DE3022302A1 - Pyridylaminotriazole und solche verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Pyridylaminotriazole und solche verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Pyridylaminotriazole und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung bezieht sich auf neue und brauchbare Pyridylaminotriazol-Derivate
von besonderem Interesse für das Gebiet der medizinischen Chemie und/oder Chemotherapie, insbesondere
auf eine neue Reihe von 3-Amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Verbindungen,
die im Hinblick auf ihre einzigartigen Eigenschaften als Wirkstoffe gegen Geschwüre von besonderem
Wert sind, sowie auf solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
In der Vergangenheit wurden verschiedene Versuche von zahlreichen Forschern auf dem Gebiet der organischen medizinischen
Chemie unternommen, neue und bessere Mittel gegen Geschwüre und Schleimhautentzündungen zu erhalten. Größtenteils
gehörten zu diesen Bemühungen die Synthese und das Testen verschiedener bis dahin neuer und nicht zugänglicher organischer
Verbindungen, insbesondere auf dem Gebiet organischer heterocyclischer Basen, in dem Bemühen, ihr Vermögen zur Hemmung der
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Sekretion von Magensäure im Magen ohne Verursachung irgendwelcher wesentlicher anticholinergischer Nebeneffekte, die
unter pharmakologischem Gesichtspunkt vielleicht als unerwünscht betracht werden könnten, zu bestimmen. Doch ist bei
der Suche bei neueren und noch besseren oder verbesserten Antigeschwürmitteln weitaus weniger über den Einfluß (insbesondere
auf Magengeschwüre) anderer organischer Verbindungen auf diesem Gebiet bekannt, der im Körper über einen
nicht-anticholinergischen Mechanismus erfolgen und doch antisekretorische Eigenschaften für Magensäure haben könnte.
Dennoch offenbaren G.J. Durant et al. in den US-PS"en
4 022 797, 4 024 271 und 4 027 026, daß bestimmte Histamin-H2-Rezeptorinhibitoren
der Thioalkyl-, Aminoalkyl- und Oxyalkylguanidinreihe und der Pyridyl-substituierten Thioalkyl-
und Oxyalkylthioharnstoffreihe für diese Zwecke brauchbar
sind, obgleich diese bestimmten Verbindungen nicht als anticholinergisch an sich bekannt sind. Diese besonderen
Histamin-H2-Rezeptorinhibitoren wirken alle durch Antagonismus
gegenüber solchen Reaktionen auf Histamin, wie der Stimulierung der Sekretion von Magensäure, die nicht durch die Wirkung
eines Histamin-H.. -Rezeptorantagonisten, wie z.B. Mepyramin,
blockiert werden kann. Somit sind diese Verbindungen entschieden von Wert als Histamin-H2-Rezeptorinhibitoren zur Steuerung
der Magen-Azidität und somit brauchbar bei der Behandlung von Magengeschwüren und anderen, ähnlichen Körperzuständen
usw.
Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise gefunden, daß
verschiedene neue 3-Amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Derivate
bei ihrer therapeutischen Verwendung als Histamin-H2-Rezeptorinhibitoren
zur Kontrolle von Magengeschwüren und anderen durch Magenübersäuerung ausgelösten oder verschlimmerten
Zuständen äußerst brauchbar sind. Im einzelnen sind die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen alle aus der Gruppe
der 3-Amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Basen der Formel:
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(ρ*
H R2
und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze ausgewählt, worin R. ein Vertreter aus der Gruppe Amino,
Nieder-N-monoalkylamino und Nieder-N,N-dialkylamino, R-ein
Vertreter aus der Gruppe Amino, N-Monoalkylamino mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Dialkylamino, worin wenigstens
einer der Alkylreste Methyl oder Äthyl und der andere Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, N-Monoallylamino,
N-Monomethallylamino, N-Methyl-N-allylamino, N-Äthyl-N-allylamino,
N-Mono(β-hydroxyäthyl)-amino, N-Mono(γ-hydroxy propyl)amino,
N-Mono[ß-(niederalkoxy)äthyl]amino, N-Mono[γ-(niederalkoxy)propyl]amino,
N-Mono(2,2,2-trifluoräthyl)-amino,
N-Monobenzylamino, N-Methyl-N-benzylamino, N-Äthyl-N-benzylamino,
N-Mono(ß-phenyläthyl)amino, N-Mono(ß-phenylß-hydroxyäthyl)amino
und ringsubstituierten N-Monobenzylamino, ringsubstituierten N-Methyl-N-benzylamino, ringsubstituierten
N-Äthyl-N-benzylamino und ringsubstituierten N-Mono(ß-phenyläthyl)amino, wobei jeder Ring bis zu zwei
Substituenten am Phenylrest aufweist, wobei jeder der Ringsubstituenten identisch unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl,
Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, Niederalkylsulfonyl und Methansulfonamido oder
separat unter Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy und Trifluormethyl ausgewählt ist, und R3 ein Vertreter aus der Gruppe
Wasserstoff, Niederalkyl, Amino und Nieder-N-monoalkylamino ist. Diese neuen Verbindungen besitzen alle Antigeschwür-
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aktivität in statistisch signifikant hohem Maße, insbesondere im Hinblick auf ihr Vermögen, die Sekretion von Magensäure
im Körper zu hemmen, und sie sind deshalb bei der Behandlung von Magengeschwüren und anderen ähnlichen Zuständen äußerst
brauchbar.
Von besonderem Interesse in diesem Zusammenhang sind solche typischen und bevorzugten Vertreter erfindungsgemäßer Verbindungen
, wie 3-Amino-5-[2-(N-monomethylamino)-4-pyridy1]-1,2,4-triazol,
3-Amino-5-[2-(N-monoäthylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol,
3-Amino-5-[2-(Ν,Ν-dimethylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol,
3-Amino-5-[2-(N-äthyl-N-methylamino)-4-pyridyl]-1
,2 ,4-triazol bzw. 3-Amino-5- [2-(N,N-diäthylamino) 4-pyridyl]-1,2,4-triazol.
Diese besonderen Verbindungen sind hinsichtlich ihrer Antigeschwüraktivität alle äußerst wirksam,
insbesondere hinsichtlich ihres Vermögens, die Magensäuresekretion im Körper in ziemlich erheblichem Umfang zu hemmen.
Nach dem zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen
angewandten Hauptverfahren wird ein geeignet substituiertes 2-Halogenisonikotinsäure-2-amidinohydrazid der Formel
ONHNHC(=NH
worin X entweder Chlor oder Brom und X Wasserstoff, Niederalkyl,
Chlor oder Brom ist, mit einer geeigneten Aminbase der entsprechenden Formel R2**' worin R2 wie zuvor definiert ist,
zu dem gewünschten Endprodukt, dem 3-Amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol,
mit der gleichen Strukturformel, wie zuvor angegeben, kondensiert. Diese besondere Reaktion wird normalerweise
unter Verwendung eines Überschusses der organischen Aminbase bezüglich des gewünschten mono- oder dimolaren Reaktionsverhältnisses
durchgeführt, da dies zur Verschiebung
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·%■
des Reaktionsgleichgewichts zur Produktseite der Reaktionsgleichung
führt. Zudem kann das überschüssige Amin auch als Lösungsmittel für die Reaktion wirken, wobei ein bevorzugter
Überschuß für.diese Zwecke etwa 3 bis etwa 10 Mol Amin pro Mol Halogenausgangsmaterial beträgt. Andererseits kann ein
gegenüber der Reaktion inertes organisches Lösungsmittel auch für die Umsetzung verwendet werden, gewöhnlich ein
aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol,
Toluol und Xylol, oder ein cyclischer Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, oder ein niederes Alkanol, wie Methanol,
Äthanol oder Isoamylalkohol usw. Außerdem kann die Reaktion auch in einem wässrigen Lösungsmittelmedium erfolgen. Die
Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt werden kann, schwankt stark und liegt im allgemeinen im Bereich von etwa
80 bis etwa 2500C für etwa 5 bis etwa 120 h (d.h. bis alles
Wasser aus der Reaktion im wesentlichen aus dem Reaktionsgemisch entfernt worden ist). Eine bevorzugte Reaktionszeit
und -temperatur für das Verfahren ist etwa 150 bis 2000C für
etwa 12 bis 72 h. Für den Fall, daß ein bestimmtes Lösungsmittel verwendet wird und/oder der Siedepunkt des Amins unter
dem gewünschten Reaktionstemperaturbereich liegt, ist es in der Praxis oft üblich, einen verschlossenen Druckbehälter
einzusetzen, in dem die Reaktion durchgeführt wird. Danach erfolgt dann die Gewinnung des gewünschten Produkts nach
einer Reihe herkömmlicher Maßnahmen. Beispielsweise wird das gekühlte Reaktionsgemisch zuerst im Vakuum eingeengt, um
das Lösungsmittel zu entfernen, und das Produkt wird dann durch Filtrieren oder Verreiben mit einem anderen organischen
Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Äthanol, isoliert, worauf (wenn nötig) durch Kristallisieren, Umkristallisieren
und Säulenchromatographie usw. weiter gereinigt wird. So ist das reine Pyridylaminotriazol-Endprodukt leicht in hohen Ausbeuten
erhältlich. In diesem Zusammenhang sollte auch bemerkt werden, daß die 2-Halogen- und 2,6-Dihalogenisonikotinsäure-2-amidinohydrazid-Ausgangsmaterialien
und die als Reagens
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. J-
bei dieser Reaktion eingesetzten Amine (R^H) größtenteils
bekannte Verbindungen sind oder ansonsten aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien unter Anwendung von Standardarbeitsweisen
der organischen Chemie vom Fachmann leicht herstellbar sind.
Ein anderer und ebenfalls leichter Weg, der zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen 3-Amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Basen
führt, umfaßt das Erwärmen des entsprechenden 2-Aminoisonikotinsäure-2-amidinohydrazids der Formel
CONHNHCi=NH)R1
worin R2 und R3 jeweils wie zuvor definiert sind, worauf der
gewünschte Ringschluß leicht (über eine interne Kondensationsreaktion) stattfindet, um eine Verbindung der gleichen obigen
Strukturformel, wie zuvor für die gewünschten, erfindungsgemäßen Endprodukte definiert, zu ergeben. Diese besondere Kondensationsreaktion
erfolgt normalerweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur, die im allgemeinen im
Bereich von etwa 150 bis etwa 300 C liegt, für etwa 5 min bis zu etwa 6 bis 8 h. Die Reaktion kann auch in einem verschlossenen
Druckbehälter in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol, Toluol,
Xylol usw., oder irgendeines anderen gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittels, wie eines cyclischen Äthers,
wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, erfolgen. Nach beendeter Umsetzung wird das gewünschte Pyridylaminotriazol-Endprodukt
leicht aus dem Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise isoliert, z.B. durch Kühlen auf Raumtemperatur und anschließendes
Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem, wie Äthylacetat/Methanol oder sogar aus reinem Wasser alleine.
Was die als Ausgangsmaterialien bei der obigen Reaktion eingesetzten 2-Aminoisonikotinsäure-2-amidinohydrazide betrifft,
so sind dies entweder bekannte Verbindungen oder können vom Fachmann leicht aus den entsprechenden 2-Aminoisonikotinsäure-
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hydraziden durch Umsetzen der letzteren Verbindungen mit dem geeigneten 2-substituierten 2-Thiopseudoharnstoff der
Wahl hergestellt werden.
Noch andere anwendbare Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
neuen 3-Amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Verbindungen
umfassen Wege, die nicht von den entsprechenden, erwähnten 2-Halogen- oder 2-Aminoisonikotinsäure-2-amidinohydrazid-Ausgangsmaterialien
ausgehen, und dazu gehören die folgenden: (1) Die verschmelzende Umsetzung einer geeignet
substituierten 2-Aminoisonikotinsäure mit einem geeigneten Aminoguanidinsalz, wie dem Sulfat, bei erhöhten Temperaturen
(z.B. 200 bis 2200C), (2) die Umsetzung eines geeigneten 2-Aminoisonikotinsäurehydrazids
mit dem geeigneten 2-substituierten 2-Thiopseudoharnstoffsalz (z.B. einem Hydrohalogenid)
in Gegenwart einer wässrigen Base und (3) die Umwandlung eines geeignet substituierten 3-Amino-5-(2-halogen- oder 2,6-dihalogen-4-pyridyl)-1,2,4-triazols
zum entsprechenden 3-Amino-5-(2-amino- oder 2,6-diamino-4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Endprodukt
durch Behandeln mit einem geeigneten Amin bei erhöhten Temperaturen (z.B. 150 bis 2500C).
Von diesen drei weiteren, oben kurz erörterten Alternativwegen ist der am meisten bevorzugte das zweite Verfahren mit
der Umsetzung eines geeignet substituierten 2-Aminoisonikotinsäurehydrazids
mit einem geeigneten 2-substituierten 2-Thiopseudoharnstoffsalz in Gegenwart einer wässrigen Base.
Diese besondere Reaktion verläuft normalerweise in einem geeigneten wässrigen Lösungsmittel bei einer Temperatur im
Bereich von etwa 20 bis etwa 1000C für etwa 2 bis etwa 100 h.
Geeignete wässrige Lösungsmittel für diese Zwecke sind im allgemeinen gegenüber der Reaktion inerte polare Lösungsmittel,
wie Wasser, sowie dessen verschiedene Gemische mit cyclischen Äthern, wie Dioxan und Tetrahydrofuran usw. Die verwendete
Base kann jede anorganische oder organische Base sein, die in dem System löslich ist, und ist bevorzugt ein Alkalimetall-
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• 44-
hydroxid, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid. Sie muß in ausreichender Menge vorhanden sein, um den 2-substituierten
2-Thiopseudoharnstoff aus seinem Salz freizusetzen, und sie liegt bevorzugt in einer ausreichenden Menge
vor, um den pH-Wert des anfallenden wässrigen Gemischs in einem Bereich zu halten, der wenigstens über etwa 8,0 liegt.
Nach beendeter Reaktion wird das gewünschte Produkt leicht nach einer Reihe herkömmlicher Methoden gewonnen, wie durch
Filtrieren des Reaktionsgemischs oder durch Säulenchromatographie,
wenn absolut nötig.
Was die andere Möglichkeit der Kondensationsreaktion einer geeignet substituierten 2-Aminoisonikotinsäure mit einem geeigneten
Aminoguanidinsalz betrifft, so kann dies in im wesentlichen der gleichen Weise wie zuvor für die Verschmelzungsreaktion
des entsprechenden 2-Aminoisonikotinsäure-2-amidinohydrazids
beschrieben erfolgen (was dann zum gewünschten Endprodukt über eine interne Kondensation führt). In diesem
besonderen Falle erfolgen Kondensation/Ringschluß bei einer Temperatur, die im allgemeinen im Bereich von etwa 150
bis zu etwa 2500C liegt, für etwa 1 bis etwa 20 h. Die Isolierung
des gewünschten Pyridylaminotriazol-Endprodukts aus dem verbrauchten Reaktionsgemisch erfolgt dann leicht durch
Ausnutzung der sauren Natur des 2-Aminoisonikotinsäure-Ausgangsmaterials, wie ausführlicher im Versuchsteil der
vorliegenden Beschreibung beschrieben (vgl. Beispiele 22-24 und 30).
Der Alternativweg mit der Umwandlung einer geeignet substituierten
3-Amino-5-(2-halogen- oder 2,6-dihalogen-4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Verbindung
in das entsprechende 3-Amino-5-(2-amino- oder 2,6-diamino-4-pyridyl)-1,2,4-triazol über eine Umstellung
mit der geeigneten Aminbase kann in im wesentlichen der gleichen Weise, wie zuvor für das erfindungsgemäße Hauptverfahren
mit der Umsetzung zwischen einem geeignet substituierten 2-Halogenisonikotinsäure-2-amidinohydrazid und dem gleichen
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• AJL-
entsprechenden Amin (R2H) erfolgen. In diesem besonderen Falle
ist die Ausgangs-Halogenverbindung entweder ein Mono- oder Dichlor- oder -brom-Derivat und das Endprodukt wird in ziemlich
herkömmlicher Weise isoliert (z.B. durch Verteilen des Reaktionsrückstands zwischen zwei miteinander nicht mischbaren
Lösungsmitteln oder unter Anwendung der Dünnschichtchromatographie usw) .
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der 3-Amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Basen
gemäß der Erfindung werden hergestellt, indem die vorgenannten organischen Basen
einfach mit verschiedenen Mineral- und organischen Säuren behandelt werden, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden
und pharmakologisch annehmbare Anionen aufweisen, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat,
Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Lactat, Maleat, Fumarat, Citrat oder saure Citrat, Tartrat oder Bitartrat,
Succinat, Glukonat, Saccharat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat. Beispielsweise kann die
Salzbildung einfach durch Verwendung der geeigneten Molmenge der geeigneten Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium
oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, erfolgen. Nach sorgfältigem Abdampfen des Lösungsmittels
ist das feste Salz leicht erhältlich.
Wie oben angegeben, eignen sich die erfindungsgemäßen 3-Amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Verbindungen
alle leicht für die therapeutische Verwendung als Histamin-H2-Rezeptorinhibitoren
für die Kontrolle von Magengeschwüren, insbesondere im Hinblick auf ihr Vermögen, die Sekretion von Magensäure im Körper
in statistisch signifikantem Ausmaß zu hemmen. Beispielsweise wurde gefunden, daß 3-Amino-5-[2-(N-monoäthylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol,
ein typisches und bevorzugtes erfindungsgemäßes Mittel, die Fünffingerdarm-induzierte Sekretion
von Magensäure aus Mägen von Heidenhain-Beutelwölfen
in signifikant hohem Maße zuverlässig hemmt, wenn es intra-
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•Λ-
venös in Dosen im Bereich von 1,0 mg/kg bis 10 mg/kg verabreicht
wird, ohne irgendwelche wesentlichen Anzeichen toxischer Nebenwirkungen zu zeigen. Die anderen erfindungsgemäßen
Verbindungen erbringen ähnliche Ergebnisse. Ferner können alle hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen
für die hier dargelegten Zwecke oral verabreicht werden, ohne irgendwelche wesentlichen ungünstigen pharmakologischen
Nebenreaktionen im Versuchsobjekt, dem sie verabreicht werden, auftreten zu lassen. Im allgemeinen werden diese Verbindungen
gewöhnlich in Dosen im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, wenngleich notwendigerweise
Schwankungen in Abhängigkeit vom Zustand und der indivuellen Reaktion des zu behandelnden Patienten und
der besonderen Art der gewählten pharmazeutischen Zusammenstellung auftreten.
In Verbindung mit der Verwendung der erfindungsgemäßen 3-Amino-5-
(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Verbindungen zur Behandlung
von Personen mit Magengeschwüren ist zu bemerken, daß sie entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren
Trägern verabreicht werden können, und daß eine solche Verabreichung sowohl in Einzel- als auch Mehrfachdosen erfolgen
kann. Insbesondere können die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in einer großen Vielfalt verschiedener Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. kombiniert mit verschiedenen
pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Rauten- oder Rundpastillen, Bonbons, Pulvern,
wässrigen Suspensionen, Elixieren, Sirupen und dgl. Zu solchen Trägern gehören feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe,
sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel usw. Ferner können solche pharmazeutischen
Standardmittel geeignet gesüßt und/oder aromatisiert werden, und zwar mit verschiedenen Mitteln des gewöhnlich für solch
einen Zweck eingesetzten Typs. Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen, therapeutisch wirksamen Verbindungen in solchen
Dosierungsformen in Konzentrationen im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% des Gesamtmittels vorhanden, d.h. in Mengen,
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•A-
die für die gewünschte Dosierungseinheit ausreichen.
Für orale Verabreichungszwecke können Tabletten mit verschiedenen
Excipientien, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen, den Zerfall
fördernden Mitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure und bestimmte komplexe
Silikate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und Akazienharz, verwendet werden. Außerdem sind
Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und
Talkum, häufig sehr nützlich für Tablettierungszwecke. Feste Mittel ähnlicher Art können auch als Füllstoffe in weich
und hart gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden; in diesem Zusammenhang bevorzugte Materialien sind z.B. auch Lactose
oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyäthylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für orale Verabreichung
gewünscht werden, kann der wesentliche aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süß- oder Aromastoffen, färbendem
Material oder Farbstoffen und, wenn gewünscht, emulgierenden und/oder suspendierenden Mitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln,
wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen daraus kombiniert werden.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antigeschwürmittel
wird dadurch bestimmt, wenigstens einen der beiden folgenden biologischen und/oder pharmakologischen Standardtests
zu bestehen, nämlich (1) die Messung ihres Vermögens, solchen besonderen Histaminwirkungen entgegenzuwirken,
die nicht durch ein Antihistamin, wie Mepyramin, blockiert werden, d.h., ein Maß für ihr Vermögen, bestimmte Histamin-H2-Rezeptorstellen
zu blockieren, und (2) die Messung ihres Magensäuresekretions-Hemmvermögens in den Mägen von Heidenhain-Beutelwölfen,
die zuvor mit Pentagastrin behandelt worden sind, um die Sekretion der Säure (in ihren Mägen) für
diesen besonderen Zwecke zu stimulieren.
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-JS-
Herstellung A
Ein Gemisch aus 35,8 g (0,2086 Mol) 2-Chlorisonikotinsäurehydrazid
und 58,4 g (0,4196 Mol) 2-Methyl-2—thiopseudoharnstoffsulfat
wurde in einer Lösung von 8,4 g (0,21 Mol) Natriumhydroxid, in 250 ml Wasser gelöst, suspendiert. Die
erhaltene Aufschlämmung wurde dann bei 25°C 20 h gerührt und
filtriert. Das hellgelbbraune,feste Produkt wurde dann auf dem Filtertrichter mit Wasser und danach mit Diäthyläther gewaschen.
Nach dem Lufttrocknen bis zur Gewichtskonstanz wurden schließlich 44,5 g (95 %) reines 2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid,
Schmp. 198-2000C (mit Wiederverfestigung
bei 2040C und anschließendem erneutem Schmelzen bei 233-234°C) erhalten. Das Endprodukt wurde dann IR-spektroskopisch
charakterisiert.
Herstellung B
Ein Gemisch aus 1,97 g ((0,0129 Mol) 2-Aminoisonikotinsäurehydrazid
und 3,59 g (0,0258 Mol) 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat
wurde in einer Lösung aus 0,56 g (0,014 Mol) Natriumhydroxid in 20 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung
wurde dann bei 25°C 1,5 h gerührt, worauf sich in der klaren Lösung ein Niederschlag zu bilden begann. Die anfallende Aufschlämmung
wurde dann bei 25°C 18,5 h weiter gerührt und schließlich filtriert. Der so erhaltene Feststoff wurde dann
auf dem Filtertrichter mit einer kleinen Menge Wasser und danach mit Diäthyläther gewaschen. Nach dem Lufttrocknen
bis zur Gewichtskonstanz wurden letztlich 1,58 g (63 %) reines 2-Aminoisonikotinsäure-2-amidinohydrazid, Schmp.
175-177°C (unter Wiederverfestigung bei 184-185°C und anschließendem
erneutem Schmelzen bei 2510C) erhalten. Das
Endprodukt wurde dann IR-spektroskopisch charakterisiert.
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• Αφ ·
Herstellung C
Ein Gemisch aus 6,5 g (0,039 Mol) 2-(N-Monomethylamino) isonikotinsäurehydrazid
und 10,5 g (0,075 Mol) 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat
wurde in eine Lösung aus 1,5 g (0,037 Mol) Natriumhydroxid, gelöst in 100 ml Wasser, gebracht.
Die erhaltene Lösung wurde dann 24 h bei 25°C gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde dann abgesaugt,
gut mit Wasser gewaschen und dann bis zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet. So wurden schließlich 2,9 g (35 %) reines
2-(N-Monomethylamino)-isonikotinsäure-2-amidinohydrazid erhalten, das dann IR-spektroskopisch charakterisiert wurde.
Herstellung D
Ein Gemisch aus 6,6 g (0,0366 Mol) 2-(N-Monoäthylamino)-isonikotinsäurehydrazid
und 10,0 g (0,0718 Mol) 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat
wurde in eine Lösung aus 1,43 g (0,0366 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser gebracht. Das
Gemisch wurde dann 5 h bei 25 C gerührt. Dann wurden weitere 5,0 g (0,0359 Mol) 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat dem
Gemisch zugesetzt und die erhaltene Aufschlämmung danach
weitere 20 h bei 25°C gerührt. Der so erhaltene feste Niederschlag
wurde dann abgesaugt, gut mit Wasser und dann mit Diäthyläther gewaschen. Nach dem Lufttrocknen bis zur Gewichtskonstanz
wurden schließlich 6,1 g (93 %) reines 2-(N-Monoäthylamino)isonikotinsäure-2-amidinohydrazid
erhalten, das dann IR-spektroskopisch charakterisiert wurde.
Herstellung E
Ein Gemisch aus 5,5 g (0,030 Mol) 2-(N,N-Dimethylamino)-isonikotinsäurehydrazid
und 8,5 g (0,060 Mol) 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat
wurde in eine Lösung aus 1,2 g (0,030 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser gebracht. Die
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• nt-
erhaltene Lösung wurde dann 1 h bei 25°C gerührt, wobei sich bald ein Niederschlag bildete. Danach wurde weitere 5 h
gerührt, worauf weitere 4,0 g (0,014 Mol) 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat
dem Gemisch zugesetzt wurden. Die erhaltene Aufschlämmung wurde dann 20 h bei 25°C gerührt. Der
so erhaltene Niederschlag wurde danach abgesaugt und in üblicher Weise gewaschen und getrocknet. So wurden schließlich
3,1 g (46 %) reines 2-(N,N-Dimethylamino)isonikotinsäure-2-amidinohydrazid,
Schmp. 254-256°C, erhalten. Das Endprodukt wurde dann IR-spektroskopisch charakterisiert.
Herstellung F
Ein Gemisch aus 20,0 g (0,127 Mol) 2-Chlorisonikotinsäure
und 100 ml Isopropylamin wurde in ein Stahlrohr mit 400 mg Kupferpulver und 100 ml Wasser gebracht. Das erhaltene Gemisch
wurde dann 48 h auf 1700C und schließlich 24 h auf
210 C erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt,und das verbrauchte
Reaktionsgemisch wurde dann angesäuert, um ein festes Rohmaterial zu ergeben, das dann abgesaugt wurde.
So wurden leicht 4,0 g rohe 2-(N-Monoisopropylamino)-isonikotinsäure,
Schmp. 275-2800C, erhalten.
Herstellung G
Ein Gemisch aus 20 g (0,127 Mol) 2-Chlorisonikotinsäure und 30 g (0,220 Mol) 2,2,2-Trifluoräthylamin-Hydrochlorid wurde
in ein verschlossenes Stahlrohr gebracht, das auch 13,8 g
(0,347 Mol) Natriumhydroxid in 70 ml Wasser enthielt. Der Rohrinhalt wurde dann 18 h auf 1600C erwärmt. Nach beendeter
Reaktion wurde der Inhalt auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und das verbrauchte Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt,
d.h. bis zu einem Gesamtvolumen von 500 ml. Der erhaltene Niederschlag wurde dann abgenutscht und darauf mit
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•Λ-
Diäthyläther/Methanol verrieben, um 6,8 g (24 %) reine
2-(2,2,2-Trifluoräthylamino)isonikotinsäure, Schmp.
300-3020C, zu ergeben. Das Endprodukt wurde dann IR-spektroskopisch
charakterisiert.
Eine 6,0 g (0,027 Mol)-Probe 2-(2,2,2-Trifluoräthylamino)-isonikotinsäure
(hergestellt,wie oben beschrieben) wurde zu 200 ml einer ätherischen Lösung von Diazomethan gegeben,
die zuvor aus 25 g (0,17 Mol) N-Methyl-N'-nitro-N-nitroisoguanidin
in herkömmlicher Weise frisch hergestellt worden war. Nach einstündigem Stehen des ätherischen Reaktionsgemischs
bei 25°C wurden 100 ml Methanol dem Gemisch zugesetzt und die erhaltene Aufschlämmung 20 h leicht gerührt. Danach
wurde die gerührte Aufschlämmung sorgfältig in 50 ml 1 η wässrige Salzsäure filtriert, was eine klare Lösung ergab.
Einengen dieser wässrigen Lösung im Vakuum lieferte dann 6,8 g reines 2-(2,2,2-Trifluoräthylamino)isonikotinsäuremethylester-Hydrochlorid,
das dann durch Kernresonanzdaten (NMR) charakterisiert wurde.
Die Gesamtausbeute (6,8 g, 0,025 Mol) an 2-(2,2,2-Trifluoräthylamino)
isonikotinsäuremethylester-Hydrochlorid (hergestellt, wie oben beschrieben) wurde dann mit 70 ml 85%igem
Hydrazin-Hydrat vereinigt und das erhaltene Gemisch zu
einer klaren Lösung leicht auf Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und dann im
Vakuum eingeengt, um schließlich 2-(2,2,2-Trifluoräthylamino)-isonikotinsäurehydrazid,
wie dünnschichtchromatographisch bestätigt, zu ergeben (das Kieselgel/Äthylacetat-Eluat
hatte einen Rf-Wert von 0,20).
Herstellung H
Zu einer Lösung aus 1,24 g (0,031 Mol) Natriumhydroxid in
150 ml Wasser wurden nach und nach 8,34 g (0,030 Mol) S-Methylthiopseudoharnstoffsulfat
und 5,15 g (0,030 Mol) 2-Chlorisonikotinsäurehydrazid (in dieser Reihenfolge) gegeben.
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Das erhaltene heterogene Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur (ca. 25°C) 24 h gerührt und schließlich filtriert. Das
so gesammelte Festprodukt wurde dann auf dem Filtertrichter gut mit Wasser gewaschen und darauf im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet, um 5,8 g (90%) reines 2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid,
Schmp. 203 C (unter erneuter Verfestigung bei 2040C und anschließendem erneutem
Schmelzen bei 239°C) zu liefern. Das Endprodukt wurde schließlich durch NMR-Daten charakterisiert.
Eine 10 g (0,0468 Mol)-Probe 2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid
(hergestellt,wie oben beschrieben) wurde in eine Sublimationsapparatur gebracht und unter Hochvakuum
(0,05 Torr) 14 h auf 2100C erhitzt. Die kleine Stoffmenge,
die tatsächlich sublimierte, wurde dann verworfen, und das restliche Material wurde mit kaltem Methanol verrieben, um
einige feste Verunreinigungen zu entfernen. Einengen des Methanolfiltrats lieferte 4,8 g (53 %) reines 3-Amino-5-(2-chlor-4-pyridyl)-1,2,4-triazol
als weißen Feststoff, Schmp. 232-235°C. Eine analytisch reine Probe in Form eines weißen
Pulvers (Schmp. 237-238°C) wurde säulenchromatographisch über Kieselgel· unter Verwendung von Äthylacetat/Methanol
(4:1 Volumina) als Elutionsmittel hergestellt. Das reine Endprodukt wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
Herstellung I
Eine feste Probe aus 12,5 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlorisonikotin
säure-2-amidinohydrazid wurde in einem Rundkolben 15 min auf
2500C, dann weitere 15 min auf 2700C erhitzt. Nach dem Abkühlen
des Reaktionsgemischs auf etwa Raumtemperatur, d.h. 25 C, wurde die Schmelze bald fest und lieferte rohes 3-Amino-5-(2,6-dichlor-4-pyridyl)-1,2,4-triazol
in Form eines hellgelbbraunen Feststoffs, Schmp. 240-2500C. Das Produkt
wurde dann durch Dünnschichtchromatographie charakterisiert (Kieselgel/Äthylacetat-Eluat mit einem Rf-Wert von 0,38).
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50·
Ein Gemisch aus 10 g (0,0468 Mol) 2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid
(nach Herstellung A) und 100 ml 50%igem n-Propylamin wurde in ein 300 ml-Stahlrohr gebracht und
38 h auf 1600C erwärmt. Nach dem Ende der Reaktion wurde der
Rohrinhalt mit dem Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und dann im Vakuum zu einem festen Rohstoff
eingeengt. Dieses Material wurde dann mit Wasser verrieben, getrocknet und darauf in Äthylacetat/Methanol
aufgenommen. Filtrieren der organischen Lösung durch eine kurze Säule mit einem synthetischen Magnesiumoxid/Kieselgel,
im wesentlichen bestehend aus aktiviertem Magnesiumsilikat, hergestellt gem. US-PS 2 393 625 (Florisil von The Floridin
Company of Tallahasee, Florida) und anschließendes Einengen des erhaltenen Filtrats unter vermindertem Druck lieferte
ein Festprodukt, das dann mit heißem Äthylacetat verrieben und darauf aus Wasser umkristallisiert wurde, um 844 mg
(8 %) reines 3-AmInO-S-{2-[N-mono(n-propyl)amino]-4-pyridyl}-1
,2,4-triazol, Schmp. 188-191°C, z-u ergeben. Das Endprodukt
wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß n-Hexylamin (100 ml einer 50%igen
wässrigen Lösung) anstelle von n-Propylamin eingesetzt und die Reaktion 17h bei 1700C durchgeführt wurde. Nach beendeter
Reaktion wurde der Rohrinhalt auf Raumtemperatur (ca.25 C) abgekühlt und dann mit Wasser zu einem Zweiphasensystem verdünnt.
Die obere Schicht wurde abgetrennt und dann im Vakuum zu einem braunen öl eingeengt, das dann über eine Kieselgelsäule
unter Verwendung von Äthylacetat/Methanol (85:15 Volumina) als Elutionsmittel chromatographiert wurde, um 3,6 g
Rohprodukt (Schmp. 151-153°C) und 568 mg (4,6 %) reines 3-Amino-5-{2-[N-mono(n-hexyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol,
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Schmp. 154-157°C, zu ergeben. Das reine Endprodukt wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß n-Decylamin (40 ml Reagens in 100 ml
Wasser) anstelle von n-Propylamin verwendet und die Reaktion 48 h bei 165°C durchgeführt wurde. Nach beendeter Reaktion
wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 25°C)
gekühlt, und die anfallenden halbfesten Stoffe wurden 18 Tage
(bei der gleichen Temperatur) stehen gelassen. Dann hatte sich eine Festsubstanz gebildet, die sodann auf einem
Filtertrichter durch Absaugen gewonnen und mit Diäthyläther gewaschen wurde. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Methanol
wurden schließlich 2,1 g (14 %) reines 3-Amino-5-{2-[N-mono(n-decyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol,
Schmp. 152-154°C, erhalten. Das Endprodukt wurde dann durch
NMR-Daten charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Allylamin (100 ml einer 50%igen wässrigen
Lösung) anstelle von n-Propylamin eingesetzt und die Reaktion 22 h bei 1700C durchgeführt wurde. Nach beendeter
Reaktion wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und das Reaktionsgemisch dann im Vakuum
zu einem Rohrückstand eingeengt, der dann auf einer Kieselgelsäule mit Äthylacetat/Methanol (95:5 Volumina) als Elutionsmittel
chromatographiert wurde. So wurden schließlich 779 mg (7,7 %) reines 3-Amino-5-[2-monoallylamino)-4-pyridyl]-T,2,4-triazol,
Schmp. 198-2000C, erhalten. Das Endprodukt wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
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•ja·
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-Aminoäthanol (2,9 ml oder 0,0478 Mol in
100 ml Wasser) anstelle von n-Propylamin eingesetzt und die Reaktion 20 h bei 1700C durchgeführt wurde. Nach beendeter
Reaktion wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und der pH des erhaltenen Reaktionsgemischs
mit 1 η wässriger Natronlauge auf pH 9,0 eingestellt. Das basisch gemachte wässrige Gemisch wurde dann im Vakuum
eingeengt und lieferte einen wachsartigen Rohfeststoff, der sodann auf einer Kieselgelsäule mit Äthylacetat/Methanol·
(85:15 Vol·umina) ais E^tionsmittel· chromatographiert wurde.
So wurde ein Rohprodukt erhaiten, das nach einmaligem Umkristallisieren
aus Äthylacetat/Methanol· schMeBiich 276 mg
(2,6 %) reines 3-Amino-5-{2-[N-mono(ß-hydroxyäthyl·)amino]-4-pyridyl·}-!,2,4-triazol·,
Schmp. 223-225°C, ergab. Das Endprodukt wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
Die Arbeitsweise des Beispieis 1 wurde wiederhoi^mit der
Ausnahme, daß 3-Amino-1-propanol· (3,6 ml· oder 0,0479 Mol· in 100 ml· Wasser) anstehe von n-Propylamin eingesetzt und
die Reaktion 21 h bei 1700C durchgeführt wurde. Nach beendeter
Reaktion wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühl·t und der pH mit 1 η wässriger Natroniauge
auf pH 9,0 eingesteht. Das basisch gemachte wässrige Gemisch wurde dann im Vakuum zu einem Rohöl· eingeengt, das
dann auf einer Kiesel·gel·säul·e mit Äthyiacetat/Methanol·
(9:1 Vo^mina) al·s Eiutionsmittel· chromatographiert wurde.
So wurden schiieBiich 114 mg (1 %) reines 3-Amino-5-{2-[N-mono
(γ-hydroxypropyl·) amino] -4-pyridyl·}-! ,2,4-triazol·,
Schmp. 216-218°C, erhaben. Das Endprodukt wurde dann massenspektroskopisch
charakterisiert.
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<Ϊ3·
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-Methoxyäthylamin (100 ml
einer 50%igen wässrigen Lösung) anstelle von n-Propylamin eingesetzt und die Reaktion 64 h bei 1700C durchgeführt wurde.
Nach beendeter Reaktion wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und das Reaktionsgemisch
anschließend im Vakuum zu einem rohen Rückstand eingeengt, der darauf auf einer Kieselgelsäule mit Äthylacetat/
Methanol (4:1 Volumina) als Elutionsmittel chromatographiert
wurde. So wurde ein Rohprodukt erhalten, das nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Methanol schließlich 2,48 g
(22 %) rohes 3-Amino-5-{2-[N-mono(β-methoxyäthyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol,
Schmp. 154-156°C, ergab. Das Endprodukt wurde schließlich durch NMR-Daten charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Dimethylamin (100 ml einer 25%igen
wässrigen Lösung) anstelle von n-Propylamin eingesetzt und die Reaktion 41 h bei 1700C durchgeführt wurde. Nach beendeter
Umsetzung wurde der Inhalt des Rohrs auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und dann rasch entleert, worauf der leere
Behälter mit zwei 50 ml-Portionen Methanol bzw. zwei aufeinanderfolgenden
50 ml-Portionen Wasser gewaschen wurde. Die vereinigten Inhalte (einschließlich des verbrauchten Reaktionsgemischs)
und die Waschflüssigkeiten wurden dann durch ein Filter geführt und das anfallende Filtrat dann im Vakuum zu
einem rohen, gelbbraunen, festen Material als Rückstand eingeengt. Diese Substanz wurde schließlich in einer Mindestmenge
Wasser aufgeschlämmt und dann filtriert, um 3,95 g (41 %) reines 3-Amino-5-[2-(Ν,Ν-dimethylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol;
Schmp. 255-257°C, zu ergeben.
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Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß N-Methy1-N-äthylamin (14,0 g
oder 0,236 Mol in 100 ml Wasser) anstelle von n-Propylamin eingesetzt und die Reaktion 19h bei 170 C durchgeführt wurde.
Nach beendeter Umsetzung wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und dann rasch entleert,
worauf der leere Behälter dann gründlich mit 50 ml Wasser gewaschen wurde. Die vereinigten Inhalte (d.h. das verbrauchte
Reaktionsgemisch) und die Waschflüssigkeit wurden dann filtriert, und das so erhaltene frische Filtrat anschließend
im Vakuum zu einem grünen Rückstandsöl eingeengt. Diese Substanz wurde in Wasser aufgenommen und mit
zwei 100 ml-Portionen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden (nach ihrer Vereinigung) über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das anfallende Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt,
um einen rohen, gelben Feststoff zu liefern. Verreiben dieses Materials mit Äthylacetat/Diäthyläther und anschließendes
Filtrieren ergab 5,49 g (54 %) reines 3-Amino-5-[2-(N-methyl-N-äthylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol,
Schmp. 199-2010C. Das Endprodukt wurde dann durch NMR-Daten
charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Diäthylamin (100 ml einer 60%igen
wässrigen Lösung) anstelle von n-Propylamin verwendet und die Reaktion 18h bei 1700C durchgeführt wurde. Nach beendeter
Reaktion wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und das verbrauchte Reaktionsgemisch
dann im Vakuum eingeengt, um ein rohes, dickes öl zu liefern, das dann an einer Flor-isil-Säule mit Äthylacetat /Methanol
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•ÄS-
(85:15 Volumina) als Elutionsmittel chromatographiert wurde.
So wurde ein Rohprodukt in Form eines Glases erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser schließlich 3,6 g
(33 %) reines 3-Amino-5-[2-(Ν,Ν-diäthylamino)-4-pyridyl]-1
,2,4-triazol, Schmp. 193-196°C ergab. Das Endprodukt wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 60 g (0,963 Mol) 2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid
und 600 ml 70%iges wässriges Äthylamin
bei 16 00C 40 h umgesetzt wurden. Nach beendeter Reaktion
wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 25 C) gekühlt und das verbrauchte Reaktionsgemisch dann im
Vakuum zu einem dicken Sirup eingeengt, der darauf an einer Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol als Elutionsmittel
chromatographiert wurde. Die so aufgefangene erste Fraktion wurde aufgehoben und dann vom Lösungsmittel durch Eindampfen
unter vermindertem Druck zu einem rohen Feststoff befreit. Verreiben dieses Materials mit Äthylacetat/Methanol und anschließendes
Filtrieren lieferte einen weißen Feststoff auf dem Filtertrichter und eine dunkle organische Lösung als
Filtrat. Das Filtrat wurde aufgehoben und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um 36,1 g eines rohen
Öls zu liefern. Dieses Material (öl) wurde dann an Kieselgel mit Äthylacetat/Methanol (95:5 Volumina) als Elutionsmittel
eluiert und lieferte einen rohen, weißen Feststoff. Verreiben des letzteren Produkts mit Äthylacetat/Diäthylather und dann
mit Methanol ergab schließlich 369 mg (0,165 %) reines 3-(Monoäthylamino)-5-[2-(N-monoäthylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol,
Schmp. 224-226°C. Das Endprodukt wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
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Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 6,4 g (0,03 Mol) 2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid
und 100 ml 20%iges wässriges 3-Phenyläthylamin (20 ml in 80 ml Wasser) 40 h bei 175°C
umgesetzt wurden. Nach beendeter Reaktion wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und das
verbrauchte Reaktionsgemisch dann mit 60 ml Äthylacetat extrahiert. Der so erhaltene organische Extrakt wurde dann
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das anfallende Filtrat darauf unter vermindertem Druck zur
Trockne eingeengt, um ein rohes öl zu ergeben. Verreiben dieses Öls mit 200 ml Toluol und Kratzen mit einem Glasstab
lieferte ein festes Produkt, das anschließend im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde. So wurde schließlich
reines 3-Amino-5{2-[N-mono(ß-phenyläthyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol,
Schmp. 183-184°C nach Umkristallisieren aus Wasser erhalten. Die Reinproduktausbeute belief sich auf 3,0 g
(36 %) und wurde massenspektroskopisch charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 2-Amino-1-phenyläthanol (6,5 g
oder 0,0474 Mol in 100 ml Wasser) anstelle von n-Propylamin eingesetzt und die Umsetzung 40 h bei 170 C durchgeführt
wurde. Nach beendeter Umsetzung wurde der Inhalt des Rohres auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und dann rasch ausgeschüttet,
worauf der leere Behälter mit einer kleinen Wassermenge gewaschen wurde. Die vereinigten Inhalte (d.h.,
das verbrauchte Reaktionsgemisch) und die Waschflüssigkeit wurden dann filtriert und das anfallende Substrat darauf im
Vakuum zu einem rohen, gelben Feststoff als Rückstand einge-
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engt. Diese Substanz wurde dann an Kieselgel mit Äthylacetat/Methanol
(95:5 Volumina) als Elutionsmittel eluiert, um 2,6 g 3-Amino-5-(2-chlor-4-pyridyl)-1,2,4-triazol (Schmp.
201-2030C) und 0,541 g (3,9 %) reines 3-Amino-5{2-[N-mono(ß-phenyl-3-hydroxyäthyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol,
Schmp. 201-2030C, zu ergeben. Das reine Endprodukt wurde
dann durch NMR-Daten charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 1,20 g (0,0056 Mol) 2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid
und 10 ml Benzylamin in 15 ml Wasser bei 185°C 40 h umgesetzt wurden. Nach beendeter Reaktion wurde
der Rohrinhalt auf Raumtemperatur (ca. 25 C) gekühlt und dann daraus entnommen, worauf unter vermindertem Druck zu einem
Rückstand eingeengt wurde. Dieses Material wurde dann zwischen 50 ml üthylacetat und 50 ml Wasser verteilt, und die
Äthylacetatschicht wurde anschließend gewonnen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck wurde ein öliger Rückstand erhalten, der in Diäthyläther unter Rühren aufgenommen wurde. Das öl wurde
so etwa 1 h behandelt, wobei es bald erstarrte. Das so erhaltene feste Material wurde dann an Kieselgel mit Chloroform/
Methanol (19:1 Volumina) als Elutionsmittel chromatographiert,
um schließlich 650 mg (44 %) reines 3-Amino-5-[2-(N-monobenzylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol
in Form eines weißen flauschigen, glasähnlichen Feststoffs, Schmp. 115°C (Zers.)
zu liefern. Das Endprodukt wurde dann sowohl massenspektroskopisch
als auch durch NMR-Daten charakterisiert.
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Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 1,20 g (0,0056 Mol) 2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid
und 8 ml p-Chlorbenzylamin in 20 ml Wasser 60 h bei 75°C umgesetzt wurden. Nach beendeter Reaktion
wurde der Rohrinhalt auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und das verbrauchte Reaktionsgemisch anschließend
mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Der so erhaltene organische Extrakt wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und das anfallende Filtrat darauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um ein Rohöl zu liefern.
Diese Substanz wurde an Kieselgel mit Chloroform/Methanol (19:1 Volumina) als Elutionsmittel chromatographiert, um
720 mg (43 %) reines 3-Amino-5-{2-[N-mono(p-chlorbenzyl)-amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol
in Form eines weißen Feststoffs, Schmp. 176-177°C nach einmaligem Umkristallisieren aus Acetonitril/Toluol
zu liefern. Das reine Endprodukt (Schmp. 176-177°C) wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 1,20 g (0,0056 Mol) 2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid
und 5 ml p-Methylbenzylamin in 20 ml Wasser bei 175°C 48 h umgesetzt wurden. Nach beendeter Reaktion
wurde der Rohrinhalt auf Raumtemperatur (ca. 25 C) gekühlt und das verbrauchte Reaktionsgemisch sodann mit 50 ml
Äthylacetat extrahiert. Der so erhaltene organische Extrakt wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert
und das anfallende Filtrat anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um ein öl als zurückbleibendes
Material zu ergeben. Die letztere Substanz wurde an Kieselgel· in Chloroform/Methanol (19:1 Volumina) als Elutionsmittel
ehromatographiert, um 1,8 g bernsteinfarbenes öl zu ergeben,
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das darauf langsam in 2 ml heißem Acetonitril gelöst wurde. Behandeln dieser Lösung mit 5 ml Toluol und anschließendes
Kühlen ergab einen festen Niederschlag, der im wesentlichen aus Rohprodukt bestand. Nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Acetonitril/Toluol wurden schließlich 518 mg (33 %) reines 3-Amino-5{2-[N-mono-p-methylbenzyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol
in Form eines weißen,festen Materials, Schmp. 161,5-162,50C, erhalten. Das reine Endprodukt wurde dann
durch NMR-Daten charakterisiert.
Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß 1,20 g (0,0056 Mol) 2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid
und 5 ml p-Methoxybenzylamin in 20 ml Wasser 48 h bei 175°C umgesetzt wurden. Nach beendeter
Reaktion wurde der Rohrinhalt auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und das verbrauchte Reaktionsgemisch dann mit
50 ml Äthylacetat extrahiert. Der so erhaltene organische Extrakt wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und das anfallende Filtrat darauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um ein Rückstandsöl zu ergeben.
Diese Substanz wurde dann an Kieselgel mit Chloroform/ Methanol (19:1 Volumina) als Elutionsmittel chromatographiert,
um 1,0 g eines Öls zu liefern, das anschließend in 2 ml
heißem Acetonitril gelöst wurde. Behandeln dieser Lösung mit Toluol, wie im vorhergehenden Beispiel, lieferte dann einen
im wesentlichen aus rohem Endprodukt bestehenden Niederschlag. Dieses Material wurde dann abgenutscht und im Vakuum bis zur
Gewichtskonstanz getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril/Toluol wurden schließlich 352 mg (21 %) reines 3-Amino-5{2-[N-mono(p-methoxybenzyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol
in Form eines weißen Feststoffs, Schmp. 136-139°C, erhalten. Das reine Endprodukt wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
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■30-
Eine Probe aus 1,15 g (0,007 Mol) reinem 2-Miinoisonikotinsäure-2-amidinohydrazid-Monohydrat
(gemäß Herstellung B) wurde in einen geeigneten Reaktionskolben gebracht und 1 h
auf 185°C erhitzt. Die so erhaltene Festsubstanz wurde dann auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und lieferte ein
gelbbraunes Produkt vom Schmp. 244-246 0C. Umkristallisieren
dieses Materials aus Wasser ergab 760 mg (56 %) reines 3-Amino-5-(2-aminopyridyl)-1,2,4-triazol-Monohydrat, Schmp.
246-247°C. Das Endprodukt wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
Eine Probe aus 2,9 g (0,0139 Mol) reinem 2-(N-Monomethylamino)isonikotinsäure-2-amidinohydrazid
(gemäß Herstellung C) wurde in einen geeigneten Reaktionsbehälter gebracht und 10 min auf 2300C erhitzt. Die so erhaltene Festsubstanz wurde
dann auf Raumtemperatur (ca. 25°C).gekühlt und aus Äthylacetat/ Methanol umkristallisiert, um schließlich 1,1 g (38 %) reines
3-Amino-5-[2-(N-monomethylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol,
Schmp. 261-263 C, zu ergeben. Das Endprodukt wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
Eine Probe aus 6,1 g (0,0274 Mol) reinem 2-(N-Monoäthylamino)-isonikotinsäure-2-amidinohydrazid
(gemäß Herstellung D) wurde in einen geeigneten Reaktionsbehälter gebracht und rasch auf 2700C erhitzt, dann auf 225°C abgekühlt. Es wurde
dann bei dieser Temperatur (über erneutes Erhitzen) 5 min gehalten. Beim Abkühlen der anfallenden Reaktionsmasse auf
Raumtemperatur (ca. 25°C) wurde das so erhaltene feste Produkt aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, um 1,2 g
(21 %) reines 3-Amino-5-[2-(N-monoäthylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol
zu ergeben. Differentialthermoanalyse zeigte
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• 3A-
gleich scharfe endotherme Übergänge sowohl bei 255 als auch 2600C. Das reine Endprodukt wurde dann durch NMR-Daten
charakterisiert.
Eine Probe aus 3,1 g (0,014 Mol) reinem 2-(N,N-Dimethylamino)isonikotinsäure-2-amidinohydrazid
(gemäß Herstellung E) wurde in einen geeigneten Reaktionskolben gebracht und unter einer Stickstoffatmosphäre langsam auf 2700C erhitzt.
Nach dem Kühlen der anfallenden Reaktionsmasse auf Raumtemperatur (ca. 25°C) wurde das so erhaltene feste Produkt
aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert, um 470 mg (16 %) reines 3-Amino-5-[2-(N,N-dimethylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol,
Schmp. 257-2600C, zu ergeben. Das Endprodukt wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
Ein Gemisch aus 2,5 g (0,0108 Mol)- 2-[N-Mono(n-butyl)-amino]isonikotinsäure
und 2,7 g (0,0219 Mol) Aminoguanidinsulfat wurde η : " ler geeigneten Reaktionskolben gebracht und
3 h unter einer Stickstoffatmosphäre auf 2000C erhitzt. Die
Schmelze wurde dann auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt, mit Wasser verdünnt und der pH des anfallenden Gemischs mit
1 η Natronlauge auf 8,0 eingestellt. Das basisch gemachte wässrige Gemisch wurde dann filtriert und das klare Filtrat
anschließend im Vakuum zu einem braunen öl eingeengt, das darauf mit Methanol verrieben wurde. Nach dem Abnutschen
des anfallenden Feststoffs wurde dem Filtrat Äthylacetat zugesetzt und diese Lösung anschließend auf einem Dampfbad
eingeengt und auf Raumtemperatur abgekühlt. So wurden schließlich 1,04 g Rohprodukt (Schmp. 218-2200C) in Form
eines beigefarbenen Niederschlags isoliert. Umkristallisieren dieses Materials aus Äthylacetat/Methanol ergab dann
467 mg (18 %) reines 3-Amino-5{2-[N-mono(η-butyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol,
Schmp. 268-2700C. Das Endprodukt
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wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert. Beispiel 23
Ein Gemisch aus 4,0 g (0,022 Mol) roher 2-(N-Monoisopropylamino)isonikotinsäure
(gemäß Herstellung F) und 5,5 g (0,044 Mol) Aminoguanidinsulfat wurde nach der Arbeitsweise
des Beispiels 22 9 h auf 2000C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde der Kolbeninhalt auf Raumtemperatur (ca.
25°C) gekühlt und der anfallende Rückstand mit Wasser vor dem Einstellen des pH des Gemischs auf 7,0 mit 1 η wässriger
Natronlauge verdünnt. Die so erhaltene wässrig-basische Lösung wurde dann mit Äthylacetat extrahiert und die organischen
Extrakte anschließend vereinigt, getrocknet und dann im Vakuum zu einem glasartigen festen Rückstand eingeengt. Verreiben des
Materials mit Äthylacetat lieferte ein rohes, festes Material, das anschließend aus heißem Äthylacetat umkristallisiert wurde,
um 1,07 g (22 %) reines 3-Amino-5-[2-(N-monoisopropylamino)
-4-pyridyl] -1 ,2, 4-triazol, Schmp. 185-186°C, zu liefern.
Das reine Endprodukt wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
Ein Gemisch aus 13,55 g (0,0609 Mol) 2-(Ν,Ν-Dimethylamino)-isonikotinsäure
und 15,0 g (0,1219 Mol) Aminoguanidinsulfat wurde im wesentlichen nach der Arbeitsweise des Beispiels
22 erhitzt. Bei 150-1600C begann das Reaktionsgemisch zu schmelzen, als aber die Temperatur auf 2000C stieg, wurde
es wieder fest. Schließlich wurde es nach 7-stündigem Erhitzen auf 2000C auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und
dann mit 1 η wässriger Natronlauge behandelt, bis der pH des erhaltenen Gemischs auf 9,0 gestiegen war. Nun wurde
das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand dann mit Methanol verrieben und filtriert. Das so erhaltene
Filtrat wurde aufgehoben und danach im Vakuum eingeengt, um
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. 33-
einen rohen Feststoff zu liefern, der anschließend über eine Säule mit einem synthetischen Magnesiumoxid/Kieselgel, im
wesentlichen aus aktiviertem Magnesiumsilikat bestehend, hergestellt nach der US-PS 2 393 625 (Florisil 60/100A)
unter Verwendung von Chloroform/Methanol (9:1 Volumina) als Elutionsmittel geführt wurde, um polare Verunreinigungen
zu entfernen. Das anfallende Rohprodukt wurde dann aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert, um 2,15 g (17 %)
reines 3-Amino-5-[2-(Ν,Ν-dimethylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol,
Schmp. 257-2600C, zu ergeben. Dieses Produkt war
in jeder Hinsicht mit dem der Beispiele 8 bzw. 21 identisch.
Ein Gemisch aus 3,6 g (0,0154 Mol) 2-(2,2,2-Trifluoräthylamino)isonikotinsäurehydrazid
(hergestellt gemäß der Arbeitsweise der Herstellung G) und 3,11 g (0,0153 Mol) 2-Benzyl-2-thiopseudoharnstoff-Hydrochlorid
wurde in einer Lösung von 20 ml 50%igem Dioxan (d.h. 10 ml Wasser und 10 ml Dioxan)
suspendiert. Die erhaltene Aufschlämmung wurde dann mit 20%iger wässriger Natronlauge auf pH 9,5-10 eingestellt und
96 h bei 25°C gerührt. Dabei wurden 6 Portionen von 1,0 g 2-Benzyl-2-thiopseudoharnstoff-Hydrochlorid dem Gemisch
weiter zugesetzt, und mit jeder Zugabe wurde der pH wieder einmal mit 20%iger wässriger Natronlauge auf pH 9,5-10 eingestellt.
Danach wurde das ganze Reaktionsgemisch durch eine Florisil-Säule unter Verwendung von Äthylacetat/Methanol
als Elutionsmittel eluiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde dann aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert und lieferte
1,5 g (38 %) reines 3-Amino-5-{2-[N-mono(2,2,2-trifluoräthyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol,
Schmp. 198-2000C. Das Endprodukt wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
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.34-·
Ein Gemisch aus 8,0 g (0,0444 Mol) 2-(N-Monoäthylamino)-isonikotinsäurehydrazid
und 10,3 g (0,0444 Mol) N-Methyl-S-methylthiopseudoharnstoff-Hydrojodid
wurde in eine Lösung von 1,77 g (0,0444 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser gebracht.
Das erhaltene Gemisch wurde dann 22 h auf Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und filtriert.
Der gewonnene Feststoff wurde dann im Vakuum bis zur Gewicht skons tanz getrocknet,und schließlich wurden 1,9 g
(19 %) reines 3-(N-Monomethylamino)-5-[2-(N-monoäthylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol,
Schmp. 273-276°C, erhalten. Das reine Endprodukt wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
Ein Gemisch aus 1,0 g (0,0051 Mol) 3-Amino-5-(2-chlor-4-pyridyl)-1,2,4-triazol
(gemäß Herstellung H) und 5,0 ml 0-Phenyläthylamin in 15 ml Wasser wurde in ein Stahlrohr gebracht
und 15 h auf 175°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde der Rohrinhalt auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt
und dann durch Zugabe von Aceton homogen gemacht. Die erhaltene Lösung wurde dann im Vakuum eingeengt und der so erhaltene
Rückstand zwischen Äthylacetat/Wasser verteilt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und aufgehoben, dann über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Trocknungsmittels durch Abfiltrieren und des Lösungsmittels
durch Abziehen unter vermindertem Druck wurde schließlich ein öl erhalten, das beim Verreiben mit Toluol und durch Kratzen
mit einem Glasstab fest wurde. Umkristallisieren dieses festen Materials aus Wasser lieferte 0,69 g (49 %) reines
3-Amino-5-{2-[N-mono(ß-phenyläthyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol
(Schmp. 182-184°O in Form eines weißen, kristallinen
Feststoffs. Das Endprodukt wurde anschließend massenspektroskopisch charakterisiert.
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35-
Ein Gemisch aus 1,20 g (0,056 Mol) 2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid
(gemäß Herstellung A), 5,0 ml 3,4-Dimethylbenzylamin und 20 ml Wasser wurde in ein Stahlrohr gebracht
und 75 h auf 1600C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde der Rohrinhalt auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt
und dann mit 50 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und filtriert, und das erhaltene Filtrat wurde dann im Vakuum zu einem braunen öl eingeengt. Dieses öl wurde anschließend
an einer Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol (19:1 Volumina) als Elutionsmittel zu einem farblosen öl
chromatographiert. Das farblose (d.h. gereinigte) öl wurde in 10 ml heißem Chloroform aufgenommen, dem 5 ml n-Hexan
langsam zugesetzt wurden. Nach dem üblichen Kratzen mit einem Glasstab schied sich das gewünschte Produkt aus der Lösung
in Form eines weißen kristallinen Feststoffs ab. Umkristallisieren dieses Materials (488 mg mit einem Schmp. von 103-1100C)
aus Chloroform/Isopropyläther lieferte dann 210 mg (13 %) reines 3-Amino-5-{2-[N-mono-(3·,4'-dimethylbenzyl)-amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol,
Schmp. 125-127°C. Das reine Endprodukt wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
Ein Gemisch aus 1,20 g (0,0056 Mol) 2-Chlorisonikotinsäure-2-amidinohydrazid
(hergestellt gemäß Herstellung A), 3,5 ml p-tert.-Butylbenzylamin und 20 ml Wasser wurde in ein Stahlrohr
gebracht und 75 h auf 175°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde der Rohrinhalt auf Raumtemperatur (ca. 25°C)
gekühlt und dann mit Chloroform geschüttelt, was zum Ausfallen einer Festsubstanz aus dem Zweiphasensystem führte.
Dieser Feststoff, der dann abgenutscht und bis zur Gewichtskonstanz luftgetrocknet wurde, wog 650 mg und schmolz bei
305-3060C. Umkristallisieren dieses Materials aus Chloro-
0 30062/0740
form/Methanol (1:1 Volumen) lieferte dann 450 mg (23 %) reines 3-Amino-5-{2-[N-mono(p-tert.-butylbenzyl)-amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol
in Form eines weißen Feststoffs vom Schmp. 306-3070C. Das reine Endprodukt (Schmp. 306-3070C)
wurde dann durch NMR-Daten charakterisiert.
Ein inniges Gemisch aus 913 mg (0,006 Mol) 2-Amino-6-methyI-isonikotinsäure
und 1,11 g (0,0045 Mol) Aminoguanidinsulfat wurde in einen geeigneten Reaktionskolben gebracht und 16h
unter einer Stickstoffatmosphäre auf 205 C erhitzt. Nach beendeter
Reaktion wurde der Kolbeninhalt auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und das verbrauchte Reaktionsgemisch anschließend
mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Das basisch gemachte wässrige Gemisch wurde
dann filtriert und das anfallende Filtrat darauf im Vakuum zu einem halbfesten Rückstand eingeengt. Verreiben dieses
Materials mit heißem Methanol und anschließendes Filtrieren ergab ein öl in Form des Filtrats..Dieses öl wurde dann im
Vakuum eingeengt und anschließend über 40 g Kieselgel mit 5 % Methanol in Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert,
um schließlich 200 mg (18 %) reines 3-Amino-5-(2-amino-6-methyl-4-pyridyl)-1,2,4-triazol
in Form eines gelben Feststoffs, Schmp. 98-1060C, zu liefern. Das reine Endprodukt wurde dann
massenspektroskopisch sowie durch NMR-Daten charakterisiert.
Ein Gemisch aus 2,0 g (0,0087 Mol) 3-Amino-(2,6-dichlor-4-pyridyl)-1,2,4-triazol
(hergestellt gemäß Herstellung I) und 30 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid wurde in ein Rohr
aus rostfreiem Stahl gebracht und 6 h auf 2300C erhitzt. Nach
beendeter Reaktion wurde der Rohrinhalt auf Raumtemperatur (ca. 25°C) gekühlt und dann vor dem Filtrieren mit 200 ml
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Wasser verdünnt. Das anfallende Filtrat wurde dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methanol aufgenommen,
was zum Ausfallen eines rohen, festen Materials aus der Lösung führte. Dieses letztere Rohmaterial wurde dann der
präparativen Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus vier Raumteilen
n-Propanol und einem Raumteil 29%igen wässrigen Ammoniumhydroxids unterzogen. Das rohe 3-Amino-5-(2,6-diamino-4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Endprodukt
wurde isoliert, indem die Hauptfluoreszenzbande aus der Kieselgelplatte (mit
einem R£-Wert von 0,58) entfernt und dann die ausgewählte
Probe mit Methanol eluiert wurde. Behandeln des klaren Methanolextrakts mit trockenem Chlorwasserstoffgas lieferte
dann 80 mg reines 3-Amino-5-(2,6-diamino-4-pyridyl)-1,2,4-triazol
als Hydrochlorid, Schmp. >300°C. Das reine Endprodukt
wurde dann massenspektroskopisch charakterisiert.
Ein Gemisch aus 3,0 g (0,012 Mol).(N-Methyl-N-benzylamino)-isonikotinsäure
und 2,3 g (0,0093 Mol) Aminoguanidinsulfat wurde in einen geeigneten Reaktionskolben gebracht und 16h
auf 185 C unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach dieser Stufe wurde der Kolbeninhalt auf 25°C gekühlt und das
verbrauchte Reaktionsgemisch dann mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Das basisch gemachte
wässrige Gemisch wurde dann zum Sieden gebracht und heiß filtriert, und das so erhaltene feste Material wurde in
üblicher Weise gesammelt und anschließend mit Aceton verrieben. Nach dem Entfernen des anfallenden Feststoffs durch
Abnutschen wurde das Filtrat im Vakuum zu 1,7 g rohen Materials (verunreinigtes Produkt) in Form eines festen
Schaums eingeengt. Dieses Produkt wurde säulenchromatographisch an 40 g Kieselgel mit Chloroform/Äthylacetat als Elutionsmittel
weiter gereinigt. So wurden schließlich 0,44 g (17 %) reines 3-Amino-5-[2-(N-methyl-N-benzylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol
in Form eines festen Schaums, Schmp. 85°C,
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erhalten. Das reine Endprodukt wurde anschließend massenspektroskopisch
charakterisiert.
Die folgenden 3-Amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Basen
werden nach den Arbeitsweisen der vorhergehenden Beispiele, ausgehend von leicht zugänglichen Materialien in jedem Fall,
hergestellt:
3- Anino-5-{2- [N-mono(n-dodecy 1) amino] -4-pyridyl}·-
1,2,4-triazol
3-(N-Monomethylamino)-5-{2-[N-mono(n-dodecyl)-
amino]-4-pyridyl} -1,2,4-triazol
3-(N-Monoisopropylamino)-5-[2-(N-monom ethylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol
3-Amino-5-{2- [N-iaethy 1-N-mono- (n-dodecyl) amino] -4-pyridyl]-1,2,4-triazol
3-(K-Monoäthylamino)-5-[2-amino-6-(n-buty1)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol
3-Amino-5-[2,6-di(N-mondmethylamino)-4-pyridyl]-
1,2,4-triazol
3-Amino-5-{2-[N-äthyl-N-mono(n-dodecyl)amino]-4-pyridy
l}-1,2,4-triazol
3-(N,N-Dimethylamino)-5-[2-(N,N-dime thylamino)-
4-pyridyl]-1,2,4-triazol
3-[N,tI-Di(n-propyl)amino]-5-[2-(N-monomethylamino)-
4-pyridyl]-1,2,4-triazol
3-(N-Monoäthylamino)-5-(2-amino-4-pyridyl)-1,2,4-
triazol
3-Amino-5-(2-[N-methyl-N-(n-dodecyl)amino]-4-
pyridyl}-1,2,4-triazol
3-(N-Monomethylamino)-5-{2-[N-äthyl-N-(n-dodecyl)-
amino]-4-pyridyl} -1,2,4-triazol
3-(N-Monoäthylamino)-5-[2-(N-monoallylamino)-4-
pyridyl]-1,2,4-triazol
3-itoino-5-[2-N-monomethallylamino)-4-pyridyl]-
1,2,4-triazol
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.39- 30:
3- (N-Monoäthy lamino) -5-{2- [N-/* -hydroxyäthyl) amino] 4-pyridyl)
-1,2,4-triazol
3-(N-Monomethylamino)-5- £ 2- [N-^hydroxypropyl )-amino]
-4-pyridyllr-1, 2, 4-triazol
3- (N-Monoäthy lamino) -5-^2- [N-)"- ethoxypropyl) amino] 4-pyridy1}-1,2,4-triazol
3-(N-Monoäthylamino)-5-f 2-[N-mono(2,2,2-trifluor äthyl)
amino] -4-pyridyΪ) -1, 2, 4-triazol
3-(N-Monoäthylamino)-5-[2-(N-monobenzylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol
3-(N-Monomethylamino)-5-^2-[N-^-phenyläthyl)amino]-4-pyridyIj-1,2,4-triazol
3-(N- Monoäthy lamino) -5- [2- [N-^-phenyl-^-hydroxyäthyl)amino]-4-pyridyl?-1,2,4-triazol
3- A-nino-5- [2- (N-monoäthylamino)-6-(N-nonoisopropylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol
3-(N-Monomethylamino)-5-[2-amino-6-(N-monoisopropylamino)-4-pyridyl]-triazo]
3-{N-Monoäthylamino)-5-[2- [N-mono(o-fluorbenzyl) amino]-4-pyridyI^-1,2,4-triazol
3-(N-Monomethylamino)-5-{2-[N-mono(m-chlorphenyläthyl)amino]-4-pyridy1$-1,2,4-triazol
3-3mino-5-[2-[N-mono(£-brombenzyl) amino]-4-pyridyl"} 1,-2,
4-triazol
3-AmInO-S-^- [N-mono(m-trif luormethyl-ß-pheny 1-äthyl)amino]-4-pyridyl}
-1,2,4-triazol
3-(N-Monoäthy lamino)-5-^2-[N-mono(£-isopropylbenzyD-amino]-4-pyridyl}
-1,2,4-triazol
3-(N-Monome thy lamino)-5- (2- [N-mono (£-äthoxy-/'-phenyl
äthyl)amino]-4-pyridy1}-1,2,4-triazol
3-Amino-5-£2-[N-mono(2',4'-dichlorbenzyl)amino]-4-pyridyl}-l,2,4-triazol
3-(N,N-Ümethylamino)-5-{2-[N-mono(3l,4'-dimethoxybenzyl)amino]-4-pyridyl)
-1,2,4-triazol
3-(N-Moncäthylamino)-5-{2-[N-mono(5'-chlor -2'-methoxybenzyl)amino]-4-pyridyI^-1,2,4-triazol
3-(N- Monomethylamino)-5-{2-[N-mono(2'-methoxy-5'-methylbenzyl)amino]-4-pyridyl}
-1,2,4-triazol
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- yf -
•to-
3-Amino-5-[2-(N-äthyl-N-benzylamino)-4-pyridy1]-1,2,4-triazol
3-(N,N-Dimethylamine)-5-[2-(N-methyl-N-benzylamino)-
4-pyridyl]-1,2,4-triazol
3-(N-Monomethylamino)-5-{2-[N-äthyl-N-(2-chlorbenzyl)amino]-4-pyridyl}-1,2,4-triazol
3-Amino-5-{2-[N-methyl-N-(£-methoxybenzyl)amino]-4-pyridyl}
-1,2,4-triazol.
Das nicht-toxische Hydrohalogenid-Säureadditionssalz einer jeden der erfindungsgemäßen, zuvor beschriebenen 3-Amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Basen,
wie das entsprechende Hydrochlorid, Hydrobromid und Hydrojodid, wird jeweils hergestellt, indem zuerst die jeweilige organische Base
in absolutem Äther gelöst und dann das entsprechende Hydrohalogenidgas in die Reaktionslösung bis zur Sättigung mit
dem Gas eingeleitet wird, worauf das gewünschte Säureadditionssalz bald aus der Lösung ausfällt. So wird 1,0 g
3-Amino-5-[2-(Ν,Ν-dimethylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol,
erhalten als freie Base im Beispiel 8, durch trockenes Chlorwasserstoffgas in das entsprechende Dihydrochlorid in
praktisch quantitativer Ausbeute überführt.
Das Nitrit, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure
Phosphat, Acetat, Lactat, Maleat, Fumarat, Citrat oder saure Citrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Glukonat,
Saccharat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat
und p-Toluolsulfonat einer jeden der vorgenannten 3-Amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Basen
wird jeweils durch Lösen der geeigneten Molmengen der jeweiligen Säure und Base in separaten Anteilen Äthanol und anschließendes Zusammen-
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mischen der beiden Lösungen mit anschließendem Zusatz von Diäthyläther zum anfallenden Gemisch zum Ausfällen
des gewünschten Säureadditionsalzes hergestellt. So liefern äquimolare Mengen 3-Amino-5-[2-(N-monoäthylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol
und konzentrierte Schwefelsäure das entsprechende Schwefelsäure-Additionssalz. Ebenso werden
die anderen Salze hergestellt.
Ein trockenes Arzneimittel wird durch Mischen der folgenden Bestandteile in den angegebenen Gewichtsanteilen hergestellt:
3-Amino-5-[2-(N,N-dimethylamino)-4-pyridyl]-
1 ,2,4-triazol-Dihydrochlorid 50
Natriumeitrat 25
Alginsäure 10
Polyvinylpyrrolidon 10
Magnesiumstearat 5
Nachdem die getrocknete Masse gründlich durchmischt ist, werden Tabletten aus dem Gemisch gepreßt, jede von solcher
Größe, daß sie 200 mg des aktiven Bestandteils enthält. Andere Tabletten werden ähnlich hergestellt mit 25, 50 und
100 mg des aktiven Bestandteils, indem lediglich die geeignete Menge des 3-Amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Salzes
in jedem Falle verwendet wird.
Ein trockenes festes Arzneimittel wird hergestellt, indem die folgenden Stoffe in den angegebenen Gewichtsverhältnissen
zusammengegeben werden:
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•4a·
3-Amino-5-[2-(N,N-dimethylamino)-4-pyridyl]-
1,2,4-triazol-Dihydrochlorid 50
Calciumcarbonat 20
Polyäthylenglykol, durchschnittliches
Molekulargewicht 4000 30
Das so hergestellte trockene Gemisch wird dann gründlich
gerührt, um ein pulveriges Produkt zu erhalten, das in jeder Hinsicht völlig gleichförmig ist. Weichelastische und harte gefüllte Gelatinekapseln mit diesem Arzneimittel
werden dann hergestellt, wozu in jedem Fall eine ausreichende Materialmenge eingesetzt wird, um Kapseln mit jeweils
250 mg aktivem Bestandteil zu versehen.
gerührt, um ein pulveriges Produkt zu erhalten, das in jeder Hinsicht völlig gleichförmig ist. Weichelastische und harte gefüllte Gelatinekapseln mit diesem Arzneimittel
werden dann hergestellt, wozu in jedem Fall eine ausreichende Materialmenge eingesetzt wird, um Kapseln mit jeweils
250 mg aktivem Bestandteil zu versehen.
Die folgenden 3-Amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Endprodukte
der Beispiele 1 bis 5, 7 bis 12, 14 bis 16, 18 bis
20, 22 bis 23, 25 bis 26, 28 und 32 wurden auf ihre Antigeschwürwirkung in Form ihres Vermögens, Magensäuresekretion in Gruppen von nüchternen Heidenhain-Beutelwölfen
zu hemmen, getestet. Bei dieser Untersuchung wurde kein
Anästhetikum verwendet. Die Tiere erhielten zuerst Pentagastrin, um die Säurebildung in ihren Mägen zu stimulieren, indem sie eine kontinuierliche Infusion des Wirkstoffs in eine an der Oberfläche liegende Beinvene mit früher bestimmten Dosen erhielten, um nahezu maximale Säureproduktion des Magensackes zu stimulieren. In 30 min-Abständen seit dem Beginn der Pentagastrin-Infusion wurde Magensaft gesammelt und zum nächsten Zehntel eines ml (0,1 ml) gemessen. Während eines Experiments wurde von jedem Beutelwolf zehnmal gesammelt. Die Säurekonzentration wurde dann durch Titrieren von 1,0 ml Magensaft auf einen pH-Wert von 7,4 mit 0,1 η wässriger Natronlauge unter Verwendung einer Autobürette und eines pH-Meters mit einer Glaselektrode (Radiometer) für diese Zwecke bestimmt. Dann erhielten die Tiere die Test-
20, 22 bis 23, 25 bis 26, 28 und 32 wurden auf ihre Antigeschwürwirkung in Form ihres Vermögens, Magensäuresekretion in Gruppen von nüchternen Heidenhain-Beutelwölfen
zu hemmen, getestet. Bei dieser Untersuchung wurde kein
Anästhetikum verwendet. Die Tiere erhielten zuerst Pentagastrin, um die Säurebildung in ihren Mägen zu stimulieren, indem sie eine kontinuierliche Infusion des Wirkstoffs in eine an der Oberfläche liegende Beinvene mit früher bestimmten Dosen erhielten, um nahezu maximale Säureproduktion des Magensackes zu stimulieren. In 30 min-Abständen seit dem Beginn der Pentagastrin-Infusion wurde Magensaft gesammelt und zum nächsten Zehntel eines ml (0,1 ml) gemessen. Während eines Experiments wurde von jedem Beutelwolf zehnmal gesammelt. Die Säurekonzentration wurde dann durch Titrieren von 1,0 ml Magensaft auf einen pH-Wert von 7,4 mit 0,1 η wässriger Natronlauge unter Verwendung einer Autobürette und eines pH-Meters mit einer Glaselektrode (Radiometer) für diese Zwecke bestimmt. Dann erhielten die Tiere die Test-
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■kl-
verbindungen zu 10, 5,0 und 1,0 mg/kg oder den Kontrollträger alleine auf intravenösem "erabreichungswege 90 min
nach dem Beginn der Pentagast::in-Infusion. Die Antimagensäure-sekretorischen Wirkungen wurden dann durch Vergleich
der geringsten Säureabgabe nach der Wirkstoffverabreichung mit der mittleren Säureabgabe unmittelbar vor ihr errechnet,
und die so erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben, wobei die für jede einzelne Verbindung
gemachten Eintragungen als Prozent Hemmung (%) bei der gegebenen Dosismenge ausgedrückt sind:
Antisäuresekretorische Aktivität (% Hemmung)
Pyridylaminotriazol | 1,0 mg/kg | 5,0 mg/kg | 10 mg/kg |
Produkt des Beispiels | |||
1 | 33 | 64 | — |
2 | 0 | — | 40 |
3 | — | — | 14 |
4 | 31 | — | — |
5 | 23 | — | 34 |
7 | 11 | — | — |
8 | 48 | 80 | 96 |
9 | 53 | — | — |
10 | — | 68 | — |
11 | 38 | — | — |
12 | 18 | — | 50 |
14 | 21 | — | 72 |
15 | 21 | — | 62 |
16 | — | 33 | — |
18 | 30 | 86 | 94 |
19 | 50 | — | — |
20 | 51 | 89 | 93 |
22 | 29 | — | — |
23 | 35 | 52 | — |
25 | 10 | — | — |
26 | 32 | 64 | — |
28 | — | 49 | — |
32 | __ | __ | 25 |
030062/0740
Claims (10)
1. Verbindung aus der Gruppe der 3-Amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazol-Basen
der Formel
R.
und deren pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze, worin R1 ein Vertreter aus der Gruppe Amino, Nieder-N-monoalkylamino
und Nieder-N,N-dialkylamino, R„ ein Vertreter
aus der Gruppe Amino, N-Monoalkylamino mit 1 bis
12 Kohlenstoffatomen, Ν,Ν-Dialkylamino, worin wenigstens
einer der Alkylreste Methyl oder Äthyl und der andere Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, N-Monoallylamino,
N-Monomethallylamino, N-Methyl-N-allylamino, N-A"thyl-N-allylamino,
N-Mono(ß-hydroxyäthyl)-amino, N-Mono(γ-hydroxypropyl)amino,
N-Mono[β-(niederalkoxy)äthyl]amino,
N-Mono(γ-(niederalkoxy)propyl]amino, N-Mono(2,2, 2-trifluoräthyl)amino,
N-Monobenzylamino, N-Methyl-N-benzylamino,
N-Äthyl-N-benzylamino, N-Mono(3-phenyläthyl)amino,
N-Mono(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl]amino und ringsubstituierten
N-Monobenzylamino, ringsubstituierten N-Methyl-N-benzylamino, ringsubstituierten N-Äthyl-N-benzylamino
und ringsubstituierten N-Mono(ß-phenyläthyl)amino, wobei
jeder Ring bis zu zwei Substituenten am Phenylrest aufweist,
030062/0740
30223
wobei jeder der Ringsubstituenten identisch unter Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkoxy,
Hydroxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, Niederalkylsulfonyl und
Methansulfonamido oder separat unter Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy und Trifluormethyl ausgewählt ist,
und R3 ein Vertreter aus der Gruppe Wasserstoff, Niederalkyl,
Amino und Nieder-N-monoalkylamino ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Amino, R2 N-Monoalkylamino
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R^ Wasserstoff ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 Amino, R2 N,N-Dialkylamino,
wobei wenigstens einer der Alkylreste entweder Methyl oder Äthyl und der andere Alkyl mit 1 bis
12 Kohlenstoffatomen ist, und R, Wasserstoff ist.
4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R„ N-Monomethylamino
ist.
5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R2 N-Monoäthylamino ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3, worin R2 N,N-Dimethylamino ist.
7. Verbindung nach Anspruch 3, worin R2 N-Äthyl-N-methylamino
ist.
8. Verbindung nach Anspruch 3, worin R2 N,N-Diäthylamino ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1, die
3-Amino-5- [2- (N-monomethy lamino)-4-pyridyl)-1,2,4-triazol,
3-Amino-5-[2-(N-monoäthylamino)-4-pyridyl]-1,2,4-triazol
oder
3-Amino-5-[2-(N,N-dimethylamino)-4-pyridyl)-1,2,4-triazol
ist.
030062/0740
ORIGINAL INSPECTED
10. Arzneimittel zur oralen Verabreichung mit einem pharmazeutisch
annehmbaren Träger und einer therapeutisch wirksamen Menge eines Antigeschwürmittels, das eine Verbindung
gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche ist.
030062/O7A0
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JP2518515Y2 (ja) * | 1993-09-22 | 1996-11-27 | 茂郎 槇島 | 水虫用医療包帯 |
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GB1403866A (en) * | 1971-12-06 | 1975-08-28 | Wyeth John & Brother Ltd | Derivatives of 3-amino-1,2,4-triazoles |
US3879404A (en) * | 1972-07-07 | 1975-04-22 | John J Baldwin | Certain 5-(pyridyl)-3(phenyl)-1,2,4-triazoles |
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Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
C.A. 72, 164704y, 1972 * |
C.A. 86, 189728h, 1977 * |
C.A. 88, 152435a, 1978 * |
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