-Bis-(p-methylpiperazino-acetylamino)-benzo-[ 1,2-

50

28

40

100

d:5,4-d']-bisthiazol

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-brom-benzo-[l,2-

50

12

80

100

d:5,4-d']-bisthiazol

Die mittlere letale Dosis (LDso) der in der Tabelle aufge- 35 führten Verbindungen beträgt bei Mäusen weit über 1000 mg/kg bei oraler Gabe.

Es wurde ferner festgestellt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen im Gegensatz zu ähnlichen bekannten Stoffen keine Leukopenie verursachen. 40

Für die Anwendung in der Therapie können die neuen Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Füll- oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln gemischt werden. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen z.B. Tabletten, Dragees, 45

Pillen, Kapseln oder dispersible Pulver in Frage.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln 50 wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk, gegebenenfalls auch Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, C elluloseacetatphthalat oder Poly vinylacetat erhalten 55

werden.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titan- 60 dioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die 65 oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Den oder die Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Die tägliche Dosis für die Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I beträgt im allgemeinen 50 bis 300 mg und kann in 1 bis 4 Einzeldosen verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol a) Man erhitzt eine Mischung aus 23 g 2,6-Bis-(chloracetyl-amino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol (Fp. 330°C) und 30 g Diäthylamin in 100 ml Dimethylformamid in einer Druckflasche über Nacht auf 100°C. Man lässt das Reaktionsgemisch abkühlen, giesst es in 500 ml Wasser und extrahiert es mit 4x300 ml Chloroform. Man wäscht die kombinierten Extrakte mit Wasser und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand (19 g) behandelt man mit 20 ml Chloroform, der unlösliche Anteil wird abfiltriert und das Filtrat an einer 500 g Silikagelsäule mit Chloroform/Methanol 97:3 chroma-tographiert. 9 g = 33% d.Th. der 2,6-Diäthylaminoverbin-dung werden isoliert und aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 223-225°C. Das Dihydrochlorid erhält man durch Behandlung einer Chloroformlösung der Base mit überschüssiger ätherischer Salzsäure. Man kristallisiert nacheinander aus Dioxan/Wasser und Methanol um. Fp. > 270°C (Zersetzung).

Beispiel 2

2-Amino-6-diäthylaminoacetylamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol

Das chloroformunlösliche Produkt aus Beispiel 1 wird aus

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8

Äthanol/Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält die 2-Amino-6-diäthylaminoacetylamino-Verbindung (2,5 g = 12% d.Th.) vom Fp. 203-205°C.

b) Wenn man dieselbe Umsetzung in Äthanol unter Rück-fluss durchführt und das Reaktionsgemisch, wie oben beschrieben, aufarbeitet, erhält man die Endprodukte der Beispiele 1 und 2 in Ausbeuten von 25% bzw. 18% d.Th.

c) Man kocht ein Gemisch aus 3,7 g 2,6-Bis-(chloracetyla-mino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 5 g Diäthylamin in 50 ml Dioxan zwei Stunden unter Rückfluss. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Verdampfungsrückstand ist in 5 ml Chloroform löslich. Man Chromatographien diese Lösung an einer 100 g Silicagelsäule mit Chloroform als Fliessmittel. Man prüft die Fraktionen am Dünnschichtchromatogramm; Chloroform/Methanol 97:3. Aus der Hauptfraktion werden 2,8 g (63,3% d.Th.) vom Fp. 223-225°C (aus Äthanol) vom Endprodukt des Beispiels 1 erhalten. Man löst es wieder in Chloroform, behandelt es mit einem Überschuss von ätherischer Salzsäure und erhält 3,0 g Hydrochlorid vom Fp. > 270°C (Zers.).

Die verwendete Ausgangsverbindung wird auf folgendem Wege erhalten:

a) In einer Suspension aus 15 g 2,6-Diamino-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol in 130 ml Dimethylformamid gibt man bei 10°C unter starkem Rühren 20 ml Chloracetylchlorid. Dann erhitzt man die Mischung eine Stunde lang im Wasserbad, kühlt sie ab und filtriert, wäscht mit Benzol nach und trocknet. Man erhält 24 g 2,6-Di-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol vom Fp. 330°C (aus Dimethylform-amid/Wasser).

b) Ein Gemisch aus 222 mg 2,6-Diaminobenzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 500 mg Chloressigsäure-p-nitrophenyl-ester in 5 ml Dioxan wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert und die abgeschiedenen Kristalle gewaschen und getrocknet. Man erhält

350 mg (93° ó d.Th.) 2,6-Di-(chloracetylamino)-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol vom Fp. 330°C.

c) 222 mg2,6-Diamino-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazolund 513 mg Chloressigsäureanhydrid werden in 2 ml trockenem Dimethylformamid 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Suspension wird mit Äthanol versetzt und die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 300 mg = 80% d.Th. 2,6-Di-(chloracetylamino)-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol vom Fp. 330°C.

Beispiel 3

2,6-Bis-[N'-methyl-N'-(N,N-diäthylaminoacetyl)-amino]-benzo-[ 1,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol

Eine gerührte Mischung aus 10 g 2,6-Bis-[N'-methyl-N'-(N.N-dichloracetyl)-amino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 10 g Diäthylamin in 100 ml Dioxan wird über Nacht in einem Druckgefäss auf100°C erhitzt. Die erhaltene Mischung dampft man im Vakuum ein und löst den Rückstand in Chloroform. Die Lösung wäscht man mit Wasser, trocknet und engt zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man dreimal aus Dimethylformamid um.

Ausbeute an Titelverbindung: 5,0 g (42% d.Th.) vom Fp. 267-269°C.

Eine Chloroformlösung des Produkts wird mit ätherischer

Salzsäure behandelt und das Hydrochlorid gewaschen und getrocknet: Fp. 244-246°C.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten:

Zu einer gerührten, eisgekühlten Suspension aus 6,5 g 2,6-Bis-(dimethylamino)-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol in 50 ml Dimethylformamid werden 8 ml Chloracetylchlorid gegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden auf 90°C erhitzt und dann in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 10 g (95% d.Th.) 2,6-Bis-[N'-methyl-N'-(N,N-dichloracetyl)-amino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol vom Fp. 250°C (Zers., aus Dimethylformamid).

Analog wurde hergestellt:

2,6-Bis-[N'-äthyl-N'-(N,N-diäthylaminoacetylamino)]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 133-135°C; 2,6-Bis-[N'-äthyl-N'-(N,N-diäthylaminoacetyl)-amino]-4-brom-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 158-160°C.

Beispiel 4

2,6-Bis-(piperidinoacetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bis-thiazol-dihydrochlorid • 1,5 H2O

a) Eine Mischung aus 7,5 g 2,6-Bis-(dichloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 14 g Piperidin in 50 ml Dioxan wird 8 Stunden auf 90°C erhitzt. Zur abgekühlten Reaktionsmischung gibt man 25 ml Wasser und 10 ml Äthyl-acetat. Der Niederschlag wird gewaschen und aus Äthanol in Gegenwart einiger Tropfen Salzsäure und dann aus Äthanol/ Wasser umkristallisiert.

Ausbeute: 4,0 g (37% d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 293-295°C.

b) Eine Mischung aus 0,9 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 2 g Piperidin in 5 ml Dimethylformamid erhitzt man 15 Stunden lang auf dem Wasserbad. Danach wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit ätherischer Salzsäure behandelt. Der Niederschlag wird zweimal aus Wasser umkristallisiert.

Ausbeute: 0,9 g (68% d.Th.) der Titelverbindung vom Fp. 292-295°C.

Auf analogem Weg wurden ferner erhalten: -2,6-Bis-(pyrrolidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 290—292°C;

2,6-Bis-(thiazolidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 263-265°C;

2,6-Bis-(thiomorpholino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 303-305°C;

2,6-Bis-(4-phenylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 288-290°C; 2,6-Bis-(morpholino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 280°C;

2,6-Bis-(piperidino-piperidino-acetylamino)-benzo-[ 1,2-

d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 272-274°C;

2,6-Bis-(3 ' ,5 ' -dimethylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l ,2-

d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 262-265°C;

2,6-Bis-(4-benzylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-

d']-bisthiazol, Fp. 233-235°C;

2,6-Bis-(2-äthoxycarbonylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 138-140°C.

Beispiel 5

2,6-Bis-[(N-methyl-N-cyclohexyl-aminoacetyl)-amino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol-dihydrochlorid • 1,5 H2O Eine gerührte Mischung aus 9,0 g 2,6-Bis-(chloracetyl-

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amino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 20,0 g N-Methyl-cyclohexylamin in 100 ml Dioxan erhitzt man 8 Stunden lang auf dem Wasserbad. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, dem Rückstand werden Chloroform und Wasser zugegeben.

Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 14 g Rückstand der an einer 400 g Sili-cagelsäule mit Chloroform als Fliessmittel Chromatographien wird. Das eluierte Produkt (6,8 g = 58% d.Th.) wird in Chloroform mit ätherischer Salzsäure behandelt, das Hydrochlorid gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7 g Hydrochlorid vom Fp. 230-235°C.

Analog wurden hergestellt:

2,6-Bis-[(N-methyl-N-cyclooctyl-aminoacetyl)-amino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 137-139°C; 2,6-Bis[(N-methyl-N-cyclopentyl-aminoacetyl)-amino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 189-191°C.

Beispiel 6

2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-4-chlor-8-trifluor-methyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol-dihydrochlorid

Eine gerührte Mischung aus 8,5 g 2,6-Bis-(dichloracetyl-amino)-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bis-thiazol und 11 g Diäthylamin in 100 ml Dioxan wird in einem geschlossenen Gefäss 4 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, die Lösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Beim Verdampfen erhält man 7,5 g des Rohprodukts. Man löst es wieder und chromatographiert an einer 220 g Silicagelsäule mit Chloroform als Fliessmittel. Die Hauptfraktion behandelt man mit ätherischer Salzsäure. Das ausfallende Hydrochlorid wird gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 6,0 g = 54% d.Th. vom Fp. 240-245°C (Zers.).

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt erhalten:

Zu einer gerührten Mischung aus 6 g 2,6-Diamino-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol in 100 ml Dimethylformamid gibt man unter Kühlung 10 ml Chloracetylchlorid. Dann wird die Mischung eine Stunde auf 60°C erhitzt und über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 8,5 g = 96% d.Th. vom Fp. > 350°C.

Das 2,6-Diamino-4-chlor-8-trifluormethyl-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol vom Fp. > 340°C erhält man durch Umsetzen einer gekühlten Mischung aus 2-Chlor-5-trifluor-methyl-m-phenylendiamin (siehe DOS 20 25 896) und Ka-liumthiocyanat in Essigsäure und Methanol mit einer Lösung von Brom in Essigsäure.

Beispiel 7

2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-4-chlor-8-cyano-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol-dihydrochlorid

Eine Mischung aus 8 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-4-chlor-8-cyano-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 10 g Diäthylamin in 100 ml Dioxan wird wie im Beispiel 6 umgesetzt. Ausbeute: 3,8 g = 35% d.Th. an Titelverbindung vom Fp. 260-265°C.

Die Ausgangsverbindung stellt man wie folgt her:

In eine gerührte Suspension aus 2,6 g 2,6-Diamin-4-chlor-8-cyano-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol in 30ml Dimethylformamid gibt man bei 10°C 4 ml Chloracetylchlorid.' Die Mischung wird 4 Stunden lang auf 80°C erhitzt, abgekühlt, der Niederschlag aus Dimethylformamid umkristallisiert. Das erhaltene 2,6-Bis-(chloracetylamino)-4-chlor-8-cyano-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol schmilzt bei >330°C; Ausbeute: 2,3 g = 58% d.Th.

Das 2,6-Diamino-4-chlor-8-cyano-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol vom Fp. 350°C erhält man durch Umsetzung von 2-Chlor-5-cyano-m-phenylen-diamin (siehe DOS 20 25 896) und Kaliumthiocyanat in Essigsäure und Methanol mit einer Lösung aus Brom in Essigsäure.

In analoger Arbeitsweise erhält man auch das

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4,8-dichlor-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 278-280°C;

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methyl-8-chlor-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 245-247°C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-nitro-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 276-278 °C; 2,6-Bis-(diäthyIamino-acetylamino)-4-brom-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 192-194°C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 212-215°C;

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-8-methoxy-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 176-178°C;

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methoxy-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 175-177°C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-8-brom-benzo-[ 1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 196-198°C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-methoxy-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 172-174°C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-8-äthoxycarbonyl-benzo-[l ,2-d:5,4-d ']-bisthiazol, Fp. 215-217°C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methyl-8-äthoxycar-bonyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 256-257°C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-phenyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 247-249°C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-äthoxycar-bonyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 268-270°C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-brom-8-chlor-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 265-267°C; 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-amino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 160-162°C;

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-brom-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 278-280°C.

Beispiel 8

2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol a) Zu einer Lösung aus 1,1g 2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 1,6 g N,N-Diäthylglycinsäureäthyl-ester in 5 ml Dimethylsulfoxid gibt man 0,5 g Natriumhydrid. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man Wasser zu und extrahiert die Mischung mit Chloroform. Der nach dem Verdampfen der getrockneten Chloroformextrakte verbleibende Rückstand wird an einer 30 g Silicagelsäule mit Chloroform als Fliessmittel chromatographiert. Bei der zweiten Fraktion werden 0,5 g = 23% d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 224-225°C erhalten.

b) Eine Lösung von 222 mg 2,6-Diamino-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 600 mg Diäthylglycinphenylester in 5 ml Dimethylformamid wird eine Stunde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Man arbeitet auf wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben und erhält 200 mg = 44,5% d.Th. 2.6-ßis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 223-225°C und 150 mg = 57% d.Th. 2-Amino-6-diäthyla-minoacetylamino-benzo-[ 1,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol, Fp. 204-205°C.

Beispiel 9

2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol

In eine Suspension aus 555 mg 2,6-Diamino-benzo-[l,2-

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d:5,4-d']-bisthiazoI und 655 mg N,N-Diäthylglycin in 20 ml Methylenchlorid gibt man 1,0 g Äthyl-3-(3-diäthylamino-propyl )-carbodiimid und rührt die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht. Nach Zugabe von Wasser und Abfiltern des Niederschlags wird die Methylenchloridphase abgetrennt, getrocknet, konzentriert und über eine trockene 10 g Silicagelsäule mit Chloroform als Fliessmittel geleitet. Die Titelverbindung wird in den ersten Fraktionen gesammelt und durch Behandlung mit ätherischer Salzsäure in das Dihy-drochlorid überführt. Ausbeute: 48 mg = 3,6% d.Th. vom Fp. > 270°C (Zers.).

Beispiel 10

2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-4-methyl-benzo-[l,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol

Zu 11,5 g2,6-Bis-(chloracetylamino)-4-methyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol in 80 ml Dioxan gibt man 20 g Diäthylamin und kocht die Mischung 3 Stunden lang. Dann engt man sie im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand (12 g) an einer trockenen 300 g Silicagelsäule mit Benzol/Chloroform (1:1) als Fliessmittel. Die Titelsubstanz fällt zuerst an; 9,0 g = 66% d.Th. vom Fp. 191-192°C werden nach Umkristallisation aus Alkohol erhalten. Das Dihydrochlorid vom Fp. 225°C (Zers.) wird aus der Chloroformlösung mit einem Überschuss ätherischer Salzsäure erhalten.

Die Ausgangsverbindung wird wie folgt hergestellt:

Eine Lösung aus 6 g 2,6-Diamino-4-methyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol in 50 ml Dimethylformamid behandelt man bei 5°C mit 10 ml Chloracetylchlorid. Die Mischung erhitzt man 2 Stunden auf dem Wasserbad. Beim Abkühlen kristallisiert 2,6-Dichloracetylamino-4-methyl-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol aus. Es wird gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 6,5 g = 66% d.Th., Fp. 330°C.

Analog wurde hergestellt:

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-8-methoxy-benzo-[l,2-d:5,4-d'j-bisthiazol, Fp. 176-178°C;

2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-methoxy-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 175-177°C.

Beispiel 11

2-(Diäthylaminoacetylamino)-6-(piperidinoacetylamino)-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol a) 2-Chloracetylamino-6-amino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bist-hiazol

Zu einer gerührten Lösung aus 2,2 g 2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol in 20 ml Dimethylformamid gibt man bei 5°C langsam 1,2 g Chloracetylchlorid zu. Die erhaltene Suspension erhitzt man 1 Stunde lang auf dem Wasserbad, kühlt dann ab und filtriert das feste 2,6-Bis-(chlorace-tylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol. Unter Rühren gibt man zum Filtrat 0,5 g gesättigte Natriumcarbonatlösung zu. Nach 1 Stunde wird der Niederschlag abfiltriert, in 30 ml Dimethylformamid/Dioxan 1:1 gelöst, von Spuren unlöslichen Materials befreit und mit Wasser wieder ausgefällt. Die Kristalle werden in Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit überschüssiger 2 n Salzsäure behandelt. Das Hydrochlorid wird gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,0 g = 30% d.Th., Fp. 300°C.

b) 2-(Diäthylaminoacetylamino)-6-amino-benzo-[ 1,2-d:5,4-d']-bisthiazol

Man kocht eine Mischung aus 0,5 g 2-Chloracetylamino-6-amino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 0,7 g Diäthylamin in 3 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluss. Dann dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab, löst den Rückstand in Äthylacetat, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 0,3 g = 60% d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 203-205°C (aus Äthanol/Dimethylformamid).

c) 2-Diäthylaminoacetylamino-6-chloracetylamino-benzo-[ 1,2-d:5,4-d ' ]-bisthiazol

Zu einer gerührten Lösung aus 950 g 2-Diäthylaminoace-tylamino-6-amino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol in 5 ml Dimethylformamid gibt man bei 0-5°C 500 mg Chloracetylchlorid. Man erhitzt die Mischung 30 Minuten lang auf dem Wasserbad, kühlt sie ab, behandelt sie mit 50 ml Wasser und macht sie mit Pyridin basisch. Der Niederschlag wird gesammelt, gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 500 mg = 43% d.Th., Fp. 280-282°C.

d) Zu einer Lösung aus 5,0 g 2-Diäthylaminoacetylamino-6-chloracetylamino-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol in 70 ml Dioxan gibt man 6 g Piperidin und kocht die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss. Der durch Eindampfen im Vakuum erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst und an einer trockenen 150 g Silicagelsäule mit Chloroform als Fliessmittel chromatographiert. Die erste Fraktion wird gesammelt, die Base (4,6 g vom Fp. 22I-223°C, aus Acetoni-tril) in Chloroform gelöst und mit überschüssiger ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid ausgefällt. Ausbeute: 5,0 g = 70% d.Th., Fp. 280°C (Zers.).

Analog wurde hergestellt:

2-(Diäthylaminoacetylamino)-6-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 280-282°C.

Beispiel 12

2,6-Bis-(dimethylaminoacetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol

Zu einer gerührten Lösung aus 11 g 2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 14 g N,N-Diäthylglycinsäure-ester in 50 ml Dimethylsulfoxid gibt man portionsweise unter Stickstoff Natriumhydrid (5 g einer 50%igen Suspension in Öl). Die Mischung wird dabei auf 5-lO°C gehalten. Man lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, giesst sie in 600 ml Wasser und extrahiert sie mit Chloroform. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, die freie Base wird abfiltriert und aus Äthanol/Dimethylformamid (1:1) umkristallisiert. Ausbeute: 6,5 g = 33% d.Th.; Fp. 288-290°C.

Umkristallisation aus Äthanol/Wasser (4:1) in Gegenwart eines Überschusses konzentrierter Salzsäure führt zum entsprechenden Dihydrochlorid vom Fp. 270-273°C (Zers.).

Beispiel 13

2,6-Bis-(äthylaminoacetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bis-thiazol-dihydrochlorid

In eine eisgekühlte und gerührte Mischung aus 16 g 2,6-Diamino-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 20,5 g N-Äthylgly-cinsäureester in 75 ml Dimethylsulfoxid gibt man portionsweise Natriumhydrid (7,3 g einer 50%igen Ölsuspension) in einer Geschwindigkeit, die es erlaubt, die Temperatur zwischen 5-10°C zu halten. Man lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen, giesst sie in 200 ml Wasser und neutralisiert mit konzentrierter Salzsäure. Man sammelt den Niederschlag und behandelt ihn mit 200 ml siedendem Dimethylformamid, filtriert die Suspension heiss und kristallisiert den Niederschlag aus Äthanol/2 n Salzsäure (9:1) um. Ausbeute: 3,7 g = 11,3% d.Th. des Titelprodukts vom Fp. 230-250°C (Zers.).

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Beispiel 14

2,6-Bis-(di-n-propylaminoacetylamino)-benzo-[ 1,2-d:5,4-d ' ]-bisthiazoI-dihydrochlorid

Man kocht eine Mischung aus 7,2 g 2,6-Bis-(chloracetyl-amino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 10 g Di-n-propyl-amin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluss und verdampft im Vakuum zur Trockne. Den Rückstand löst man in Chloroform, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie, konzentriert sie auf ein kleines Volumen und chromatographiert sie über einer 300 g Silicagelsäule mit Chloroform und Chloroform/Methanol 95:5 als Fliessmittel. Die Titelverbindung, 2,5 g = 25,5% d.Th. wird eluiert, in Chloroform gelöst, mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und das gesammelte Hydrochlorid aus Äthanol/Wasser umkristallisiert. Fp. 210°C.

Beispiel 15

2-Amino-6-(di-n-propylaminoacetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol

Im Anschluss an die Elution der Titelverbindung des Beispiels 14 wird das monoacetylierte Analoge ausgefällt. Es kristallisiert aus Äthanol. Fp. 155-157°C.

Analog wurden hergestellt:

2,6-Bis-(hexamethyIenimino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 245-247°C:

2,6-Bis-(4-methylcyclohexylamino-acetylamino )-benzo-[ 1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 250-252°C; 2,6-Bis-(cycloheptylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazoI, Fp. 240-242°C;

2,6-Bis-(cycIohexylamino-acetyIamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol* Fp. 257-259°C;

2,6-Bis-(cyclopentylamino-acetylamino)-benzo-[ 1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 258-260°C:

2.6-Bis-(cyclopropylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 203-205°C;

2,6-Bis-(3 ' -methyl-cyclopentylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 220-222°C; 2,6-Bis-(2'-methyl-cyclopentylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 238-240°C.

Beispiel 16

a) 2,6-Bis-[(N-carbäthoxy-piperazinoacetyl)-amino]-benzo-[ 1,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol b) 2-Amino-6-[(N-carbäthoxy-piperazinoacetyl)-amino]-benzo-[ 1,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol

Man kocht eine Mischung aus 7,5 g 2,6-Bis-(chloracetyl-amino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 7 g N-Piperazinocar-bonsäureäthylester und 4 g Triäthylamin in 250 ml Dioxan eine Stunde lang unter Rückfluss und arbeitet die Reaktionsmischung, wie in Beispiel 14 beschrieben, auf. 5,2 g = 43,5% d.Th. der Titelverbindung a), Fp. 238-240°C, Dihydrochlorid • 1,5 H:0, Fp. 225°C (Zers.) und 2,0 g = 24% d.Th. der Titelverbindung b), Fp. 228-230°C (aus Äthanol) werden isoliert. Analog wurde hergestellt:

2,6-Bis-[N-(äthoxycarbonylmethyl)-piperazino-acetyl-amino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 158-160°C.

Beispiel 17

2,6-Bis-[N-(ß-hydroxyäthyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol-dihydrochlorid • 1,5 H2O

Man kocht eine Mischung aus 9,5 g 2,6-Bis-(chloracetyl-amino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 16 g N-ß-Hydro-xyäthylpiperazin in 200 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluss. Dann dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Dimethylformamid um. Man erhält die freie Base vom Fp. 238-240°C,

die in üblicher Weise in das entsprechende Dihydrochlorid • 1,5 H2O vom Fp. 265-270°C (Zers.) überführt wird. Ausbeute: 8,0 g = 47,5% d.Th.

Analog wurde hergestellt:

2,6-Bis-[N-(2,2,2-trifluoräthyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 270-275°C (Zers.).

Beispiel 18

a) 2,6-Bis-(3-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol b) 2-Amino-6-(3-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[ 1,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol-Monohydrat

Man kocht eine Mischung aus 8,0 g 2,6-Bis-(chloracetyl-amino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 9,0 g 3-Methyl-piperidin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 14 beschrieben, aufgearbeitet.

Ausbeute: 5,0 g = 47% d.Th. der Verbindung a), Fp. 240-242°C (aus Äthanol/Dimethylformamid) und 3,8 g = 47% d.Th. der Verbindung b), Fp. 184°C (aus Äthanol).

Beispiel 19

a) 2,6-Bis-(2-äthylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol b) 2-Amino-6-(2-äthylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol

Man kocht eine Mischung aus 8,0 g 2,6-Bis-(chloracetyl-amino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 10,0 g 2-Äthylpipe-ridin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird aufgearbeitet wie in Beispiel 14 beschrieben; die Verbindungen a) (47% d.Th., aus Äthanol), Fp. 201-203°C, und b) (37% d.Th., aus Äthanol), Fp. 223-225°C, werden isoliert.

Analog wurde hergestellt:

2,6-Bis-(2-hydroxymethylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 226-228°C; 2,6-Bis-[2-(ß-hydroxyäthyl)-piperidino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 185-187°C; 2,6-Bis-[2-(cyclohexylmethyl)-piperidino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. > 110°C (Zers.).

Beispiel 20

a) 2,6-Bis-[ 1 -(p-fluorphenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[ 1,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol b) 2-Amino-6-[l-(p-fluorphenyl)-piperazino-acetyl-amino]-benzo-[ 1,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol

Man kocht eine Mischung aus 9,0 g 2,6-Bis-(chloracetyl-amino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 9,0g l-(p-Fluor-phenyl)-piperazin und 5,0 g Triäthylamin in 200 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluss. Danach wird die Reaktionsmischung eingedampft, der Rückstand mit Chloroform und Wasser behandelt, die unlöslichen Anteile gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert.

Man erhält 5,3 g = 33% d.Th. der Verbindung a), Fp. 268-270°C (aus Dimethylformamid/Äthanol).

Das Chloroformfiltrat wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es verbleiben 9,0 g eines Rückstands, den man mit 50 ml Chloroform behandelt. 1,6 g Feststoff, der mit Verbindung a) identisch ist, wird durch Filtern erhalten; das Filtrat wird an einer 100 g Silicagelsäule mit Chloroform und Chloforom/Methanol 95:5 als Fliessmittel chromatographiert. Die erste Fraktion (1,5 g) ist identisch mit Verbindung a) (vereinigte Ausbeute von 54% d.Th.). Die zweite Fraktion (1,1 g = 10,5% d.Th.) entspricht dem monoacetylierten Analogen b), Fp. 230°C (aus Äthanol/Chloroform).

Auf dem gleichen Weg wurden hergestellt:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

639976

12

2,6-Bis-[ 1 -( p-chlorphenyI)-piperazino-acetylamino]-benzo-[ 1,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol, Fp. 225-227°C; 2,6-Bis-(N-phenylpiperazino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 293-295°C;

2,6-Bis-[N-(3-trifluormethylphenyl)-piperazino-acetyla-mino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 232-234°C; 2,6-Bis-(2',5'-dimethylpiperazino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol-tetrahydrochlorid, Fp. 260°C (Zers.); 2,6-Bis-[N-(4'-acetylphenyl)-piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol-hydrochIorid, Fp. >300°C; 2,6-Bis-[N-(pyridyl-(2)-piperazino-acetylamino]-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 285°C (Zers.); 2,6-Bis-(N-benzylpiperazino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 247-249X.

Beispiel 21

a) 2,6-Bis-(4-methylpiperidino-acetylamino)-benzo-[l ,2-d;5,4-d']-bisthiazol b) 2-Amino-6-(4-methyIpiperidino-acetylamino)-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol

Man kocht eine Mischung aus 8,0 g 2,6-Bis-(chloracetyl-amino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 9,0 g4-Methyl-piperidin in 100 mi Dioxan 2 Stunden unter Rückfluss und arbeitet die Reaktionsmischung wie vorher beschrieben auf, siehe Beispiel 14. Zwei Produkte werden isoliert:

a) 6,0 g = 40,5% d.Th., Fp. 245-247°C (aus Äthanol).

b) 3,6 g = 34% d.Th., Fp. 155-159°C (aus Äthanol).

Auf dem gleichen Weg wurde das 2,6-Bis-(2-methylpiperi-dino-acetylamino)-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 242-245°C, hergestellt.

Beispiel 22

2,6-Bis-(4-methylpiperazino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d' ]-bisthiazol

Man kocht eine Mischung aus 8,0 g 2,6-Bis-(chloracetyl-amino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 9,0 g N-Methyl-piperazin in 100 ml Dioxan 2 Stunden unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung engt man im Vakuum zur Trockne ein, den Rückstand löst man in Chloroform, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel. Der feste Rückstand (10 g) wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,3 g = 40% d.Th. des Titelprodukts, Fp. 256-258°C.

Analog erhält man das 2,6-Bis-(piperazino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 230-250°C (Zers.).

Beispiel 23

2,6-Bis-(Di-isopropylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5.4-d']-bisthiazol

Zu einer Mischung aus 11 g 2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 19 g N,N-Di-isopropylglycinsäureäthyI-ester in 50 ml Dimethylsulfoxid gibt man bei 10-15°C Natriumhydrid (5 g einer 50%igen Ölsuspension). Nach beendigter Zugabe rührt man die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man gibt 100 ml Wasser zu, bringt die Mischung durch Zugabe 6 n Salzsäure auf pH 2 und extrahiert die Mischung mit Chloroform. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Silicagel mit Chloroform und Chloroform/Methanol 95:5 als Fliessmittel chromatographiert. Die Titelverbindung (10 g = 39,6% d.Th.) wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 255-257°C.

Analog erhält man

2,6-Bis-[di-(äthoxyäthyl)-amino-acetylamino]-benzo-[ 1,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 82-84°C,

2,6-Bis-(isopropylamino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, Fp. 255-257°C.

Beispiel 24

a) 2,6-Bis-(anilinoacetylamino)-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bis-thiazol b) 2-Amino-6-anilinoacetylamino-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol

Zu einer gerührten Lösung aus 2,2 g 2,6-Diamino-benzo-[1,2-d:5,4-d']-bisthiazol und 4,0 g N-Phenylglycinsäureäthyl-ester in 10 ml Dimethylsulfoxid gibt man bei einer Temperatur von 5-10°C portionsweise Natriumhydrid zu (1 g einer 50%igen Ölsuspension). Bei Raumtemperatur wird die Mischung über Nacht gerührt, in 200 ml Wasser gegossen und mit 6 n Salzsäure neutralisiert. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Pyridin umkristallisiert. Ausbeute: 1,5 g = 30,8% d.Th.; Fp. 295-297°C.

Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,1g Kristalle, die in 25 ml eines Gemisches aus Chloroform/Methanol (9:1) unter Rühren gelöst und vom unlöslichen Anteil (600 mg) befreit werden. Das eingeengte Filtrat wird an einer 30 g Silicagelsäule mit Chloroform und Chloroform/Methanol (95:5) chromatographiert und das Lösungsmittel verdampft. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Chloroform erhält man das 2-Amino-6-anilinacetylamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol vom Fp. 250°C (Zers.) in einer Ausbeute von 250 mg.

Beispiel 25

2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol

Ein Gemisch aus 11,2 g 2,6-Bis-(chloracetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol (Fp. 330°C) und 13,2 g Diäthylamin wird in 100 ml 1,2-Dichloräthan 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dreimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 5,3 g der Titelverbindung. Das Filtrat wird zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 50 ml siedendem Toluol versetzt. Der unlösliche Anteil (1,4 g rohes 2-Amino-6-diäthylaminoacetylamino-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol) wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand dreimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält nochmals 1,9 g der reinen Titel Verbindung. Die Gesamtausbeute beträgt 7,2 g = 53,5% d.Th. vom Fp. 223-224°C.

Beispiel 26

2,6-Bis-(diäthylaminoacetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol

Ein Gemisch aus 2,2 g 2,6-Diamino-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 4,8 g N,N-Diäthylglycinäthylester und 50 ml 0,6 n Natriumäthylatlösung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit ca. 15 ml 2 n Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der feste Rückstand wird einmal aus Äthanol umkristallisiert; man erhält 2,8 g = 62,5% d.Th. der Titelverbindung.

Beispiel 27

2.,6-Bis-(diäthylaminopropionylamino)-benzo-[ 1,2-d:5,4-d']-bisthiazol

Eine Suspension aus 5,5 g2,6-Diamino-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol, 13 g2-(N,N-Diäthylamino)-propionsäure-äthylester und 125 ml 0,6 n Natriummethylatlösung wird bei

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

639 976

-6°C 20 Stunden gerührt. Danach wird die Mischung im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit etwa 37 ml 2 n Salzsäure neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird dreimal aus Äthanol/Dimethylfor-mamid umkristallisiert. Man erhält 2,4 g = 22% d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 300-320°C (Zers.).

Pharmazeutische Anwendungsbeispiele a) Dragees

1 Drageekern enthält:

Wirkstoff gemäss Anspruch 1

Milchzucker

Maisstärke

Gelatine

Magnesiumstearat

100,0 mg 60,0 mg 35,0 mg 3,0 mg 2,0 mg

200,0 mg

15

Gewicht verp'resst, die je 100 mg Wirkstoff enthalten.

c) Salben

Zusammensetzung: g/100 g

Salbe

Wirkstoff gemäss Anspruch 1 2,000 g

Rauchende Salzsäure 0,011 g

Natriumpyrosulfit 0,050 g Gemisch aus gleichen Teilen Cetylalkohol und

Stearylalkohol 20,000 g

Weisse Vaseline 5,000 g

Künstliches Bergamottöl 0,075 g

Destilliertes Wasser ad 100,000 g

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.

d) Kapseln

Herstellung:

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpresst. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi-arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.

b) Tabletten

Wirkstoff gemäss Anspruch 1 Milchzucker 25 Maisstärke Talk

100,0 mg 250,0 mg 40,0 mg 10,0 mg

400,0 mg

30 Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Wirkstoff gemäss Anspruch 1

Milchzucker

Maisstärke lösliche Stärke

Magnesiumstearat

100,0 mg 70,0 mg 50,0 mg 7,0 mg 3,0 mg

230,0 mg e) Suppositorien

Wirkstoff gemäss Anspruch 1

0,1g

Kakaobutter (Fp. 36-37°C)

1,6g

Carnaubawachs

0,1g

1,8g

Herstellung:

Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 230 mg

45

Kakaobutter und Carnaubawachs werden geschmolzen, gründlich vermengt und auf 45°C abgekühlt. In diese Masse wird der feinpulverisierte Wirkstoff eingerührt. Anschliessend wird die Mischung in leicht vorgekühlten Supposito-50 rienformen geeigneter Grösse gegossen und abkühlen gelassen.

B

Claims

639976

2

PATENTANSPRÜCHE 1. 2,6-Bis-(aminoacylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthia-zole und 2-Amino-6-(aminoacylamino)-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazole der Formel I

worin die Reste Ri, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 oder 2 20 Kohlenstoffatomen, höchstens einer der Reste R2 Wasserstoff und mindestens einer der Reste R:, die gleich oder verschieden sein können, die Gruppe

FL

- CO - A - N

\

I '

'r6'

25

30

die Reste R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe, eine niedere Acylgruppe, die Hydroxy-

carbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl- oder Phenyl-gruppe oder eine Trifluormethyl-, Nitro-, Cyano- oder Ami-nogruppe, Rs ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylamino-alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Hydroxycarbonylalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch einen Alkylrest substituiert ist, eine Phenyl-oder Morpholinogruppe, Re ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkylaminoalkyl- oder Alkoxyalkylgruppe, oder Rs und R(> zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei der 5- oder 6-Ring gegebenenfalls als weiteres Heteroatom ein S- oder N-Atom enthalten kann und im letzteren Fall gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen, eine Alkoxycarbonyl-, eine Alkoxycarbonylmethyl-, eine Hydroxyalkyl-, eine Tri-fluoräthyl-, eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierte Cycloalkylgruppe, einen Cyclohexyl-methyl-, Benzyl-, Pyridyl, Piperidino- oder einen gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Acetyl substituierten Phenylrest weiter substituiert sein kann, und A einen Alkylenrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-benzo-[l ,2-d:5,4-d']-bisthiazol als Verbindungen nach Patentanspruch 1 und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
3. 2,6-Bis-(piperidino-acetylamino)-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol als Verbindungen nach Patentanspruch 1 und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
4. 2,6-Bis-(diäthylamino-acetylamino)-4-chlor-8-trifluor-methyl-benzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol als Verbindungen nach Patentanspruch 1 und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

0 =

(II),

c = 0

Hai worin die Reste Ri, Rj, R4 und A die im Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der Formel III

Rr

60

HN

(m),

Re"

65

worin die Reste Rs und Re wie im Patentanspruch 1 definiert sind, umsetzt, und dass man gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Patentanspruch 1, worin R3 und/oder R4 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Patentanspruch 5 eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R3 und/oder R4 Wasserstoff bedeuten und in eine so erhaltene Verbindung der Formel I ein oder zwei Chlor- oder Bromatom(e) oder eine bis zwei Nitrogruppe(n) einführt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2,6-Diaminobenzo-[l,2-d:5,4-d']-bisthiazol der Formel IV

639 976

(IV),

worin die Reste Ri, R3 und R4 die im Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Aminosäure der Formel V

0

HO - C - A - N

R5\ /

(V),

R,

worin die Reste Rs, Ra und A wie im Patentanspruch 1 definiert sind, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Säure umsetzt, und dass man gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz überführt.

5 8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methyl-, Äthyl- oder Phenylester einer Aminosäure der Formel V umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

•» Formel I nach Patentanspruch 1, worin R3 und/oder R4 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Patentanspruch 7 oder 8 eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R3 und/oder R4 Wasserstoff bedeuten und in eine is so erhaltene Verbindung der Formel I ein oder zwei Chloroder Bromatom(e) oder eine bis zwei Nitrogruppe(n) einführt.
10. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze in Kombination mit Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
11. Verbindungen der Formel II

0 =

(II),

ç = 0

worin die Reste Ri, Rs, R4 und A die im Patentanspruch 1 angeführten Bedeutungen besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet, als Mittel zur Ausführung des Verfahrens nach Patentanspruch 5.